KR960002727B1 - 아즈렌 유도체, 트롬복산 a₂ 및 프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드 수용체 길항제및 그의 제법 - Google Patents

아즈렌 유도체, 트롬복산 a₂ 및 프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드 수용체 길항제및 그의 제법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아즈렌 유도체, 트롬복산 A2및 프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드 수용체 길항제및 그의 제법
본 발명은, 새로운 아즈렌(azulene) 유도체 및 그 제법, 그 화합물의 의약 용도에의 응용에 관한 것이다.
최근에는, 아라키돈산(arachidonic acid)의 대사물인 프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드(prostaglandin endoperoxide)류 및 트롬복산(thromboxane) A2가, 각종 순환계 질환이나 각종 염증의 원인 물질이다는 것이 명백하게 되어 있으며, 이와 같은 중독 질환의 병원 물질로부터 생체를 보호하기 위한 대책으로서는, 현재 2가지 수단이 고안되어져 있다.
제1의 방법은, 트롬복산 A2의 생체내 합성 효소인 트롬복산 신시타이제(synthetase)의 저해제를 응용하는 것이 있지만, Allan M. Lefer(Drugs of Today 21, 283-291(1985)) 등에 의하면, 트롬복산 합성 저해제를 이용하는 경우에는, 치료효과에 충분한 체내의 트롬복산 농도 저하를 얻는 것이 곤란한 경우가 많으며, 또 근본적으로, 또 하나의 병원 물질인 프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드류의 생합성을 전부 억제할 수 없다는 결함이 있다.
그리고, 제2의 방법으로, 트롬복산 A2수용체 길항 물질의 유용성이 최근에 논의되고 있다. 이 길항물질은, 프로스타노이달(prostanoidal)계와 비프로스타노이달(non-prostanoidal)계의 2계열로 대별되어지며, 특히, 후자의 계통에 속하는 물질은, 생체에서의 활성 상실이 전자에 비하여, 보다 느리다는 것이 알려져 있다.
본 발명은, 생체내에 있어서, 각종 질병의 원인 물질로서 작용하는 것이 명백하게 되어 있는 프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드류 및 트롬복산 A2의 특이의 길항물질로서 작용하고, 이들의 아라키돈산 대사물질에 기인하는 각종 질환의 치료에 유효한 치료제를 개시하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상술한 바와같은 길항물질을 연구한 결과, 일련의 아즈렌 유도체가, 특이하고 경합적인, 트롬복산 A2, 및 프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드의 수용체 길항작용을 가진 것을 발견하고, 신규의 비프로스타노이달계 길항제로서의 용도를 확립한 것이다.
본 발명에 관한 화합물은, 일반식(1) :
Figure kpo00001
(단, 식중에서, R1은 -COOH, -COOR4(R4는 저급 알킬기), -CH=CH-COOH, -CH2COOH 또는 -SO3H를 나타내며 ; R2는 수소기 또는 저급 알킬기를 나타내며 ; R3는 수소기, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; A는 -SO2-, 또는 (R5는 저급 알킬기)를 나타내며 ; B는 페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알킬옥시페닐기, 니트로페닐기, 트리플루오로알킬페닐기, 모노 또는 디 할로겐화페닐기, 나프틸기, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타내며 ; Y는 C1-10의 가지를 가진 알킬기 또는 C2-6의 알케닐기를 각각 나타낸다. 이하 동일하다.)으로 나타내는 신규 아즈렌 유도체 및 의약으로서 허용되는 그의 알칼리 부가염이다.
본 발명에 있어서, 저급 알킬기는 탄소수가 1∼5개의 직쇄형상 또는 가지를 가진 알킬기를 의미한다.
상기 일반식(1)에 포함되는 화합물의 주된 것을 다음에 예시한다.
(1) 3-[2-(벤젠술포닐아미노)에틸]-아즈렌-1-카르본산
(2) 3-[3-(벤젠술포닐아미노)프로필]-아즈렌-1-카르본산
(3) 3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(4) 3-[5-(벤젠술포닐아미노)펜틸]-아즈렌-1-카르본산
(5) 3-[6-(벤젠술포닐아미노)헥실]-아즈렌-1-카르본산
(6) 3-[7-(벤젠술포닐아미노)헵틸]-아즈렌-1-카르본산
(7) 3-[8-(벤젠술포닐아미노)옥틸]-아즈렌-1-카르본산
(8) 7-이소프로필-3-[2-(벤젠술포닐아미노)에틸]-아즈렌-1-카르본산
(9) 7-이소프로필-3-[3-(벤젠술포닐아미노)프로필]-아즈렌-1-카르본산
(10) 7-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(11) 7-이소프로필-3-[5-(벤젠술포닐아미노)펜틸]-아즈렌-1-카르본산
(12) 7-이소프로필-3-[6-(벤젠술포닐아미노)헥실]-아즈렌-1-카르본산
(13) 7-이소프로필-3-[7-(벤젠술포닐아미노)헵틸]-아즈렌-1-카르본산
(14) 3-[7-이소프로필-3-(2-(벤젠술포닐아미노)에틸)-아즈렌-1-일]-2-카르본산
(15) 6-이소프로필-3-[2-(벤젠술포닐아미노)에틸]-아즈렌-1-카르본산
(16) 6-이소프로필-3-[3-(벤젠술포닐아미노)프로필]-아즈렌-1-카르본산
(17) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(18) 6-이소프로필-3-[5-(벤젠술포닐아미노)펜틸]-아즈렌-1-카르본산
(19) 6-이소프로필-3-[6-(벤젠술포닐아미노)헥실]-아즈렌-1-카르본산
(20) 6-이소프로필-3-[7-(벤젠술포닐아미노)헵틸]-아즈렌-1-카르본산
(21) 6-이소프로필-3-[4-(2-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(22) 6-이소프로필-3-[4-(4-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(23) 6-이소프로필-3-[4-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(24) 6-이소프로필-3-[4-플루오로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(25) 6-이소프로필-3-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(26) 6-이소프로필-3-[4-(3,4-디클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(27) 6-이소프로필-3-[4-(4-브로모벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(28)6-이소프로필-3-[4-(4-요오드벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(29) 6-이소프로필-3-[4-(2-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(30) 6-이소프로필-3-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(31) 6-이소프로필-3-[4-(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(32) 6-이소프로필-3-[4-(4-니트로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(33) 2-[6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-일]-초산
(34) 6-이소프로필-3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(35) 6-이소프로필-3-[4-(2-나프틸술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(36) 3-[6-이소프로필-3-[4(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-일]-2-프로펜산
(37) 6-이소프로필-3-[4-(N-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(38) 6-이소프로필-3-[4-(N-에틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(39) 6-이소프로필-3-[4-(N-벤젠벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(40) 6-이소프로필-3-[4-(O-메틸페닐포스포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르
(41) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠일아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(42) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(43) 6-이소프로필-3-[4-(P-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(44) 6-이소프로필-3-[4-(P-메톡시벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(45) 6-이소프로필-3-[4-(P-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(46) 6-이소프로필-3-[4-(P-니트로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(47) 6-이소프로필-3-[4-(P-플루오로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(48) 6-이소프로필-3-[4-(P-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(49) 6-이소프로필-3-[4-(3,4-디클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(50) 6-이소프로필-3-[4-(P-부로모벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(51) 6-이소프로필-3-[4-(P-요오드벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(52) 6-이소프로필-3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(53) 6-이소프로필-3-[4-(2-나프틸술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다
(54) 6-이소프로필-3-[(1R)-메틸-4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(55) 6-이소프로필-3-[(1S)-메틸-4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(56) 6-이소프로필-3-[(2S)-메틸-4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(57) 6-이소프로필-3-[(2R)-메틸-4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(58) 6-이소프로필-3-[(3R)-메틸-4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(59) 6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(60) 6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(61) 6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산나트륨
(62) 6-이소프로필-3-[(4S)-(벤젠술포닐아미노)펜틸]-아즈렌-1-카르본산
(63) 6-이소프로필-3-[(4R)-(벤젠술포닐아미노)펜틸]-아즈렌-1-카르본산
(64) 6-이소프로필-3-[2,2-디메틸-4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(65) 6-이소프로필-3-[3,3-디메틸-4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(66) 6-이소프로필-3-[3,3-디메틸-4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산
(67) 6-이소프로필-3-[3,3-디메틸-4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산나트륨
(68) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-시스-2-부테닐]-아즈렌-1-카르본산
(69) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)-트랜스-2-부테닐]-아즈렌-1-카르본산
상기 (1)∼(69)의 화합물은, 이하, 화합물 1 내지 화합물 69로 인용된다.
