JPH06141888A - Ｄ−マンデル酸の製法 - Google Patents
Ｄ−マンデル酸の製法Info
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- JPH06141888A JPH06141888A JP4295536A JP29553692A JPH06141888A JP H06141888 A JPH06141888 A JP H06141888A JP 4295536 A JP4295536 A JP 4295536A JP 29553692 A JP29553692 A JP 29553692A JP H06141888 A JPH06141888 A JP H06141888A
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- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ラセミ型マンデル酸に、Ｌ−マンデル酸をベ
ンゾイルギ酸に変換する能力を有する微生物の培養液、
該培養液から採取した菌体又は該菌体処理物を作用させ
る第１工程、（２）第１工程の反応液に、ベンゾイルギ
酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能力を有する微生物
の培養液、該培養液から採取した菌体又は菌体処理物を
作用させる第２工程、及び（３）第２工程の反応液から
Ｄ−マンデル酸を分離・採取する第３工程からなるＤ−
マンデル酸の製法。 【効果】 安価なラセミ型マンデル酸から光学純度の高
いＤ−マンデル酸を高収率で製造することができる。
ンゾイルギ酸に変換する能力を有する微生物の培養液、
該培養液から採取した菌体又は該菌体処理物を作用させ
る第１工程、（２）第１工程の反応液に、ベンゾイルギ
酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能力を有する微生物
の培養液、該培養液から採取した菌体又は菌体処理物を
作用させる第２工程、及び（３）第２工程の反応液から
Ｄ−マンデル酸を分離・採取する第３工程からなるＤ−
マンデル酸の製法。 【効果】 安価なラセミ型マンデル酸から光学純度の高
いＤ−マンデル酸を高収率で製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は微生物を利用したＤ−マ
ンデル酸の製法に関する。
ンデル酸の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｄ−マンデル酸は、ペニシリン系、セフ
ァロスポリン系抗生物質またはエフェドリン等の交感神
経作用薬等の医薬品の原料もしくは合成中間体として有
用な化合物である。
ァロスポリン系抗生物質またはエフェドリン等の交感神
経作用薬等の医薬品の原料もしくは合成中間体として有
用な化合物である。
【０００３】従来、Ｄ−マンデル酸の製法としては、物
理化学的な方法として、ラセミ体の分別晶析による光学
分割法、クロマトグラフィーによる光学分割法、有機化
学的な不斉合成法等が知られているが、これらの方法は
操作が煩雑であったり、生成物の収率、光学純度が低い
等の難点を有している。
理化学的な方法として、ラセミ体の分別晶析による光学
分割法、クロマトグラフィーによる光学分割法、有機化
学的な不斉合成法等が知られているが、これらの方法は
操作が煩雑であったり、生成物の収率、光学純度が低い
等の難点を有している。
【０００４】また、微生物を利用した生化学的な方法と
して、ラクトバチルス属微生物 やストレプトコッカス
属微生物等を利用してベンゾイルギ酸を不斉還元する方
法（特開昭５７−１９８０９６、同６３−３２４９２）
等が知られているが、目的とするＤ−マンデル酸の光学
純度が低い等の難点がある。
して、ラクトバチルス属微生物 やストレプトコッカス
属微生物等を利用してベンゾイルギ酸を不斉還元する方
法（特開昭５７−１９８０９６、同６３−３２４９２）
等が知られているが、目的とするＤ−マンデル酸の光学
純度が低い等の難点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、微生物を利
用して、ラセミ型マンデル酸からＤ−マンデル酸を工業
的有利に製造する方法を提供することにある。
用して、ラセミ型マンデル酸からＤ−マンデル酸を工業
的有利に製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記の如き状況に鑑み、
本発明者らは研究を重ねた結果、ラセミ型マンデル酸を
原料として、Ｌ−マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換す
る能力を有する微生物と、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデ
ル酸に不斉還元する能力を有する微生物の両者を作用さ
せることにより、効率良くＤ−マンデル酸を製造するこ
とができることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
本発明者らは研究を重ねた結果、ラセミ型マンデル酸を
原料として、Ｌ−マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換す
る能力を有する微生物と、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデ
ル酸に不斉還元する能力を有する微生物の両者を作用さ
せることにより、効率良くＤ−マンデル酸を製造するこ
とができることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
【０００７】即ち本発明は、（１）一般式［Ｉ］、
【０００８】
【化１】
【０００９】で示されるラセミ型マンデル酸に、Ｌ−マ
ンデル酸をベンゾイルギ酸に変換する能力を有する微生
物の培養液、該培養液から採取した菌体又は該菌体の処
