SU1056899A3

SU1056899A3 - Способ получени производных 7-оксопростациклина

Info

Publication number: SU1056899A3
Application number: SU803005355A
Authority: SU
Inventors: Шимонидес Вилмош; Папп Агнеш; Ковач Габор; Иванич Йожеф; Дер Юлиа; Штадлер Иштван; Паллаги Иштван
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1979-11-12
Filing date: 1980-11-11
Publication date: 1983-11-23
Also published as: IL61421A; DK160497B; DE3066636D1; AT380016B; DD154295A5; FI69305C; IL61421A0; FI803466L; CS222191B2; ATA556280A; PL129277B1; DK480480A; GR71859B; YU287880A; FI69305B; PL227771A1; DK160497C

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЛ тЫ ПРОИЗВОДНЫХ 7-ОКСОПРОСТЛЦИКЛИНЛ общей форглулы COOQ с-V-Кз RfiO R«0 Кд В; -атом водорода, катион щегде Q лочного металла, алкил , -транс-СН ен или -С С групX па; и атомы водорода или алкил -метилеповиП остаток, атом у R-, кислорода; , - низглий алкил, фенильна группа, при желании замещен па хлором; R ос-или (Ь -ориентированный атом водорода; Rg - атом водорода, низший алканоил , защитна триалкилсилильнал группа или тетрагидропира11-2-ильна группа;, отличающийс тем, что соединение общей формулы COOQl где R.,У и() имеют указанные . значени ; СП Ас - ацетильный остаток , ввод т во взаимодействие с низшим алкановом,в присутствии каталитичес:кого количества- кислоты Льюиса и у полученного кетал общей формулы ОЗААХ &deg; « СП «1 i- О5 00 HD X-Сно Ni i;o ;о .еде Rfi - низгшй алкил, защищают свободные гидроксильные группьГс помощью трИсШкилхлЬрсилана или 3,4-диг1одро-2Н-пирана и полученный защйщенныД кеталь общей формулы f OHHI /-чI ЛбО в.о Кд к.

Description

где R - R., X,y,flH Ac имеют указан ные значени ; Rg имеет значени те же, что и Rfi, кроме значени атом водорода ,

деацетилируют в основной бреде и полученный защищенный кеталь общей формулы

,COOQ

° 5vAA/

.А

-сКбО

RA

где R - Rg, Х,Уи.(1 , имеют указанные

значени ,

посла, необ зательного гидролиза дл удалени Яд-(низшего) алкила окисл ют в апротонном растворителе с по ,мощью соединений хрома (VI) и от полученного 7-оксопроизводного общей Формулы

сооа

г

где R;. - Rg, X,VH О имеют указанные

значени ; RC - низгаий алкил или

атом водорода,

при желании отщепл ют защитную группу Rg и вьадел ют соединение общей формулы RjOH в случае, когда Rg низший алкил, :путем нагревани в гексаметилфосфортриамиде при 80160°С или, когда Rj - водород, путе азеотропной отгонки в присутствии бензола и безводного сернокислого магни , после чего при желании отщепл ют згицитпую группу R и/или омыл ют сложноэфирную группу и из свободной кислоты получают соль или сложный эфир с последу1мдим их выделением .

Изобретение, относитс к способу

получени новых стабилизированных аналогов простациклина, а именно производных 7-оксопростпциклина общей форгчулы

COOQi

А:

R,

i-Y-

Ъсс -

R.O

л

«2

RfiO Н

и атом водорода, катион щелочного металла, гшкил транст-СН СН-или - Г С-группа;

X R; и Rn - атомы водорода или алкил

г- .

У - метиленовый остатоку атом

кислорода; R - низший алкил, фенильна

группа, при желании замещенна хлором; 4 ИЛИ I -ориентированный

атом водорода;

Rt - атом водорода, низший алканоил , защитна триалкилсилильна группа или тетрагйдропиран-2-ильна группа, обладающих ценными фармакологическими свойсТв-ами.