일반식(1)으로 나타내는 화합물중, R3가 H인 경우의 화합물은, 일반식(2):
Figure kpo00002
[단, 식중에서 R1는 -COOR7, -CH2=CH2COOR7또는 -CH2-COOR7(R7는 저급 알킬기)를 나타내며 ; R2, Y는 상기와 동일하다.]
으로 나타내는 화합물과, 일반식(3):
Figure kpo00003
[단, 식중에서 B는 상기와 동일]
으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식(4) :
Figure kpo00004
[단, 식중에서 R1, R2, B, Y는 상기와 동일]
으로 나타내는 화합물로 되며, 이 화합물의 R1기를 필요에 따라서 가수분해함으로써 얻을 수 있다.
또, 일반식(1)에 있어서, R3가 저급 알킬기 또는 벤질기인 경우의 화합물은, 일반식(4)의 화합물에, 일반식(5) :
Figure kpo00005
[단, 식중에서 R3는 상기와 동일하고, X는 할로겐기이다. 이하동일]
으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식(6) :
Figure kpo00006
의 화합물로서 얻고, 이를 필요에 따라서 가수분해함으로써, 일반식(1)의 화합물로 할 수 있다. 일반식(2)의 화합물과, 일반식(3)의 화합물의 반응은, NaH 존재하에서 실시한다. 용매로서는, 테트라히드로푸란(THF) 또는 헥사메틸포스포트아미드(HMPA)등이 이용된다. 반응은, 실온 내지 가열하에서 진행한다.
또 일반식(4)의 화합물과 일반식(5)의 화합물의 반응은, NaH의 존재하에서 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO) 또는 HMPA와 같은 아프로틱(aprotic) 용매중에서 실시한다.
일반식(1)으로 나타내는 본원 화합물의 다른 제법으로서는, Schotten-Bauman 반응에 의해, 일반식(7) :
Figure kpo00007
[단, 식중에서 R1, R2, Y는 상기와 동일.
으로 나타내는 화합룰과, 일반식(8) :
Figure kpo00008
[단, 식중에서 X, A, B는 상기와 동일.]
으로 나타내는 화합물을 반응시켜, 일반식(9) :
Figure kpo00009
[단, 식중에서 R1, R2, Y, A 및 B는 상기와 동일.]
으로 나타내는 화합물로 유도하는 방법을 열거할 수 있다.
또, 일반식(1)에 있어서, R1이 술폰산기인 경우의 화합물은, 일반식(10) :
Figure kpo00010
[단, 식중에서 R2, R3, R4, Y는 상기와 동일.]
Figure kpo00011
:
[단, 식중에서 R2, R3, B, Y는 상기와 동일.]
으로 나타내는 아즈렌-1-술포산 유도체를 얻을 수 있다.
일반식(2)의 화합물에 있어서 R1가 -COOR7인 경우의 화합물은, 본 출원인의 일본국 특개소 60-48960호 공보에 개시되어 있는 방법에 준하여 다음과 같이하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00012
일반식(2)에 있어서, R1이 -CH=CHCOOR7인 경우의 화합물은, 상기 방법에 준하여 얻어진 일반식(15)의 화합물을 POCI3-DMF를 이용하여, Vilsmeier-Haak 반응을 실시하고, 일반식(16)의 화합물로 한 다음, Horner-Emmons 반응에 의하여 일반식(17)의 화합물로 하고, 이 화합물을 토실화하여, 일반식(18)의 화합물로 유도할 수 있다.
Figure kpo00013
또, 일반식(2)에 있어서, R1이 -CH2COOR7인 경우의 화합물은, 상기 일반식(10)의 화합물을 Mannich 반응에 의하여, 일반식(19)으로 나타내는 Mannich base로 한 다음, 이를 E.B.Knott(J. Chem. Soc., 1947, 1190)의 방법에 준하여, KCN와 반응시켜, 일반식(20)으로 나타내는 화합물로 한 다음, 가수분해를 실시하고, 그 후에 에스테르화를 행하여 일반식(21)으로 나타내는 화합룰을 얻을 수 있다. 즉,
Figure kpo00014
상기 일반식(15) 및 일반식(10)으로 나타내는 화합물은, 일본국 특개소 60-48960호의 기재방법에 준하여, 각각 일반식(13)의 화합물을 인산으로 처리하고 탈탄산함으로써 얻을 수 있다.
반응 생성물은, 통상 실시되고 있는 방법, 예를들면, 재결정, 컬럼 크로마토그래피등에 의하여 정제된다. 일반식(1)로 나타내는 화합물은, 유리산 그대로의 형태, 또는 의약제조상 허용되는 염기와 반응시켜, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염등의 형태로 의약으로 투여된다. 본원 화합물은, 다음의 약리 시험예에서 명백하게 밝혀진 바와같이, 트롬복산 A2및 프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드 수용체 길항제로서, 이들의 아라키돈산 대사물에 의하여 야기되는 각종 질환 예를들면 뇌경색, 심근경색, 기타 순환장애, 부정맥, 각종염증, 크론병, 대장염의 치료등에 유효하다.
본원 화합물은, 경구, 비경구 어느 경로에 있어서도 투여할 수 있고, 투여량은, 증상, 년령, 체중등에 의하여 다르지만, 성인 1인당, 1∼300mg/day의 범위에서 소기의 효과가 얻어질 것으로 기대된다. 약리 시험예를 기재하면 다음과 같다.
[실험예 1]
트롬복산 A2수용체 길항작용(쥐 대동맥편의 U-46619 수축에 대한 억제효과) 쥐의 흉부 대동맥의 나선형상편을, 95% O2-5% CO₂ 혼합가스로 포화된 200㎖의 Krebs-Ringer 용액중에 1g의 부하를 걸어서 매달아 걸었다. 트롬복산 A2와 동질 작용을 갖는 트롬복산 A₂및 엔도퍼옥사이드류 연체의 U-46619, 3×10-8M 투여에 의하여 생기는 혈관 형상편의 수축 반응에 대한 피검 화합물의 후처리에 의한 억제작용을 조사하였다. 50% 억제농도(IC50)를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00015
[참고예]
3-[7-이소프로필-3-(2-토실)에틸-아즈렌-1-일]-2-프로펜산에틸 에스테르.
(1) 7-이소프로필-3-(2-하이드록시)에틸-1-포르밀아즈렌.
디메틸포롬름아드 5.0㎖에 옥시염화인 0.4㎖를 0℃에서 가하고, 5분동안 교반한 다음, 7-이소프로필-3-(2-하이드록시에틸)-아즈렌 0.50g의 디메틸포름아미드 2.5㎖ 용액을 가하여, 30분 교반을 실시한다. 반응액을 빙수에 넣고, 10% NaOH 용액으로 알칼리성으로 한 다음, 초산에틸로 추출한다. 이 추출액을 물, 포화 식염수로 세척한 다음, 탈수(MgSO4)후, 용매를 제거한다. (증류) 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시한다.
용출액=에테르 0.556g의 목적물을 얻는다(98.1%)
N.M.R.(CDCl3,δ) 10.27(S,1H), 9.55(d,1H), 8.30.8.41(d,d,1H), 8.11(S,1H), 7.71,7.82(d,1H),7.43,7,54(d,1H), 3.98(t,2H), 3.07∼3.40(t+m), 1.96(b,S,1H), 1.38,1.44(d,6H).
I.R.(Neat, cm-1) 3400, 2930, 2866, 1626, 1530, 1443, 1395, 1365, 1302, 1152, 1041, 804, 753, 705, 651.
M.S.(m/e) 242(M+), 211(B,P.), 195,165,139,115,83,55.
(2) 3-[7-이소프로필-3-(2-하이드록시)에틸-아즈렌-1-일]-2-프로펜산에틸에스테르.
수소화나트륨 0.368g의 테트라히드로푸란 3.7㎖ 현탁액에 0℃에서 디에틸포스폰초산에틸에스테르 2.58g의 테트라히드로푸란 25.8㎖ 용액을 가하고, 20분간 교반한 다음, (1)에서 얻은 화합물 0.556g의 테트라히드로푸란 5.6㎖ 용액을 가하고, 0℃에서 30분간, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액에 포화염화암모늄 용액을 가하고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세척한 다음, 탈수(MgSO4)후, 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔을 이용하여, 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다. 용출액[초산에틸 : n-헥산(1 : 1)]0.400g의 목적물을 얻는다(55.7%)
N.M.R.(CDCl3,δ) 8.43(d,1H), 8.20, 8.37(d,1H), 8.19∼7.03(m,4H),6.30, 6.47(d,1H, J=15.6Hz), 4.28(q,2H), 3.94(t.2H), 3.25(t,2H), 2.97∼3.36(m,1H), 1.78(bs,1H), 1.20∼1.50(dt,t,9H).
