Opis patentowy opublikowano: 1987 08 31 129277 Int. Cl8 C07D 307/935 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer cs Vegy6szeti Termekek Gyara R.T., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7-ketoprostacyklin Przedimiioteim wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 7-ketoprostacyklki, o- ptycznie czynnych lub raceimlcznych, o wzorze 1, w którym Q oznacza aitoim wodoru, farmakologicz¬ nie dopuszczalny kation lub rodnik Ci—i alkilo¬ wy, X oznacza grupe trame —CH=CH—, lub —C=lC—, R1S oznacza altom woctoru lub girupe Ci_4 alkianokanbonylowa luib girupe blokujaca o wzorze RfR^^Si, gdzie R7, R8 i R8 sa takie same luib rózne i oznaczaja gruipy alkilowe o lancuchu prostym lufo rozgalezionym, majace 1 do 4 ato¬ mów wegla, luib R18 oznacza gruipe blokujaca cziterowodoropiiran-a^yiowa, R4 oznacza atom wo¬ doru;, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy Ci—i alkilowe, Y oznacza grupe metylenowa lub atom .tonu, R8 oznacza grupe Cis alkilowa lub ewentualnie imonopodstawiiona aitomem chlorowca igruipe fenylowa.Nowe biologicznie czynne zwiazki o wzorze 1 mozna uwazac za stabilizowane analogi niezwykle aktywnych PGI pochodzenia naturalnego. Prosta- cykline (PGI2) opisano po raz pierwszy w Na¬ ture 2I6&, 61613 (W0). PGI2 jest jednym z najcen- nSejszych ogniw w rnetalfoolizmie kwasu arachida- nowego, czynnym w bardzo malej ilosci. Naj'istot- niejisza czynnoscia farmakologiczna zwiazlku jest czynnosc antyagiregacyjma i hiipoten&yjna. Nawet manogramy PGI2 hamuja agregacje tromibocytów i rozpuszczaja skrzepy. Dzieki unikalnej czyn¬ nosci farmakologicznej PGI2 moze byc znakoimi- 2 tym farmakonem w leczeniu choroby naszego stu¬ lecia, zakrziepdcy i nienormalnej hemostazy. Kli¬ nicznemu zastosowaniu tej substancji poswieco¬ no liczne airtylkuly. 5 (Najwazniejszymi proiblemem stosowania PGI2 ja¬ ko fammiakonu jest nietrwalosc substancji, która w srodowisku kwasnym luib obojetnym natych¬ miast rozklada sie do (Mceto-PG zwiazek jest w równowadze ze swa forma pólke- 10 talowa. PGI2 zawiera bardzo- reaktywna jednostke strukturalna 'enoloeterowa, która natychmiast rea¬ guje z zewnetrznym luib wewnetrznym zródlem pirotonów., BGI2 w postaci wolanego kwasu jest wiec nietrwala i dlatego w próbkach klinicznych 15 i farmakologicznych stosuje sie jej sole i estry.Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu wytwarzania takich nowych, trwalych analogów PGI2, które nie mialaby nietrwalego charakteru naturalnej PGI2, uniemozliwiajacego jej farmako- 20 logiczne stosowanie, przy zachowaniu jej czynnos¬ ci leczniczej, zwlaszcza czynnosci ha/mowania a^ gregacji tromibocytów i czynnosci tromibolitycznej.Obecnie stwierdzono, ze nowe optycznie czynne luib racemliczne pochodne 7-keto-PGl2 o wzorze 1 25 sa trwalsze niz znane pochodne PGI2, majac cenne, lecznicze wlasciwosci PGI2.W definicji farmakologicznie dopuszczalnym kationem moze byc kation organiczny lufo nieorga¬ niczny nie wykazujacy dzialania toksycznego w sto- 30 sowanej ilosci. Jako nieorganiczne kationy mozna 129 2T7129 277 stosowac jony metaii alkalicznych, jak sodu lub potasu lufo metali ziem alkalicznych, jak wapnia lut* magnezu. * Jolko odpowiednie kationy mozna wymienic rów¬ niez Jon amonowy lujb jony amoniowe z grupami ongaflidcizaiyimi, korzystnie alkilowymi. Podstawniki orglinicznjfc*n jonów amoniowyich moga miec dal¬ sze podstawniki takie, jalk girupy wodorotlenowe luib amoniowe, które maja korzystny wiplyw na rozpuBaczadinosC i wlasciwosci krystaMzacyjne soli.Jako przyklad mozna wymienic jon triiishydrokisy- meftyloamoniowy.Grupami C^-# alkilowymi o lancuchu prostym. lub rozgalezionym sa metylowa, etylowa, n- i izo- propyOowa, n-, sec.-, tert- i izobuitylowa.Grupy Re blokujaice grupy wodorotlenowe sa dobrze znane w chemii prostaglandyn. Grupy blo¬ kujace mozna wprowadzac i odszczepiac ogólnie znanymi sposobami. Grupy wodorotlenowe moga byc blokowane w celu wybiorczego utleniania gru¬ py wootorotlenowej w polozeniu 7 przy utlenianiu zwiazku o wrzorze 6. Grupy blokujace mozna eli¬ minowac po ostatnim etapie eliminacji lub po utle¬ nieniu. 0wiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac stosujac jako materialy wyjsciowe zwiazki o wzorze 3, w którym R1, Rf, R» R4, X, Y i Q maja wyzej po¬ dane znaczenia, a Ac oznacza grupe acetylowa.Zwiazki o wzorze 3 sa znane (J. Am. Gheim. Soc. 100, 6756 /1978/) lub moga byc wytworzone z od¬ powiednich materialów wyjsciowych, sposobami opisanymi w wyzej cytowanym odnosniku.Wedlug wynalazku, na zwiajzki o wzorze 3 dziala sie nizszym alifatycznym alkoholem, korzystnie metanolem, w obecnosci sladowych ilosci kwasowe¬ go katalizatora, w zakresie JempeTatury od —78 do +25°C. Jako kwasowy katalizator korzystne sa kwasy nieorganiczne, kwasy sulfonowe lub kwasy Lewisa. Szczególnie korzystny jest eterat trójfluor- ku boru. Otrzymane w reakcji ketale^o wzorze 4 moga byc poddawane dalszym reakcjom w postaci mieszaniny, w dowolnym stosunku lub rozdzielane chromatograficznie.