JP2840723B2 - ４‐ハロ‐３‐ヒドロキシブチロニトリルの製造法 - Google Patents
４‐ハロ‐３‐ヒドロキシブチロニトリルの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリル
の製造法に関する。さらに詳しくは、微生物由来の脱ハ
ロゲン化酵素の作用により、シアン化アルカリの存在下
にエピハロヒドリンから生化学的に４−ハロ−３−ヒド
ロキシブチロニトリルを製造する方法に関する。
の製造法に関する。さらに詳しくは、微生物由来の脱ハ
ロゲン化酵素の作用により、シアン化アルカリの存在下
にエピハロヒドリンから生化学的に４−ハロ−３−ヒド
ロキシブチロニトリルを製造する方法に関する。
４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルは、２種の
異なる官能基をもつ化合物であることから、種々の医薬
品や生理活性物質の合成原料として有用な物質であり、
特にＬ−カルニチンの合成原料として有用であることが
知られている。（特開昭57−165352号公報参照）。
異なる官能基をもつ化合物であることから、種々の医薬
品や生理活性物質の合成原料として有用な物質であり、
特にＬ−カルニチンの合成原料として有用であることが
知られている。（特開昭57−165352号公報参照）。
（従来技術と問題点） 従来、４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを製
造する方法としては、下記に示すような（１）〜（３）
の方法が知られている。
造する方法としては、下記に示すような（１）〜（３）
の方法が知られている。
（１）1,3−ジクロロ−２−プロパノールを水溶液中シ
アン化アルカリと共に加温反応させる方法（特公昭36−
21718号公報参照）。
アン化アルカリと共に加温反応させる方法（特公昭36−
21718号公報参照）。
（２）３−クロロ−1,2−プロパンジオールに塩化トシ
ルを作用させて１位のアルコールをトシル化したのち、
シアン化アルカリの反応させる方法（特開昭57−165352
号公報参照）。
ルを作用させて１位のアルコールをトシル化したのち、
シアン化アルカリの反応させる方法（特開昭57−165352
号公報参照）。
（３）エピクロルヒドリンと青酸とを触媒量のシアン化
カリウムの存在下に反応させる方法〔F.ビノン（Bino
n）ら，バイルテン・デス・ソシェテス・デス・シミケ
ス・ベルジェス（Bull.Soc.Chim.Belges）,Vol.72,166
−177（1963）参照〕。
カリウムの存在下に反応させる方法〔F.ビノン（Bino
n）ら，バイルテン・デス・ソシェテス・デス・シミケ
ス・ベルジェス（Bull.Soc.Chim.Belges）,Vol.72,166
−177（1963）参照〕。
しかし、（１）の方法では収率が約40％と低いこと、
（２）の方法では二つの工程からなり反応が煩雑である
上に、総合収率も約45％と低いこと、（３）の方法では
操作、取扱い上危険な青酸を使用すること、副生物の生
成防止のための反応条件のコントロールが困難であるこ
と、などの問題点を有し、工業的実施に有利な方法とは
云い難い。さらに（１）〜（３）の方法はいずれも化学
的製造法であり、プロキラルまたはラセミ体原料からで
は光学活性体を得ることはできない。
（２）の方法では二つの工程からなり反応が煩雑である
上に、総合収率も約45％と低いこと、（３）の方法では
操作、取扱い上危険な青酸を使用すること、副生物の生
成防止のための反応条件のコントロールが困難であるこ
と、などの問題点を有し、工業的実施に有利な方法とは
云い難い。さらに（１）〜（３）の方法はいずれも化学
的製造法であり、プロキラルまたはラセミ体原料からで
は光学活性体を得ることはできない。
（発明の概要） そこで本発明者らは、４−ハロ−３−ヒドロキシブチ
ロニトリルの有用性、特に光学活性体が種々の医薬品合
成の中間体として有用なる点に着目し、４−ハロ−３−
ヒドロキシブチロニトリルの製造法について鋭意検討を
重ねた。その結果、微生物の酵素作用を利用する新規な
製造法を見出した。すなわち、本発明は、エピハロヒド
リンをシアン化アルカリの存在下に微生物由来の脱ハロ
ゲン化酵素の作用により４−ハロ−３−ヒドロキシブチ