理物を作用させる第１工程、（２）第１工程の反応液
に、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能
力を有する微生物の培養液、該培養液から採取した菌体
又は菌体の処理物を作用させる第２工程、及び（３）第
２工程の反応液からＤ−マンデル酸を分離・採取する第
３工程からなることを特徴とするＤ−マンデル酸の製法
に関する。
ンデル酸をベンゾイルギ酸に変換する能力を有する微生
物の培養液、該培養液から採取した菌体又は該菌体の処
理物を作用させる第１工程、（２）第１工程の反応液
に、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能
力を有する微生物の培養液、該培養液から採取した菌体
又は菌体の処理物を作用させる第２工程、及び（３）第
２工程の反応液からＤ−マンデル酸を分離・採取する第
３工程からなることを特徴とするＤ−マンデル酸の製法
に関する。
【００１０】本発明において、原料化合物であるラセミ
型マンデル酸［Ｉ］としては、Ｄ体およびＬ体を等量含
むものだけでなく、これら光学活性体を任意の混合割合
で共に含むものであればいずれも用いることができる。
型マンデル酸［Ｉ］としては、Ｄ体およびＬ体を等量含
むものだけでなく、これら光学活性体を任意の混合割合
で共に含むものであればいずれも用いることができる。
【００１１】本発明に使用される微生物としては、Ｌ−
マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換する能力を有するも
の、および、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還
元する能力を有するものであればよく、例えばこのよう
な能力を有するカビ、細菌、酵母、放線菌等の微生物を
好適に使用することができる。
マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換する能力を有するも
の、および、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還
元する能力を有するものであればよく、例えばこのよう
な能力を有するカビ、細菌、酵母、放線菌等の微生物を
好適に使用することができる。
【００１２】Ｌ−マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換す
る能力を有する微生物としては、例えばカビとしてはギ
ベレラ属等に属する微生物を、細菌としてはシュードモ
ナス属、ブレビバクテリウム属等に属する微生物を、酵
母としてはロドトルラ属またはロドスポリジウム属に属
する微生物等を使用することができる。
る能力を有する微生物としては、例えばカビとしてはギ
ベレラ属等に属する微生物を、細菌としてはシュードモ
ナス属、ブレビバクテリウム属等に属する微生物を、酵
母としてはロドトルラ属またはロドスポリジウム属に属
する微生物等を使用することができる。
【００１３】かかる微生物の具体例としてはギベレラ・
フジクロイ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａｆｕｊｉｋｕｒｏ
ｉ）ＩＦＯ ５２６８、シュードモナス・アエルギノー
ザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）
ＡＴＣＣ ７７００、同ＯＵＴ ８２５２、シュードモ
ナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌ
ｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）ＩＡＭ １２１９、シュードモナ
ス・ポリカラー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｏｌｙｃ
ｏｌｏｒ）ＩＦＯ ３９１８、シュードモナス・プチダ
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）ＡＴＣＣ
１２６３３、ブレビバクテリウム・アンモニアゲネス
（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｍｍｏｎｉａｇｅ
ｎｅｓ）ＩＡＭ １６４１、ロドトルラ・グルティニス
（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ）ＩＦＯ
０３８９、同ＩＦＯ ０７５８、同ＩＦＯ ０８９
８、同ＯＵＴ ６１５２、ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏ
ｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ）ＩＦＯ ０００１、同
ＩＦＯ ０９１８、同ＩＦＯ１１００、同ＯＵＴ ６１
５８、ロドスポリジウム・トルロイデス（Ｒｈｏｄｏｓ
ｐｏｒｉｄｉｕｍ ｔｏｒｕｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ０
５５９等が挙げられる。
フジクロイ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａｆｕｊｉｋｕｒｏ
ｉ）ＩＦＯ ５２６８、シュードモナス・アエルギノー
ザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）
ＡＴＣＣ ７７００、同ＯＵＴ ８２５２、シュードモ
ナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌ
ｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）ＩＡＭ １２１９、シュードモナ
ス・ポリカラー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｏｌｙｃ
ｏｌｏｒ）ＩＦＯ ３９１８、シュードモナス・プチダ
