JPS59162894A - 新規なβ−メチルα−ヒドロキシエステル及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： （ただし、式中、Ｘはα−ＣＨ３またはβ−Ｃ）−１，
、Ｙはα−０）−１またはβ−ＯＨを示す。）で拷わさ
れる新規なβ−メチル°α−ヒト四キシエステル並びに
、一般式： （式中、Ｒはアルキル基を示す。） で表わされる化仕＠ヲ、カンデイダ（Ｃａｎｄｌｄａ　
）属をはじめとする各種酵母菌と接触させて、一般式： （ただし、式中、Ｒは前記に同じ。） で表わされる化合物を得ることを特徴とするβ−メチル
α−ヒドロキシエステルの新規な製造法に関するもので
ある。

こ＼で、上記β−メチルα−ヒドロキシエステルとして
は、次の１１種類の光学異性体を挙げることができる。

ＯＨ０Ｈ （Ａ）　：　（、？）　　　　　　　　　（Ｃ）ミ（Ｊ
Ｏ）−１０８ （８）テ（ダ）（Ｄ）ミ（６） （式中Ｒ工はフェニル基、Ｒはアルキル基を示ｆ、）（
Ａ）及び（Ｂｌ　ｋ　Ｓｙｎ体、（Ｃ１及び（Ｄ）　ｋ
　Ａｎｔ　１体と称する。

本発明の目的物質は、例えば次に示すような各種有用な
物雀へ変換する際の重要な原料化合物となシうる。

例えば、ダラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示し、毒
性が低いので広く細菌感染症に使用されティるエリスｏ
−ｖイシｙ　（Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　）　ｔｌ−
合成する際の１被な中間原料として有用である。

また、強い抗菌活性を示し、且つエーリツヒ腹水型腫瘍
細胞に対して核酸合成画、害作用を示す抗生物質オーデ
マンシン（Ｏｕｄｅｍａｎｓｌｎ　）を合成する際の重
要な中間原料としても有用である（　ＴｌｍＡｎｋｅ　
ｅｔ　ａｔ、　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｌ（ｓ、　ｐ／／／２、Ｎｏｖ、　／　９７
９参照）。

さらにまた、海洋生物のホヤの一種であるアブリジウム
（Ａｐｌｉｄｌｕｍ　ｓｐ、）ニジ単離され抗菌性及び
ＫＢ及びＬ１２１０ｗ瘍細胞に対して抗腫瘍性を示すア
プリジアスフインゴンン（ＡｐＨｄｉａｓｐｈｉ−ｎｇ
ｏｓｌｎｅ　）の中間原料としても有用である。

これらの有用な天然物を合成するためには、天然物と同
じ絶対配位を有する光学活性な化合物を得ることが必要
となる。

これらの化合物全合成する方法としては、ム、ｈｔ、　
＋＋の工うなキレートコ価陽イオン又はＬＤＡ（リチウ
ムジイソゾロビルアンド）の存在下で相当するエルレー
トと相当するアルデヒドをアルドール縮合させて、相当
するアルドールを得る方法あるいは、還元剤としてＮａ
ＢＨ，、Ｌｉ８Ｈ，ｆ用いる方法等が知られている。し
かしながら、＠省は反応条件の設定が厳しく、又原料の
エルレートも室体化学的に規制されたものを用いなけれ
ばならない。又、後者は、その選択率は充分といえず、
分子内にエステル基が存在すると、ゆきすぎ還元が生じ
る等の欠点を有する。

又、上記の方法では、いずれにしても光学活性なα−ヒ
ドロキシエステル類は得られず、相当するラセミ体しか
得られていない。

そこで、本発明者らは、温和な反応条件下で、しかも原
料化合物の立体化学に規制さｎずに前記光学活性なβ−
メチルα−ヒドロキシエステル金得る方法について鋭意
研究を行った結果、化学的還元法ではなく、カンデイダ
属を初めとする樵々の酵母に属する微生物を用いて、高
収率にて、且つ高い光学純度を有する光学活性α−ヒド
ロキシエステルを得ることを見出し、本発明を完成する
に至った。

以下に本発明を詳述する。

まず本発明の出発物質であるα−ケトエステル（Ｖｌ）
は、例えば次のような工程によって得ることができる。

ＣＨ３ （ ＣＨ３ （ｖＩ） （式中、Ｘ１ｌ−１：）・ログン、Ｒ工はフェニル基、
Ｒはアルキル基金示す。） すなワチ、アセトフェノン＜１）とα−ノーロエステル
（１）　’ｔ−アルカリアルコキシド存在下で反応させ
るとグリシジルエステル（１）が得゛らｎる。こｆＬ　
’ｃ　ヘ７セ７　中、ｐ　−）ルエンスルホン酸全力ｌ
えて還流すると化合物（Ｉｔ’）が得られる。これｆＰ
ｄ−Ｃ存在下で接触還元するとβ−メチルα−ζドロキ
シニスグル（ｖｌが得られる。このニスグル（Ｖｌは、
前記を種類の光学異性体（Ａｉ、（Ｂ）、＋ａ、（Ｄ）
の混合物である。これを酸化剤、例えば、ジョーンズ試
薬、ピリジニウムジクロメイト−ＣＨ，Ｃ２、Ｃｌ−１
，Ｃ００Ｈ−ピリジン−〇ＭＳＯ等で処理すると出発物
質（■が得られる。

かくして得られた化合物（Ｖｌｌを出発物質として、こ
れに、以下に示す微生物又は七の菌体を接触せしめて、
本発明の目的化合物である光学活性β−ヒドロキシ−エ
ステルを得ることができる。