I.R.(Neat, cm-1) 3488, 2950, 1683, 1602, 1443, 1401, 1368, 1296,1269, 1215, 1170, 1038, 969, 846, 795, 750.
M.S.(m/e) 312(M+), 281(B.P.), 253,193,165,130,97,70,45.
(3) 3-[7-이소프로필-3-(2-토실)에틸-아즈렌-1-일]-2-프로펜산에틸에스테르.
(2)에서 얻은 화합물 1.50g의 피리딘 21.5㎖용액에 P-톨루엔술포닐클로라이드 1.16g을 가하고, 실온에서 12시간 교반한다. 반응액에 빙수를 가하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 20% 염산액, 물, 포화 식염수로 세척한 다음, 탈수(MgSO4) 후, 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다. 용출액은 에테르 ·n-핵산(2 : 1)을 이용한다. 1.46g (65.2%)의 목적물을 얻는다.
N.M.R.(CDCI3,δ) 8.39(d,1H), 8.16, 8.23(d,1H), 8.02∼6.96(m,9H), 6.12, 6.38(d,1H,15.6Hz), 4.08∼4.46(t+q,4H), 3.30(t,2H), 2.91∼3.30(m,1H), 2.33(S, 3H), 1.20∼1.50(d+t,9H).
I.R.(Neat.cm-1)2956,1689,1605,1446,1362,1296,1269,1242,1215,1173, 1095,1038,969,906,846,813,753,663.
M.S.(m/e) 466(M+), 421,374,330,295,281(B.P.),253,191,165,118,91,65.
[실시예 1]
3-[2-(벤젠술포닐아미노)에틸]-아즈렌-1-카르본산(화합물 1).
(1) 3-[2-(벤젠술포닐아미노)에틸]-아즈렌-1-카르본산 메틸에스테르.
수소화나트륨 0.503g의 테트라히드로푸란 5㎖ 현탁액에, 벤젠 술폰아미드 2.10g의 테트라히드로푸란용액 10㎖를 가하고, 10분간 교반한 다음 3-(2-토실)에틸-아즈렌-1-카르본산 메틸에스테르 2.50g의 HMPA 5.0㎖에 가한 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 다음, 4시간 가열 환류한다.
냉각후, 포화염화암모늄 용액을 가하고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수황산소다로 탈수하고 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다. 용출액은 클로로포름 ·메탄올(50 : 1)을 이용한다. 1.30g의 목적물을 얻는다.(54.1%)
융점 131∼132℃
N.M.R(CDCI3,δ) 9.47, 9.58(d,1H), 8.21, 8.30(d,1H), 8.09(S,1H), 7.13∼7.90(m,7H), 4.67(bt,1H),3.91(S,3H), 3.05∼3.52(m,4H).
I.R.(KBr, cm-1) 3320, 2930, 1677, 1446, 1419, 1332, 1215, 1200, 1161, 740.
M.S.(m/e) 369(M+), 338,199(B.P), 169,139,115,77,51.
(2) 3-[2-(벤젠술포닐아미노)에틸]-아즈렌-1-카르본산(화합물 1).
(1)에서 얻은 화합물 0.90g의 메탄올 18㎖ 용액에 10% NaOH액 9㎖를 가하고 2시간 가열 환류를 실시한다. 반응후, 메탄올을 제거한다.
잔류수층을 클로로포름으로 세척한 다음, 10% HCI 용액을 가하여, PH 2∼3으로하고, 초산에틸을 이용하는 추출을 행한다.
용출액을 물, 포화 식염수로 세척하고, 탈수(MgSO4) 후, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다. 용출액은 초산에틸·메탄올(30 : 1)을 이용한다. 0.60g의 목적물을 얻는다(69.3%).
융점 193∼195℃
N.M.R(DMSO,δ) 12.15(bs,1H), 9.40, 9.51(d,1H), 8.33, 8.44(d,1H), 8.13(S,1H), 7.31∼8.02(m,7H), 3.30(bs, 1H), 2.40∼3.23(m,4H).
I.R.(KBr, cm-1) 3450,3238,2830,1638,1440,1314,1236,1155,1055,730.
M.S.(m/e) 355(M+), 311,185,141(B.P), 115,77,51.
실시예 1과 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00016
[실시예 2]
6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산(화합물 17).
(1) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르복산메틸에스테르.
6-이소프로필-3-(4-아미노)부틸-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르 0.15g의 아세톤 3.0㎖용액에, 0℃에서 NaHCO30.047g의 물 1.5m용액과, 벤젠술포닐클로라이드 0.08㎖의 아세톤 1.5㎖용액을 동시에 가하여 1시간 교반을 실시한다.
아세톤을 제거한 후, 잔류수층을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세척한 다음, 탈수(MgSO4) 후, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여, 컬럼 크로마트 그래피를 실시한다. 용출액은 초산에틸·n-핵산(1 : 2)을 이용한다.
목적물 0.15g을 얻는다(68.2%).
N.M.R.(CDCI3,δ) 9.37, 9.49(d,1H), 8.16, 8.28(d,1H), 8.00(S,1H), 7.17∼7.89(m,7H), 4.69(bt,1H), 3.90(S,3H), 2.80∼3.27(m+2t,5H), 1.20∼1.93(m,4H), 1.31,1.39(d,6H)
I.R.(Neat,cm-1) 3320,3010, 1677, 1449, 1326, 1215, 1158, 756, 669.
M.S.(m/e) 440(M+), 439(M+-1), 408,298,266,241(B.P.), 195,165,141,77,51.
(2) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산(화합물 17).
(1)에서 얻은 화합물 1.10g의 메탈올 10㎖용액에 10% NaOH 11㎖를 가하여 4시간 가열 환류한다. 냉각후 메탄올을 감압증류하여 제거하고 (이하, 감압제거라 함), 잔류수층을 클로로포름으로 세척한 다음, 10% HCI로 pH 3∼4하고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세척한 다음, 탈수(MgSO4) 후, 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다. 용출액은 초산에틸 ·n-핵산(2 : 1)을 이용한다.
목적물 0.89g(83.6%)을 얻는다.
융점 167∼168℃
N.M.R.(DMSO,δ) 12.01(bs,1H), 9.30, 9.42(d,1H), 8.32, 8.44(d,1H), 7.98(s,1H), 7.31∼7.84(m,7H), 3.30(bt, 1H), 2.62∼3.40(m+2t,5H), 1.20∼1.80(m, 4H), 1.29, 1.38(d,6H).
I.R.(KBr, cm-1) 3274,2950,1653,1581,1461,1326,1248,1155.
M.S.(m/e) 381(M+-44),223,183(B. P), 141,115,77.
실시예 2와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00017
[실시예 3]
2-6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-일-초산(화합물 33).
(1) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-1-시아노메틸-아즈렌
N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄 0.054g과 팔라포름알데히드 0.010g을 초산 1.0㎖에 가하여, 80℃에서 가열하고, 투명한 액으로된 다음, 0℃로 냉각하고, 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌 0.1814g의 디클로로메탄 10㎖ 용액을 가하여, 12시간 교반한다.
반응액을 물을 가한 다음, 10% NaOH액으로 알칼리성으로 하고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세척한 다음, 탈수(MgSO4)후, 용매를 제거한다. 냉각후, 물을 가하여 초산에틸 추출을 실시한다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세척하고, 탈수(MgSO4)후, 용매를 제거한다.
잔류물을 실라카겔을 이용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다. 용출액에는 초산에틸·n-헥산(1 : 2)을 이용한다. 0.062g의 목적물을 얻는다(29%).
N.M.R.(CDCI3,δ) 8.06, 8.17(d, 1H), 7.95, 8.06(d,1H), 7.27∼7.40(m,6H), 6.96, 7.08(d,2H), 4.91(bt,1H), 4.02(S,2H), 2.70∼3.20(t+g+m,5H), 1.11∼1.87(m,4H), 1.39, 1.46(d,6H).