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）ＡＴＣＣ
１２６３３、ブレビバクテリウム・アンモニアゲネス
（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｍｍｏｎｉａｇｅ
ｎｅｓ）ＩＡＭ １６４１、ロドトルラ・グルティニス
（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ）ＩＦＯ
０３８９、同ＩＦＯ ０７５８、同ＩＦＯ ０８９
８、同ＯＵＴ ６１５２、ロドトルラ・ルブラ（Ｒｈｏ
ｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ）ＩＦＯ ０００１、同
ＩＦＯ ０９１８、同ＩＦＯ１１００、同ＯＵＴ ６１
５８、ロドスポリジウム・トルロイデス（Ｒｈｏｄｏｓ
ｐｏｒｉｄｉｕｍ ｔｏｒｕｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ０
５５９等が挙げられる。
【００１４】また、ベンゾイルギ酸を不斉還元する能力
を有する微生物としては、例えば、本発明者らにより前
記不斉還元能力を有することが見いだされたマイクロコ
ッカス属、エンテロコッカス属またはストレプトマイセ
ス属等に属する微生物を好適に使用することができる
他、特開昭５７−１９８０９６記載のラクトバチルス
属、ロイコノストック属、ストレプトコッカス属、ノカ
ルディア属、プロテウス属、シュードモナス属、ヘリコ
ステイルム属、シューデウロテイウム属、フザリウム
属、シンセファラストルム属またはカニングハメラ属等
に属する微生物も使用することができる。
を有する微生物としては、例えば、本発明者らにより前
記不斉還元能力を有することが見いだされたマイクロコ
ッカス属、エンテロコッカス属またはストレプトマイセ
ス属等に属する微生物を好適に使用することができる
他、特開昭５７−１９８０９６記載のラクトバチルス
属、ロイコノストック属、ストレプトコッカス属、ノカ
ルディア属、プロテウス属、シュードモナス属、ヘリコ
ステイルム属、シューデウロテイウム属、フザリウム
属、シンセファラストルム属またはカニングハメラ属等
に属する微生物も使用することができる。
【００１５】かかる微生物の具体例としては、マイクロ
コッカス・フロイデンライヒ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）Ｎｏ．２３９（微工
研菌寄第１３２２１号）、マイクロコッカス・ルテウス
（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｌｕｔｅｕｓ）Ｎｏ．２４０
（微工研菌寄第１３２２２号）、エンテロコッカス・フ
ェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）ＡＴＣＣ １１７００，同ＡＴＣＣ １１４２０，
同ＡＴＣＣ １２９８４、ストレプトマイセス・ラベン
デュレ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌａｖｅｎｄｕｌ
ａｅ）ＩＦＯ３１４５等が挙げられる。
コッカス・フロイデンライヒ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）Ｎｏ．２３９（微工
研菌寄第１３２２１号）、マイクロコッカス・ルテウス
（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｌｕｔｅｕｓ）Ｎｏ．２４０
（微工研菌寄第１３２２２号）、エンテロコッカス・フ
ェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）ＡＴＣＣ １１７００，同ＡＴＣＣ １１４２０，
同ＡＴＣＣ １２９８４、ストレプトマイセス・ラベン
デュレ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌａｖｅｎｄｕｌ
ａｅ）ＩＦＯ３１４５等が挙げられる。
【００１６】上記の如き微生物は野性株、変異株のいず
れでもよく、さらにはこれらの微生物から遺伝子組換
え、細胞融合などの生物工学的手法により誘導されるも
のであってもよい。
れでもよく、さらにはこれらの微生物から遺伝子組換
え、細胞融合などの生物工学的手法により誘導されるも
のであってもよい。
【００１７】上記微生物の培養は例えば、当該微生物
を、通常この分野において用い得る培地、例えば慣用の
炭素源、窒素源および無機塩類含有培地中、常温ないし
加温下（好ましくは２０〜４０℃）かつ好気的条件下、
ｐＨ約５〜８で培養すれば良い。また、Ｌ−マンデル酸
をベンゾイルギ酸に変換する能力を有する微生物の培養
に際しては、培地中にラセミ型マンデル酸を０．００１
％以上、とりわけ０．１〜１％程度添加することによっ
て酵素活性を上げることもできる。微生物菌体は、上記
のようにして得た培養液から常法により分離・採取する
ことができる。
を、通常この分野において用い得る培地、例えば慣用の
炭素源、窒素源および無機塩類含有培地中、常温ないし
加温下（好ましくは２０〜４０℃）かつ好気的条件下、
ｐＨ約５〜８で培養すれば良い。また、Ｌ−マンデル酸
をベンゾイルギ酸に変換する能力を有する微生物の培養
に際しては、培地中にラセミ型マンデル酸を０．００１
％以上、とりわけ０．１〜１％程度添加することによっ
て酵素活性を上げることもできる。微生物菌体は、上記
のようにして得た培養液から常法により分離・採取する
ことができる。
【００１８】微生物菌体の処理物としては、例えば、上
記微生物の凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己
消化物、菌体抽出物、菌体磨砕物、菌体の超音波処理物
等があげられる。さらに本発明の微生物菌体或いは菌体
処理物は例えばポリアクリルアミドゲル法、含硫多糖ゲ
ル法（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、寒
