JP2983695B2 - ４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸の製造法 - Google Patents
４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸の製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−ハロ−３−ヒドロ
キシ酪酸の製造法に関する。４−ハロ−３−ヒドロキシ
酪酸は、種々の医薬品や生理活性物質の合成原料、例え
ば、カルニチン、３，４−ジヒドロキシブタン酸などの
合成原料として有用であることが知られている。
キシ酪酸の製造法に関する。４−ハロ−３−ヒドロキシ
酪酸は、種々の医薬品や生理活性物質の合成原料、例え
ば、カルニチン、３，４−ジヒドロキシブタン酸などの
合成原料として有用であることが知られている。
【０００２】
【従来の技術と問題点】４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸
を製造する方法としては、４−ハロ−３−ヒドロキシブ
チロニトリルを塩酸などの鉱酸を用いて加熱する方法な
どが知られているが、強酸性下で加熱するために副生物
の生成などによる収率の低下を伴うという問題点があ
る。また、生物学的手法としては、ニトリル加水分解酵
素を有する微生物を用いる方法が知られている。例え
ば、バチルス属、ブレビバクテリウム属、コリネバクテ
リウム属、シュードモナス属、サイトファーガ属、アル
カリゲネス属などに属する微生物を用いる方法が挙げら
れる（特開昭61-173789 号公報参照）。しかしながら、
いずれの細菌の産生する酵素も活性が高いとはいえず、
工業的な製造法としては満足し得るものではない。
を製造する方法としては、４−ハロ−３−ヒドロキシブ
チロニトリルを塩酸などの鉱酸を用いて加熱する方法な
どが知られているが、強酸性下で加熱するために副生物
の生成などによる収率の低下を伴うという問題点があ
る。また、生物学的手法としては、ニトリル加水分解酵
素を有する微生物を用いる方法が知られている。例え
ば、バチルス属、ブレビバクテリウム属、コリネバクテ
リウム属、シュードモナス属、サイトファーガ属、アル
カリゲネス属などに属する微生物を用いる方法が挙げら
れる（特開昭61-173789 号公報参照）。しかしながら、
いずれの細菌の産生する酵素も活性が高いとはいえず、
工業的な製造法としては満足し得るものではない。
【０００３】
【発明の概要】そこで、本発明者らは、４−ハロ−３−
ヒドロキシ酪酸を工業的に製造する方法について鋭意検
討した結果、これまでに４−ハロ−３−ヒドロキシブチ
ロニトリルを４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸へと加水分
解する活性を有するという知見のない属に属する微生物
に高いニトリル加水分解活性を見い出し、本発明を完成
するに至った。
ヒドロキシ酪酸を工業的に製造する方法について鋭意検
討した結果、これまでに４−ハロ−３−ヒドロキシブチ
ロニトリルを４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸へと加水分
解する活性を有するという知見のない属に属する微生物
に高いニトリル加水分解活性を見い出し、本発明を完成
するに至った。
【０００４】すなわち、本発明は、ア−スロバクター(A
rthrobacter)属、カセオバクター(Caseobacter) 属、ノ
カルディア(Nocardia)属、シュードノカルディア(Pseud
o-nocardia) 属およびロドコッカス(Rhodococcus) 属の
いずれかに属する微生物由来のニトリル加水分解酵素を
４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルに作用せしめ
て、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸を生成せしめること
を特徴とする４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸の製造法で
ある。
rthrobacter)属、カセオバクター(Caseobacter) 属、ノ
カルディア(Nocardia)属、シュードノカルディア(Pseud
o-nocardia) 属およびロドコッカス(Rhodococcus) 属の
いずれかに属する微生物由来のニトリル加水分解酵素を