¦W celu praeprowadzeniia wybiórczej deacylacji grupy 7-acetoksy i wybiórczego utlenienia otrzyma¬ ne!] girupy wodorotlenowej, wolna grupe wodorotle¬ nowa otrzymanego zwiajzku o wzorze 4 przejsciowo blokuje sie grupa trwala w srodowisku zasadowym.• Wedfliug wynalazku, na zwiazki o wzoirze 4 moz¬ na dzialac jakimkolwiek reagentem wprowadzaja¬ cym wyzej opisana grupe blokujaca. Korzystnie a) ozynnikami sMujacymi o wzorze 7, w któ¬ rym R7, R8 i Rf sa tafcie same lajflb rózne i ozna¬ czaja grupy o lancuchu prostym luib rozgalezionym, majace 1 do 4 atomów wegla luib fb) ^^o^iuwodoronaH-piranem.Jako czynniki sililujace o wzorze 7 mozna sto¬ sowac trójaltoilociMorocsalany, jak dwulrnetyilo-tert. ^butyiochlorosilan luib tróijmetylochlorosilain. Dwoi- metylIo-tert.ibutylo-cMoroisilan korzystnie stosuje sie w rozpuszczalnikach bezprotonowych, zwlaszcza w dwoimetyloforinamfidizie, w obecnosci katalizatorów, korzystnie iffftklaizoliu, a trójmetylochlorosilan moz¬ na Stosowac' w pirydynie luib w bezprotanowych rozpuszczalnikach, w obecnosci 'trzeciorzedowych amin. Temperatura reakcji moze zmieniac sie w szerokim zakresie, korzystnie od —20 do +00°C. la^Hdwuwodloro-aH-piiran stosuje sie w bezproto- 5 nowym rozpuszczalniku, korzystnie w dwuchloro- metanie', w obecnosci katalitycznych ilosci kwasu.Jako odpowiednie katalizatory mozna wymienic nieorganiczne kwasy, chlorek fosiforydu i kwasy sulfonowe, zwlaszcza kwas p-toiuenosuflfbnowy. 10 Temperatura reakcji moze zmieniac sie w szerokim zakresie od —178 do +.50°C.Otrzymany w powyzszych reakcjach chroniony ketal o wzorze 5, w którym R1, R«, R«, R«, R«, X, Y, Ac i Q maja wyzej podane znaczenia, a R° ozna- 15 cza grupe sililowa o wzorze RTOR^Si, lub girupe czterowodoropiiran^2-ylowa, deacyluje sie w sro¬ dowisku zasadowym, a otrzymany blokowany ke¬ ta! imajacy wolne grupy wodorotlenowe, o wzorze 6, w którym Ri, R*, R«, R*, R*, R«, X, Y i Q maja 20 wyzej podane znaczenia-, ewentualnie hydtroliBuje sie w srodowisku zasadowym, w ceiliu usuniecia gruipy alkilowej R5.'Hydrolize girupy acetyflowej mozna przeprowadzic w nizszych ailkanolach, korzystnie w metanolu, 25 stosujac slabe zasady, korzystnie weglan potasu lub wodne roztwory wodorotlenków metaM alkalicznych lulb metali ziem alkalicznych. Wyodrejbriiane z mieszaniny reakcyjnej 'kwasy karboksylowe po* 1 nowinie przeprowadza sie w nizsze estry alkilowe, 30 korzysitnie w ester metylowy, korzystnie stosujac w tym celu dwtuazomeitan. Temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika; korzystnie reakcje przeprowadza sie w temperaturze pokojowej. W przypadku dluz- 35 szego czasu reakcji i silniej zasadowej mieszaniny grupa alkilowa R6 zostaje wymieniona na atom wodoru.Grupa wodorotlenowa zwiajzków o wzorze 6 ma¬ jacych jako R5 atom wodoru luib nizsza gmi|pe alfleip- 40 Iowa moze byc utleniania jakimkolwiek czynnikiem utleniajacym zidolnyim do utleniania diriugorzedowej grupy wodorotlenowej do girupy ketonowej, takilm jak odczynnik Jonesa, odczynnik Collinsa, kompflekB tioanlaolu z chlorem, dhlorochromian pdfrydytniowy 45 itp. w* bezprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorowanym weglowodorze. Temperatura reakr cji moze zmieniac sie w zakresie od —#0 do +I50°C.Podstawniki 74ceto pochodnych o wzorze 2, 50 otrzymanych w powyzszym utlenianiu, sa takie jak okreslono dla zwiazków o wzorze 6.'Utlenianie mozna równiez .przeprowadzac ze zwiazkami o wzorze 6, w którym R5 oznacza atom wodoru. W tym przypadku przez wybiórcze uitle- 55 niemile drugorzedowej grupy wodorotlenowej otrzy¬ muje sie pochodnie póiketalowe o wzorze Z, które jako R5 maja atom wodoru. Otozymane po^odukty mozna poddawac dalszej reakcji luib ewentuaflnie ponownie przeprowadzac w pochodne o wzorze 2 60 majace jako R5 nizsza grupe aikiilowa.Gruipy blokujace w otrzymanych zwiazkach o wzorze 2 mozna ewentualnie odszczepiac, a wolne grupy wodorotlenowe mozna acyiowac grupami al- kanolraiilbonyiow/nmi majacymi 1 do 4 atomów weg- 65 k). W ostatniej reakcji eOiiimdnacji moeaia stosowac129 277 zwiaizki o wzorze 2 majace woline girupy wodorotle¬ nowe, jak i zwiazki z girupaimi wodorotlemowymi RMaflokowanymi lulb acylowainymi.Pochodne 7-fceto-PGIi o wzorze 1 otrzymuje sie z pochodnych 7-keto o WiZonze 2 przez eliminacje z lniioh zwiajzfcu o wizorze R5OH.Zwiiajzki o wzorze 1 majace jako R18 aitom wo¬ doru mozna otrzymywac ze zwiazków o wzorze 2 