上記微生物は、力ンデイダ（Ｃａｎｄｉｄａ　）属、エ
ンドマイコシシス（Ｅｎｄｏｍｙｃｏｐｓｌｓ　）　ｉ
＠、ノ１ンセヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ　）属、クロッ
ケラ（Ｋｌｏｅｃｋｅｒａ）属、す１−＝ｒイセス（Ｌ
ｌｐｏｍｙｃｅｓ　）　属、ビヒア（Ｐｌｃｈｌａ　）
属、ロードトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　）属、す
ｙ　力ａ　−ｒ　４　セス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅ
ｓ　）　Ｗｂに属する微生物群から選ばれる微生物であ
シ、例えば、第７表に示す微生物全代表例として挙げる
ことができるＯ 第１表中、Ｎａ１ｌからｍ’７、Ｎａ？、ＮＩＬｌｏ、
ｍ／２、随／グ及びｍ／！ｒｓは、それぞれ、昭和３７
年コ月２６日付にて、工業技術院微生物工業技術研究所
で受託された微生物であ多、”ＦＥＲＭ　　Ｐ−”は、
それぞれの受託番号を示す。

上記微生物はいずれも以下に示す公知文献に記載されて
いる公知の微生物である。

Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ　Ｃｏ１１ｅｃ？１ｏｎｓ　
ｏｆ　Ｍｌｃｒｏｏｒｇａｎｌｓｍｕｓ。

Ｃａｔａｌｏｇｕｅ　　ｏｆ　　Ｃｕ１ｔｕｒｅｓ　　
、　　Ｂｒｎｏ　　、　　Ｊａｎｕａｒｙ　　／９乙ｙ
長尾研究所菌類研究報告（／？ｊｊ）；ＴｈｅＪａｐａ
ｎｅｓｅ　Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｕ１ｔｕｒ
ｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎｏｆ　Ｍｌｃｒｏｏｒｇａｎ
ｌｓｍｓ　、　ＪＦＣＣＣａ　ｔ　ａｌｏｇ９ｅ　ｏｆ
Ｃｕｌｔｕｒｅｓ　０ 又Ｎａざ、階／／、ＮＬＬ／６及び随３６は、それぞれ
財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）の保存菌株であシ、イり
人も入手可能である［　ｌＮ５ＴＩＴＵＴＥ　　ＦＯＲ
ＦＥＲＭＥＮＴＡＴＩＯＮ　　０５ＡＫＡ　、ＬＩＳＴ
　　０ＦＣＵＬＴＵＲＥＳ／９’７ｇ　６ｔｈＥＤＩＴ
ＩＯＮ（参考資料ｌ参照）］。なお、上記ＩＦＯの保存
菌株のうち、ＮＩＬ３６は、米国の保存機関であるジ、
アメリカン・タイプ、・カルチャー・コレクション（Ｔ
ＨＥＡＭＥＲＩＣＡＮ　ＴＹＰＥ　ＣＵＬＴＬＩＲＥ　
Ｃ０ＬＬＥＣＴＩＯＮ（ＡＴＣＣ）　）の保存菌株であ
る（　ＡＴＣＣＣａｔａｌｏｇｕｅｏｆ　５ｔｒａｉｎ
ｓ　１　、　／　３　ｔｈ　Ｅｄｌｔｌｏｎ、　／　９
７　ｇ　（参考資料２）参照）。

なお、以下微生物は、便宜上、“ＫＳＹ−＋１等と称す
ることにする。

本発明のβ−メチルα−ヒドロキシエステルを製造する
には、まず上記微生物を適当な培地に接種し、培養を行
う。培養は、酵母の通常の培養方法に工って行われるが
、例えば、バレイショ、ショ糖、グルコース、カゼイン
分解物等金倉む培地で一定時間振とり又は攪拌培養を行
うて菌体を増殖させる。次いで前記、出発物質全添加４
シ、更に培養を行う。又、菌体を増殖させた後、遠心分
離等の操作によって菌体を分離後、新たに該菌体に、上
記炭素源、水等と共に、前記出発物質（鴇を加え、更に
培養を行っても工い。培養温度は、通常２ｇ〜３７℃程
度、好ましくは３０℃程夏であシ、培養時間は、通常／
＝−／２０時間程度、好゛ましくは、ａ〜７，２時間和
度が適当である。

得られた培・誉物を例えば、セライト等を用いて濾過し
、Ｐ液會常法通シ有機溶剤で抽出、その後乾燥、溶媒留
去すると粗β−メチルα−ヒドロキシエステル（匍を得
る。精製法は、例えば、次の如くである。

粗β−メチルα−ヒドロキシエステル（■）全直接シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付すと、相当する光
学活性なＳｙｎ体〔（〜又は（Ｂ）〕及びＡｎｔｉ体〔
（Ｃ）又は（Ｄ）　）を分離することができる。しかし
上記の方法で分離・精製が困難な場合は、次の工つな方
法によって、相癌する光学活性なＳ、１体〔（Ａ）又は
（Ｂ）〕及びＡｎｔｉ体〔（Ｃ）又は（Ｄ）〕’に分離
することができる。