４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリルに作用せしめ
て、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸を生成せしめること
を特徴とする４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸の製造法で
ある。
【０００５】
【発明の具体的説明】本発明でいうニトリル加水分解酵
素は、国際的な酵素分類の命名記号によれば、加水分解
酵素のなかでニトリル結合に作用するもの（分類３．
５．５）に属する酵素であるニトリラーゼ、およびニト
リル結合に作用し対応するアミド化合物を生成するニト
リルヒドラターゼとアミド結合に作用し対応するカルボ
ン酸へと加水分解するアミダーゼとの二つの酵素の組合
せが挙げられる。
素は、国際的な酵素分類の命名記号によれば、加水分解
酵素のなかでニトリル結合に作用するもの（分類３．
５．５）に属する酵素であるニトリラーゼ、およびニト
リル結合に作用し対応するアミド化合物を生成するニト
リルヒドラターゼとアミド結合に作用し対応するカルボ
ン酸へと加水分解するアミダーゼとの二つの酵素の組合
せが挙げられる。
【０００６】本発明で使用するニトリル加水分解酵素を
有する微生物は、アースロバクター(Arthrobacter)、カ
セオバクター(Caseobacter) 属、ノカルディア(Nocardi
a)属、シュードノカルディア(Pseudonocardia)属または
ロドコッカス(Rhodococcus)属に属する微生物である。
有する微生物は、アースロバクター(Arthrobacter)、カ
セオバクター(Caseobacter) 属、ノカルディア(Nocardi
a)属、シュードノカルディア(Pseudonocardia)属または
ロドコッカス(Rhodococcus)属に属する微生物である。
【０００７】具体的には、アースロバクター グロビフ
ォルミス(Arthrobacter globiform-is IFO 12138) 、ノ
カルディア ポリクロモゲネス(Nocardia polychromoge
nesIFM 19) 、シュードノカルディア ファスチディオ
ーサ(Pseudonocardia fasti-diosa ATCC 31181) 、ロド
コッカス ロドクロウス(Rhodococcus rhodochrousATCC
19140およびATCC 33025) およびロドコッカス エリス
ロポリス(Rhodococ-cus erythropolis IFO 12538、IFO
12539 およびIFO 12540)などが例示される。これらの菌
株は、各々アメリカン タイプカルチャーコレクション
(ATCC)、財団法人発酵研究所(IFO) および千葉大学真核
微生物研究センター(IFM) から容易に入手することがで
きる。
ォルミス(Arthrobacter globiform-is IFO 12138) 、ノ
カルディア ポリクロモゲネス(Nocardia polychromoge
nesIFM 19) 、シュードノカルディア ファスチディオ
ーサ(Pseudonocardia fasti-diosa ATCC 31181) 、ロド
コッカス ロドクロウス(Rhodococcus rhodochrousATCC
19140およびATCC 33025) およびロドコッカス エリス
ロポリス(Rhodococ-cus erythropolis IFO 12538、IFO
12539 およびIFO 12540)などが例示される。これらの菌
株は、各々アメリカン タイプカルチャーコレクション
(ATCC)、財団法人発酵研究所(IFO) および千葉大学真核
微生物研究センター(IFM) から容易に入手することがで
きる。
【０００８】さらに、本発明者らが新たに土壌より分離
したアースロバクター sp. HR1、アースロバクター sp.
HR4、カセオバクター sp. BC23 およびロドコッカス s
p.SK92などが挙げられる。これらの細菌は、それぞれ微
工研条寄第3323号（アースロバクター sp. HR1) 、微工
研菌寄第11302 号（アースロバクター sp. HR4）、微工
研菌寄第11261 号（カセオバクター sp. BC23)および微
工研条寄第3324号（ロドコッカス sp. SK92)として工業
技術院微生物工業技術研究所（微工研）に寄託されてお
り、その菌学的性質は以下のとおりである。
したアースロバクター sp. HR1、アースロバクター sp.