majacych Jako R5 nizsza girupe alkilowa, a jako R* atom wodoru, przez eliminacje alkoholu o wzo¬ rze R*OH. Eliminacje alkoholu1 mozna przeprowa¬ dzac przez ogtrzewamie w róznyioh polarnych roz¬ puszczalnikach bezprotonowyoh, jok dwuimetylofor- maimlid, dwuimetylosulfotlenek lufo szesciometyio- tr6jaimdd kwasu fosforowego.' Temperatura reakcji moze zawierac sie w za*- kresie od 70 do I90°C. Eliminacje mozna przyspie¬ szyc stosujac substancje promotujajca eliimdinacje ^koholu, jak Ci—i alkanobeizWodniki, benzen, tolu¬ en/lip. Przy stosowainiu bezwodników moga pow¬ stawac zwiaizki o wzorze 1 majace jako Rll grape acylowa, która to ginupe mozna ewentualnie eli¬ minowac w drodze katalizowanej zasada hydrolizy.Zwiaizki o wzorze 1 majace jako Q nizsza girupe alkilowa mozna wyodrebniac po oczyszczeniu, np. dhjromatograifia koliumoowa. iBwiajzki o Wzorze 1 majace jako Rls grulpe Rf blofleujaca grupe wodorotlenowa imozna otrzymywac ze zwiajrików o wzorze 2, w którym R5, oznacza niz¬ sza gnupe alkilowa, a R6 oznacza grupe blokujaca grupe wodorotlenowa, w drodze wyzej opisanej re¬ akcji eliminacji. R6 moze oznaczac taka grupe blokujaca girupe wodorotlenowa, jak trójaBkilosili- lowa lub alkdksyalkilowa. Zwiazki o wzorze 1 ma¬ jace jako RM grupe blokujaca R6 mozna wyodreb¬ niac po oczyszczeniu chromatogfcraifiia kolumnowa, a grupy blokujace mozna eweniuailnie odszczepic, otrzymujac zwiazki o wzorze 1 majace jako R1* atom wodoru. TrojalkilosMlowe gruipy blokujace korzystnie odszczepia sie za pomoca ffluorku czte- robutyloaimoniowego w rozpuszczalniku typu eteru, korzystnie w czterowodorofuramie, w zakresie tem¬ peratury od -^20 do +i50°C, korzystnie w tempe- raitiurze pokojowej.Pochodne 7-keijo-PGl2 o wzorze 1 mozna równiez otrzymac^ze zwiiatdków o wzorze 2 majacych jako R1 atom wodoru, a jako R6 wyzej wymienione .girujpy blokujace, przez.eliminacje.wody. Powyzsze zwiazki mozna pnftepirowadzac w zwiazki o wzo¬ rze 1 majace jako R11 powyzsze grupy blokujace, przez gotowanie ich w aromatycznych weglowodo¬ rach, w obecnosci czynników wiazacych wode. £o usunieciu gmi(p blokujacych, zwiazki o wzorze 1 majace jako Q nizsza grupe alkilowa, a jako R1S aitom wodoru mozna oczyszczac, np. chromatogra¬ ficznie.Zwiazki majace jako Q farmakologicznie dopusz¬ czalny kaltion mozna otrzymywac z odjpowiedoich estrów o wzorze 1, majacych jako Q grupy Ci—i afflkillowe, w drodze hydrolizy w zasadowym srodo- wisfcu Wodnym. Jako czynnik hydrodizujacy mozna sftóaowac wodne roztwory woclórótLenków metali alkalicznych lulb metali ziem alkalicznych, w tem¬ peraturze 0 do WtfC, a sole mozna wyodrebniac np. po liofilizacji. Kwasy karboksylowe mozna u- waloiac z wodnych roztworów soli pirzez ostrozne zakwaszenie, a wolne kwasy mozna przeprowadzal w Inne sole, pirzez rozpuszczenie ich w organicz¬ nym rozpuszczalniku i potraktowanie alifatyczna 5 lub aromatyczna amiina..Nowe zwiazki o wzorze 1, podobnie jak naturalna PGIa wykazuja czynnosc hamowania agregacji tromibocytów i czynnosc trombolityczna. Nowe zwiazki inhiiibiituja synteze komboksanu' Aj, in- 10 hlibiituja czynnosc tromboksantu Ai i wydzielanie soku zoladkowego i dzialaja na pewne procesy kra¬ zeniowe. Mozna je stosowac w leczeniu astmy, za-, walu miesnia sercowego, zakirzepicy, wrzodów, za¬ burzen naczyniowych u sisaków, zwlaszcza u lu- 15 Farmaceutyczne kompozycje zawierajace jako skladnik czynny pochodne 7-keto^PGrIt o wzorze 1 mozna stosowac do promotowania tromfboiiizy w ist¬ niejacej zakirzepicy i zapobiegania tworzeniu sie 20 zakrzepów. Czynnosc profilaktyczna ma duze zna¬ czenie dla konserwacji. krwi, perluzji nairzajdów i eliminacji niebezpieczenstwa powstawania za¬ krzepów po operacji^ .Stezenie IDN w przypadku agregacji wywolanej ADP i kolagenem w plazmie wzibogaconej trombo- cytaimd (PRB) wyodrebnionymi z krwi ludzkiej sa przedstawione ponizej. Dla porównania podano^ wartosci stezenia IDw otrzymane z sola sodowa PGIfW. tych samych warunkach testowych. 23 30 35 40 Czynnosc hamowania agregacji tromibocytów: Hw fng/ml) Substancja* wywolujaca agregacje Sól sodowa PGI2 Sól sodowa 7-ketonPGIt Ester metylowy 7-fceto- -PGI, ADP ifl-tf as loa—2oo Kolagen 1—2 80 50 Jest znaczace, ze czynnosc zwezania dna zoladka wynosi 0,1 czynnosci PGI* Powyzsze dane wykazuja, ze choc czynnosc ha- 45 mowamia agregacji tromibocytów zwiazków o wbo- rze 1 jest mniejsza od czynnosci naturalnej ^PG|i, to jednakze dzieki trwalosci zwiazków o wzorze 1 w roztworzeni dzieki wyzej uctokumentowanej wysokiej czynnosci, zwiaizki o wzorze 1 sa szcze- 50 golnie korzystne jako skladniki czynne kompozycji farmaceutycznych. Dawkowanie pochodnych 7-ke- to-(PG o wzorze, 1 bedzie wynosic od 100 ng do IDO mg dziennie, w zaleznosci od efektywnosci, ja¬ ka ma byc uzyskana, drogi podawania i wrazliwos- 55 ci traktowanej osoby, zwierzecia, narzadu lub tkan¬ ki.W przypadku wlewu ciaiglego zwykle wystarcza¬ jaca jest dawka dobowa 1^10 mg. Indywidualna dawke moze okreslic lekarz bez trudnosci na pod- w stawie intensywnosci reakcji pacjenta.