I.R.(Neat, cm-1) 3274,2944,2250,1578,1446,1323,1155,1089,750,690.
M.S.(m/e) 420(M+-1),262,222(B. P), 193,167,141,77.
(2) 2-6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-일-초산(화합물 33).
(1)에서 얻은 화합물 0.110g의 에탄올 10㎖ 용액에 0.6N-KOH액 10㎖를 가하고, 12시간 가열 환류를 실시한다. 냉각후, 에탄올을 감압제거하고, 잔류수층을 클로로포름으로 세척한다음, 10% HCI액으로 pH2∼3로하여, 초산에틸로 추출을 실시한다.
추출액을 물, 포화 식염수로 세척한 다음, 탈수(MaSO4)후, 용매를 제거한다. 잔류물을 초산에틸에 용해하고, 0℃에서 디아조메탄에테르액을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용출액=초산에틸·n-핵산(1 : 4))을 실시하여 정제한다.
얻어진 메틸에스테르 0.450g에 메탄올 10㎖와 10% NaOH액 4.5㎖를 가하고, 0℃에서 12시간 교반한다. 메탄올을 감압제거하고, 잔류수층을 클로르포름으로 세척한 다음, 10% HCI액으로 PH 2∼3로 하고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세한 후, 탈수(MaSO₄)로하고 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토 그래피(용출액=초산에틸)를 실시한다.
0.40g의 목적물을 얻는다(91.8%).
융점 51∼52℃
N.M.R.(CDCI3,δ) 8.10, 8.25(d,1H), 7.90, 8.04(d,1H), 7.28∼7.96(m,6H), 6.86∼7.07(dd,1H), 4.30∼4.60(bt+m,2H), 4.01(s,2H), 2.77∼3.13(t+g+m,5H), 1.15∼1.83(m,4H), 1.28∼1.35(d,6H).
I.R.(KBr, cm-1) 3268,2944,1704,1578,1446,1323,1155,1092.
M.S.(m/e) 439(M+-1),395,281,241,197(B. P.),167,141,77.
[실시예 4]
6-이소프로필-3-[4-(N-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈뎬-1-카르본산(화합물 35).
(1) 6-이소프로필-3-[4-(N-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산에틸에스테르.
수소화나트륨 0.06g의 디메틸포름아미드 20㎖ 현탁액에, 0℃에서 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈텐-1-카르본산메틸에스테르 0.50g의 디메틸포름아미드 10㎖ 요액을 가하고, 10분간 교반후, 실온에서 요오드와 메틸 5㎖를 가하고, 30분 교반한다. 반응액에 포화임화암모늄액을 가하고, 클로로포름으로 추출을 실시한다. 추출액은 물, 포화 식염수로 세척한 다음, 탈수(MgSO4)후, 용매를 감압제거한다.
잔류물을 실리카겔을 이용하여, 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액은, 초산에틸·n-핵산(1 : 1)을 이용한다.
N.M.R.(CDCI3,δ) 9.42, 9.53(d,1H), 8.28, 8.30(d,1H), 8.09(s,1H), 7.65∼7.85(m,2H), 7.25∼7.60(m,5H), 3.93(s,3H), 2.86∼3.20(m,5H), 2.68(s,3H), 1.40∼1.95(m,4H), 1.33∼1.40(d,6H).
M.S.(m/e) 453(M+),422,312,280(B.P.), 241,195,165,139, 77,51.
I.R. (Neat, cm-1) 3004, 2920, 2854, 1683, 1578, 1446, 1419, 1338,
1209,1161,555.
(2) 6-이소프로필-3-[4-(N-메틸벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈텐-1-카르본산(화합물 35).
Figure kpo00018
(1)에서 얻어진 화합물 0.36g의 에탄올 5㎖ 용액을 10% KOH 수용액 10㎖를 가하고, 4시간 가열 환류를 실시한다. 냉각후 에탄올을 감압증류 제거하고 잔류수층을 10% HCI 액으로 산성으로 한 다음, 초산에틸로 추출한다. 추출액은, 물, 포화 식염수로 세척한 다음, 탈수(MaSO4)후, 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔을 이용하여, 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액=초산에틸·n-핵산(1 : 1).
0.25g의 목적물을 얻는다(80.2%).
융점 153∼155℃
N.M.R.(CDCI3,δ) 9.48, 9.50(d,1H), 8.32, 8.43(d,1H), 8.18(s,1H), 7.60∼7.85(m,2H), 7.26∼7.60(m+bs,6H), 2.80∼3.25(m,5H), 2.70(s,3H), 1.50∼1.95(m,4H), 1.34∼1.42(d,6H).
M.S.(m/e) 439(M+),395,254,223,183(B.P.),153,115,71.
I.R. (KBr,cm-1) 2914,1632,1455,1431,1335,1236,1155,723.
실시예 4와 동일하게 하여 다음의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00019
[실시예 5]
6-이소프로필-3-[4-(벤젠솔포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다(화합물 42).
(1) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌.
6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르 1.53g을 100%인산 13㎖에 가하고, 120℃에서 20분 교반을 실시한다. 냉각후 반응액을 빙수에 넣고, 초산에틸로 추출한다.
추출액을 수세한 후, 탈수(MaSO4)하고, 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액은 초산에틸·n-헥산(1 : 3)을 이용한다.
1.23g의 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌을 얻는다.
융점 75∼76℃
N.M.R.(CDCI3,δ) 8.11∼8.24(d,1H), 7.90∼8.10(d,1H), 7.11∼7.90(m,7H), 6.92, 7.04(d,2H), 4.35(b.t,1H), 2.76∼3.20(t+g+m,5H), 1.20∼1.93(m,4H), 1.29, 1.37(d,6H).
I.R. (KBr, cm-1) 3262,2920,1575,1446,1326,1152,1062,837.
M.S.(m/e) 381(M+),223,183(base),141,115,77,51.
(2) 6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산소다(화합물 42).
(1)에서 얻은 화합물 0.50g의 벤젠 10㎖ 용액에, 피리딘·설퍼트리옥사이드(Py·SO₃) 0.417g을 가하고, 12시간 가열 환류한다. 냉각후, 반응액을 냉각하고, 용매를 감압증류하여 제거한다. 잔류물을 에테르로 세척한 다음, 메탄올 10㎖ 용액으로한 후, 10% 나트륨에틸레이트 0.25㎖를 가하고, 실온에서 2.4시간 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔을 이용하여, 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액은 CHCI3·MeOH(10 : 1)를 이용한다.
목적물은 0.460g을 얻는다(72.6%).
융점 207∼208℃
N.M.R.(CD3CD,δ) 8.94, 90.6(d, 1H), 8.24, 8.36(d, 1H), 7.40∼7.90(m, 6H), 7.20∼7.31(d, 2H), 2.75∼3.04(t+g+m, 5H), 1.20∼1.79(m, 4H), 1.31∼1.39(d, 6H).
I.R. (KBr, cm-1) 3268, 2944, 1578, 1446, 1401, 1323, 1155, 1092, 1038, 639.
실시예 5와 동일하게 다음의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[실시예 6]
6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈랜-1-카르본산(화합물 60).
(1) (2S)-메틸-3-테트라히드로피라닐옥시-1-프로판올
Figure kpo00022
(S)-(+)-메틸-3-히드록시-2-메틸프로피오네이트 10.0g의 디클로로메탄 200㎖ 용액에 2,3-디히드로피란 10.0g, D,L-10-캡포술폰산을 촉매량가하고, 실온에서 30분 교반한다.
반응액에 증조수를 가하고 에테르로 추출한다. 추출액을 수세하고, 탈수(MgO4)후 17.1g의 목적물을 얻는다(clude).
수소화알루미늄리튬 3.21g의 에테르 300㎖ 현탁액에 0℃에서 메틸 에스테르 17.1g의 에테르 30㎖를 가하고, 30분 교반한다. 반응액에 물 8㎖, 15% 수산화나트륨용액 8㎖, 물 24㎖를 가하고, 10분 교반한후, 무수황산 마그네슘을 가하여 5분 교반한다. 세라이트 3여과하여 3액을 제거하고 잔사를 감압 증류하여, 14.59g의 목적 화합물을 얻는다(99.0%).
b.p 85∼89℃/3.5mmHg
NMR(CDCI₃,δ) 4.54(b.s, 1H), 3.20∼4.08(m,6H), 2.50∼2.76(m, 1H), 1.07∼2.26(m, 7H), 0.89∼0.96(d, 3H).