HR4、カセオバクター sp. BC23 およびロドコッカス s
p.SK92などが挙げられる。これらの細菌は、それぞれ微
工研条寄第3323号（アースロバクター sp. HR1) 、微工
研菌寄第11302 号（アースロバクター sp. HR4）、微工
研菌寄第11261 号（カセオバクター sp. BC23)および微
工研条寄第3324号（ロドコッカス sp. SK92)として工業
技術院微生物工業技術研究所（微工研）に寄託されてお
り、その菌学的性質は以下のとおりである。
【０００９】(1) ＨＲ１株 形態 多形性桿菌 グラム染色性 ＋ 芽胞 − オキシダーゼ − カタラーゼ ＋ 集落の周辺細胞の伸長 認めず 嫌気下での生育 − 細胞壁のジアミノ酸 リジン グリコリル試験 −（アセチル型） 細胞壁の糖組成 アラビノース − ガラクトース − キノン系 MK-9(H2) rod-coccus cycle ＋
【００１０】(2) ＨＲ４株 形態 多形性桿菌 グラム染色性 ＋ 芽胞 − 運動性 − オキシダーゼ − カタラーゼ ＋ rod-coccus cycle ＋ 集落の周辺細胞の伸長 認めず 嫌気下での生育 − 細胞壁のジアミノ酸 リジン グルコリル試験 −（アセチル型） 細胞壁の糖組成 アラビノース − ガラクトース − キノン系 MK-9(H2)
【００１１】(3) ＢＣ２３株 形態 多形性桿菌 グラム染色性 ＋ 芽胞 − 運動性 − オキシダーゼ − カタラーゼ ＋ rod-coccus cycle ＋ 集落の周辺細胞の伸長 認めず 嫌気下での生育 − 細胞壁のジアミノ酸 meso-ジアミノピメリン酸 グルコリル試験 −（アセチル型） 細胞壁の糖組成 アラビノース ＋ ガラクトース ＋ キノン系 MK-8(H2)
【００１２】(4) ＳＫ９２株 形態 多形性桿菌 グラム染色性 ＋ 芽胞 − 運動性 − オキシダーゼ − カタラーゼ ＋ rod-coccus cycle ＋ 周辺細胞の伸長 認めず 嫌気下での生育 − 細胞壁のジアミノ酸 meso-ジアミノピメリン酸 グルコリル試験 ＋（グルコリル型） 細胞壁の糖組成 アラビノース ＋ ガラクトース ＋ キノン系 MK-8(H2)
【００１３】以上の菌学的性質をバージェーズ・マニュ
アル・オブ・システマチック・バクテリオロジー(Berge
y's manual of systematic bacteriology) Vol. 2 (198
6)に従って検索すると、HR1 およびHR4 株はアースロバ
クター属に、BC23株はカセオバクター属に、およびSK92
株はロドコッカス属に属する細菌として、それぞれ同定
された。
アル・オブ・システマチック・バクテリオロジー(Berge
y's manual of systematic bacteriology) Vol. 2 (198
6)に従って検索すると、HR1 およびHR4 株はアースロバ
クター属に、BC23株はカセオバクター属に、およびSK92
株はロドコッカス属に属する細菌として、それぞれ同定
された。
【００１４】本発明で使用するニトリル加水分解酵素を
産生する微生物を培養するための培地組成としては、通
常これらの微生物が生育し得るものならば何でも使用す
ることができる。例えば、炭素源としてグルコース、フ
ラクトース、シュークロース、マルトースなどの糖類、
酢酸、クエン酸などの有機酸類、エタノール、グリセロ
ールなどのアルコール類など、窒素源としてペプトン、
肉エキス、酵母エキス、タンパク質加水分解物、アミノ
酸類などの天然窒素源の他に各種無機、有機酸アンモニ
ウム塩などが使用でき、このほか無機塩、微量金属塩、
ビタミンなどが必要に応じて適宜使用される。この際、
より高い酵素活性を誘導させるために、４−クロロ−３
−ヒドロキシブチロニトリル、プロピオニトリル、イソ
ブチロニトリル、ベンジルシアニドなどの各種ニトリル
化合物、４−クロロ−３−ヒドロキシブチルアミド、プ
ロピオンアミド、イソブチルアミドなどの各種アミド化
合物などを培地に添加することも極めて有用である。上
記微生物の培養は常法によればよく、例えば pH ４〜1
0、温度10〜45℃の範囲にて好気的に10〜180 時間培養
する。培養は液体培養、固体培養のいずれによっても行
うことができる。
産生する微生物を培養するための培地組成としては、通
常これらの微生物が生育し得るものならば何でも使用す
ることができる。例えば、炭素源としてグルコース、フ
ラクトース、シュークロース、マルトースなどの糖類、
酢酸、クエン酸などの有機酸類、エタノール、グリセロ
ールなどのアルコール類など、窒素源としてペプトン、
肉エキス、酵母エキス、タンパク質加水分解物、アミノ