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w konwen¬ cjonalnych preparatach farmaceutycznych, w posta¬ ci cieczy, ciala stalego lub pólstalego, pasty lub masci'. Jako kompozycje ciekle mozna* wymienic 65 roztwory, emulsje roztworów' injekcyjnych, plyny1 129 277 8 imfinzyjne i krople, a jako kompozycje stale tablet¬ ki, kapsulki, drazetki, proszki luib ampulki z prosz¬ kiem. Preparaty moga zawierac konwencjonalnie Stosowane wypelniacze, rozcienczalniki, dodatki wplywajace na cisnienie osmotyczne luib pH, czyn¬ niki smakowe i zapachowe, czynniki smarne, zwil¬ zajace, opózniajajce rozpuszczanie itp.Dalsze sizczeigóly wynalazku przedstawiono w po- niiószycn przykladach, które ilustruja wynalazek nie ograniczaj ajc jego zatforesu.Przyklad' I. a) Ketal metylowy esltru mety¬ lowego 7p^cetoksy-64ceto-PlGiFia (zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym R5 i Q oznaczaja girujpy mety¬ lowe, R1, R2 oznaczaja atomy wodoru, X oznacza grupe trans-winylowa, R4 oznacza atom wodoru w sterycznym polozeniu P, Y oznacza' gfcruipe me¬ tylenowa, a R3 oznacza grupe propylowa) 1 g zwiazku o wzorze 3, w którym podstawniki sa, jak podane dla produktu koncowego, rozpuszcza sie w 10 ml metanolu, a- do roztworu dodaje sie, w katalitycznej ilosci, eteratu trójfluorku boru.Calosc imriesza siie W ciagu 20 minut. Po dodaniu malej ilosci stalego wodoroweglainu sodu pod zmnifejisizonyim cisnieniem oddestylowuje sie meta¬ nol, a pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Or¬ ganiczny roztwór przemywa sie kolejno woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, su¬ szy nad bezwodnym sianczanem sodu, przesacza i oddestylowtitfe rozpuszczalnik. Pozostaly olej elu- uje sie na H20 g zelu krzeoniionkowego octanem etylu, otrzymujac 2i40 mg C22M») egzo-ffnetyloke- talu i 680 mg (&2P/o) endometyloketalu, w postaci bezbairwnego oleju. egizo-4: R* = 0,311, czytnmik rozwiijajalcy: octan etylu o*H N1MR 3,04 (3H, OOOlOHg), 3,24 i(3(H, OCH3l) endo^4: Rf = 0;2(6, czynniiik rozbijajacy: octan ety¬ lu o*H NMR 3,197 (OB, OOOCB3), 3,/14 (3H, OCH*) ibi) ll„l'5-ibis (tert.Hbutytlo^dwumetylosililo)elter me- tyloketalu estru metylowego 7fl-acetoksy-i6-keto- ^PGFia zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza girufpe tert.-fbutylo^wuimetyloisiilillowa, a podstawni¬ ki pozostale sa jak okreslono w czesci a). 7*00 mg 01 #2 mmola) metyloketalu o wzorze 4, otrzyma¬ nego wedlug czesci, a) przykladu I rozpuszcza sie w 1,4 ml bezwodnego dwuimetylo^ormamildlu, a do roztworu' dodaje 6117 mg (7,6 mlmola) imildazolu i 5152. mg (3# mmola) tert.^butyilo^dwumetylochao- rosilanu. Oa.losc miesza slie w ciagu 4 godzin w 35i—40°C i wylewa do 3«0 ml wody. Wodny roz¬ twór ekstrahuje sie 3iXj5tO ml dwucMorometanu, a polaczone ekstrakty przemywa nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodu, suszy nad betzwdd- nym siarczanem sodu, przesacza i oddestylowiuje rozpuszczalnik. Pozostaly olej poddaje sie chro¬ matografii na 1120 g zelu krzemionkowego za po¬ moca mieszaniny 8ii heksanu z octanem etylu.Otrzymuje sie 7818 mig (7l5l°/o) produktu' tytulowego w postaci bezbarwnego oleju, Rf:0,42, uklad roz¬ wijajacy 7 U heksan z octanem etylu. Ó1!! NMIR:2,05 (3H-, OAc), 0,88 06H, tert.^bultyl). ci). 114(5^bis(tert.-ibutyT^^ me- tyloketalu estru metylowego 7p^hydroklsyj6-keto- ^PCIFia ((zwiazek o wzorze 6, w którym podstaw- niiki sa jak podano w czejsci bi) 200 mg (0,20 mmola) eteru sililowego o wzorze 5, wedlug czesci W rozpuszcza sie w 2 ml meta¬ nolu, a do roztworu dodaje katalitycznej ilosci swiezo prazonego weglanu potasu. Calosc miesza sie w ciagu godlzdny w ternperatutrze pokojowej.Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu, przemywa nasyconym roztworem wodnym chlorku soidu, suszy nad siarczanem sodu, przesa¬ cza i odpedza rozpuszczalnik. Pozostaly olej pod- daje sie chromatografii na 20 g zelu krzemion¬ kowego, eluujac mieszanina 431 heksanu z octanem etyllu. Otrzymuje sie 1190 mg (BOM) zwiazku tytu¬ lowego w postaci bezbarwnego oleju. Rf^S, uklad rozwijajacy: mieszanina 431 heksanu z octanem etylu. IR mm) 3I3J&0 cm"1 (OH.). 