ロニトリルに転化させ、これを採取することを特徴とす
る４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造法、
である。
ロニトリルの有用性、特に光学活性体が種々の医薬品合
成の中間体として有用なる点に着目し、４−ハロ−３−
ヒドロキシブチロニトリルの製造法について鋭意検討を
重ねた。その結果、微生物の酵素作用を利用する新規な
製造法を見出した。すなわち、本発明は、エピハロヒド
リンをシアン化アルカリの存在下に微生物由来の脱ハロ
ゲン化酵素の作用により４−ハロ−３−ヒドロキシブチ
ロニトリルに転化させ、これを採取することを特徴とす
る４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造法、
である。
一般に、ハロゲン基を水酸基に変換する酵素は脱ハロ
ゲン化酵素として知られているが〔酵素ハンドブック,6
27頁（朝倉書店）、T.横田ら，アグリカルチュラル・ア
ンド・バイオロジカル・ケミストリー（Agric.Biol.Che
m.）Vol.50,453−460（1986）参照〕、1,3−ジハロ−２
−プロパノールを基質として３−ハロ−1,2−プロパン
ジオールに変換する反応は従来全く知られておらず、本
発明者らにより初めて見出され、先に特許出願した（特
願平１−100173号明細書参照）。しかしながら、さらに
驚くべきことに本酵素をシアン化アルカリの存在下にエ
ピハロヒドロリンに作用させるとエピハロヒドリンが開
環シアノ化して４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリ
ルに変換されることを新たに見出し、本発明に至ったの
である。本発明の方法によれば、常温、中性付近のpHで
極めて効率よく反応が行えるので、化学的方法に比し有
利であり、また、特に光学活性の４−ハロ−３−ヒドロ
キシブチロニトリルを安価なエピハロヒドリンから製造
することが初めて可能となった。
ゲン化酵素として知られているが〔酵素ハンドブック,6
27頁（朝倉書店）、T.横田ら，アグリカルチュラル・ア
ンド・バイオロジカル・ケミストリー（Agric.Biol.Che
m.）Vol.50,453−460（1986）参照〕、1,3−ジハロ−２
−プロパノールを基質として３−ハロ−1,2−プロパン
ジオールに変換する反応は従来全く知られておらず、本
発明者らにより初めて見出され、先に特許出願した（特
願平１−100173号明細書参照）。しかしながら、さらに
驚くべきことに本酵素をシアン化アルカリの存在下にエ
ピハロヒドロリンに作用させるとエピハロヒドリンが開
環シアノ化して４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリ
ルに変換されることを新たに見出し、本発明に至ったの
である。本発明の方法によれば、常温、中性付近のpHで
極めて効率よく反応が行えるので、化学的方法に比し有
利であり、また、特に光学活性の４−ハロ−３−ヒドロ
キシブチロニトリルを安価なエピハロヒドリンから製造
することが初めて可能となった。
（発明の具体的説明） 本発明でいう脱ハロゲン化酵素とはシアン化アルカリ
の存在下にエピハロヒドリンを最終的に４−ハロ−３−
ヒドロキシブチロニトリルに転換し得る酵素である。具
体的には、例えば、本発明者らにより新たな分離、見出
されたコリネバクテリウム属に属する微生物、Ｎ−2354
株およびミクロバクテリウム属に属する微生物、Ｎ−47
01株等の産生する酵素を挙げることができる。これらの
微生物は、工業技術院微生物工業技術研究所（微工研）
に、それぞれ微工研条寄第2726号（コネリバクテリウム
sp.N−2354）および微工研条寄第2644号（ミクロバクテ
リウムsp.N−4701）として寄託されており、その菌学的
性質は以下に示す通りである。
の存在下にエピハロヒドリンを最終的に４−ハロ−３−
ヒドロキシブチロニトリルに転換し得る酵素である。具
体的には、例えば、本発明者らにより新たな分離、見出
されたコリネバクテリウム属に属する微生物、Ｎ−2354
株およびミクロバクテリウム属に属する微生物、Ｎ−47
01株等の産生する酵素を挙げることができる。これらの
微生物は、工業技術院微生物工業技術研究所（微工研）