−ｊ−ナワチ、粗β−メチルα−ヒドロキシエステ゛ル
（■）ヲ、アルキルシリルクロリド、例えば、ジメチル
−ｔｅｒｔ−ブテルシリルク唱ロリドでヒドロキシ基を
保護した後、高速液体クロマトグラフィーに付すと、シ
リル基で保護された光学活性なＳｙｎ体とＡｎｔｉ体が
それぞれ得られる。それぞｎに、Ｂ？、−／Ｉ）ル化剤
、例えば、テトラノチルアンモニウムフルオライドトリ
ハイドレートを加えて攪拌し、常法にニジ抽出、洗浄、
乾燥、溶媒留去を行うと油状物が得られる。これをシリ
カグルクロマトグラフィーに付すと、光学的に純度の高
いβ−メチルα−ヒドロキシエステルが得られる。これ
らの化合物の光学純度は、例えばこれらの化合物音（＋
）−ＭＴＰＡ−α（（＋）−α−メトキシα−トリフル
オロメチルフェニル酢酸クロリド）とピリジン中で反応
させて、常法にニジ抽出、洗浄、乾燥、溶媒留去後、シ
リカダルプレートを用いて、分取用薄層クロマトグラフ
ィー（ＰＴＬＣ）に付し、このようにして得らｎた（＋
）−ＭＴＰＡエステル体を、例えば、４ｔ００　ＭＨ２
−ＮＭＲで分析することにニジ調べることができる。

以下に本発明を実施例によって説明するが、本発明は何
らこれらに限定されるものではない。

なお、実施例中で用いた「液体培地」の組成は、次のと
おシである。

（バレイショ・シミ１ｉＡ寒天培地） ハレイショ煎汁：／θｏｏｗｔ（バレイショ〃Ｑｇを含
む） ショ糖　　　　　：コＯＩ 寒天　　二ｌＮ 又、本実施例で得られる化合物はいずれも新規化合物で
ある。

参考例／ ｅ アセトフェノン（／　２１１　ｚ　Ｏ，／　ｍｏｌ　）
とαＣ）１．ＣＯＯＭｅ　（３２Ｊ　３　／−１１；θ
、３　ｍｏｌ　）　ｆ無水エーテル３０θ−に溶解させ
、寒剤冷却下、アルゴンガス全通じながらＮａＯＭｅ　
（Ｎａ６．９ｇ、無水ＭｅＯＨ／　００−から調整、使
用直前に減圧下（／！；−２０ｍＨｇ）／！；Ｏ”ＯＴ
３θ分加熱したもの）を加え、３０分攪拌後、室温で更
に２時間攪拌する。その後Ａｃ０Ｈ−Ｈ，０（／　：　
／　５　ｓへｃＯＨｉｏｍｔ、日２０１５θ−）を加え
、エーテルから抽出する。エーテル層全飽和ＮａαａＱ
’ｔで洗いＭｇ５Ｏ。

で脱水乾燥後溶媒を溜置すると粗グリシジルエステル（
ハ（油状物；２６ｇ）を得る。これを′ｎｔ製すること
なくベンゼン２００艷に溶解させ、ｐ−ＴｓＯＨ／ｇを
加えて３０分間還流後、水を加えて、エーテルから抽出
する。エーテルＪｆｌｉを飽和ＮａＨＣＯ，ａｑ　。

飽和Ｎａｃｔａｑ、、で順次洗い、Ｍｇ５Ｏ，で脱水乾
燥後溶媒を溜置すると油状物を得る。これ全シリカゲル
ＣＣ−２００；３００１１）を用いてカラムクロマトに
付し、ｎ−へキサン／エーテル＝４ｔ／／の溶出部から
油状物（２／２．６！１１を得る（収率６６係）。

〔化合物（コ）の物理的性質〕

ＩＲ（Ｃα）　　　／　７３５　ｃｍ−”　（ＣＯＯＭ
ｅ）’　３５２０ｃｍ−’　（ＯＨ） ＮＭＲ（Ｆ　Ｔ　ＡＯＭＨｚ　、　ＣＤα３）Ｓ、４１
７Ｃｄ、ｄ、Ｊ＝０．４．’ｌＨｚ、２Ｈ。

ｔｘｏ−メチレン） ３．７　／　（ｓ　　３　Ｈ、ＣＯＯＭｅ）３、．２７
（ｄ　　　Ｊ＝５−、？Ｈ２／Ｈ，０）ｌ）参考例ツ （２（２２，、！ｒｇｌ＆）’ｆ：ＶｌｅＯＨ／７０ｍ
１ＶＣ浴解させ、１０４ＰｃＪ−Ｃｊ；ｉを加えて接触
還元に付す。

理論水素量吸収後、ｐ過し、Ｆ液を濃縮する。残渣を３
１０２（Ｃ−コθ０）λｓｏｐを用いてカラムクロマト
に付し、ｎ−へキサｙ　／　Ａｃ０Ｅ　ｔ　＝’ｌ／／
　゛の溶出部からα−ヒドロキシエステル（（３１＋　
（４＋　＋（ぷ＋（乙１　；　／　９．’ｌ　０９　ｇ
　、ｌｉ’　）を得る（収率ｇｓ係）。