天ゲル法等公知の方法により固定化して使用することも
できる。
記微生物の凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己
消化物、菌体抽出物、菌体磨砕物、菌体の超音波処理物
等があげられる。さらに本発明の微生物菌体或いは菌体
処理物は例えばポリアクリルアミドゲル法、含硫多糖ゲ
ル法（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、寒
天ゲル法等公知の方法により固定化して使用することも
できる。
【００１９】本発明の第１工程は、ラセミ型マンデル酸
中のＬ体をベンゾイルギ酸へ変換する反応であり、第２
工程は、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸へ不斉還元す
る反応であるが、これらの工程は水溶液系で好適に実施
することが出来る。
中のＬ体をベンゾイルギ酸へ変換する反応であり、第２
工程は、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸へ不斉還元す
る反応であるが、これらの工程は水溶液系で好適に実施
することが出来る。
【００２０】また、本発明においては、第１工程と第２
工程とを段階的に実施することもできるし、同一反応系
で並行して実施することもできる。段階的に実施する場
合は、例えば、ラセミ型マンデル酸の溶液にまず、Ｌ−
マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換する能力を有する微
生物の培養液、該培養液から採取した菌体又は該菌体処
理物を加えて酵素反応させることによりＬ−マンデル酸
をベンゾイルギ酸に変換し、次いで、所望により菌体又
は該菌体処理物を除去した後、反応液に、ベンゾイルギ
酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能力を有する微生物
の培養液、該培養液から採取した菌体又は菌体処理物を
加えて酵素反応させることにより実施できる。また、第
１工程と第２工程を同一反応系で並行して実施する場合
は、ラセミ型マンデル酸の溶液に、Ｌ−マンデル酸をベ
ンゾイルギ酸に変換する能力を有する微生物の培養液、
該培養液から採取した菌体又は該菌体処理物と、ベンゾ
イルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能力を有する
微生物の培養液、該培養液から採取した菌体又は菌体処
理物を加えて酵素反応させることにより実施できる。
工程とを段階的に実施することもできるし、同一反応系
で並行して実施することもできる。段階的に実施する場
合は、例えば、ラセミ型マンデル酸の溶液にまず、Ｌ−
マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換する能力を有する微
生物の培養液、該培養液から採取した菌体又は該菌体処
理物を加えて酵素反応させることによりＬ−マンデル酸
をベンゾイルギ酸に変換し、次いで、所望により菌体又
は該菌体処理物を除去した後、反応液に、ベンゾイルギ
酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能力を有する微生物
の培養液、該培養液から採取した菌体又は菌体処理物を
加えて酵素反応させることにより実施できる。また、第
１工程と第２工程を同一反応系で並行して実施する場合
は、ラセミ型マンデル酸の溶液に、Ｌ−マンデル酸をベ
ンゾイルギ酸に変換する能力を有する微生物の培養液、
該培養液から採取した菌体又は該菌体処理物と、ベンゾ
イルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能力を有する
微生物の培養液、該培養液から採取した菌体又は菌体処
理物を加えて酵素反応させることにより実施できる。
【００２１】原料化合物であるラセミ型マンデル酸の添
加濃度は、概ね０．０５〜１０％、とりわけ０．５〜５
％とするのが好ましい。反応は、第１工程及び第２工程
とも常温ないし加温下、好ましくは１０〜５０℃、とり
わけ好ましくは２５〜４０℃で好適に進行する。反応液
のｐＨは、第１工程及び第２工程ともｐＨ４〜１０とり
わけ６〜９となるよう調整するのが好ましい。また、ベ
ンゾイルギ酸を不斉還元する第２工程の反応をより好適
に進行させるには、反応系にグルコースを存在させてお
くことが好ましい。この際、グルコースの添加量は、
０．１％〜１０％程度が好ましい。
加濃度は、概ね０．０５〜１０％、とりわけ０．５〜５
％とするのが好ましい。反応は、第１工程及び第２工程
とも常温ないし加温下、好ましくは１０〜５０℃、とり
わけ好ましくは２５〜４０℃で好適に進行する。反応液
のｐＨは、第１工程及び第２工程ともｐＨ４〜１０とり
わけ６〜９となるよう調整するのが好ましい。また、ベ
ンゾイルギ酸を不斉還元する第２工程の反応をより好適
に進行させるには、反応系にグルコースを存在させてお
くことが好ましい。この際、グルコースの添加量は、
０．１％〜１０％程度が好ましい。
【００２２】また、本発明において生菌体を用いる場
合、反応液中に界面活性剤を添加することにより反応時
間の短縮をはかることができる。この目的に用いられる
界面活性剤としては、例えば臭化セチルピリジニウム、
臭化セチルトリメチルアンモニウム、ｐ−イソオクチル
フェニルエーテル（米国、ロームアンドハース社製、商
品名トリトンＸ−１００）等があげられ、反応液に対し
０．０００１〜０．１％程度使用するのが好ましい。
合、反応液中に界面活性剤を添加することにより反応時
間の短縮をはかることができる。この目的に用いられる
界面活性剤としては、例えば臭化セチルピリジニウム、
臭化セチルトリメチルアンモニウム、ｐ−イソオクチル
フェニルエーテル（米国、ロームアンドハース社製、商
品名トリトンＸ−１００）等があげられ、反応液に対し
０．０００１〜０．１％程度使用するのが好ましい。
【００２３】また、これらの反応は所望により、微生物