に、それぞれ微工研条寄第2726号（コネリバクテリウム
sp.N−2354）および微工研条寄第2644号（ミクロバクテ
リウムsp.N−4701）として寄託されており、その菌学的
性質は以下に示す通りである。
Ｎ−2354 形 態 桿菌 集落の周辺細胞 伸長せず グラム染色性 ＋ 芽 胞 認めず 運 動 性 − オキシダーゼ ＋ カタラーゼ ＋ OF Ｏ 嫌気下での生育 − 細胞壁のジアミノ酸 ジアミノ酪酸 グリコリル試験 −（アセチル型） デンプン分解 − ゼラチン液化 − 硫化水素産生 ペプトン ＋ チオ硫酸ナトリウム − メチルレッド − レバンの産生 − NaCl存在下での生育 ３％ ＋ ５％ − 酸の産生 イヌリン ＋ マンニトール ＋ マンノース ＋ メレチトース − Ｎ−4701 形 態 多形性桿菌 集落の周辺細胞 伸長せず グラム染色性 ＋ 芽 胞 認めず 運 動 性 ＋ 鞭 毛 極〜側毛 集落の色 黄橙色 オキシダーゼ ＋ カタラーゼ ＋ OF Ｏ 嫌気下での生育 − 全細胞の加水分解物中の − meso−ジアミノピメリン酸の存在 細胞壁のジアミノ酸 リジン グリコリル試験 ＋（グリコリル型） デンプン分解 ＋ ゼラチン液化 − 硝酸塩還元 − アルギニン利用 ＋ 硫化水素産生 − 尿素分解 − スキムミルク培地中での 耐熱性 60℃ 30分間 − 酸の産生 イヌリン ＋ グリセロール − グルコース ＋ シュークロース ＋ トレハロース ＋ ラフィノース ＋ 以上の菌学的性質をバージェーズ・マニュアル・オブ
・システマティック・バクテリオロジーVol.2（1986）
〔Bergy′s Manual of Systematic Bacteriology Vol.2
（1986）〕に従って検索すると、Ｎ−2354株はコリネバ
クテリウム属およびＮ−4701株はミクロバクテリウム属
にそれぞれ属する細菌と同定された。
・システマティック・バクテリオロジーVol.2（1986）
〔Bergy′s Manual of Systematic Bacteriology Vol.2
（1986）〕に従って検索すると、Ｎ−2354株はコリネバ
クテリウム属およびＮ−4701株はミクロバクテリウム属
にそれぞれ属する細菌と同定された。
上記微生物を培養するための培地組成としては通常こ
れらの微生物が生育しうるものであれば何でも使用でき
る。例えば、炭素源としてグルコース、フラクトース、
シュークロース、マルトース等の糖類、酢酸、クエン酸
等の有機酸類、エタノール、グリセロール等のアルコー
ル類など、窒素源としてペプトン、肉エキス、酵母エキ
ス、蛋白質加水分解物、アミノ酸等の一般天然窒素源の
他に各種無機、有機酸アンモニウム塩等が使用でき、こ
の他無機塩、微量金属塩、ビタミン等が必要に応じて適
宜使用される。この際高い酵素活性を誘導させるため
に、1,3−ジクロロ−２−プロパノール、３−クロロ−
1,2−プロパンジオール等を培地に添加することも有用
である。
れらの微生物が生育しうるものであれば何でも使用でき
る。例えば、炭素源としてグルコース、フラクトース、
シュークロース、マルトース等の糖類、酢酸、クエン酸
等の有機酸類、エタノール、グリセロール等のアルコー
ル類など、窒素源としてペプトン、肉エキス、酵母エキ
ス、蛋白質加水分解物、アミノ酸等の一般天然窒素源の
他に各種無機、有機酸アンモニウム塩等が使用でき、こ
の他無機塩、微量金属塩、ビタミン等が必要に応じて適
宜使用される。この際高い酵素活性を誘導させるため
に、1,3−ジクロロ−２−プロパノール、３−クロロ−
1,2−プロパンジオール等を培地に添加することも有用
である。
上記微生物の培養は常法によればよく、例えばpH4〜1
0、温度20〜40℃の範囲にて好気的に10〜96時間培養す
る。
0、温度20〜40℃の範囲にて好気的に10〜96時間培養す
る。
本発明で使用するエピハロヒドリンはエピクロヒドリ
ン、エピブロモヒドリン等である。また、シアン化アル
カリはシアン化カリウム、シアン化ナトリウム等であ
る。
ン、エピブロモヒドリン等である。また、シアン化アル
カリはシアン化カリウム、シアン化ナトリウム等であ
る。
エピハロヒドリンに脱ハロゲン化酵素を作用させて４
−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを得る方法とし