酸類などの天然窒素源の他に各種無機、有機酸アンモニ
ウム塩などが使用でき、このほか無機塩、微量金属塩、
ビタミンなどが必要に応じて適宜使用される。この際、
より高い酵素活性を誘導させるために、４−クロロ−３
−ヒドロキシブチロニトリル、プロピオニトリル、イソ
ブチロニトリル、ベンジルシアニドなどの各種ニトリル
化合物、４−クロロ−３−ヒドロキシブチルアミド、プ
ロピオンアミド、イソブチルアミドなどの各種アミド化
合物などを培地に添加することも極めて有用である。上
記微生物の培養は常法によればよく、例えば pH ４〜1
0、温度10〜45℃の範囲にて好気的に10〜180 時間培養
する。培養は液体培養、固体培養のいずれによっても行
うことができる。
【００１５】４−ハロ−３−ヒドロキシブチロニトリル
に酵素を作用させて４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸を得
る方法としては、上記のようにして得た微生物の培養液
あるいは遠心分離などにより得た菌体の懸濁液に基質を
添加する方法、菌体処理物（例えば菌体破砕物、菌体抽
出物等）あるいは常法により固定化した菌体または菌体
処理物などの懸濁液に基質を添加する方法、微生物の培
養時に基質を培養液に添加して培養と同時に反応を行う
方法などがある。反応液中の基質濃度は、特に限定する
ものではないが、 0.1〜10(W/V) ％程度が好ましく、基
質は反応液に一括して加えるか、あるいは分割添加する
ことができる。反応温度は５〜50℃、反応pHは４〜10の
範囲で行うことが望ましい。反応時間は基質濃度、菌体
濃度あるいはそのほかの反応条件によって変わるが、通
常１〜120 時間で終了するように条件を設定することが
好ましい。また、反応が進行すると反応液中に４−ハロ
−３−ヒドロキシ酪酸と共にアンモニアが生成してくる
ので、反応液からこれら生成物を除くことにより反応を
加速することができる。
に酵素を作用させて４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸を得
る方法としては、上記のようにして得た微生物の培養液
あるいは遠心分離などにより得た菌体の懸濁液に基質を
添加する方法、菌体処理物（例えば菌体破砕物、菌体抽
出物等）あるいは常法により固定化した菌体または菌体
処理物などの懸濁液に基質を添加する方法、微生物の培
養時に基質を培養液に添加して培養と同時に反応を行う
方法などがある。反応液中の基質濃度は、特に限定する
ものではないが、 0.1〜10(W/V) ％程度が好ましく、基
質は反応液に一括して加えるか、あるいは分割添加する
ことができる。反応温度は５〜50℃、反応pHは４〜10の
範囲で行うことが望ましい。反応時間は基質濃度、菌体
濃度あるいはそのほかの反応条件によって変わるが、通
常１〜120 時間で終了するように条件を設定することが
好ましい。また、反応が進行すると反応液中に４−ハロ
−３−ヒドロキシ酪酸と共にアンモニアが生成してくる
ので、反応液からこれら生成物を除くことにより反応を
加速することができる。
【００１６】かくして反応液中に生成蓄積した４−ハロ
−３−ヒドロキシ酪酸は、公知の方法を用いて採取およ
び精製することができる。例えば、反応液から遠心分離
などの方法を用いて菌体を除いた後、イオン交換樹脂の
カラムにかけ溶出、濃縮することにより４−ハロ−３−
ヒドロキシ酪酸を回収する。
−３−ヒドロキシ酪酸は、公知の方法を用いて採取およ
び精製することができる。例えば、反応液から遠心分離
などの方法を用いて菌体を除いた後、イオン交換樹脂の
カラムにかけ溶出、濃縮することにより４−ハロ−３−
ヒドロキシ酪酸を回収する。
【００１７】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ (1) 培養 i) 培地Ａ使用 下記組成の培地Ａを５mlづつ試験管に分注し、 120℃で
15分間殺菌後、イソブチロニトリルおよびイソブチルア
ミドの各々5(W/V)％の水溶液をメンブレンフィルタ−に
て除菌し 100μl づつ添加した。この培地に表−１に示
す菌株を接種し、30℃にて72時間振盪培養を行った。
するが、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ (1) 培養 i) 培地Ａ使用 下記組成の培地Ａを５mlづつ試験管に分注し、 120℃で
15分間殺菌後、イソブチロニトリルおよびイソブチルア
ミドの各々5(W/V)％の水溶液をメンブレンフィルタ−に
て除菌し 100μl づつ添加した。この培地に表−１に示
す菌株を接種し、30℃にて72時間振盪培養を行った。