菌体の培養と並行して行うこともでき、この場合、予め
反応基質を添加した培地を用いて、培養と同様の条件下
で実施することができる。
菌体の培養と並行して行うこともでき、この場合、予め
反応基質を添加した培地を用いて、培養と同様の条件下
で実施することができる。
【００２４】第３工程の、反応液からのＤ−マンデル酸
の分離・採取は、常法にしたがって容易に実施すること
ができる。例えば、反応液から遠心分離によって菌体等
の不溶性物質を除去したのち反応液の液性を酸性とし、
適当な溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出後減圧濃縮する
ことにより、Ｄ−マンデル酸を結晶として採取すること
ができる。
の分離・採取は、常法にしたがって容易に実施すること
ができる。例えば、反応液から遠心分離によって菌体等
の不溶性物質を除去したのち反応液の液性を酸性とし、
適当な溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出後減圧濃縮する
ことにより、Ｄ−マンデル酸を結晶として採取すること
ができる。
【００２５】以下、本発明を実施例により更に詳細に説
明する。なお、本明細書中、濃度を表す「％」は「重量
／容量（ｇ／ｄｌ）」を意味するものとする。
明する。なお、本明細書中、濃度を表す「％」は「重量
／容量（ｇ／ｄｌ）」を意味するものとする。
【００２６】
実施例１ ＤＬ−マンデル酸０．５％、ポリペプトン１．０％、酵
母エキス１．０％、塩化ナトリウム０．５％からなる培
地１００ｍｌ（ｐＨ７．０）を５００ｍｌ容振盪フラス
コに入れ、１２０℃で１０分間滅菌した。この培地にシ
ュードモナス・ポリカラー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｐｏｌｙｃｏｌｏｒ）ＩＦＯ ３９１８を１白金耳接種
し、３０℃で２０時間培養した。上記培養液９００ｍｌ
より遠心分離によって集めた菌体を生理食塩水に懸濁
後、さらに遠心分離により集菌し、洗浄菌体を得た（菌
体１）。次に、酵母エキス１．２５％、肉エキス１．０
％、グルコース０．５％、ポリペプトン１．０％、Ｎａ
Ｃｌ ０．５％からなる培地１００ｍｌ（ｐＨ７．０）
を５００ｍｌ容振盪フラスコに入れ、１２０℃で１０分
間滅菌した。この培地にマイクロコッカス・フロイデン
ライヒ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｒｅｕｄｅｎｒｅ
ｉｃｈｉｉ）Ｎｏ．２３９を１白金耳接種し、３０℃で
２０時間培養した。上記培養液３４００ｍｌより遠心分
離によって集めた菌体を生理食塩水に懸濁後、さらに遠
心分離により集菌し、洗浄菌体を得た（菌体２）。上記
菌体１に、ＤＬ−マンデル酸１５．９ｇを含む５０ｍＭ
リン酸緩衝液９６０ｍｌ（ｐＨ７．０）を加え、３０℃
で２４時間撹拌した後、反応液を遠心分離して除菌する
ことにより上清を得た。この上清に、上記菌体２と、２
Ｍリン酸緩衝液５０ｍｌ（ｐＨ７．０）、４０％グルコ
ース溶液５０ｍｌを加え、３０℃で２４時間反応させ
た。反応液を遠心分離により除菌し、得られた上清に塩
酸を加えてｐＨを１．０に調整後、酢酸エチル２０００
ｍｌを加えて抽出した。酢酸エチル層を分取した後減圧
濃縮し、Ｄ−マンデル酸の粗結晶を得た。この粗結晶に
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の溶媒を添加し、加熱溶
解後冷却して再結晶することにより、Ｄ−マンデル酸の
結晶９．５２ｇを得た。 旋光度［α］D 20：−１５５．４゜ （Ｃ＝１，Ｈ
2 Ｏ） 光学純度 ： １００％
。
母エキス１．０％、塩化ナトリウム０．５％からなる培
地１００ｍｌ（ｐＨ７．０）を５００ｍｌ容振盪フラス
コに入れ、１２０℃で１０分間滅菌した。この培地にシ
ュードモナス・ポリカラー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｐｏｌｙｃｏｌｏｒ）ＩＦＯ ３９１８を１白金耳接種
し、３０℃で２０時間培養した。上記培養液９００ｍｌ
より遠心分離によって集めた菌体を生理食塩水に懸濁
後、さらに遠心分離により集菌し、洗浄菌体を得た（菌
体１）。次に、酵母エキス１．２５％、肉エキス１．０
％、グルコース０．５％、ポリペプトン１．０％、Ｎａ
Ｃｌ ０．５％からなる培地１００ｍｌ（ｐＨ７．０）
を５００ｍｌ容振盪フラスコに入れ、１２０℃で１０分
間滅菌した。この培地にマイクロコッカス・フロイデン
ライヒ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｒｅｕｄｅｎｒｅ
ｉｃｈｉｉ）Ｎｏ．２３９を１白金耳接種し、３０℃で
２０時間培養した。上記培養液３４００ｍｌより遠心分
離によって集めた菌体を生理食塩水に懸濁後、さらに遠
心分離により集菌し、洗浄菌体を得た（菌体２）。上記
菌体１に、ＤＬ−マンデル酸１５．９ｇを含む５０ｍＭ
リン酸緩衝液９６０ｍｌ（ｐＨ７．０）を加え、３０℃
で２４時間撹拌した後、反応液を遠心分離して除菌する
ことにより上清を得た。この上清に、上記菌体２と、２
Ｍリン酸緩衝液５０ｍｌ（ｐＨ７．０）、４０％グルコ
ース溶液５０ｍｌを加え、３０℃で２４時間反応させ
た。反応液を遠心分離により除菌し、得られた上清に塩
酸を加えてｐＨを１．０に調整後、酢酸エチル２０００
ｍｌを加えて抽出した。酢酸エチル層を分取した後減圧
濃縮し、Ｄ−マンデル酸の粗結晶を得た。この粗結晶に
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の溶媒を添加し、加熱溶
解後冷却して再結晶することにより、Ｄ−マンデル酸の
結晶９．５２ｇを得た。 旋光度［α］D 20：−１５５．４゜ （Ｃ＝１，Ｈ
2 Ｏ） 光学純度 ： １００％
。
【００２７】実施例２ シュードモナス・ポリカラー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｐｏｌｙｃｏｌｏｒ）ＩＦＯ ３９１８及びマイクロ