(2) (2S)-메틸-3-테트라히드로피라닐옥시프로필 토실레이트
Figure kpo00023
알콜 14.59gm피리딘 146㎖ 용액에 p-토실클로라이드 19.2g을 0℃에서 가하고, 12시간 교반한다. 반응액을 빙수에 주입하고 에테르로 추출한다. 추출액을 황산구리용액, 증조수, 물로 세정하고, 탈수(MgSO4)후 27.5g의 목적물을 얻는다(clude).
(3) (2S)-메틸-3-페닐티오-1-프로판올 테트라히드로피라닐에테르
Figure kpo00024
에탄올 130㎖에 금속나트륨 3.01g을 가하여, 나트륨에톡사이드로한 후, 0℃에서 티오페놀 11.2㎖를 가하고, 0℃에서 10분, 실온에서 10분 교반한다.
다시 0℃로하여 토실체 27.5g의 에탄올 46㎖ 용액을 가하고, 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간, 2.5시간 가열환류한 후, 실온에서 12시간 교반한다.
반응액을 2규정의 수산화나트륨 수용액(2N-NaOH)에 주입하고, 에테르 추출한다.
추출액을 2규정의 수산화나트륨 수용액, 물, 염화암모니아수, 물로하여 세정하고, 탈수(MgSO4)하여, 22.3g의 목적물을 얻는다(clude).
(4) (2S)-메틸-3-페닐술포닐-1-프로판올 테트라히드로피라닐 에테르.
Figure kpo00025
페닐티오체 22.3g의 디클로로메탄 720㎖ 용액에, -25℃에서 증조 19.2g m-클로로과안식향산 44.6g을 가하고 1시간 교반한 후, 실온에서 12시간 교반한다.
반응액에 증조수를 가하고, 에테르 추출한다.
추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 탈수(MgSO4)후 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 헥산=1 : 1).
21.71g의 목적물을 얻는다(86.8%).
NMR(CDCI3,δ) 7.20∼8.00(＜5H), 4.30∼4.52(m,1H), 2.69∼3.83(m,6H), 2.09∼2.51(m,1H), 1.20∼1.90(m,6H), 1.06, 1.13(d,6H).
(5) (2S)-메틸-3-페닐술포닐-5-헥센-1-올 테트라히드로피라닐 에테르.
Figure kpo00026
페닐술포닐 20.0g의 테트라히드로푸란 200㎖ 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 46.0㎖를 가하고, 25분 교반한다. 거기에 HMPA 15.0㎖를 가하여 10분간 교반한 후, 요오드와 아릴 14.6g의 테트라히드로푸란 40㎖ 용액을 가하여 2시간 교반한다. 반응액에 염화암모니아수를 가하고 에테르로 추출한다.
추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 탈수(MgSO4)후 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 핵산=1 : 3).
20.0g의 목적물을 얻는다(88.3%)
NMR(CDCI3,δ) 7.30∼8.00(m,5H), 5.30∼5.81(m,1H), 4.75∼5.17(m,2H), 4.30∼4.53(m,1H), 3.03∼4.16(m,4H), 2.20∼2.75(m,4H), 0.90∼1.10(2d,3H).
(6) (2S)-메틸-5-헥센-1올 테트라히드로피라닐에테르.
Figure kpo00027
페닐술포닐 1.20g의 에탄올 20㎖ 용액에 5%나트륨아말감 7.0g을 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간, 가열환류 3시간 실시한다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 데칸테이션(decantation)하여 수은을 제거하고 에탄올을 감압제거한다.
잔사를 에테르용액으로 하고, 염화암모늄수, 물, 포화 식염수로 세정하고, 탈수(MgSO4)후 용매를 제거한다.
잔류물을 실라카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 핵산=1 : 4).
0.540g의 목적물을 얻는다(76.8%)
NMR(CDCI3,δ) 5.53∼6.07(m,1H), 4.72∼5.14(m,2H), 4.56(b.s,1H), 3.02∼4.01(m,4H), 0.63∼2.28(m,11H), 0.91, 0.99(d,3H).
(7) (5S)-메틸-6-테트라히드로피라닐옥시-1-핵산올.
Figure kpo00028
올레핀 0.500g의 테트라히드로푸란 7.5㎖ 용액에 0℃에서 9-BBN 7.5㎖를 가하고, 실온에서 2시간 교반한다.
다시 0℃로하여 6규정의 수산화나트륨수용액 3.6㎖, 30% 과산화수소수 1.6㎖를 가하고, 60℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 물을 가하여 에테르 추출한다.
추출액을 물, 티오황산나트륨수, 포화 식염수로 세정하고, 탈수(MgSO₄)후 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 헥산=2 : 1).
0.42g의 목적물을 얻는다(76.9%).
NMR(CDCI3,δ) 4.53(b.s,1H), 3.00~4.03(m,6H), 0.60~2.00(m,12H), 0.89, 0.96(d,3H).
(8) (5S)-메틸-6-테트라히드로피라닐옥시-1-헥산알.
Figure kpo00029
알콜 1.40g의 디클로로 메탄 30㎖ 용액에 0℃에서 초산나트륨, 몰레클러시프, 피리디늄클로로메이트를 가하여 2시간 교반한다. 반응액에 세라이트, 에테르를 가하고 실리카겔로 여과한다.
여액을 감압 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토 그래피를 실시한다.
1.00g의 목적물을 얻는다(72.1%).
NMR(CDCI3,δ) 9.74(t,1H), 4.53(b.s,1H), 3.20∼4.07(m,4H), 2.43(d, t,2H), 1.05∼2.03(m,11H), 0.90, 0.98(d,3H).
(9) 6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-테트라히드로피라닐옥시-1-부틸]-
아즈렌-1-카르본산메틸에스테르.
알데히드 4.60g의 에탄올 40㎖ 용액에 6-이소프로필-3-메톡시카르보닐옥사아즈란온(6-isopropyl-3-methoxycarbonyl oxaazulanone) 2.63g 모트포린 1.87g을 가하고 12시간 가열 환류한다.
반응액을 실온까지 냉각하고, 에탄올을 감압제거한다.
잔사를 에테르 용액으로한 후 물, 포화 식염수로 세정하고 탈수(MgSO₄)후 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(초산에틸 : 헥산=1 : 8)
3.68g의 목적물을 얻는다(86.5%).
NMR(CDCI3,δ) 9.39, 9.27(d,1H), 8.26, 8.38(d,1H), 8.11(s,3H), 7.20∼7.46(m,2H), 4.54(b.s,1H), 3.91(s,3H), 2.83∼3.97(m,5H), 3.02(t,2H), 1.17∼2.07(m,9H), 1.31, 1.40(d,6H), 1.00, 1.07(d,3H).
(10) 6-이소프로필-3-[((3S)-메틸-4-히드록시)-1-부틸]-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00030
테트라히드로피라닐에테르 3.40g에 테트라히드로푸란, 물, 초산을 가하여, 45℃에서 10시간 교반한다. 반응액을 냉각하고 증조수를 에테르중에 주입하고 이를 에테르 추출한다.
추출액을 증조수, 물, 포화 식염수로하여 세정하고 탈수(MgSO4)후 용매를 제거하고 잔사를 실라카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 헥산=1 : 1).
2.54g의 목적물을 얻는다(94.7%).
NMR(CDCL3,δ) 9.52, 9.40(d,1H, J=10.76Hz), 8.37, 8.25(d,1H, J=10.5Hz), 8.12(S,1H), 7.17∼7.46(m,2H), 3.92(S,3H), 3.50(t,2H), 2.90∼3.29(t-m,3H), 1.21∼2.10(m,3H), 1.39, 1.31(d,6H, J=7.03Hz), 1.06, 1.00(d,3H, J=6.16Hz)
(11) 6-이소프로필-3-[((3S)-메틸-4-프탈이미드)-1-부틸]-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00031
알콜 3.60g의 테트라푸란 90㎖ 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 6.60g 프탈이미드 3.70g을 가하고, 다시 디에틸아조디카르복시레이트 4.40g의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액을 적하한후 12시간 교반하고, 반응액을 감압 제거하고, 잔사를 실라카겔 크로마토그래피를 실시한다.