Известен простациклин - один из важнейших членов в цепи метаболизма арахидоновой кислоты , про вл ющий способность понижать давление крови и тормозить агрегацию тромбоцитов ij

Цель изобретени - получение новых аналогов простациклина, расшир ющих арсенал биологически активных соеди.нений.

Цель достигаетс предлагаемым способом получени производных 7-оксопростациклина общей формулы (I), основанным на известном методе размыкани эпоксйдов с помощью бортрифторйдэфирата в оЕ)ганическом растворителе, заключготщимс в том, что соединение общей формулы

(I)

у-R.

где R - R., Х,УиО: имеют «азанные

значени ;

Ас - ацетильный остаток, ввод т во взаимодействие с низшим алкапо ом в присутствии каталитичес:кого количества кислоты Льюиса и у полученного кетал общей формулы -Y-Б.. / НО К4 где Rg - низший алкил, защищают свободные гидроксильные группы с помощью триалкилхлорсилан или 3,4-дигидро-2Н-пирана и получе ный защищенный кеталь общей формул ДЧн R, оу с-с-Y-КЗ 4 г RgO где R.- RC Х,У,С1иАс имеют указанн значе ш R имеет значени те же, что и кроме значени атом водород деацетилируют в основной среде и полученный защищенный кеталь обще формулы OR5.A/ 0-Л. ГЛ 1 i R.C ЯсО R4 % где R, - R5-,Rj,X,y и Q имеют указанны значени , после необ зательного гидролиза д удалени Rj-(низшего) алкила окис ют в апротонном растворителе с по мощью соединений хрома (VI) и от лученного 7-оксопроизводнбго .обще Wv КбО 4 где R,- Rx, R, Х,Уи1 имеют указа ные значени Rr- - низший алки или атом во дорода, при желании отщепл ют защитную группу R и выдел ют соединение общей формулы RjOH, в случае, когда Rg низший алкил, путем нагревани в гексаметилфосфортриамиде при eO-lGO C, или, когда Rj - водород, путем азеотропной отгонки в присутствии бензола и безводного сернокислого магни , после чего при желании отщепл ют защитную группу f( и/или омыл ют сложноэфирную группу и из свободной кислоты получают соль или сложный эфир с последующим их вьщелением известными методами. Пример 1. Метилкеталь метилового эфира 7-ацетокси-6-кето-Р6Рл (формула V, в которой Rj и Q. - метил; R ;| и R2 - атомы водорода X - транс-винильный остаток; R4 р-атом водорода; У - метиленовый остаток; R - пропильный остаток), 1 г соединени формулы (IV), в которой заместители принимают указанные значени , раствор ют в 10 мл метилового спирта и к раствору прибавл ют каталитическое количество бортрифторидэфирата. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, ;После добавлени небольшого количества твердого бикарбоната натри производ т отгонку метилового спирта в вакууме и остаток раствор ют в . этилацетате, Этилацетатншй раствор промывают водой, насыщенным водным раствором хлористого натри и затем сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и производ т отгонку растворител . Оставшийс маслообразный продукт хроматографируют на 120 г силикагел при использовании в качестве элюирующего средства этилацетата, В результате получают 240 мг (22%) экзо-метилкетал и 680 мг (63%) эндо-метилкетал в .форме бесцветного маслообразного вещества. Дл экзо-метилкетал ,31 (элюирующее средство этилацетат). S II ЯМР: 3,64 (ЗН, СООСЮ ; 3,24 (ЗН, ОСПз). Дл эпдо-метилкетал ,26 (элюирующее средство этилацетат) , ЯМР: 3,57 (ЗН, СООСИд);3 ,14 (ЗН, ОСН, Пример 2. Метилкеталь 11,15-бис -(трет-бутилдиметилсилилового ) эфира 7р-ацетокси-6-кеторсРЧ-метилового эфира (формула (VI), где R| - трет-бутилдиметилсилильный остаток, а остальные заместители имеют значени , указанЕше в примере 1). 