（ｆ３１　＋（４）＋け）十乞）の物理的性質〕元素分
析（３，左−ジニトロベンゾエートとして〕 ｍｐ　／　／　５．５−　／　／６．５”０（メタノー
ルから再結晶、淡黄色プリズム晶） Ｃ工。Ｈよ。０８Ｎ、Ｃ３ｇｇ、３２）として計算値Ｃ
，！！−、５−、乙’７　　）（４ｔ、／ｊ−Ｎ’７．
ユ／測定値ＣＡ；！；、１．．２　　Ｈ４ｔ、／、Ｓ−
Ｎ７．０ｇｇ　Ｒ（ｃｃｔ、　）　　　／　７　’ｌ　
０６ｎ（ＣＯＯＭ　ｅ　）３Ａ；３０ｃｍ　　　　（Ｏ
Ｈ） ＮＭＲ（ＦＴ乙ＯＭ）−１２、ＣＤＯ，）ｆ、Ｊ１１＋
（ｌ／１１　（ｓｙｎ　　）／、２９　　　ｄ　　　Ｊ
＝７．／　　　３Ｈ）−Ｍｅ３．７１．　　　ｓ　　　
３ＨＣＯＯＭｅ（５１＋（乙１（ａｎｔｉ） ／、’１４ｔ　　ｄ　　Ｊ＝７．／　　３Ｈ）−Ｍｅ３
．７０　　　ｓ　　　３８　　　ＣＯＯＭｅｓｙｎ／ａ
ｎｔｉ　＝　／　／　２　（ＮＭＲ分析（ＣＯＯＭｅ　
ｆ基準）よシ　〕 参考例３ （３）＋　（ｌＩ）　＋　（ぷ＋（Ａｊ　　　　　　　
　　　＋’７１α−ヒドロキシニスグル（（３）〜（励
）７．ｌ／０９をアセトン２０ｍ１ＶＣ溶かし、水冷攪
拌下ジョーンズ試薬ユθ−を加え、Ｓ時間攪拌後１−　
ＰｒＯＨ２−を加えて更に３０分攪拌後、７７３位まで
濃縮し、水を加えてエーテルから抽出、する。エーテル
層を飽和ＮａＨＣＯ８ａｑ、、飽オロＮａαａｑで順次
洗い、Ｍｇ５Ｏ，で脱水乾燥後溶媒を溜置し、油状物全
得る。これをシリカデル（Ｃ−λθ０　）　、２００ｆ
ｌｋ用いてカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン／Ａｃ
０Ｅｔ　＝９／／の浴出部からα−ケトエステル（力３
．７１．ｌ＃（収率７５優）を、ｎ−ヘキサン／Ａｃ０
Ｅｔ　＝４ｔ／　／　（７）溶出部から出発物質Ａｙ−
ｓｍｙ（ｇ４）を回収した。

〔化合物（７）の物理的性質〕 元素分析（Ｈｉｇｈ　Ｍａｓｓによる）計算値Ｃ□、Ｈ
よ、０３＝　／　９２．０７　？測定値　　　　　／９
２．０７ｇ ＩＲ（ＣＣｔ、） ／　７３θｃｍ−１（ＣＯＯＭｅまたはケトン）／　７
　’Ｉ　Ｏｃｍ−”　　（Ｃ００ＩＶＩｅまたはケトン
）ＮＭＲ（ＦＴ　１．０１ＶＩ　Ｈｚ　、　ＣＤα３）
／、’１７　　ｄ　　Ｊ＝７　３Ｈ）−１ＶＩｅ３．７
３　　ｓ　　３ＨＣＯＯＩＶｌｅダ、３／　　ｑ、Ｊ＝
７　　／Ｈ４升Ｍｅ実施例／ （７） ｅ （ｐｉ　　Ｒ＝Ｈ（！ｓ′ＩＲ＝、Ｈ （ｇｌ　　Ｒ＝＝　ＳＩＭｅ２Ｂｕ　　　　　（９１Ｒ
：　ＳＩＭｅ２Ｂｕ基質ｆｉｌ　／　、９　、パン酵母
２０１１、シュークロースコθｇＸＨ２０１２０ｍ１の
混合物を３０℃で４ｆｆ時間振とう後、セライト’ｌ用
いて濾過し、Ｆ液をＡｃ０Ｅｔ　　から抽出する。Ａｃ
０Ｅｔ屑全Ｍｇ５Ｏ，で脱水乾燥後、浴媒會装置し、油
状−ｇＳり■を得る。

これをシリカゲルＣＣ−２ｏｏ）ｌＩｏｌｆ：用いてカ
ラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ＝９／
／の浴出部から原料（７）　（３９ｒｎ？）、次いで還
元体（佼１＋（、Ｓｉ；乙、２７ダ、収率６−優）を得
る。

（伺＋（（支）；乙λり〜をＤＭＦグーに済かし、ジメ
チル−ｔ−ブチルシリルクロリド（ＳざｓＩｖ；／、、
２　ｅｑ、　ｍｏｌ　）、イミダゾール（ｕ４４Ｔｎ９
：／、、２ｅｑ、　ｍｏｌ　）を加えて室温でグざ時間
攪拌接水を加え、エーテルから抽出する。エーテルｌ―
を飽オロＮａαａｑ、で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で脱水乾燥後
、溶媒を溜置して油状物９１Ｉｔコ１’９　’ｆｒ得る
。これをシリカゲルＣＣ−，２００）４１０１１用いて
カラムクロマトに付し、ヘキサン／ニーグル＝／９／／
の溶出部からシリル体（（ｇｌ＋（９１）ｇ７ｇｇ全得
る０これを）−ＩＰＬＣに付し、溶出部に純粋な（ｆｆ
ｌ　；　２．）、２グ、（９１；ダｓｉ■を得る。