용출액(초산에틸 : 헥산=1 : 4, 클로로포름만)
NMR(CDCI3,δ) 9.52, 9.40(d,1H, J=10.76Hz), 8.37, 8.25(d,1H, J=10.55Hz), 8.12(S,1H), 7.60∼7.80(m,4H), 7.17∼7.46(m,2H), 3.92(S,3H), 3.50, 3.60(d,2H), 2.90∼3.29(t-m,3H), 1.21∼2.10(m,3H), 1.39, 1.31(d, 6H, J=7.03Hz), 1.06, 1.00(d,3H, J=6.15Hz).
(12) 6-이소프로필-3-[((3S)-메틸-4-아미노)-1-부틸]-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00032
프탈이미드 4.39g의 에탄올 80㎖ 용액에 히드라진히드라이트를 가하여 2시간 가열 환류한다.
반응액을 실온까지 냉각하고 에탄올을 제거한 초산에틸올 가하고 여과하여 여액을 물, 포화 식염수로하여 세정, 탈수(MgSO4)후 감압 제거한다.
(13) 6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-(클로로벤젠술포닐아미노)-1-부틸]-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00033
아민의 아세톤 40㎖ 용액 0℃에서 종조수, p-클로로벤젠술포닐 클로라이드의 아세톤 용액을 가하여 30분 교반한다.
아세톤을 제거하고 잔류수층을 초산에틸 추출한다.
추출액을 물, 포화 식염수로하여 세정하고, 탈수(MgSO₄)후 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(초산에틸 : 헥산=1 : 3).
4.30g의 목적물을 얻는다(89.1%).
NMR(CDCI3,δ) 9.39, 9.51(d,1H, J=10.76Hz), 8.20, 8.32(d,1H, J=10.3Hz), 8.04(S,1H), 7.37∼7.81(g+m,6H), 4.71(b.t,1H), 3.90(S,3H), 2.40∼3.26(m,5H), 1.48∼1.84(m,3H), 1.32, 1.40(d,6H, J=6.81Hz), 0.994, 1.00(d,3H, J=5.93Hz).
(14) 6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-부틸]-아즈렌-1-카르본산.
Figure kpo00034
메틸에스테르 0.45g의 메탄올 10㎖ 용액에 10% 수산화나트륨 용액을 가하고 2시간 가열 환류한다.
반응액을 제거하고 잔류수층을 CHCI3로 세정하고, 10% HCI로 pH2∼3으로 하여, 초산에틸로 추출한다.
추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 탈수(MgSO4)후 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(초산에틸 : 헥산=1 : 1)
0.306g의 목적물을 얻는다.
융점 163∼164℃
NMR(DMSOδ) 12.07(b,s,1H), 9.33, 9.45(d,1H, J=10.55Hz), 8.36, 8.48(d,1H, J=10.33Hz), 8.02(S,1H), 7.27∼7.88(g+m,6H), 3.30(b.t,1H), 2.58∼3.50(m,5H), 1.08∼2.01(m,3H), 1.29, 1.36(d, 6H,J=6.8Hz), 0.88, 0.95(d,3H, J=5.71Hz).
실시예 6과 동일하게 하여 다음 화합물을 얻는다.
Figure kpo00035
[실시예 7]
6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)부틸]-아즈렌-1-술폰산나트륨(화합물 61)
(1) 6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-부틸]아즈렌.
Figure kpo00036
실시예 6-(13)에서 얻은 에스테르 3.60에 100% 인산을 가하여, 120℃에서 30분 교반한다.
반응액을 실온까지 냉각하고, 빙수에 놓고 초산에틸 추출한다.
추출액을 수세후 탈수(MgSO4)후 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(초산에틸 : 헥산=1 : 4)
2.87g의 목적물을 얻는다(90.6%).
융점 100∼101℃
NMR(CDCI3,δ) 8.00∼8.23(2d,2H), 7.10, 7.83(2q,6H), 6.93, 7.04(d,2H, J=10.1Hz), 4.59(b.t,1H), 2.57∼3.19(m,5H), 1.40∼1.83(m,3H), 1.30, 1.37(d,6H, J=6.82Hz), 0.92, 0.99(d,3H, J=6.15Hz).
(2) 6-이소프로필-3-[(3S)-메틸-4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-1-부틸]-아즈렌-1-술폰산나트륨.
Figure kpo00037
아즈렌 3.10g의 벤젠 62㎖ 용액에 설퍼트리옥시드피리딘콤플렉스 착체 3.45g을 가하여, 1시간 가열 환류한다.
반응액을 실온까지 냉각하고, 벤젠을 감압제거한다.
잔사를 메탄올 용액으로하여 28% 나트륨메톡사이트/메탄올을 가하고, 실온에서 15분간 교반한다.
메탄올을 감압제거하고 잔사를 수용액으로 한 수 Et20로 세정하고, 그후 클로로포름으로하여 추출한 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 탈수(MgSO4)후 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(클로로포름 : 메탄올=1 : 7) 2.04g의 목적물을 얻는다(53.1%).
융점 237∼238℃
NMR(DMSO,δ) 8.87, 8.99(d,1H, J=10.54Hz), 8.14, 8.26(d,1H, J=10.11Hz), 7.50∼7.92(q+s,5H), 6.98∼7.25(m,2H), 3.30(b.s,1H), 2.58∼3.15(m,5H), 1.40∼1.9(m,3H), 1.26, 1.34(d,6H, J=6.81Hz), 0.87, 0.93(d,3H, J=5.28Hz).
[실시예 8]
실시예 7방법에 준하여 화합물 67을 얻는다.
융점 190∼191℃
Figure kpo00038
[실시예 9]
6-이소프로필-3-[4-(벤젠술포닐아미노)-시스-2-부페닐]-아즈렌-
1-카르본산(화합물 68)
(1) 2-부틸-1,4-디올-모노-t-부틸디메틸실릴에테르.
Figure kpo00039
2-부틴-1,4-디올 10.0g의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액에 0℃에서 수산화나트륨 4.65g을 가하고 30분간 교반한 후, t-부틸디메틸 실릴클로라이드 17.5g을 가하여 2시간 교반한다.
반응액에 포화염화암모늄 용액을 가하여 에테르 추출한다.
추출액을 물, 포화 식염수로하여 세정하고, 탈수(MgSO4)한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 헥산=1 : 1)
18.4g의 목적물을 얻는다(79.2%).
NMR(CDCI3,δ) 4.10∼4.35(d,d,4H), 1.76(t,1H), 0.85(s,9H), 0.06(s,6H),
(2) 4-브로모-2-부틴-1-올 모노 t-부틸디메틸실릴에테르.
Figure kpo00040
알콜 5.0g의 시클로로메탄 50.0㎖ 용액에 -25℃에서 트리페닐포스핀 7.87g, 브롬화탄소 9.95g을 가하고 15분 교반한다.
반응액에 포화 증조수를 가하여, 에테르 추출하고, 추출액을 물, 포화 식염수로하여 세정하고, 탈수(MgSO4)한다.
용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시한다. 용출액=헥산.
6.58g의 목적물을 얻는다(98.1%).
NMR(CDCI2,δ) 4.28(t,2H), 3.85(t,2H), 0.83(s,9H), 0.05(s,6H).
(3) 2-(5-t-부틸디메틸실릴옥시-3-펜틴)-말톤산디메틸에스테르.
Figure kpo00041
수소화나트륨 4.76g의 테트라히드로푸란 47.6㎖ 현탁액 0℃에서 메틸말로네이트 18.1g의 테트라히드로푸란 150㎖ 용액을 가하고, 20분간 교반한 후 브로마이드 24.0g의 HMPA 100㎖ 용액을 가하여 1시간 교반한다.
반응액에 포화염화암모늄용액을 넣어 추출하고 추출액을 포화 식염수로하여 세정하고 탈수(MgSO4)한다.
용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 헥산=1: 4).
22.0g의 목적물을 얻는다(76.5%).
NMR(CDCI3,δ) 4.25(t,2H), 3.74(s,6H), 3.58(t.1H), 2.71∼2.89(t,2H), 0.90(s,9H), 0.10(s,6H).
(4) 6-t-부틸디메틸실릴옥시-4-헥신카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00042
디에스테르 22.0g의 DMSO 50.0㎖ 용액에 물 1.8㎖, 염화나트륨 4.5g을 가하고 130∼140℃에서 12시간 교반한다.
반응액을 실온까지 냉각하고, 빙수에 주입한 후, 에테르로 추출한다.
추출액을 물, 포화 식염수로하여 세정하고, 탈수(MgSO4)한다.
용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 헥산=1 : 2)
11.0g의 목적물을 얻는다(59.2%).