ては、上記のように培養して得た微生物の培養液あるい
は遠心分離などにより得た菌体の懸濁液に基質およびシ
アン化アルカリ（以下基質等という）を添加する方法、
菌体処理物（例えば菌体破砕物、粗酵素・精製酵素等の
菌体抽出物等）あるいは常法により固定化した菌体また
は菌体処理物等の懸濁液に基質等を添加する方法、微生
物の培養時に基質等を培養液に添加して培養と同時に反
応を行う方法等がある。
−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを得る方法とし
ては、上記のように培養して得た微生物の培養液あるい
は遠心分離などにより得た菌体の懸濁液に基質およびシ
アン化アルカリ（以下基質等という）を添加する方法、
菌体処理物（例えば菌体破砕物、粗酵素・精製酵素等の
菌体抽出物等）あるいは常法により固定化した菌体また
は菌体処理物等の懸濁液に基質等を添加する方法、微生
物の培養時に基質等を培養液に添加して培養と同時に反
応を行う方法等がある。
反応液中の酵素の濃度は、通常、菌体換算で0.01〜10
（W/V）％である。
（W/V）％である。
反応液中の基質の濃度は特に限定するものではない
が、0.1〜10（W/V）％が好ましく、また、シアン化アル
カリの使用量は通常基質の１〜３倍量（モル）である。
基質等は反応液に一括して加えるか、あるいは分割添加
することができる。
が、0.1〜10（W/V）％が好ましく、また、シアン化アル
カリの使用量は通常基質の１〜３倍量（モル）である。
基質等は反応液に一括して加えるか、あるいは分割添加
することができる。
反応温度は５〜50℃、反応pHは４〜10の範囲で行うこ
とが好ましい。
とが好ましい。
反応時間は基質等の濃度、菌体濃度あるいはその他の
反応条件等によって変わるが、通常１〜120時間で終了
するように条件を設定するのが好ましい。
反応条件等によって変わるが、通常１〜120時間で終了
するように条件を設定するのが好ましい。
かくして反応液中に生成、蓄積した４−ハロ−３−ヒ
ドロキシブチロニトリルは、公知の方法を用いて採取お
よび精製することができる。例えば、反応液から遠心分
離などの方法を用いて菌体を除いた後、酢酸エチルなど
の溶媒で抽出を行い、減圧下に溶媒を除去することによ
り４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルのシロップ
を得ることができる。また、このシロップを減圧下に蒸
留することによりさらに精製することもできる。
ドロキシブチロニトリルは、公知の方法を用いて採取お
よび精製することができる。例えば、反応液から遠心分
離などの方法を用いて菌体を除いた後、酢酸エチルなど
の溶媒で抽出を行い、減圧下に溶媒を除去することによ
り４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルのシロップ
を得ることができる。また、このシロップを減圧下に蒸
留することによりさらに精製することもできる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
実施例１ グルコース１％、ペプトン0.5％、肉エキス0.3％、酵
母エキス0.3％からなる培地をpH7.0に調整して、500ml
三角フラスコに100mlずつ分注し、120℃で15分殺菌後、
メンブランフィルターにて除菌しした25（W/V）％の３
−クロロ−1,2−プロパンジオール水溶液を0.8ml添加し
た。
母エキス0.3％からなる培地をpH7.0に調整して、500ml
三角フラスコに100mlずつ分注し、120℃で15分殺菌後、
メンブランフィルターにて除菌しした25（W/V）％の３
−クロロ−1,2−プロパンジオール水溶液を0.8ml添加し
た。
上記培地にＮ−4701菌株を接種し、30℃にて48時間振
とう培養を行った。この培養液から遠心分離して菌体を
集め、5mMメルカプトエタノールを含む20mMリン酸緩衝
液（pH7.0）に菌体を懸濁して常法にしたがって菌体を
破砕し、透析後、DEAE−セファセルのカラムクロマトグ
ラフィーによって部分精製した酵素液を得た。1Mのリン
酸塩緩衝液（pH8.0）40mlに上記酵素液10mlを加え、こ
れにエピクロロヒドリン0.5gおよびシアン化カリウム0.