700 мг (1,52 ммоль) метилкетал формулы (v), который получен в примере 1, раствор ют в 1,4 мл безводного диметилформамида и к раствору прибавл ют 517 мг (7,6 JMOль) имидазола . и 552 мг (3,6 ммоль) третбутилдиметилхлорсилана . Реакционную смесь перемеишвают в течение 4 ч при SS-IO C и затем выливают в 30 мл воды. Водный раствор экстрагируют три раза 50 мл дихлорметана. Объеди ненные дихлорметановые экстракты промывают насьлченным водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сернокислым натрием, после чего отгон ют растворитель. Оставншйс маслообразный продукт хроматографируют на 120 г силикагел , причем элюирование производ т смесь гексана и этилацетата в соотношении 8:1. В результате получают 788 мг (75%) целевого соединени в форме бесцветного маслообразного вещества ,42 (элюирующее средство сме гексана и этилацетата в соотношении 7:1). SH ЯМР: 2,05 (ЗН, ОЛс); 0,88 (бН , трет-бутильный остаток). Пример 3. Метилкеталь 11, 15-бис-(трет-бутилдиметилсилилового эфира 7 -окси-б-кето-РGF -метилового эфира, (формула (II), в которой заместители имеют значени , указанные в примере 2). 200 мг (0,29 ммоль) силилового эфира формулы (VI), полученного в соответствии с примером 2, раствор ют в 2 мл метилового спирта и к раствору прибавл ют каталитическое количество свежекальцинированного углекислого кали . Реакционную смес перемешивают в течение 1ч при ком|Натной температуре. Затем производ т отго.нку растворител в вакууме, и остаток раствор ют в этилацетате . Полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат над без водным сернокислым натрием. Фильтру ют и отгон ют от раствора растворитель . Оставшийс маслообразный продукт хроматографируют на 20 г силикагел , причем в качестве элюирующего средства примен ют смесь гекса на и этилацетата (4:1). В результат получают 150 мг (80%) продукта в форме бесцветного маслообразного вещества.. ,5 (элюирующее смес гексана и этилацетата в соотношении 4:1). ИК спектр (пленка):3350 см (ОН) Пример 4. Полукеталь 11, 15-бис-(трет-бутилдиметилсилилового эфира 7р-окси-б-кето-РС,(-метиловог эфира (формула ( I I), где R - атом водорода, остальные заместители име ют значени , указанные в примере 2) 00мг (0,29 ммоль) силилового эфира формулы (VI), полученного в соответствии с примером 2, раствор ют в 2 МП метилового спирта и к при готовленному, рартвору прибавл ют 50 мг евежекальцинированного углеки лого кали . Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, после чего производ т обработку по методике примера 3. Неочищенный продукт хроматографируют Eia 20 г силикагел , причем элюирование производ т смесью гексана и этилацетата (2:1). В результате получают 113 мг (60%) продукта в форме бесцветного маслообразного вещества. ,I (элюирующее средство .смесь гексана и этилацетата в соотношении 4:1). ЯМР: 3,67 (ЗН, COOCHj) . Пример 5. Метилкеталь Ц, 15-бис-(трет-бутилдиметилсилилового) эфира 7-оксо-б-кето-гР GF,j -метилового эфира (формула (VI), где R - метильный радикал, остальные заместители имеют значени , указанные в примере 2) . 75 мг (0,11 ммоль) соединени Формулы (II), полученного в соответствии с примером 3, раствор ют в 0,7 мл диклорметана и к раствору прибавл ют 63 мг (0,29 ммоль) хлорхромата пиридини . .Реакционную смесь обрабатывают натрийацетатным буферным раствором и затем в течение 5 ч.перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь - фильтруют, промывают дихлорметаном и объединенные фазы упаривают. Остаток хроматографируют на 10 г силикагел при применении в качестве элюирующего средства смеси гексана и. гексилацетата (12:1). В результате получают 56 мг (75%) продукта в форме бесцветного маслообразного вещества. ,59 (элюирующее средство смесь гексана и этилацетата в соотношении 7:1). ИК-спектр (пленка): 1735 (), 100-1250 (О-С-О). Пример 6. Полукеталь 11, 15-бис-(трет-бутилдиметилсилилового) эфира 7-оксо-6кето--РСР 5(-метилового . эфира (формула (VI), где Rr - атом водорода, остальные заместители имеют значени , указанные в примере 2), 50 мг 0,08 ммоль силилового эфира формулы (IV), полученного в соответствии с примером 4 (R5 обозначает атом водорода), раствор ют в 0,5 мл дихлорметана и к приготовленному раствору прибавл ют 45 мг (0,21 ммоль) хлоркарбоната пиридини . Реакционную смесь в течение 6 ч перемешивают при комнатной температуре . Затем реакционную смесь обрабатывают по методике примера 5, после чего неочищенный продукт хроматографируют на 10 г силикагел при применении в качестве элюирующего средства смеси этилацетата и гексана (1:1). В результате получают 37 мг (75%) целевого соединени

