JPH03188053A - アズレン誘導体、トロンボキサンａ↓２及びプロスタグランジンエンドペルオキシド受容体拮抗剤並びにその製法 - Google Patents

アズレン誘導体、トロンボキサンａ↓２及びプロスタグランジンエンドペルオキシド受容体拮抗剤並びにその製法

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JPH03188053A JP2178334A JP17833490A JPH03188053A JP H03188053 A JPH03188053 A JP H03188053A JP 2178334 A JP2178334 A JP 2178334A JP 17833490 A JP17833490 A JP 17833490A JP H03188053 A JPH03188053 A JP H03188053A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〉 本発明は、新規アズレン誘導体及びその製法、並びにこ
の化合物の医薬用途への応用に関するものである。
（従来技術） ごく最近になり、アラキドン酸の代謝物であるプロスタ
グランジンエンドペルオキシド類並びにトロンボキサン
Ａ、は、各種の循環系疾患や各種炎症の原因物質である
ことが明らかにされつつあり、このような重篤疾唐、の
病原物質から生体を保護する方策としては、現在二通り
の手段が考えられている。
第一の方法は、トロンボキサンＡ２の生体内合成酵素で
あるトロンボキサンシンセターゼの阻害剤を応用するこ
とであるが、Ａ１１ａｎ　Ｍ、Ｌｃｆｅｒ（Ｄｒｕｇｓ
ｏｆ　Ｉ’ｏｄａｙ　２１２８３−２９１１９８５）等
によれば、トロンボキサン合成阻害剤を用いた場合には
、治療効果に十分な体内のトロンボキサンｅ度低下を得
ることが困難な場合が多く、かつ、根本的には、もうひ
とつの病因物質であるプロスタグランジンエンドペルオ
キシド類の生合成を全く抑制できないという欠陥がある
。
そこで、第二の方法として、トロンボキサンＡ２受容体
拮抗物質の有用性が最近において論議されている。この
拮抗物質は、プロスタノイダル系とノンプロスタノイダ
ル系の２系列に大別きれており、特に、後者の系統に属
する物質は、生体での失活が前者に比べて、より遅いこ
とが知られている。
（発明の目的） 本発明は、生体内において、各征疾病の原因物質として
作用することが明らかになりつつあるプロスタグランジ
ンエンドペルオキシド類及びトロンボキサンＡ、の特異
的拮抗物質として作用し、これらのアラキドン酸代謝物
質に起因する各種疾患の治療に有効な治療剤を開示する
ことを目的とするものである。
（発明の構成） 本発明者等は、上述のような拮抗物質を探求していた際
、一連のアズレン誘導体が、特異的で且つ競合的なトロ
ンボキサンＡ３、並びにプロスタグランジンエンドペル
オキシドの受容体拮抗作用を有することを見出し、新規
なノンプロスタノイダル系拮抗剤としての用途を確立し
たものである。
本発明に係る化合物は、一般式： ［但し式中、Ｒ１は−ＣＯＯ）Ｉ、　−ＣＯＯＲ４（Ｒ
４は低級アルキル基）、−Ｃ）１＝Ｃ）Ｉ−Ｃｏｏｌ（
、−ＣＨ，−Ｃｏｏ）ｌ又は−５Ｑ、）ｌを、 Ｒ１は水素基又は低級アルキル基を、 Ｒ３は水素基、低級アルキル基又はベンジル基を、ル基
）を、　　　　　　　　０Ｒｓ ＢはフェニルＬ低級アルキルフェニル基、低級アルキル
オキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロア
ルキルフェニル基、モノ又はジ／為ロゲン化フェニル基
、ナフチル基、又はテトラヒドロナフチル基を、 Ｙは、Ｃｌ−１゜の分岐枝を有することあるアルキレン
基又は、Ｃ２−６のアルケニレン基を、夫々表わす。以
下同じ。］ で示される新規アズレン誘導体及び医薬として許容され
るそのアルカリ付加塩である。
本願において、低級アルキル基とは、炭素数が１〜５個
の直鎖状若しくは分岐したアルキル基を意味する。
上記一般式（Ｉ）に含まれる化合物の主たるものを、以
下に例示する。
（１）３−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル
コーアズレンー１−カルボン酸 （２）３−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロピ
ル］−アズレンー１−カルボン酸 （３）３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）プチル
コーアズレンー１−カルボン酸 （４）３−［５−（ベンゼンスルホニルアミノ）ペンチ
ルトコ−アズレン−１−カルボン酸 （５）３−［６−（ベンゼンスルホニルアミノ）へキシ
ルツーアズレン−１−カルボン酸 （６）３−［７−（ベンゼンスルホニルアミノ）ヘブチ
ルコーアズレンー１−カルボン酸 （７）３−［８−（ベンゼンスルホニルアミノ）オクチ
ルコーアズレンー１−カルボン酸 （８）７−イツブロビルー３−［２−（ベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチルコーアズレンー１−力ルボン酸 （９）７−イツブロビルー３−［３−（ベンゼンスルホ