NMR(CDCI3,δ) 4.28(s,2H), 3.70(s,3H), 2.53(δ,3H), 0.91(s,9H), 0.10(s, 6H).
(5) 6-t-부틸디메틸실릴옥시-4-헥신-1-올
Figure kpo00043
메틸에스테르 10.0g 톨루엔 80㎖ 용액에 -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄 78.1㎖를 가하고, -78℃에서 30분, 0℃에서 30분 교반한다.
다시 -78℃로 하여, 메탄올을 기포가 발생하지 않을때까지 가하고 5분 교반한다.
그다음 포화 식염수, 헥산, 초산에틸을 가하여 실온에서 12시간 교반한다.
초산에틸을 추출하고 추출액을 물, 포화 식염수로 하여 세정하고, 탈수(MgSO4)한다.
용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 헥산=1 : 1)
8.03g의 목적물을 얻는다(90.1%).
NMR(CDCI3,δ) 4.22(t,2H), 3.66(b,t,2H), 2.12∼2.31(d,t,2H), 1.85(b.s,1H), 1.52∼1.85(m,2H), 0.85(s,9H), 0.06(S,6H).
(6) 6-t-부틸디메틸실릴옥시-4-시스-헥신-1-올.
Figure kpo00044
아세틸렌 3.50g의 아세톤 용액에 메틸벤조에이트크로늄트리카르보닐착체 0.833g을 가하고, 오토클레이브로하여 외부 온도 120℃, 수소압력 70㎏/㎠하에서 12시간 교반한다.
반응액을 실온까지 냉각하고, 오토클레이브으로부터 뽑아내고 용매를 제거한다.
잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼크로마토그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 헥산=2 : 3)
2.10g의목적물을 얻는다(59.7%).
NMR(CDCI3,δ) 5.23∼5.64(2d,t, 2H), 4.17, 4.22(1d,2H), 3.61(b.t,2H), 2.01(b.s,1H), 1.83∼2.32(m,2H), 1.50∼1.80(m,2H), 0.90(s,9H), 0.08(S,6H).
(7) 6-t-부틸디메틸실릴옥시-시스-4-헥센알.
Figure kpo00045
알콜 0.230g의 디클로로메탄 10㎖ 용액 0℃에서 몰레클러시브스, 초산 나트륨피리디늄클로로클로메이트를 가하고, 2시간 교반한다.
반응액에 세라이트, 에테르를 가하고, 실리카겔로 여과한다.
여액을 제거하고, 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시한다.
용출액(에테스 : 헥산=1 : 2)
0.220g의 목적물을 얻는다(96.5%).
NMR(CDCI3,δ) 9.78(t,1H), 5.18∼5.71(2d,t,2H), 4.20, 4.27(d,2H), 2.20∼2.60(m,4H), 0.90(s,9H), 0.08(s,6H).
(8) 6-이소프로필-3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시스-부페닐)-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00046
알데히드 2.20g의 에탄올 30㎖ 용액에 6-이소프로필-3-메톡시카르보질아즈라논 1.58g, 모르핀 0.84g을 가하고, 12시간 가열 환류한다.
반응액을 실온까지 냉각하고, 에탄올을 감압제거한다.
잔류물을 에테르 용액으로 하고, 물, 포화 식염수로하여 세정하고, 탈수(MgSO4)한다.
용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시한다.
용출액(초산에틸 : 헥산=1 : 10)
2.01g의 목적물을 얻는다(75.9%).
NMR(CDCI3,δ) 9.41. 9.52(d,1H), 8.26, 8.37(d,1H), 8.09(s,1H), 7.19∼7.50(m,2H), 5.45∼5.79(2d,t,2H), 4.73, 4.41(d,2H), 3.90(s,3H), 3.72, 3.79(d,2H), 2.93, 3.27(m,1H), 1.31, 1.40(d,6H), 0.91(s,9H), 0.10(s,6H).
(9) 6-이소프로필-3-(4-히드록시-2-시스-부테닐)-아즈렌-1-
카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00047
실릴에테르 2.00g의 테트라히드로푸란 14.6㎖ 용액에 0℃에서 테트라부틸암모늄플루오라이드 7.3㎖을 가하고, 3시간 교반한다. 반응액에 포화 식염수를 가하고 에테르 추출한다. 추출액을 물, 포화 식염수로 하여 세정하고 탈수(MgSO4) 한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(에테르 : 헥산=3 : 1)
1.10g의 목적물을 얻는다(76.1%).
NMR(CDCI3,δ) 9.41, 9.52(d,1H), 8.23, 8.34(d,1H), 8.07(s,1H), 7.20∼7.51(m,2H), 5.46∼6.00(2d,t,2H), 4.27∼4.47(b,d,2H), 3.90(s,3H), 3.74, 3.81(d,2H), 2.90∼3.29(m,1H), 1.53(b,s,1H), 1.31, 1.40(d,6H).
(10) 6-이소프로필-3-(4-프탈이미드-2-시스-부테닐)-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00048
알콜 1.10g의 테트라히드로푸란 11㎖ 용액에 트리페닐포스핀 2.13g, 프탈이미드 1.19g, 디에틸아조디카르복시레이트 1.42g을 0℃에서 가하고, 13시간 교반한다. 반응액을 증발(evaporate)시키고, 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(초산에틸 : 헥산=1 : 3과 클로로포름)
1.54g의 목적물을 얻는다(97.4%).
NMR(CDCI3,δ) 9.41, 9.52(d,1H), 8.23, 8.34(d,1H), 8.08(s,1H), 7.50∼7.86(m,4H), 5.56∼5.98(m,2H), 4.36(d,2H), 3.90(s,3H), 3.74, 3.81(d,2H), 2.90∼3.30(m, 1H), 1.31, 1.40(d,6H).
(11) 6-이소프로필-3-(4-아미노-2-시스-부테닐)-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00049
프탈이미드 1.54g의 에탄옥 21㎖ 용액에 히드라진히드레이트 1.47g을 가하고, 2시간 가열환류한다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 클로로포름을 가하고, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 여액을 증발시킨후, 초산에틸 용액으로 하고, 물, 포화 식염수로 하여 세정한 다음 탈수(MgSO4)한다.
1.02g의 목적물을 얻는다(95.8%).
(12) 6-이소프로필-3-(4-벤젠술포닐아미노-2-시스-부테닐)-아즈렌-1-카르본산메틸에스테르.
Figure kpo00050
아민 1.02g의 아세톤 15.4㎖ 용액에 0℃에서 중조 0.348g의 수용액 4㎖, 벤젠술포닐클로라이드 0.54g의 아세톤 용액을 가하고, 30분 교반한다. 아세톤을 제거하고, 잔류수층을 초산 에틸로 추출한다. 추출액을, 물, 포화 식염수로하여 세정하고, 탈수(MgSO4)한다. 용매를 제거하고,잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(초산에틸 : 헥산=1 : 2)
1.35g의 목적물을 얻는다(89.3%).
NMR(CDCI3,δ) 9.41, 9.52(d,1H), 8.17, 8.28(d,1H), 7.98(s,1H), 7.70∼7.93(m,2H), 7.18∼7.60(m,5H), 5.60∼5.98(d,t,1H), 5.27∼5.59(d,t,1H), 4.56(b,t,1H), 3.91(s,3H), 3.79, 4.76(d,2H), 3.61, 3.70(d,2H), 2.90∼3.33(m,1H), 1.32, 1.41(d, 6H).
(13) 6-이소프로필-3-(4-벤젠술포닐아미노-2-시스-부테닐)-아즈렌-1-카르본산.
Figure kpo00051
메틸에스테르 0.50g의 메탄올 10.0㎖ 용액에 10%수산화나트륨 5.0㎖를 가하고, 2시간 가열환류한다.
반응액을 실온까지 냉각하고, 메탄올을 감압제거한후, 증류수층을 튼背로포롬 세정한다. 수(水)층에 10%염산을 가하여 pH 2 내지 3으로 하고, 초산에틸 추출한다. 추출액을 물, 포화 식염수로 하여 세정하고, 탈수(MgSO4)한다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토 그래피를 실시한다.
용출액(초산에틸 : 헥산=1 : 2)
0.430g의 목적물을 얻는다(89.2%).
융점 170∼171℃
NMR(DMSO,δ) 12.06(s,1H), 9.31, 9.42(d,1H), 8.30, 8.42(d,1H), 7.93(s, 1H), 7.66∼8.00(m,2H), 7.24∼7.65(m,5H), 5.16∼5.99(2dt,2H), 3.45∼3.80(2d, 4H), 3.29(s,1H), 2.89∼3.44(m,1H), 1.27, 1.35(d,6H).