【００１８】
【００１９】ii) 培地Ｂ使用 下記培地を 120℃で15分間殺菌後、 0.05(W/V)％となる
ようにプロピオニトリルを添加し、内径95mmのプレート
に無菌的に注ぎ寒天培地を作成した。この培地に表−１
に示す菌株を接種し30℃にて72時間静置培養を行った。
ようにプロピオニトリルを添加し、内径95mmのプレート
に無菌的に注ぎ寒天培地を作成した。この培地に表−１
に示す菌株を接種し30℃にて72時間静置培養を行った。
【００２０】
【００２１】(2) 反応 上記の方法により培養して得た菌体を遠心分離により集
菌し、50mMリン酸緩衝液(pH 7.2) 1.5mlにて洗浄後、1
(W/V)％の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル
を含む50mMリン酸緩衝液(pH 7.2)１mlを添加し20℃で24
時間反応させた。反応液中の４−クロロ−３−ヒドロキ
シ酪酸は、ガスクロ工業（株）製の ODSカラム(Inertsi
l ODS-2)を用いたＨＰＬＣにて分析した。結果を表−１
に示す。
菌し、50mMリン酸緩衝液(pH 7.2) 1.5mlにて洗浄後、1
(W/V)％の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル
を含む50mMリン酸緩衝液(pH 7.2)１mlを添加し20℃で24
時間反応させた。反応液中の４−クロロ−３−ヒドロキ
シ酪酸は、ガスクロ工業（株）製の ODSカラム(Inertsi
l ODS-2)を用いたＨＰＬＣにて分析した。結果を表−１
に示す。
【００２２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 7/52 Ｃ１２Ｒ 1:01） (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12P 7/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ア−スロバクター(Arthrobacter)属、カ
セオバクター(Caseob-acter)属、ノカルディア(Nocardi
a)属、シュードノカルディア(Pseudonocardia)属および
ロドコッカス(Rhodococcus) 属のいずれかに属する微生
物由来のニトリル加水分解酵素を４−ハロ−３−ヒドロ
キシブチロニトリルに作用せしめて、４−ハロ−３−ヒ
ドロキシ酪酸を生成せしめることを特徴とする４−ハロ
−３−ヒドロキシ酪酸の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16086191A JP2983695B2 (ja) | 1991-06-06 | 1991-06-06 | ４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16086191A JP2983695B2 (ja) | 1991-06-06 | 1991-06-06 | ４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04360689A JPH04360689A (ja) | 1992-12-14 |
| JP2983695B2 true JP2983695B2 (ja) | 1999-11-29 |
Family
ID=15723966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16086191A Expired - Lifetime JP2983695B2 (ja) | 1991-06-06 | 1991-06-06 | ４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2983695B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4756620B2 (ja) * | 2001-07-26 | 2011-08-24 | 三菱レイヨン株式会社 | β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン類の製造方法 |
-
1991
- 1991-06-06 JP JP16086191A patent/JP2983695B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04360689A (ja) | 1992-12-14 |
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