ニルアミノ）プロピル］−アズレンー１−カルボン酸 （１０）　　７−イツブロビルー３−［４−（ベンゼン
スルホニルアミノ）プチルコーアス°レンー１−力ルボ
ン酸 （１１）　　７−イツプロビルー３−［５−（ベンゼン
スルホニルアミノ）ペンチル］−アズレンー１−カルボ
ン酸 （１２）　　７−イツブロビルー３−［６−（ベンゼン
スルホニルアミノ）ヘキシル］−アズレンー１−カルボ
ン酸 （１３）　　７−イツブロビルー３−［７−（ベンゼン
スルホニルアミノ）ヘプチル］−アズレン−１−カルボ
ン酸 （１４）　　３−（７−イツブロビルー３−［２−（ベ
ンゼンスルホニルアミノ）エチルヨーアズレン−１−イ
ル）−２−プロペン酸 （１５）　　６−イツブロビルー３−［２−（ベンゼン
スルホニルアミノ）エチル］−アズレンー１−カルボン
酸 （１６）　　６−イツブロビルー３−［３−（ベンゼン
スルホニルアミノ）プロピルツーアズレン−１−カルボ
ン酸 （１７）　　６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼン
スルホニルアミノ）プチルコーアズレンー１−力ルボン
酸 （１ｇ）　　６−イツブロビルー３−［５−（ベンゼン
スルホニルアミノ）ペンチル］−アズレンー１−カルボ
ン酸 （１９）　　６−イツブロビルー３−［６−（ベンゼン
スルホニルアミノ）へキシルコーアズレンー１−カルボ
ン酸 （２０）　　６−イツブロビルー３−［７−（ベンゼン
スルホニルアミノ）へブチル］−アズレンー１−カルボ
ン酸 （２１）　　６−イツブロビルー３−［４−（２−メチ
ルベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレンー１
−カルボン酸 （２２）　　６−イツブロビルー３−［４−（４−メチ
ルベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレンー１
−カルボン酸 （２３）　　６−イツブロビルー３−［４−（４−メト
キシベンゼンスルホニルアミノ）プチルコーアズレンー
１−カルボン酸 （２４）　　６−イツブロビルー３−［４−（４−フル
オロベンゼンスルホニルアミン）ブチル］−アズレンー
１−カルボン酸 （２５）　　６−イツブロビルー３−［４−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルアミノ）ブチルツーアズレン−１
−カルボン酸 （２６）　　６−イツブロビルー３−［４−（３，４−
ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレ
ンー１−カルボン酸 （２７）　　６−イツブロビルー３−［４−（４−ブロ
モベンゼンスルホニルアミノ）ブチルツーアズレン−１
−カルボン酸 （２８）　　６−イツブロビルー３−［４−（４−ヨー
ドベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレンー１
−カルボン酸 （２９）　　６−イツブロビルー３−［４−（２−トリ
フルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−
アズレンー１−カルボン酸 （３０）　　６−イツブロビルー３−［４−（３−トリ
フルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フチル］−
アズレンー１−カルボン酸 （３１）　　６−イツブロビルー３−［４−（４−）−
リフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フチル］
−アズレンー１−カルボン酸 （３２）　　６−イツブロビルー３−［４−（４−ニト
ロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレンー１
−カルボン酸 （３３）　　２−（６−イツブロビルー３−［４−（ベ
ンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレンー１−イ
ル）−酢酸 （３４）　　６−イツブロビルー３−［４−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルスルホニルアミノ
）ブチル］−アズレンー１−カルボン酸 （３５）　　６−イツブロビルー３−［４−（２−ナフ
チルスルホニルアミノ）ブチル］−アズレンー１−カル
ボン酸 （３６）　　３−（６−イツブロビルー３−［４−（ベ
ンゼンスルホニルアミノ）プチルコーアズレンー１−イ
ル）−２−プロペン酸 （３７）　　６−イツプロビルー３−［４−（Ｎ−メチ
ルベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１
−カルボン酸 （３８）　　６−イツブロビルー３−［４−（Ｎ−エチ
ルベンゼンスルホニルアミノ）プチルコーアズレンー１
−カルボン酸 （３９）　　６−イツブロビルー３−［４−（Ｎ−ベン
ジルベンゼンスルホニルアミノ）ブチルヨーアズレン−
１−カルボン酸 （４０）　　６−イツブロビルー３−［４−（０−メチ
ル−フェニルホスホニルアミノ）フチル］−アズレンー
１−カルボン酸メチルエステル （４１）　　６−イツブロビルー３−［４−（ベンゾイ
ルアミノ）ブチル］ーアズレンー１ーカルボン酸（４２