35gを添加して20℃で撹拌し反応を行った。５時間後ガ
スクロマトグラフィーにて生成した４−クロロ−３−ヒ
ドロキシブチロニトリルを定量したところ、仕込んだエ
ピクロロヒドリンに対するモル収率は62.5％であった。
とう培養を行った。この培養液から遠心分離して菌体を
集め、5mMメルカプトエタノールを含む20mMリン酸緩衝
液（pH7.0）に菌体を懸濁して常法にしたがって菌体を
破砕し、透析後、DEAE−セファセルのカラムクロマトグ
ラフィーによって部分精製した酵素液を得た。1Mのリン
酸塩緩衝液（pH8.0）40mlに上記酵素液10mlを加え、こ
れにエピクロロヒドリン0.5gおよびシアン化カリウム0.
35gを添加して20℃で撹拌し反応を行った。５時間後ガ
スクロマトグラフィーにて生成した４−クロロ−３−ヒ
ドロキシブチロニトリルを定量したところ、仕込んだエ
ピクロロヒドリンに対するモル収率は62.5％であった。
実施例２ 実施例１と同様にして得た培地にＮ−2354菌株を接種
し、30℃にて48時間振とう培養を行った。この培養液14
0mlを遠心分離して菌体を集め、100mMのトリス−HCl緩
衝液（pH8.0）140mlで１回洗浄後、35mlの1Mリン酸塩緩
衝液（pH8.0）に菌体を懸濁した。この懸濁液にエピク
ロロヒドリン0.35gおよびシアン化カリウム0.25gを添加
して、20℃で５時間撹拌して反応を行った。
し、30℃にて48時間振とう培養を行った。この培養液14
0mlを遠心分離して菌体を集め、100mMのトリス−HCl緩
衝液（pH8.0）140mlで１回洗浄後、35mlの1Mリン酸塩緩
衝液（pH8.0）に菌体を懸濁した。この懸濁液にエピク
ロロヒドリン0.35gおよびシアン化カリウム0.25gを添加
して、20℃で５時間撹拌して反応を行った。
反応後、ガスクロマトグラフィーにて生成した４−ク
ロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを定量したとこ
ろ、仕込んだエピクロロヒドリンに対するモル収率は5
5.6％であった。
ロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを定量したとこ
ろ、仕込んだエピクロロヒドリンに対するモル収率は5
5.6％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:32） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:15）
Claims (2)
- 【請求項１】エピハロヒドリンをシアン化アルカリの存
在下に微生物由来の脱ハロゲン化酵素の作用により４−
ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルに転化させ、これ
を採取することを特徴とする４−ハロ−３−ヒドロキシ
ブチロニトリルの製造法。 - 【請求項２】微生物がコリネバクテリウム（Corynebact
erium）属またはミクロバクテリウム（Microbacteriu
m）属である請求項１記載の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18599289A JP2840723B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | ４‐ハロ‐３‐ヒドロキシブチロニトリルの製造法 |
| US07/830,516 US5210031A (en) | 1989-07-20 | 1992-02-03 | Process for the production of R(-)-4-halo-3-hydroxybutyronitrile |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18599289A JP2840723B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | ４‐ハロ‐３‐ヒドロキシブチロニトリルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0353890A JPH0353890A (ja) | 1991-03-07 |
| JP2840723B2 true JP2840723B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=16180473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18599289A Expired - Lifetime JP2840723B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | ４‐ハロ‐３‐ヒドロキシブチロニトリルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2840723B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5001631B2 (ja) * | 2006-11-27 | 2012-08-15 | 三菱レイヨン株式会社 | ４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの工業的製造方法 |
| EP2130922A4 (en) | 2007-03-07 | 2010-03-31 | Mitsubishi Rayon Co | IMPROVED HALOHYDRINE EPOXIDASE |
-
1989
- 1989-07-20 JP JP18599289A patent/JP2840723B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0353890A (ja) | 1991-03-07 |
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