20 C2/ ia;164)lis toeta-lu estru metylowego 7p^hydrofcsy-6^keto-PGFia (zwiazek o wzorze 6, w którym R6 oznacza, atom wodoru, a pozostaie podstawniki sa, jak okreslono w czesci bi/ 25 B00 mg (0,2i0 imimola) eteru sililowego wedlug czesci bi/ o wzorze 5, rozpuszcza sie w 2 ml me¬ tanolu i dodaje 50 mg swiezo prazonego weglanu potasu. CaoMc miesza sie w ciagu 4)8 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna prze- 30 rabiia sie dalej, jak w przykladzie III. Surowy pro¬ dukt poddaje ,sie chromatografii na 20 g zelu- krze¬ mionkowego, eluujac mieszanina 231 heksainu z octanem etylu. Otrzymuje sie 118 mg (dOP/o) zwiaz¬ ku tytulowego w postaci bezbarwnego oleju. Rftó.l, 35 uklad rozwiijajalcy mieszanina 4ii heksamu z octa¬ nem etylu. 81H N1MR: 3,07 (3iH, COOCHa). (di/ HljlMws (terrt.- tylofcetaflu estru metylowiego 74ceto^6-keto-PGFia 40 (zwiazek o wzorze 2, w którym R5 oznacza grupe metylowa, a pozostale podstawniki sa, jak podano w czejsci bi/. 715 mg (0,11 mlmola) zwiazku o wzorze 6 (iplro- dulkit z czesci ci/ przykladu I) rozpuszcza sie w 45 0,7 ml dichlorometanu, a do -roztworu dodaje 63 mg C0,i29 mmola) cMorocnromianu piryidytniowe- go.Mieszanine reakcyjna zadaje sie boifloirem octa- m^sodu, po czym miesza w ciagu 5 godzin w tem- 50 peraturze pokojowej. Z kolei mileszanline reakcyj¬ na przesacza sie, przemywa dwuchttorometanem, a .polaczone przesacze odparowuje. Pozostalosc pod¬ daje sie chromatografii na 10 g zelu krzemionko¬ wego, eluujac mieszanina Ii2:il heksanu z octanem 55 Ltylu. Otrzymiuije sie 5|8 mg (7SV< zwiajzku- tytulo¬ wego w postaci bezbairwnego oleju.RfM^gi, uklad rozwijajacy mieszamina 7:1 hek¬ sanu z octanem etylu IR (tfilkn): 173(5 om"1 (0=O), 1000-^ia50' cm-i 60 (O-^C-hO). \dj ll,lJ5-taisftert.Hbutylo^dwumietyloBMiloeter pól- ketalu estru metylowego 74ceto^6Uketo-(PGFia (zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru, a pozostale podstawniki sa, jak podano w 65 czejci W129 277 9 10 i&O mg (0,08 moda) esteru siiilowego o wzorze 6, wedlug przykladu I czesci ci/, gdziie R5 oznacza alom wodoru, rozpuszcza sie w 0^5 mil dwuchloro- metarou i dodaje 45 mg («0$1 mmola) chlorochro- miaou' pirydyniowego. Calosc miesza sde w ciagu 5 6 godzin w temperaturze pokojowej. Dalej miesza¬ nine reakcyjna przerabia sde, jak w przykladzie V, a surowy produkt pod/daje chromatografii na 10 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina 1:1 ootanu etylu z heksanem. Otrzymuje sie 37 mg io (715^/a) zwiazku tytulowego w postaci beizlbarwnego oleju.Rf: 0,515, uklad rozwijajacy mieszanina 1:1 octa¬ nu etylu z heksanem. dR (film) : 3(3010 cm-1 (OH), 17.50 cm"1 (0= O). 15 •bj/ ll,l'5^bds(czterowodoix)piranH^yao)eter metylo- ketalu estru metylowego 7P-acetoksyH6-keto-PGFia (zwiazek o wzorze 5, w którym R8 oznacza grupe czterowodoropifran-i2-yilowa, a pozositale podstawni¬ ki sa, jak podano w przykladzie I czesc a) 20 197-0 mg (1,24 mmola) zwiazku o wzorze 4 wedlug przykladu I czesc a/ rozuszcza sie w 5 ml bezwod¬ nego dwucMorometam i dodaje 1,13 ml (12,4 mmo¬ la) bezwodnego M-dwuwodoro^H-pfeanu, i kata¬ litycznej ilosci Jdwateu p-tolueno^ullfonowego. Ca- 25 losc miesza sie w ciagu 10 minut w tenTiperaturze pokojowej, rozciencza 5H ml octanu etylu, a roz¬ twór przemywa kolejno nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodu, woda i nasyconym roztworem chlorku sodu. Mies*amine suszy sie nad 30 bezwodnym siarczanem sodu, przesacza i oddesty- lowuje' rozpuszczalnik.Otrzymuje sie 801 mg (produkt surowy) zwiazku tytulowego w postaci jasnozóltego oleju.(Rf:0,5l3, uklad rozwijajacy mieszanina IM benze- 35 nu z octanem etylu.IR (film): 1740 cm"1 (C=0), MMOMli2f(0 cm'1 (O^CHi-^O).Zwiazek tytulowy, wytworzony jak wyzej opi¬ sano, mozna wprowadzic do nastepnej reakcji bez 40 oczyszczania.C3/ lil^ll5-(bil&(cz!terowodolro^)iiran-B-yloe1ter metylo- ketalu estru metyiowlego 70nhydlroksy-6^eito- (zwiazek a wzorze 6, w którym podstawniki sa, jak podano w .przykladzie I czescbj « mi mg (1,32 mhiola) zwiajzku o wzorze 5, otrzy¬ manego weidlug przyklaJdu- I czesc bj rozpuszcza sie w 8 ml metanolu, a do roztworu dodaje ka¬ talitycznej ilosci swiezo prazonego weglanu potasu.Caloisc mdesza sie w ciagu godziny w temperaturze 50 pokojowej i przerabia, jak w przykladzie I czesc ci/. Pozostaly olej poddaje sie chromatografii mie¬ szanina Ul benzenu- z octanem etyki na 40 g zelu krzemionkowego. Otrzymuje sie 471 mg (6l5P/©) pro¬ duktu tytulowego w postaci bezbarwnego oleju. , 55 Rf?0y3l5, uklad rozwijajacy mieszanina l5l benze¬ nu z octanem etylu.