カラム；　５ｅｎｓｈｕ　Ｐａｃｋ　Ｎ　左０−　、！
；　（Ｎｕｃｌｅｏｓｉ　１３ｍμ）ｇφＸ３００ｗｎ 流速　３　ｒｄ　／　ｍｉｎ 溶媒　Ｑ　−ヘキサ：ｙ　／　Ａｃ０Ｅｔ＝　２００／
　／ＬＣによる生成比　（ｇｌ／（９）＝　３７　／　
ｌ、３〔化合物（Ｉｎの９１Ｊ理的性實〕 〔α］０＋　／　３．７　、ｒ　（Ｃ＝　３．／、ＣＨ
（Ｊ３１．２　左”０　）りθＯＭＨｚ　　ＦＴ　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤｃｔ、）０、ｇ　３　ｂ　　　ｓ　　　９　
Ｈ−ＳＩＭ−４ツ（ｔ−ブチル）／、３０／　　　ｄ　
　　Ｊ＝７．／　　　３Ｈｓｅｃ　−Ｍｇ３．２２７　
　　ｑ、ｑ　　Ｊ”−’、θ、７．／　　　／）ｌメチ
ン ３、乙コ乙　ｓ　　３ＨＣＯＯＭｅ ｌｌ、２２７　　ｄ　　Ｊ＝！；、０　　／ＨＨ＋Ｏ５
ＩＭｅ、Ｂｕ〔化合物（９）の物理的性負〕 〔α］　　＋２／、ｇ３　（Ｃ＝５．１５、ＣＨＣｌ、
；ｌ！ｆ；°Ｃ）３ グθＯＭ　Ｈｚ　ＦＴ　　ＮＭＲ（ＣＤα、）θ、７　
ｑ乙　　ｓ　　　９　Ｈ−３ｇＭｅ２ｐ（ｔ−ブチル）
／、２７ｇ　　ｄ　　」＝７．／−ＪＨｓｅａ−Ｍｇ３
、／２７　　ｑ、ｑ　　Ｊ＝７．／、ｂ、ｇ　　／Ｈｌ
メチ ン−６’１ｇ　　Ｓ　　３）−１−、Ｃ’００Ｍｅグ、
２θ５　　ｄ　　Ｊ　＝　ｌ−ｇ　　／　ＨＨ＋Ｏｓ１
Ｍｅ、Ｂｕ参参考ダ グ、！ｍｌ　；　、２０θ即を蒸留したＴＨＥｌｏｍに
溶かし、ｆ）ラブチルアンモニウムフルオライドトリハ
イドレート（Ｂｕ、Ｎ■Ｆθ＊　３　Ｈ２０）　ｐ乙０
０７１１＆　を加えて室温で／、ｇ　ｈｒ攪拌後、水を
加えてエーテルから抽出する。エーテル層全飽和Ｎａα
ａｑで洗い、Ｍｇ５Ｏ，で脱水乾燥後浴媒會溜云して油
状物を得る。

これをシリカゲル（Ｃ−２００）／、５１１用いてカラ
ムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン／ＡＣＯＥｔ＝３／／
の溶出部から油状ｗＪ（ダ）；　／　／　７ＪＴＱを得
る。

〔化合物（４ｔ）のｗｌＪ理的性質〕 〔α〕Ｄ　−コざ、４ｔ４　（Ｃ＝３．０５．　Ｃ）−
ＩＣｔ、、ム］）元素分析（Ｈｌｇｈ　Ｍａｓｓによる
）計算値　Ｃ工、Ｈ工４０３＝／ｑ先０９グ測定値　　
　　　　　７９７．０９グ ＩＲ（ＣＣ／！、）　　／７３！；ｃｍ　　（ＣＯＯＭ
ｅ）３　！；　２！；　ｃｍ−”　（ＯＨ）４ｔ００Ｍ
Ｈｚ　ＦＴ　　ＮＭＲ（ＣＤｃｔ３）／、２９０　　ｄ
　　Ｊ＝７．０ｇ　　３　Ｈｓｅｅ−Ｍｅコ０ｇ／乙　
ｄ　　Ｊ＝３．グ　／）−１０）−１３．２２ダ　　Ｑ
、Ｑ　　　Ｊ＝７．／　、３Ｊ　　　／Ｈメチン ３．７４ｔ６；　　　ｓ　　　３ＨＣＯＯＭｅｌｌ、３
２０　　ｄｄ　　Ｊ＝３．ｇ、　　！；、４ｔ　　／Ｈ
Ｈ，−）−ＯＨ参考例５ （９）；コθθ１ｖを蒸留ＴＨＦ／θゴに溶かしＢｕ、
Ｎ■ＦＣ）−ＪＩＨ２０；　ｂ　ｏ　ｏｍｙ＊加ニーｃ
ｍ温−ｃ　ｉ、ｓ時間攪拌後、水を加えて玉−オルから
抽出する。

エーテル層を飽和ＮａＣ１ａｑ−１テ洗イＭｇ５Ｏ，テ
脱水乾燥後、溶媒を溜置して油状物を得る。これをシリ
カ？’ル（Ｃ−２００）／、２ｇ用いてカラムクロマト
に付し、ｎ−ヘキサン／　Ａｃ０Ｅ　ｔ＝　３　／　／
の溶出部から油状物（（至）；　９９．ｇ■を得る。