в форме бесцветного маслообразного вещества.

R,0,55 (элюирующее средство .смесь этилацетата и гексача в соотношении 1:1).

ИК-спектр (пленка):3300 (ОН), 1730 см ().

Пример 7. Метилкеталь 11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илового) эфира 7(}-ацетокси-6-кето-РСРд -метилового эфира (формула (IV), где Rj - тетрагидрого1ран-2-ильный остаток , остальные заместители имеют значени , указанные в примере 1).

570 мг (1,24 ммоль) соединени формулы (III), полученного в соответствии с примером 1, раствор ют в 5 мл безводного дихлорметана и к приготовлен юг раствору прибавл ют 1,13 мл (12,4 ммоль) безводного 3,4-дигидро-2Н-пирана и катапити- ческое количество паратолуолсульфокислоты . Реакционную смесь перемешивают в течение 10.мин при комнатной температуре, после чего ее разбавл ют 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором кислого-углекислого натри , водой и насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сернокислым натрием, фильтруют, после чего производ т отгонку растворител . В результате получают 831 мг неочищенного продукта в форме окрашенного в светло-желтый, цвет маслообразного вещества.

R,0,55 (элюирующее средство

смесь бензола и этилацетата в соотношении 1:1)..

ИК-спектр (пленка): 1740 (), .1000-1200 (0-СН-О) .

Полученный продуктбез дополнительной очистки примен ют дл осу-. ществлени посйледующей реакции.

Пример 8. Метилкеталь 11,

15-бис-(тетрагидропиран-2-илового) эфира 7р-окси-б-кето-Р GF -метилового эфира (формула (V), где за;Местители имеют значени , указан ные в примере 7).

831 мг (1,52 ммоль) соединени формулы (IV), полученного в примере 7 ,. раствор ют в 8 мл метилового спирта и к приготовленному раствору прибавл ют каталитическое количеств свежекальцинированного углекислого кали . Реакционную смесь перемешива в течение 1 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают по методике примера 3. Полученный в виде остатка маслообразный продукт хроматографируют на 40 г силикагел , причем в качестве элюирующего средства примен ют смесь бензола и этилацета ( 1:1). В результате получают 417 мг

(65%) целевого соединени в форме бесцветного маслообразного вещества.

,35 (элюирующее средство смес бензола и этилацетата в соотношении 1:1).

ИК-спектр (пленка): 3350 (ОН), 1735 (СаЮ), 1000-1200 см- О-СН-О) .

Пример 9. Метилкеталь 11. 15-бис-(тетрагидропиран-2-илового) эфи-ра 7-оксо-б-кето-Р GF i -метиловог.о эфира (формула (Vl), где заместители имеют значени , указанные в примере 7) .

344 мг (0,59 ммоль) соединени формулы (V), полученного в соответствии с примером 8, раствор ют в 3,5 мл дихлорметана и к приготовленному раствору прибавл ют 254 мг (1,18 ммоль) хлорхромата пиридини . Реакционную смесь обрабатывают натрийацетатным буферным раствором и затем в течение 5 ч перемешивают при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по методике примера 5. Неочищенный продукт хроматографируют на 30 г силикагел при применении в качестве элюирующего средства смеси бензола и этилацетата (1:1). В результате получают 275 мг (80%). целевого соединени в виде бесцветного маслообразного вещества.