¦"¦¦BR (fiflm): 38150 cm"1 (OH), lTBp cm~i (0=0), 100^1000 carr1 (O-^OH^O). dj Il,15-ibaB ketalu estru metylowego 7-ke*CH6HketoHPGFia (zwia¬ zek o wzorze 2, w którym podstawniki sa, jak podano w przykladzie I czesc bj I3&4 mg (0,5i9 mmola) zwiazku o wzorze 6, otrzy¬ manego wedlug przykladu I czesc ej rozpuszcza es sie w 3,5 ml dwuchlorometanu, a do roztworu do¬ daje 254 mg (1,1-8 mmola) cnloroohromianu pirydy- niowego. Mieszanine reakcyjna zaidaje sie bufo¬ rem octanu- sodu, po czym miesza w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. DaUej mieszanine reakcyjna przerabia sie, jak opisano w przykla¬ dzie V- Surowy produkt poddaje sie chromatografii na 310 g zelu krzemionkowego, eluujaic mieszanina 1H benzenu- z octanem etyliu.Otrzymuje sie 2715 mg (90P/») zwiajzku tytulo¬ wego w postaci bezbarwnego oleju.Rf:'0,67, uklad rozwijajacy ^mieszanina 1;1 ben¬ zenu z octanem etyilu. m (film): 17^0—1740 cm-i (0=0), 1'000^-iaaO cm-i (O^OHMO). e/ Metyloketai estru metylowego 7«keto^e-keto- PGiFia (zwiajzek o wzorze 2, w którym R« oznacza altom wodoru, a pozositale podstawniki sa, jak po¬ dano w przykladzie I czesc a/ HI94 mg (0,313 mola) metyloketalu o wzorze 2 weid¬ lug przykladu I czesc ds/ gidzlie R6 oznacza- ¦ gru^ pe czterowodaropoiranylowa, a pozostale podstaw¬ niki sa<, jak okreslono dla produktu tytulowego, rozpuszcza sie w 10 ml metanolu, a do mieszaniny reakcyjnej dodaje katalitycznej ilosci kwasu p-to- luenosuliflonowego. Roztwór miesza sie w ciagu go¬ dziny w temperaturze pokojowej i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Po^ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, a organicz¬ ny roztwór przemywa kolejno nasyconym roztwo¬ rem wodnym wodoroweglanu sodu, woda i nasy¬ conym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu, .przesacza i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostaly olej poddaje sie ehroma*- tografid na 16 g zelu krzemionkowego, za pomoca mieszaniny 2':ll benzenu z octanem etylu. Otrzymat- je sie 1H7 mg (815^/©) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego oleju.Rf! 0;34, rozwijanie w octanie etylu o*H NIMR (CDGL3): 3,67 (COOCHg), 3;l7 (OCH*) HR («m): 3(300 om-1 (OH), I7i35 cm-* (0=0) Stosujac odpowiednio podstawione materialy wyjsciowe o wzorzle 3 mozna sposobami opijanymi w przykladnie I czeisc a/ do e/ otrzymac nastejpuja- ce zwiazki przejsciowe o wzorze 2: pólketal estru metylowego, etylowego, propylom wego i butylowego 7-keto-J6^keto-ili6-metylo-^GFilil i ich ketale metylowe, etylowe, propylowe i bu- tylowe, pólketal estru metylowego, etylowogo, propylo¬ wego i butylowego 7-keto-$-ketoHl646-«dwumetyao- -&GFia i ich ketale metylowe, etylowe, propylo¬ we i butylowe, pólketal estiru metylowego, etylowego, propylo¬ wego i butylowego 74ceto-6-keto-'lj6^fenoks.y-1743, 19,2K-tetranoir-PiGiFi0 i ich ketale metylowe, etylo¬ we, .propylowe i butylowe, pólketal estru metyiowlego, etylowego, propylo¬ wego i butylowego 7-keto-i6-kelto-aOHmetylo-PGFiiI i ich ketale metylowe, etylowe, propylowe i bu¬ tylowe, pólketal estru metylowego, etylowego, propylo¬ wego i butylowego 7-keto-6-fceto-13,14-dwudehy«- dro-(PGFia i ich ketale metylowe, etylowe, propy¬ lowe i butylowe,129 277 li 12 ipólketal estru metylowego, etylowego, propylo¬ wego i butylowego 74róto^64ceto^l5-metylo-iPGFia i ich ketale metylowe, etylowe, pjroipylowe i buty¬ lowe, (póJketal estru metylowego, etylowego, propylo¬ wego i butylowego 7-keto^64oeto-il!5-epi-(PGlFia i ich ketale metylowe, etylowe, propylowe i butylowe, pólketal esUru metylowego, etylowego, propylo¬ wego i butyflowego 7-keito-6^ke'to-ll5-eipi-ll5,li8-dwu- metylo-IPGFia i ich ketale metylowe, etylowe, propylowe i butylowe, Ipójketal estru metylowego, etylowego, propylo¬ wego i butyflowego ^-teeto-lG-keito-llS-epiHltMenok- sy^n^B.iejfilO-tletranoir-iPiGFi,, i ich ketale metylo¬ we, etylowe, propylowe a butylowe, . (polketail estru metylowego, etylowego, propylo¬ wego i butylowy 74ceto^6-keto-li5-e|pi-S<)^metyflo- FGiFia i ioh ketale metylowe, etylowe, piropylowe i butylowe..Jeceli w trakcie syntezy grupy blofcuijace nie sa odiszczepdane wedlug przykladu Ie, to otrzymuje Sie pochodne lttylS^biis-lsililoksy, 1145Hbiis dotropiratnHz-ylo/ i :lil,)15^bi)s/a-alkokisyatlkilo/wyze'j wymtaiionydh zwiazków /IR* oznacza rodlnik siii- lowy, czterowodoropiran-2-ylowy i a-alkoksyalkilo- wy/.Tetnmim ,^pochoona epi" oznacza pochodna, w której w polozeniu wskazanym liczba przed „epi" aitottn wegla ma podstawnik o polozeniu sferycz¬ nym przeciwnym niz na- odpowiednim atomie wejg- la naturalnej prostaglandyny.'"