〔化合＊Ｃ（支）の物理的性質〕

〔α）ｐ　　＋　　ｊ、ざ　３（Ｃ＝４１．乙、　ｃａ
的　２　　Ａ　　−０）元素分析（Ｈｉｇｈ　Ｍａｓｓ
　Ｋよる）計算値　Ｃ工、１□、０．　＝　／　９４ｔ
、０９ダ廁定値　　　　　　／　９４ｔ、０　？　！ｆ
３．３−ジニトロベンゾエートとして ＭｅＯＨから再結晶 無色プリズム晶 ｍｐ／／グー／／ｊ；−Ｑ ＣｚｓＨｚｅＯＢＮ２（３ｇ３．３２）として計算値　
Ｃ，！−，ｔ、Ａ’７　　Ｈ！、１５　　Ｎ？、、２／
測定値　（４ｊ、乙！；　　Ｈ’１．．２２　　Ｎ７．
０’ＩＩ　Ｒ（ｃａ、　）　　／　７３！ｒ　ｃｍ−１
（ＣＯＯＭ　ｅ　）３！ｒ、２３ｃｍ　　（ＯＨ） ’Ｉ００ＭＨｚ　　ＦＴ　　ＮＭＲ（ＣＤ　α、）／１
日ｔｇ　　ｄ　　Ｊ＝７．／　　３Ｈｓｅｅ−Ｍｅ２、
！；、！；７　　ｄ　　Ｊ＝６−ｇＯ／Ｈ０）−１３，
２１，／　　ｑ、ｑ　　Ｊミ’７−／、３．９　　／）
４メチン ３．７０３　　ｓ　　３ＨＣＯＯＭｅ ’１．３３９　　　ｄｄ　　　Ｊ＝３．９、ｌｚ、ｇ　
　　／ＨＨ−）ＯＨ参考例６ （３十例十体）＋（乙） （１０＞　　　　　　　　　　　　　　　（／／）（／
２）　　　　　　　　　　　　　　　（／３）７２ダダ
、（＋）Ｍ　Ｔ　Ｐ　Ａα／　Ｏｑ、、２ダをピリジン
Ｏ，Ｓ−に溶かし、室温でノコ時間攪拌後、水を加えて
エーテルから抽出する。エーテル層を飽和Ｎ５１αａｑ
−ｔで洗いＭｇ５Ｏ，で脱水乾燥後、溶媒番装置して油
状物を得る。これをシリカゲル（Ｃ−コ００　）　３０
ｇ用いてカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン／Ａｃ０
Ｅ　ｔ＝　／　９　／　／の溶出部から（＋１Ｍ　Ｔ　
Ｐ　Ａエステルの混合物（（／θ）　＋　（／／）　＋
（／２）　＋　（／、？）　）　ｇ　３−り即を、エー
テルの浴出部から出発物質（（、？）　＋（Ｆ）　＋（
３）＋（Ａ））；３７ダを回収する。

Ｃ（１０）＋（／／）＋（／、２）＋（／、？）の物理
的性質〕元素分析（Ｈｌｇｈ　Ｍａｓｓによる）　、計
算値Ｃａｘ”ｚｚＯａＦ５　　（４ｔ　／　０．／　３
ダ）測定値　　　　　　　グ／　０．７３３り００Ｍ）
１２　　Ｆ　Ｔ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）（／　Ｏ）＋
（／　／）　（ｓｙｎ　）／、３／ＩＩ　　ｄ　　Ｊ＝
７．／　　、３Ｈｓｅｃ−Ｍｅ／、３！ｒ！；　　ｄ　
　Ｊ＝７．／　　３Ｈｓｅｃ　−Ｍｅ３．７！；７　　
ｓ　　３ＨＣＯＯＭｅ３．７　／　Ｏｓ　　３　ＨＣＯ
ＯＭｅ（ノコ）＋（／　３）（ａｎｔｉ　） 人２！；ｇ　　ｄ　　Ｊ−７，／　　３Ｈｓｅｃ−Ｍｅ
／、３ｇＯｄ　　Ｊ＝７．／　　３Ｈｓｅｃ−Ｍｅ３．
６り７　　ｓ　　３ＨＣＯＯＭｅ ３−６！；７　　ｓ　　３ＨＣＯＯＭｅ参考例７ 参考側７で得られた化合物例；Ｓθ、Ｓ■、（＋）ＭＴ
ＰＡα９９　ＱｉＪ　（／、！；　ｅｑ　ｍｏｌ）　ｆ
ピリジ７０．！；−に溶かし尾部で１ｇ時Ｉｌ＋攪拌後
、水を加えてエーテルから抽出する。エーテル層を飽和
ＮａＣｚａｑ。

で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水乾燥後、溶媒を溜去して油状
物（／７θＪＩｎｆ／）’を得る。これをシリカゲル（
Ｃ−コθ０）３０９用いてカラムクロマトに付し、ｊｌ
　−ヘキサｙ　／　Ａｃ０Ｅｔ　＝　／　９　／　／　
の溶出部から　（＋）　Ｍ　Ｔ　Ｐ　Ａエステル（／／
）；９り〜を得る。

〔化合物（ｌ／）の物理的性質〕

４ｔ　Ｑ　Ｑ　ＭＨｚ　ＦＴ　ＮＭＲ（ＣＤハ）／、３
／ｊ；　　ｄ　　Ｊ＝７．／　　３Ｈｓｅｃ−Ｍｅ３．
７／２　　ｓ　　３ＨＣＯＯＭｅ （ｇ２ダ／） ｃｆ　（ＩＱ） ／、３左Ａ　　ｄ　　Ｊ＝７，０ｇ ３．７！ｉｇ　　Ｓ　　３Ｈ （３り７） 参考例に 参考例Ｓ″′Ｃ得られた化合＠（にグざ、Ｓダ、（＋）
ＭＴＰＡＱ！　；　−９５ｒＱ　（／、！；　ｅｑ、　
ｍｏｌ　）　ｋピリジン０．３’ｔｄ／Ｃ浴かし、室温
で／ざ時間攪拌後、水を加えてエーテルから抽出する。

エーテル層を飽和Ｎａｃｔａｑ、で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で
脱水乾蝕後溶媒を溜去して油状物を得る。これをシリカ
ダルＣＣ−２゜０〕２０９用いてカラムクロマトに付し
、ｎ−ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔの溶・山部から（＋ｌ　Ｍ
ＴＰＡｘ　スｆ　ル（／、２）９／、！ｒダを得る。