,57 (элюирующее средство смесь бензола и этилацетата в соотношении 1:1),

ИК-спектр (пленка): 1730-174.0 (С«0), 1000-1200 СМ- (0-СН-О).

Пример 10. Метилкеталь 7-оксо-б-кето-Р GF jj-метилового эфира (формула (VI), в которой Rg - атом водорода, остальные заместители имеют значени , указанные в примере 1).

194 мг (0,33 ммоль) метилкетал , полученного в соответствии с примером 9 и отвечающего формуле (IV), где R - тетрагидропиранильный остаток , а другие заместители имеют значени , указанные дл целевого продукта , раствор ют в 10 мл метилового спирта и к приготовленному раствору прибавл ют каталитическое количество паратолуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре , после чего в вакууме производ т отгонку растворител . Остаток раствор ют в этилацетате, этилацетаный раствор промывают насыщенным (Раствором кислого углекислого натри водой и затем водным раствором хлористого натри , сушат над сернокислым натрием, фильтруют и затем производ т отгонку растворител .

Оставшийс маслообразный продукт хроматографируют на 15 г силикагел причем в качестве элюирующего средсва примен ют смесь (2:1.) бензола и этплацетата. В результате получают 117 мг (85%) целевого соединени в форме бесцветного маслообразного вещества. R.0,34 (элюирующее средство эти ацетат) , &Н ЯМР (СНСеа):3,67 (СООСНП, ЗД7 (ОСН,). ИК- спектр (пленка) : 3350 (ОН) , 1735 см- (). . Пример 11. Метиловый эфир 7-оксопростациклина (формула (I), где Q - метильныП радикал; R ij и Rj атомы водорода; X - транс-винильный остаток; RjT-p -атом водорода; У - ме тиленовый остаток; R - пропильный радикал). . 20 мг (0,31 ммоль) соединени формулы (VI), полученного в соответ ствии с примером 5 (Rj обозначает метильный радикал; К - диметил-трет бутилсилильный остаток, остальные заместители имеют значени , указанные дл целевого продукта), раствор ют в 5 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают р течение 3 ч при 1501бО С и затем выливают в 18 мл воды Водную фазу экстрагируют 3x15 мл эти ацетатом и объединенные этилацетатные экстракты промывают насыщенным раствором хлорисТого натри , сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и затем производ т отгонку растворител . Полученные в виде остатка 250 мг продукта раствор ют в 5 мл тетрагидрофурана и после добавлени двух эквивалентов фторида тетрабутиламмони смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем производ т отгон ку растворител в вакууме и получен ный остаток раствор ют в этилацетате . Этилацетатный раствор промывают водой, насыщенным водньм раствором хлористого натри , сушат над безводным сернокислым натрием, фильтру ют и затем производ т отгонку растворител . Полученное в виде остатка маслообразное вещество хроматографируют на 10 г силикагел этилацетатом . В результате получают 62 мг (50%) целевого соединени в форме бесцветного маслообразного вещества R 0,4 4 (элюирующее средство этилацетат). S1 Н ЯМР:5,37 (1Н, t, 0-С-СН-) ; 3,76 (ЗН, S, -СООСН.). Пример 12. Метиловый эфир 7-оксопростациклина. 200 мг (0,31 ммоль) полученного в соответствии с примером 6 соединени общей формулы (VI), где Ry атом водорода; R| - диметил-третбутилсилильный остаток, остальные заместители имрют значени , указанные в примере 11, в 30 мл безводного бензола нагревают в течение 2 ч при температуре кипени смеси в экстракторе Сокслета в присутствии безводного сернокислого магни . Органическую фазу промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натри , после чего сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и отгон ют растворитель, Неочищенный продукт обрабатывают в тетрагидрофуране двум эквивалентами фторида тетрабутиламмони и реакционную смесь обрабатывают по методике примера 11. Затем смесь хроматографируют на 10 г силикагел этилацетатом . В результате получают 52 мг (45%) целевого соединени в форме бесцветного маслообразного вещества. Продукт имеет физические константы, указанные в примере 11. Пример 13. Метиловый эфир 7-оксопростациклина. 90 мг (0,215 ммоль) полученного в примере 10 метилкетал 7-оксо-бкето-РСР| -метилового эфира (формула (VI), где R - атом водорода) раствор ют в 0,8 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и смесь перемешивают в течение 2 ч при 140-150®С. Затем реакционную смесь обрабатывают по методике примера 11. Полученный в виде остатка маслообразный продукт хроматографирУют. на 10 г силикагел этилацетатом. В результате получают 40 мг (74%) целевого соединени в форме бесцветного маслообразного вещества. Продукт имеет физические константы, указанные в примере 11. Пример 14. 11,15-Диацетат метилового эфира 7-оксопростациклина (формула (I), где Q - метильный радикал ; R л и R - атомы водорода; R4 -| -атом водорода; X - транс-виниловый остаток; У-метиленовый остаток ). 100 мг 11,15-диацетата метилкетал 7-оксо-6-кето-Р СР.-метилового эфира раствор ют в 3 мл -гексаметилтриамида фосфорной кислоты и в присутствии 0,05 мл ангидрида уксусной кислоты раствор перемешивают в течение 2 ч при SO-IOO C. Затем реакционную смесь обрабатывают по методике примера 11. Неочищенный продукт хроматографируют на 15 г силикагел смесью этилацетата и гексана (1:1). В результате получают 70 мг (72%) продукта в форме бесцветного маслообразного вещества. Rz-0,65 (элюирующее средство смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1). Пример 15. Метиловый эфир 16,16-диметил-7-оксопростациклина (формула (I), где R и R2 - метильные радикалы; остальные заместители