(Przyklad I. fi/ Ester' metylowy 7^keto-PGI2 fzwiatoek o wzorze 1, w którym Q oznacza rodlnik metylowy, R1, R* i R1' oznaczaja atomy wodoru, X Oznacza rodniik fcrarosMwinylowy, R4 oznacza |3- -aitom wodoru, Y ozndcza rodlnik metylenowy, a R8 oizrraciza rodnik propylowy) 120 wg 00,311 mimola) zwia'zku' o wizorze 2 wedlug przyklaldu I czesc di/, w krtorym R5 oznacza rodnik metylowy, R* oznacza grupe dwumetylo-tertJbutylo- sililowa, a pozostale podstawniki sa takie same, jak w zwdajzku tytulowymi, rozpuszcza sie w 5 ml smesciometyibofrójaimadu kwasu fosforowego. Roz¬ twór mriasza sie w ciagu 3 godziin w l!50-^160°C i wylewa do liJT ml wody. Warstwe wodna ekitra- htaje sie 3 X 16 ml octanu"" etylu, a polaczone eks¬ trakty przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym isiairczanem sodiu, prze- sacza i oddestylowuije rozpuszczalnik. Pozostale 2S»Ó mg produktu rozpuszcza sle w 5 ml cztero- wodorofulranu i po dodaniu 2 równowazników faw¬ orku ozterobutyloamoniowego calosc miesza w cia- giu 3 godtein w itemperaturze pokojowej. Pod zmtadiejiszonym ciisnienjilem oddeetylowuije sie roz- puszczailniik, a pozostalosc rozpuiszcza w octanie etylw. Roztwóir przemywa sde woda, nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suisizy nad bez¬ wodnym siatrczanem sodu, przesacza i oddteistylo- wufle rozpusEczaflnak. Pozostaly olej poddaje sie chromatografii na W g zelu krzemionkowego, za pomoca octanu etylu. Otrzymuje sie 62 m(g OSO*/*) zwiazku tytulowego w postaci bezlbairwnego oleju.IRt: 0,41, rozwijanie w octanie etylu m mm: a 5,37 cih, t, o^g*=ch^-), 3,76 ©h, *t -CXXOHs).Przyklad II. Ester metylowy 7-keto-PGil2 200 mg (0,3)1 mmola) zwiazku o wzorze 2 wedlug m przykladu I oV, gdizie R5 oznacza atom wodoru, • K* oznacza grupe dwnimetylo-teTt.-Jbutylosillilowa, 5 a pozostale podstawniki sa, jak podano w przy¬ kladzie I fi/ rozpuszcza sie w 30 ml bezwodnego benzenu, a roztwór w ciagu 2 godiziin ogirzewa w ekistraktorze Soxhleta zawierajacym siarczan mag¬ nezu. Warstwe organiczna .przemywa sie woda i na- 10 syconym roztworem wodnym chlorku sodu/ suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, przesacza- i od- destylowuije roflpuiszczailnik. Surowy produkt zada¬ je sie dwoma równowaznikami fluorku czterobuty- loaimoniowego w czterowodorofiulraniie ,po czym 15 mieszanine reakcyjna przerabia, jak olpiteaimi w przykladzie Ifi. Produkt poddaje sie chiroimatogira- fii na 10 g zelu krzemionkowego, stosujaic jako czynnik eluujacy octam etylu. Otrzymuje sie 52 mg (INSPfa) zwialzku tytulowego w postaci bezbarwnego 10 oleju. State fizyczne produktu sa jak podano w fi/ przykladu I. " Przyklad HI. Ester mletyflowy 7-fceto-PGII* 90 mg (0,015 mimola) metyloketalu estru metylo¬ wego 7-ketoH6-keto-PCFi„ wedflug czejsci e przy- 25 kladu I (zwiazek o wizorze 2, wj którytm R5 oznacza rodnik metylowy, a R6 oznacza atom wodoru) roz¬ puiszcza sie w 0,8 mi szesdJometyflióitr6jalmjMu' kwa¬ su fosforowego, a roztwóir miesza w dagu 2 go¬ dzin w 140)—lK50°C. Mieszanine reakcyjna przeratoda 30 sie, jak w przykladzie Ifi. Pozostaly olej poddaje sie chromatogratfiii na 10 g zelu krzemiiionkowego, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie 40 mg (47f/oi) zwiaizku tytulowego w ipostaci beztoarwniego oleju.State fizyczne produktu sa, jak podano w pirzy- u kladzie I fi/.Przyklad IV. lii,H5- go 7-keto-PG'l2 (zwiaiz«ek o wzorze 1, w którym R18 oznacza giruipe acetylowa, Q oznaaza glfujpe me¬ tylowa, R1 i R* oznaczaja aixmiy wodoru, R4 ozna- 40 cza P^a«tom wodoru, X oznacza rodnik trams-wi- nylenowy, a Y oznacza rodnik metylenowy) IM mg ll,X<5^wuoctanu metyloketalu estru me¬ tylowego 7^eto-46nketo-PGlFia rozpuszcza sde w - & ml szesdometylotrójaimiBdu kwasu fosforowego, w 45 obecnosci O,^ ml bezwodnika, octowego w ciagu 2 godzin mfeza w aOl-^lOG0^. Dalej mliejszanine reakcyjna przeraibia sie, jak w przykladzie I czejsc fi/. Surowy pirodukt cnox)matogiraifiude sie na 115 g zelu krzemionkowego, eluujac rndesBanina 1:1 octa- 90 nu etylu z heklsanem.Ofrzymuije sie 7-0 mg (70P/0) zwiazku tytulowego w postaci bezlbairwnego oleju.Rf=0,(6p, uklad rozwiijaijacy mieszanina 1:1 octan etyki z bekteattiem. 55 l-HU^NMJl; 5^5 (lH,t,J=BIHiz); M10 «2H;m); 5,34 (lH,m); _4,«7 ; 3!,45 (3Hys,OOQ(CH3); l,«fl; lM fej3IH!^).Brlzyklad V. Ester metylowy iaa6-dwumety- lo-74ce»to-PiGIi (zwiazek o wzorze 1, w l#6rym R1 w 4 R* oznaczaja grupy metylowe, a pozosfale pod¬ stawniki sa, jak okreslono w pnzykladaJit I cze^c V l 90 mg (0,81 mmola) metyloketaau estru metylo¬ wego ltf4B^dwutmetylo^4c^^ — gdaie te ftl i R« oznaczalia grupy metylowei rozpuiszcza sdeJ 13 W 1 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego, a roztwór miesza, w ciagu 2 godzin w 140»—li50aC.Dalej mieszaiiiine reakcyjna przerabia sie, jak w gteykladzie III.Otrzyumije sie 50 mg (j5$°/o) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego oleju.IRf=0,i5i2 (w octanie etylu). 1H-(NMR; 15,00 (2H#r*-^OH}=CH—); 5,29 (lH,t, OhO=CH); 3,7fi (aH^OOOCHa); 0,95 (9Hs,CH3).Przyklad VI. Sól sodowa 7-keto-PGIa (zwia¬ zek o wiórze 1, w którym Q oznacza atom sodu, a pozostale podstawniki sa, jak okreslono w przy¬ kladzie I czesc fi) 60 mg (OiylB mmola) estru metylowego 7-keto- -PGIi rozpuszcza sie w 04 'md meftanolu i dodaje 14 ml 0,1 N wodnego roztworu wodorotlenku so^ du. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Roztwór liofilizuje sie, otrzy¬ mujac 55 mg zwiazku tytulowego w postaci bia¬ lej l*airwy masy.Reatocie wedlug przykladów I czesc fi do VI pbwfatóa sie* istofcujac jako materialy wyijsciowe zwdaafci o wzorae 2 wedlug przykladu I czesc a do ,e i atrzyimuije sie nastepujace zwiazki: 7^ltoeto-il6-taiolksyHl7^ i jej Ci_4 alkilowe estry (Rf estru metylowego w octa¬ nie etylu: 0,67). 7-keto-2-metylo-PGIa i jej C1-1 alkilowe estry (Rf estru metylowego w octanie etylu: O^). 7-keto-2-metylo-PGI2 i jej C1-1 alkilowe estry (Rf estru metylowego w octanie etylu: 0,1511), 7-keto-13,14-dwudehydro-PGI2 i jej Ci-j alkilowe estry (Rf estru metylowego w octanie etylu: 0,47), 7-keto-15-metylo-PGIa i jej Ci—1 alkilowe estry (Rf estru metylowego w octanie etylu: 0,68), 7-keto-15-epi-PGI2 i jej Ci-j alkilowe estry (Rf estru metylowego w octanie etylu: 0,50), 7-keto-15-epi-16,16-dwumetylo-PGI2 i jej C1-4 alki¬ lowe estry (iRf estru metylowego w octanie etylu: a;5«&), 7^eto-ai5-jepi-a6-fenoksy-174|8BirM0Htetrainor-PGl2 i jej Ci—1 alkilowe estry (Rf estru metylowego w octanie etyttu): 0,83, 7-keto-15-epi-20-metylo-PGI2 i jej Ci—1 alkilowe estry (Rf estru metylowego w octanie etylu: 0,5*5).Wolne kwasy mozna otrzymac przez zmydilenie, jak opasano wyzej i zakwaszenie wodnego roz¬ tworu soli sodowej mocnymi kwasem organicznym lub nieonganicznym. Wolny kwas wytraca sie z roztworu. iPrzyklad VII. Ester metylowy 7-fcefoHl6-«feno- kisy-/17J8gl0^iO-tetranor-PGlB (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i Rf oznaczaja atomy wodoru, Q oznacza grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, X oznacza grupe trans-CH=OH-, Y oznacza atom tteau, R1 oznacza grupe fenylowa i R ll oznacza atom wodoru). 50 mg (Oylil mmola) zwiazku o wzorze ogólnym % w którym R5 oznacza grupe metylowa, a pozo¬ stale podstawniki maja wyz0j podane znaczenie, rozpuszcza sie w 3 ml szesoiomatylo-trójamidu kwasu fosforowego i calosc miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze 1410—li50°C. Dalej poste¬ puje sie w sposób, opisany w przykladzie III. 1277 14 Otrzymuje sie 30 mg (64M) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego oleju. 1HMNO\0R; 6,©8M7,4 (5H;m,fenyl), 5,0 «2Hjn,^-CH^ =ICHM. 5,34 (lAm,0-Ha=CCEI), ^67 (2SH.fiPOOGO*) * Przyklad VIII. Ester metylowy 74ceto-a3,l4- -dwuwodoro-PGIl (zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2 oznaczaja atomy wodorui, Q oznacza grupe metylow4, R4 oznacza atom wodoru, X oznacza grupe —O—C—, Y oznacza grupe metylenowa, R« 10 oznacza girupe propylowa i R11 oznacza atom wo¬ doru) 100 mg (0i^24 mmola) estru metylowego 7-ke- tonl3AWHdwuwodoroH6-keto-'PGiFia rozpuszcza sie W 3 ml szesciometylotrójaniidu kwasu fosforowego i calosc miesza w czasie 2 godzin w temperaturze 15 i40^-lli5O°C. Dalej postepuje sie w sposób, opisa¬ ny w przykladzie III.Otrzymuje sie 56 mg (60tyq) zwiazku tytulowego w (postaci bezbarwnego oleju iH^NlMiR; 5^3(2 (1HA 0^0=CH), 3,07 (3Hvs, W COOOHg).Przyklad IX. 1145-dwufocten estoni metylowe¬ go 20-ffnetyao-7-ketoHPGIa (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczaja atomy wodoru, R1 oznacza girupe butylowa, R4 oznacza atom wodoru, » X oznacza grupe trans -hOH=iCHh-, Y oznalcza grupe metylenowa, Q oznacza grupe metylowa i R1* oznacza girupe acetylowa). 1100 mg (0,2 mmola) ia,16Hdwuoctanu estru me¬ tylowego ao-nietyao^^eto-ift-keto-PGiF^ rozpuszcza «o sie w 15 ml bezwodnego benzenu, i roztwór utrzy¬ muje we wrzenóu w czasie 2 godzin w eksitrakitórze wSo*let". Dalej postepuje sie w sposób, opisany w przykladzie II.Otrzympuje sie 72 mg (715^/a) zwiazku tytuflowego K w.postaci bezbarwnego oleju. m-^mm; 5,512 (2H,m,^CH=iCHM, 5^0 (iH/tA- —0=(OH), 5J2I5; 4,197; 4,86; 3,07 (3As,CXXCH9), £,06; 1,97 (ia,J3H^s,^OaO-^CH3).Przyklad X. Ester metylowy 7-keto46-/m- «o ^haorofenoksy/^lfiAia^t^ (zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R*„ R4, R" oznaczaja atomy wodoru, X oznacza girupe —011=1011)—, Y oznacza atom tlenu, R* oznacza grupe 3Hcnlow- fenylowa i Q oznacza grupe metylowa). 45 fiBO mg (0,85 mmola) metyloketalu' estru mety¬ lowego 7-ketoHlOn/mHcMorofenoksy/-.1748,.li9i^K-(te- 1ranorJWfleto-PGFia rozpuszcza sie w 3 ml szes- ciometylotrójamiidu kwasu fosforowego i roztwór ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 140^- M —tl<5lO°C!. Dalej .postepuje sie w sposób, opisany w przykladzie III.Otrzymuje sie 71 mg (G3M) zwiazku tytulowe¬ go w postaci bezbarwnego oleju, 1HMN1MR; 6,06h-7,3 (4JH;m,fenyl); 5^5 (2H^m,-CH= 55 =CHM, 5y3© (l'H,t,OH^C=CH), 3ff! (3Hs,OOOCH»). PL