[실시예 10]
실시예 9와 동일하게 하여 화합물 69를 얻는다.
융점 180∼181℃
Figure kpo00052

Claims (18)

  1. 일반식 :
    Figure kpo00053
    [단, 식중에서 R1는 -COOH, -COOR4(R4는 저급 알킬기), -CH=CH-COOH, -CH2-COOH 또는 -SO3H를 나타내며 ; R2는 수소기 또는 저급 알킬기를 나타내며, R3는 수소기, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; A는 -SO2-,
    Figure kpo00054
    )(R5는 저급 알킬기)를 나타내며 ; B는 페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알킬옥시페닐기, 니트로페닐기, 트리플루오로알킬페닐기, 모노 또는 디할로겐화페닐기, 나프틸기, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타내며 ; Y는 C1~10의 가지를 가진 알킬기 또는 C2~6의 알케닐기를 각각 나타낸다.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체 또는 의약상 허용된 그의 알칼리 부가염.
  2. 일반식 :
    Figure kpo00055
    [단, 식중에서 R2는 수소기 또는 저급 알킬기를 나타내며 ; B는 페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알킬옥시페닐기, 니트로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 모노 또는 디할로겐화페닐기, 나프틸기, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타내며 ; Y는 C1~10의 가지를 가진 알킬기 또는 C2~6의 알케닐기를 각각 나타낸다.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체 또는 의약상 허용된 그의 알칼리 부가염.
  3. 일반식 :
    Figure kpo00056
    [단, 식중에서 R₂는 수소기 또는 지급 알킬기를 나타내며 ; B는 페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알킬옥시페닐기, 니트로페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 모노 또는 디할로겐화페닐기, 나프틸기, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타내며 ; Y는 C1~10의 가지를 가진 알킬기 또는 C2~6의 알케닐기를 각각 나타낸다.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체 또는 의약상 허용된 그의 알칼리 부가염.
  4. 일반식 :
    Figure kpo00057
    [단, 식중에서 R1는 -CH=CH-COOH, 또는 -CH2-COOH를 나타내며 ; R2는 수소기, 저급 알킬기를 나타내며 ; n은 2∼7 의 정수를 각각 나타낸다.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체 또는 의약상 허용된 그의 알칼리 부가염.
  5. 일반식 :
    Figure kpo00058
    [단, 식중에서 R2는 수소기 또는 저급 알킬기를 나타내며 ; R3는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; n는 2∼7의 정수를 각각 나타낸다.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체 또는 의약상 허용된 그의 알칼리 부가염.
  6. 일반식 :
    Figure kpo00059
    [단, 식중에서 R2, R6는 각각, 수소기 또는 저급 알킬기를 나타내며 ; A는
    Figure kpo00060
    (R5는 저급 알킬기)를 나타내며 ; n는 2∼7의 정수를 각각 나타낸다.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체 또는 의약 제조상 허용된 그의 알칼리 부가염.
  7. 일반식 :
    Figure kpo00061
    [단, 식중에서 R1는 -COOH, -COOR4(R4는 저급 알킬기), 또는 -SO3H를 나타내며 ; R2는 저급 알킬기를 나타내며 ; B는 페닐기 또는 할로겐화페닐기를 나타내며 ; Y는 C3~6의 가지를 가진 알킬기 또는 C3~6의 알케닐기를 각각 나타낸다.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체 또는 의약상 허용된 그의 알칼리 부가염.
  8. 제1 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하여 함유하는 트롬복산 A2/프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드의 수용체 길항제.
  9. 일반식 :
    Figure kpo00062
    [단, 식중에서 R1는 -COOR4, -CH=CHCOOR4또는 -CH2-COOR(R4또는 H 또는 저급 알킬기)를 나타내며, R2는 저급 알킬기를 나타내며 ; Y 는 C1~10의 가지를 가진 알킬기 또는 C2~6의 알케닐기를 각각 나타낸다. 이하 이항에 있어서 동일.] 으로 나타내는 화합물과, 일반식 :
    NH2SO2- B
    [단, 식중에서 B는 페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알킬옥시페닐기, 니트로페닐기, 트리플루오로알킬페닐기, 모노 또는 디할로겐화페닐기, 나프틸기, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타낸다. 이하, 이항에 있어서 동일.] 으로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 :
    Figure kpo00063
    [단, 식중에서 R1, R2, B, Y는 상기와 동일.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체의 제조방법.
  10. 일반식 :
    Figure kpo00064
    [단, 식중에서 R1는 -COOR6, -CH=CH-COOR6또는 -CH2-COOR6(R6는 H 또는 저급 알킬기)를 나타내며 ; R2는 수소기 또는 저급 알킬기를 나타내며 ; B는 페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알킬옥시페닐기, 니트로페닐기, 트리플루오로알킬페닐기, 모노 또는 디할로겐화페닐기, 나프틸기, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타내며 ; Y는 C1~10의 가지를 가진 알킬기 또는 C2~6의 알케닐기를 각각 나타낸다. 이하, 이항에 있어서 동일.] 으로 나타내는 화합물과, 일반식 :
    R3-X
    [단, 식중에서 R3는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; X는 할로겐기를 각각 나타낸다. 이하, 이항에 있어서 동일.] 으로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 :
    Figure kpo00065
    [단, 식중에서, R1, R2, R3, B 및 Y는, 상기와 동일.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체 제조방법.
  11. 일반식 :
    Figure kpo00066
    [단, 식중에서 R1는 -COOR6, -CH=CH-COOR6또는 -CH2COOR6(R6는 H 또는 저급 알킬기)를 나타내며 ; R2는 H 또는 저급 알킬기를 나타내며 ; Y는 C1~10의 가지를 가진 알킬기 또는 C2~6의 알케닐기를 각각 나타낸다. 이하, 이항에 있어서, 동일.]
    X-A-B
    [단, 식중에서 X는 할로겐기를 나타내며 ; A는
    Figure kpo00067
    (R5는 저급 알킬기)를 나타내며 ; B는 페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알킬옥시페닐기, 니트로페닐기, 트리플루오로알킬페닐기, 모노 또는 다할로겐화페닐기, 나프틸기 또는 테트라히드로나프틸기를 나타낸다. 이하, 이항에 있어서 동일.] 으로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 :
    Figure kpo00068
    [단, 식중에서, R1, R2, Y, A, B는 상기와 동일.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체의 제조방법.
  12. 일반식 :
    Figure kpo00069
    [단, 식중에서 R2는 수소기 또는 저급 알킬기를 나타내며 ; R3는 수소기 또는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; B는 페닐기, 저급 알킬페닐기, 저급 알킬옥시페닐기, 니트로페닐기, 트리플루오로알킬페닐기, 모노 또는 디할로겐화페닐기, 나프틸기, 또는 테트라히드로나프틸기를 나타내며 ; Y는 C1~10의 가지를 가진 알킬기 또는 C2~6의 알케닐기를 각각 나타낸다. 이하, 이항에 있어서 동일.] 으로 나타내는 화합물과, 식 :
    Figure kpo00070
    으로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 :
    Figure kpo00071
    [단, 식중에서, R2, R3, B 및 Y는 상기와 동일.] 으로 나타내는 아즈렌 유도체의 제조방법.
  13. 제2항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하여 함유하는 트롬복산 A2/프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드의 수용체 길항제.
  14. 제3항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하여 함유하는 트롬복산 A2/프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드의 수용체 길항제.
  15. 제4항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하여 함유하는 트롬복산 A2/프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드의 수용체 길항제.
  16. 제5항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하여 함유하는 트롬복산 A2/프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드의 수용체 길항제.
  17. 제6항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하여 함유하는 트롬복산 A2/프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드의 수용체 길항제.
  18. 제7항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하여 함유하는 트롬복산 A2/프로스타글랜딘 엔도퍼옥사이드의 수용체 길항제.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
EP0887339A1 (de) * 1997-06-27 1998-12-30 Roche Diagnostics GmbH Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP0922702A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-16 Roche Diagnostics GmbH Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel
FR2916350B1 (fr) * 2007-05-22 2009-07-24 Oreal Utilisation d'agonistes du recepteur du thromboxame pour moduler la croissance pilaire

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU571554B2 (en) * 1983-08-24 1988-04-21 Kotobuki Seiyaku Co. Ltd. Azulene sulfonates

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