コッカス・フロイデンライヒ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）Ｎｏ．２３９を各々
実施例１と同様に培養後、各培養液５０ｍｌ及び５００
ｍｌを合わせた後遠心分離して菌体を集めた。該菌体を
生理食塩水に懸濁後、さらに遠心分離により集菌し洗浄
菌体を得た。該菌体にＤＬ−マンデル酸１．５２ｇを含
む２００ｍＭリン酸緩衝液１００ｍｌ（ｐＨ７．０）を
加え、反応液に１％グルコース溶液を連続添加（５ｍｌ
／ｈ）し、ｐＨを７．０にコントロールしながら３０℃
で４８時間撹拌した。反応終了後、反応液中のマンデル
酸の光学活性体の定量を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬＯＡ−
５０００（住化分析センター製）を用い、高速液体クロ
マトグラフィーにより行った（以下、同）。その結果、
反応液中にはＤ−マンデル酸が１．２２ｇ存在してい
た。
ｐｏｌｙｃｏｌｏｒ）ＩＦＯ ３９１８及びマイクロ
コッカス・フロイデンライヒ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）Ｎｏ．２３９を各々
実施例１と同様に培養後、各培養液５０ｍｌ及び５００
ｍｌを合わせた後遠心分離して菌体を集めた。該菌体を
生理食塩水に懸濁後、さらに遠心分離により集菌し洗浄
菌体を得た。該菌体にＤＬ−マンデル酸１．５２ｇを含
む２００ｍＭリン酸緩衝液１００ｍｌ（ｐＨ７．０）を
加え、反応液に１％グルコース溶液を連続添加（５ｍｌ
／ｈ）し、ｐＨを７．０にコントロールしながら３０℃
で４８時間撹拌した。反応終了後、反応液中のマンデル
酸の光学活性体の定量を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬＯＡ−
５０００（住化分析センター製）を用い、高速液体クロ
マトグラフィーにより行った（以下、同）。その結果、
反応液中にはＤ−マンデル酸が１．２２ｇ存在してい
た。
【００２８】実施例３ 酵母エキス１．２５％、肉エキス１．０％、グルコース
０．５％、ポリペプトン１．０％、ＮａＣｌ ０．５％
からなる培地３ｍｌ（ｐＨ７．０）を試験管に入れ、１
２０℃で１０分間滅菌した。この培地に下記第１表に示
す微生物を１白金耳接種し、３０℃で２４時間培養し
た。次に上記培養液に２４．８ｍｇのベンゾイルギ酸と
２５．１ｍｇのＤ−マンデル酸ならびに５．５％のグル
コースを含む２．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．
３ｍｌを加え、２４時間反応させた。反応終了後、反応
液中のベンゾイルギ酸とＤ−マンデル酸をＨＰＬＣによ
り定量したところ、第１表のとおりであった。
０．５％、ポリペプトン１．０％、ＮａＣｌ ０．５％
からなる培地３ｍｌ（ｐＨ７．０）を試験管に入れ、１
２０℃で１０分間滅菌した。この培地に下記第１表に示
す微生物を１白金耳接種し、３０℃で２４時間培養し
た。次に上記培養液に２４．８ｍｇのベンゾイルギ酸と
２５．１ｍｇのＤ−マンデル酸ならびに５．５％のグル
コースを含む２．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．
３ｍｌを加え、２４時間反応させた。反応終了後、反応
液中のベンゾイルギ酸とＤ−マンデル酸をＨＰＬＣによ
り定量したところ、第１表のとおりであった。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例４ 酵母エキス１．２５％、肉エキス１．０％、グルコース
０．５％、ポリペプトン１．０％、ＮａＣｌ ０．５％
からなる培地１００ｍｌ（ｐＨ７．０）を５００ｍｌ容
振盪フラスコに入れ、１２０℃で１０分間滅菌した。こ
の培地にマイクロコッカス・フロイデンライヒ（Ｍｉｃ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）Ｎ
ｏ．２３９を１白金耳接種し、３０℃で２０時間培養し
た。上記培養液１０００ｍｌより遠心分離によって集め
た菌体を生理食塩水に懸濁後、さらに遠心分離により集
菌した。該菌体に６ｇのベンゾイルギ酸と４％のグルコ
ースを含む０．２Ｍリン酸緩衝液４００ｍｌを加え、３
０℃で４８時間反応させた。反応終了後、遠心分離によ
り除菌した上清に塩酸を加えてｐＨを１．０に調整後、
酢酸エチル１０００ｍｌを加えて抽出し、酢酸エチル層
を分取した後減圧濃縮し、Ｄ−マンデル酸５．５２ｇを
粗結晶として得た。この粗結晶にヘキサン：酢酸エチル
＝１：１の溶媒を添加し、加熱溶解後冷却して再結晶す
ることにより、Ｄ−マンデル酸の結晶５．１６ｇを得
た。 旋光度［α］D 20：−１５５．９゜ （Ｃ＝１，Ｈ
2 Ｏ） 光学純度 ： １００％
。
０．５％、ポリペプトン１．０％、ＮａＣｌ ０．５％
からなる培地１００ｍｌ（ｐＨ７．０）を５００ｍｌ容
振盪フラスコに入れ、１２０℃で１０分間滅菌した。こ
の培地にマイクロコッカス・フロイデンライヒ（Ｍｉｃ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ）Ｎ
ｏ．２３９を１白金耳接種し、３０℃で２０時間培養し
た。上記培養液１０００ｍｌより遠心分離によって集め
た菌体を生理食塩水に懸濁後、さらに遠心分離により集
菌した。該菌体に６ｇのベンゾイルギ酸と４％のグルコ
ースを含む０．２Ｍリン酸緩衝液４００ｍｌを加え、３
０℃で４８時間反応させた。反応終了後、遠心分離によ
り除菌した上清に塩酸を加えてｐＨを１．０に調整後、
酢酸エチル１０００ｍｌを加えて抽出し、酢酸エチル層
を分取した後減圧濃縮し、Ｄ−マンデル酸５．５２ｇを
粗結晶として得た。この粗結晶にヘキサン：酢酸エチル
＝１：１の溶媒を添加し、加熱溶解後冷却して再結晶す
ることにより、Ｄ−マンデル酸の結晶５．１６ｇを得
た。 旋光度［α］D 20：−１５５．９゜ （Ｃ＝１，Ｈ
2 Ｏ） 光学純度 ： １００％
。