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-ОКСОПРОСТАЦИКЛИНА общей форму-

Rg° *4 где Q - атом водорода, катион щелочного металла, алкил ^СХ^_с4' .

X - транс-СН=СН= или -С С=группа;

R. и R_z- атомы водорода или алкил С₁-С₄;

У - метиленовый остаток, атом кислорода;

R, - низший алкил, фенильная ’ группа, при желании замещенпая хлором;

R. - ос-или р -ориентированный ⁴ атом водорода;

Rg - атом водорода, низший алканоил, защитная 'триалкилсилильная группа или тетра-^;гидропирап-2-ильная группа;, отличающийся тем, что соединение Ьбщей формулы где R.-RpX,ynQ имеют указанные значения;

Ас - ацетильный остаток, вводят во взаимодействие с низшим алканолом в присутствии каталитического количества- кислоты Льюиса и у полученного кеталя общей формулы упе R_e - низший алкил, защищают свободные гидроксильные группьГс помощью триалкилхлорсилана или 3,4удигидро-2Н-пирана и полученный защищенный кеталь общей формулы где имеют указанные значения; имеет значения те же, что и

R₆, кроме значения атом водорода, •деацетилируют в основной Среде и полученный защищенный кеталь общей формулы где R’ - R*, Х,Уи.(1 , имеют указанные значения, после, необязательного гидролиза для удаления R₅-(низшего) алкила окисляют в апротонном растворителе с помощью соединений хрома (VI) и от порученного 7-оксопроизводного общей Формулы где R.· - Rg, Х,У и 0 имеют указанные значения;

R$ - низший алкил или атом водорода, при желании отщепляют защитную группу Rg и выделяют соединение общей формулы RjOH в случае, когда Rg низший алкил, путем нагревания в гексаметилфосфортриамиде при 80160°С или, когда Rg - водород, путем азеотропной отгонки в присутствии бензола и безводного сернокислого магния, после чего при желании отщепляют защитную группу Rg и/или омыляют сложноэфирную группу и из свободной кислоты получают соль или сложный эфир с последующим их выделением.