〔化合物（／２）の物理的性質〕 ４’　００　Ｍ　Ｈｚ　ＦＴ　　ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ３）
／、２３９　　ｄ　　Ｊ　＝７．３　　ｓｅｃ−Ｍｅ３
．６！ｒ７　　ｓ　　３ＨＣＯＯＭｅ（７４１４ｔ３） ｃｆ、　（／３） ／、３ｇＯｄ　　Ｊ＝７．３ ３．６７７　　ｓ　　３Ｈ （，２６７３） 実施例コ 液体培地／θ−にスラントからかき取ったカンディダ拳
アルビカンスを少量加え、３θ℃で７日間振とう培養後
、この中から／ｍ１４５Ｌシ、新らたに調整した液体培
地グθＱｍｌに加えて２日間振とり培養する。その後基
質（η；約ＸＯＯダを加え、３日間振とう培養後、セラ
イトを用いて濾過し、Ｆ液はＡｃ０Ｅｔから抽出する。

この反応を５回〈シ返し、基質（７）；／、０２０ｇか
らＡｃ０Ｅｔ　　抽出物／、３０７１１を得る。これを
シリカゲル（Ｃ−コθ０）１１、ｔｇ用いてカラムクロ
マトに付し、ｎ−ヘキサン／　Ａｃ０Ｅ　ｔ　＝　／り
／／の溶出部から順次、出発物質（ワ）：１１３ｍ９、
還元体（（４ｔ）＋（，５１）；デｏ６ｍｙ（収率ｇｇ
憾）ｔ−得る。２ 還元体（（ｌ１１＋（、ｄ）　９０１．１ｖｔＤＭＦ　
　４’ｍｔｖｃ溶カし、ジメチルｔ−ブチルシリルクロ
リドＣｇ’／−！ｊ；ｎ’９　：　／、２　ｅｑ　ｎｏ
ｔ）、イミダゾール（３ｇ／ｍ９”。

／、、２　ｅｑ、　ｍｏｌ　）を加えて室温でダざ時間
攪拌後、水を加え、エーテルから抽出する。ニーグル層
を飽和ＮａＣｔａｑ、　Ｔ洗い、Ｍｇ５Ｏ，で脱水乾燥
後、溶媒を溜去して油状物／、３７９！ｌｉｋ得る。こ
ｆＬ金フシリカゲルＣ−２０θ）’１０１１用いてカラ
ムクロマトに付し、ｎ−ヘキサン／エーテル＝／？／／
＋２）溶出部からシリル体（（ｇ）＋（９））　；　９
９　！；Ｉｎ９ｋ、ｎ−へキサン／エーテル＝９／／〜
り／／の溶出部から原料（例＋（３））２９θダを回収
する。

このようにして得たカンデイダ・アルビカンスの還元生
成物（（グ）＋（、！ｉ）のシリル体（（ｇ）　＋　（
９）　）／、／　！；２ＦｅＨＰ！ＧＫ付し、純粋す（
９）；　５０７．！；ＩＩＩｇを得る。

カラム；　５ｅｕｓｈｕ　Ｐａｃｋ　Ｎ！ｒＯ＝！；　
（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　。

ｊ−）ざφ×３００咽 流速　３　ｍｌ　／　ｍｉｎ 溶媒　ｎ−ヘキサｙ　／　Ａｃ０Ｅ　ｔ　＝　２００／
／Ｌ　Ｃ［よる生成比　＋Ｉｒｌ／（？）＝　Ｊ　、、
２　／　７　ｇこのようにして得た（？）のＮＭＲは１
千ン酵母によ”る還元によって得られたα−ヒドロキシ
エステル（（グ）＋（５）のシリル体（９）のＮ　ＩＶ
Ｉ　Ｐと一致した。

実施例コの生成物（９）：　［（Ｘ）１）＋２２．９　
ｂ　（Ｃ＝５１Ｃ）−１０３，２３℃） 〔実施例／の生成物（９１：　［α’：Ｊ□＋２／、ｇ
３（Ｃ＝左、１５、ＣＨα、）〕 参考例？ 八／１６ （／ｌｌ） 実施例二で得られた化合物（９）　；　、ｔ　０７．左
１ｒＬ９をＣＣｔ、１０−に浴かし、室温でオゾンを６
時間吹き込む。その後、３０９６　Ｈ２Ｏ，ａｑ、　２
　ｔｄ’に加え、３０分間攪拌後、エーテルから抽出す
る。エーテル層を飽和Ｎａαａｑ”ｔ　　で洗い、Ｍｔ
４ＳＯ，で脱水乾燥後、溶媒を溜置して油状物を得る。

これ′ｔ−Ｃ）（、Ｎ、で処理してメチル化後、残渣を
シリカゲル（ＣＣ−２００）３５用いてカラムクロマト
に付し、ｎ−へキサｙ　／　Ａｃ０Ｅｔ＝−／θ０／／
の溶出部から純粋な（／勺；ｇ■を得る。

〔化合物（／グ）の物理的性質〕

〔α〕ｐ　＋　／　３−７　ｊ　（Ｃ−０−ｇ　％　Ｃ
Ｈα５、コグ℃）４ｔ００ＭＨｚ　ＦＴ　　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｔ、）は標品（〔α〕Ｄ−’Ｉｇ、００（ＣＣダ、
ユ、５ＸＣ）（Ｃ８，２７℃））と一致 ０、ｇ　７　ｇ　　ｓ　　３　Ｈ−ＯＳｉＭｅ、肋２−
　（ｔｅｒｔ　−ブチル） ／、１５／　　ｄ　　Ｊ＝７．／　　３Ｈｓｅｃ−Ｍｅ
コ、９３ｇｑ　　・　ｑ　　　Ｊ　＝　７．／　、　　
乙−１０／Ｈメチン ク、３７３　　ｄ　　Ｊ＝６．／θ　／ＨＨ＋Ｏ５ｉ　
Ｍ　ｅ　２Ｂ　ｕ Ｉ　Ｒ（Ｏｃｔ、）も標品（〔α〕Ｄ−ｌＩｇ、００）
と一致ｃｆ、標品 ＯＳｉＭｅ、Ｂｕ ［α１０−’Ｉｇ、００　　（ＣＣ４’、２左、　Ｃｌ
−１ｃｔ、、　２７°０）参考例ＩＯ 参考例５で得らｎた化合物（（支）３ｇ■を乾燥ベンゼ
ン３Ｑｖｃ浴かし、アルゴン気訛下、（＋）α−メトキ
シ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（（＋ＩＭＴ
ＰＡ；乙９　ｍ？　（／、５　ｅｑ・１ｍｏｌ　）　）
、ＥｔＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ　　−Ｃ００Ｅｔ５／＋ｙ（／、
、ｒｅｑ、ｍｏｌ　　）　　、　　ト　リフェニルホス
フィン（φ３１）　；　７７　ｒｒＱ　ｓ　／、　５　
ｅｑ。