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、Ｌ−マンデル酸をベン
ゾイルギ酸に変換する能力を有する微生物を利用した反
応と、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する
能力を有する微生物を利用した反応を組み合わせること
により、安価なラセミ型マンデル酸から光学純度の高い
Ｄ−マンデル酸を高収率で極めて効率よく取得できるの
で、工業的に有利な製法となるものである。また、両反
応を並行して進行させることにより、Ｌ−マンデル酸を
ベンゾイルギ酸に変換する反応の阻害物質となるベンゾ
イルギ酸が、蓄積することなくＤ−マンデル酸に変換さ
れるため、反応時間が短縮できる等反応効率が高められ
ると同時に高収率でＤ−マンデル酸が得られるので非常
に有利である。
ゾイルギ酸に変換する能力を有する微生物を利用した反
応と、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する
能力を有する微生物を利用した反応を組み合わせること
により、安価なラセミ型マンデル酸から光学純度の高い
Ｄ−マンデル酸を高収率で極めて効率よく取得できるの
で、工業的に有利な製法となるものである。また、両反
応を並行して進行させることにより、Ｌ−マンデル酸を
ベンゾイルギ酸に変換する反応の阻害物質となるベンゾ
イルギ酸が、蓄積することなくＤ−マンデル酸に変換さ
れるため、反応時間が短縮できる等反応効率が高められ
ると同時に高収率でＤ−マンデル酸が得られるので非常
に有利である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:39） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:40） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:13） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:265） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:56）
Claims (8)
- 【請求項１】 （１）ラセミ型マンデル酸に、Ｌ−マン
デル酸をベンゾイルギ酸に変換する能力を有する微生物
の培養液、該培養液から採取した菌体又は該菌体の処理
物を作用させる第１工程、（２）第１工程の反応液に、
ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能力を
有する微生物の培養液、該培養液から採取した菌体又は
菌体の処理物を作用させる第２工程、及び（３）第２工
程の反応液からＤ−マンデル酸を分離・採取する第３工
程からなることを特徴とするＤ−マンデル酸の製法。 - 【請求項２】 第１工程と第２工程とを段階的に実施す
る請求項１記載の製法。 - 【請求項３】 第１工程と第２工程とを同一反応系で並
行して実施する請求項１記載の製法。 - 【請求項４】 Ｌ−マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換
する能力を有する微生物が、ギベレラ属、シュードモナ
ス属、ブレビバクテリウム属、ロドトルラ属又はロドス
ポリジウム属に属する微生物である請求項１記載の製
法。 - 【請求項５】 ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉
還元する能力を有する微生物が、マイクロコッカス属、
エンテロコッカス属又はストレプトマイセス属に属する
微生物である請求項１記載の製法。 - 【請求項６】 第２工程の反応をグルコースの存在下に
実施する請求項１記載の製法。 - 【請求項７】 ベンゾイルギ酸に、マイクロコッカス
属、エンテロコッカス属又はストレプトマイセス属に属
し、ベンゾイルギ酸をＤ−マンデル酸に不斉還元する能
力を有する微生物の培養液、該培養液から採取した菌体
又は該菌体処理物を作用させてＤ−マンデル酸を生成さ
せることを特徴とするＤ−マンデル酸の製法。 - 【請求項８】 ベンゾイルギ酸をＤ−マンデルに不斉還
元する工程を、グルコースの存在下に実施する請求項７
記載の製法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4295536A JPH06141888A (ja) | 1992-11-05 | 1992-11-05 | Ｄ−マンデル酸の製法 |
| US08/142,914 US5441888A (en) | 1992-11-05 | 1993-10-29 | Process for producing D-mandelic acid from benzoylformic acid |
| EP93117801A EP0596466A3 (en) | 1992-11-05 | 1993-11-03 | Process for the production of D-mandelic acid. |
| KR1019930023276A KR940011639A (ko) | 1992-11-05 | 1993-11-04 | D-만델산의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4295536A JPH06141888A (ja) | 1992-11-05 | 1992-11-05 | Ｄ−マンデル酸の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06141888A true JPH06141888A (ja) | 1994-05-24 |
Family
ID=17821909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4295536A Pending JPH06141888A (ja) | 1992-11-05 | 1992-11-05 | Ｄ−マンデル酸の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5441888A (ja) |
| EP (1) | EP0596466A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06141888A (ja) |
| KR (1) | KR940011639A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110283865A (zh) * | 2019-06-18 | 2019-09-27 | 翔宇药业股份有限公司 | 利用复方红衣补血口服液药渣发酵生产链霉素的方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003199595A (ja) | 2001-10-24 | 2003-07-15 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学活性マンデル酸誘導体の製造方法 |
| WO2004111257A1 (de) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur mikrobiologischen isomerisierung von alpha-hydroxycarbonsäuren |
| CN100385007C (zh) * | 2006-01-18 | 2008-04-30 | 江南大学 | 一种微生物不对称拆分制备(r)-扁桃酸的方法 |
| AU2007301436B2 (en) * | 2006-09-29 | 2013-03-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Organic-inorganic hybrid chiral sorbent and process for the preparation thereof |
| CN103103156B (zh) * | 2013-02-18 | 2015-04-22 | 常州大学 | 短杆菌及用于腈水解合成α-环己基扁桃酸及衍生物的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57198096A (en) * | 1981-06-01 | 1982-12-04 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Preparation of d(-)-mandelic acid |
| DE3332562A1 (de) * | 1983-09-09 | 1985-03-28 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2-oxocarbonsaeurereduktase, ihre herstellung und verwendung |
| DE3536662A1 (de) * | 1985-10-15 | 1987-05-27 | Degussa | Mikrobiologisch hergestellte d(-)-mandelat-dehydrogenase, verfahren zu ihrer gewinnung und ihre verwendung |
| JPS6332492A (ja) * | 1986-07-28 | 1988-02-12 | Agency Of Ind Science & Technol | 酵素法によるマンデル酸の左旋性光学活性体の製造方法 |
| DE3930104C1 (en) * | 1989-09-09 | 1991-04-25 | Huels Ag, 4370 Marl, De | Biochemical prodn. of D-(-)-mandelic acid - comprises enzymic redn. of alkali metal benzoyl-formate in presence of Enterococcus faecalis, used as intermediate for drugs |
| JPH04341195A (ja) * | 1991-05-14 | 1992-11-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性マンデル酸の製法 |
| JPH06253890A (ja) * | 1993-03-01 | 1994-09-13 | Bio-Le Kk | （ｒ）−マンデル酸の製造法 |
-
1992
- 1992-11-05 JP JP4295536A patent/JPH06141888A/ja active Pending
-
1993
- 1993-10-29 US US08/142,914 patent/US5441888A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-03 EP EP93117801A patent/EP0596466A3/en not_active Ceased
- 1993-11-04 KR KR1019930023276A patent/KR940011639A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110283865A (zh) * | 2019-06-18 | 2019-09-27 | 翔宇药业股份有限公司 | 利用复方红衣补血口服液药渣发酵生产链霉素的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR940011639A (ko) | 1994-06-21 |
| EP0596466A2 (en) | 1994-05-11 |
| US5441888A (en) | 1995-08-15 |
| EP0596466A3 (en) | 1995-04-05 |
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