ｍｏｌ）を順次加え、室温でＡ５時簡゛擾拌後、水を加
えて、エーテルから抽出する。エーテル）Ｗｌ　’ｒ飽
和ＮａＣｊａｑ、、で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で脱水乾燥後、
溶媒を溜去して油状ｖＩＪを得る。こ扛を調製ＴＬＣ（
シリカ）ｆｋ、溶媒；ｎ−へキサｙ　／　Ａｃ０Ｅｔ　
＝　３　／　／　）に付し、（＋）　Ｍ　Ｔ　Ｐ　Ａ　
−［−ステル（１０）　；　／　！；ｍｌを得る。

〔化合物（ｌＯ）の物理的性質〕

ダθθＭＨｚ　ＦＴ　　ＮＭＲ（ＣＤα、）／、３Ｓ乙
　ｄ　　Ｊ　＝　７．／　　３　Ｈ−５ｅｅ　−Ｍｅ３
．７　！；　９　　　ｓ　　　３　ＨＣＯＯＭｅ（６り
５ｇ） ｃｆ、　　（／／） ／、３／’Ｉ　　ｄ　　Ｊ＝７．、β ３．７／２　　　ｓ　　　３Ｈ （／　７Ｓグ　） 実施例３〜／Ｓ 液体培地１００ｔｎｌにスラントからかき取った酵母を
少量加え、３０°Ｃで３日間振とう培養後基質（′７１
約Ｓθ■を加え、更に３日ｔｉｊｊ低とう培養する。

次にセライトを用いて各々の反応物’ｋ濾過し、ｒ液ヲ
エーグルから抽出する。エーテル層をＭｇ５Ｏ。

で脱水乾録後、溶媒を溜置すると七ｎそれ油状物を得る
。

コノ油状物ＩＣ（＋ｌ　ＭＴＰＡｃｔｇ　ｌｒ　ｊｎ９
　（／、、２　ｅｑ、　ｍｏｌ）を加え、ピリジンθ、
Ｓ−を加えて室温でダｇ時間攪拌後、水を加えてエーテ
ルから抽出する。エーテル層を飽オＤＮａαａｑ、で洗
い、Ｍｇ５Ｏ，で脱水乾燥後、溶媒全装置すると油状物
を得る。こ扛をシリカゲルル−）−（ｉ＝用いて鉤裂−
ＴＬＣ（溶媒：ｎ−ヘキサｙ／Ａｃ０Ｅｔ＝３／／　）
Ｋ付し、（＋１１ＶＩＴＰＡエステル（（／／）＋（／
Ｊ　）を得る。

得られた各々の（＋）　Ｍ　Ｔ　Ｐ　Ａエステルについ
てグθ０ＭＨｚ　Ｆ　Ｔ　　ＮＭＲ（ＣＤα３、ＴＭＳ
）を測定した。結果を次式及び第２表に示す。

＋　　　　　　　　　　　　　　　＋ 第１頁の続き ０発　明　者　掘越弘毅 和光市広沢２番１号理化学研究 所内 ０発　明　者　秋田私室 和光市広沢２番１号理化学研究 所内 ０発　明　者　越地弘子 和光市広沢２番１号理化学研究 所内 ０発　明　者　古市昭也 川崎市多摩区西生田４−１８−７ ４０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： （たソし、式中、Ｘはα−ＣＨ，またゆβ−ＣＨ。 Ｙはα−ＯＨまたはβ−ＯＨ金示す０）で表わされるβ
   −メチルα−ヒドロキシエステル。 （２）Ｘがα−ＣＨ，、Ｙがα−ＯＨである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ’（３）　　Ｘ　カ（１−ＣＨｓ、Ｙがβ−ＯＨＴアル
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （４Ｊ　　Ｘがβ−ＣＨ，、Ｙがα−ＯＨである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （５）Ｘがβ−ＣＨ３、Ｙがβ−ＯＨである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 （６）式： （式中、Ｒはアルキル基を示す） で表わされる化合物を、カンデイダ（Ｃａｎｄｌｄａ）
   属、エンドマイコブシｘ　（Ｅｎｄｏｍｙｃｏｐｓｌｓ
   　）属、ハンセヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ　）属、クロ
   ッケラ（Ｋｌｏｅｃｋｅｒａ　）属、リポマイセｘ　（
   Ｌｌｐｏｍｙｃｅｓ）属、ピヒア（Ｐｌｃｈｉａ　）属
   、ロードトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ　）属及びサ
   ツカロマイセス（Ｓｄｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　）　Ｍ
   Ｋ属する微生物群から選ばれた微生物又はその菌体に接
   触せしめて、式：（式中、Ｒは前記に同じ。） で表わされる化合物を得ることを特徴とするβ−メチル
   α−ヒドロキシエステルの製造法。