）　　６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチルゴーアズレン−１−スルホン酸ソー
ダ ＜４３）　　６−イツブロビルー３−［４−（Ｐ−メチ
ルベンゼンスルホニルアミノ）ブチルコーアズレンー１
ースルホン酸ソーダ （４４）　　６−イツブロビルー３−［４−（Ｐ−メト
キシベンゼンスルホニルアミノ）ブチルゴーアズレン−
１−スルホン酸ソーダ （４５）　　６−イツプロビルー３−［４−（Ｐ−）−
リフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）フチル］
ーアズレンー１ースルホン酸ソーダ（４６）　　６−イ
ツブロビルー３−［４−（Ｐ−ニトロベンゼンスルホニ
ルアミノ）プチルコーアズレンー１ースルホン酸ソーダ （４７）　　６−イツブロビルー３−［４−（Ｐ−フル
オロベンゼンスルホニルアミノ）ブチルゴーアズレン−
１−スルホン酸ソーダ （４８）　　６−イツブロビルー３−［４−（Ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニルアミノ）ブチルコーアズレンー１
ースルホン酸ソーダ （４９）　　６−イツブロビルー３−［４−（３．４−
ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチルゴーアズレ
ン−１−スルホン酸ソーダ （５０）　　６−イツブロビルー３−［４−（Ｐ−ブロ
モベンゼンスルホニルアミノ）ブチルゴーアズレン−１
−スルホン酸ソーダ （５１）　　６−イツブロビルー３−［４−（Ｐ−ヨー
ドベンゼンスルホニルアミノ）ブチルゴーアズレン−１
−スルホン酸ソーダ （５２）　　６−イツブロビルー３−　［４−　（５．
６，７．８−テトラヒドロ−２−ナフチルスルホニルア
ミノ）ブチルゴーアズレン−１−スルホン酸ソーダ（５
３）　　６−イツブロビルー３−［４−（２−ナフチル
スルホニルアミノ）ブチル］ーアズレンー１ースルホソ
ーダ （５４）　　６−イツブロビルー３−［（ＩＲ）−メチ
ル−４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチルヨーアズ
レン−１−カルボン酸 （５５）　　６−イツブロビルー３−［（Ｉｓ）−メチ
ル−４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチルゴーアズ
レン−１−カルボン酸 （５６）　　６−イツブロビルー３−［（２５）−メナ
ルー４−（ベンゼンスルホニルアミン）ブチルヨーアズ
レン−１−カルボン酸 （５７）　　６−イツブロビルー３−［（２Ｒ）−メチ
ル−４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチルヨーアズ
レン−１−カルボン酸 （５８）　　６−イツブロビルー３−［（３Ｒ）−メチ
ル−４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチルヨーアズ
レン−１−カルボン酸 （５９）　　６−イツブロビルー３−［（３５）−メチ
ル−４−（ベンゼンスルホニルアミノ）プチルコーアズ
レンー１ーカルボン酸 ＜６０）　　６−イツプロビルー３−［（３５）−メチ
ル−４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミン）プチ
ルコーアズレンー１ーカルボン酸 （６１）　　６−イツブロビルー３−［（３５）−メチ
ル−４−（４−’Ｆロロベンゼンスルホニルアミノ）フ
チル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウ（６２）　
　６−イツブロビルー３−［（４５）−（ベンゼンスル
ホニルアミノ）ペンチルコーアズレンー１−カルボン酸 （６３）　　６−イツブロビルー３−　［（４Ｒ）−（
ベンゼンスルホニルアミノ）ペンチル］−アズレンー１
−カルボン酸 （６４）　　６−イツブロビルー３−［２，２−ジメチ
ル−４−（ベンゼンスルホニルアミノ）フチルコーアズ
レンー１−カルボン酸 （６５）　　６−イツブロビルー３−［３，３−ジメチ
ル−４−（ベンゼンスルホニルアミノ）プチルコーアズ
レンー１−カルボン酸 （６６）　　６−イツブロビルー３−［３，３−ジメチ
ル−４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミン）プチ
ルコーアズレンー１−カルボン酸 （６７）　　６−イツブロビルー３−［３，３−ジメチ
ル−４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ルツーアズレン−１−スルホン酸ナトリウム （６８）　　６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼン
スルホニルアミノ）−Ｃｉｓ−２−ブテニル］−アズレ
ンー１−カルボン酸 （６９）　　６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼン
スルホニルアミノ）　−ｔｒａｎｓ　−２−ブテニル］
−アズレンー１−カルボン酸 上記（１）〜（６９）の化合物は、以下において、化合
物１、〜化合物６９として引用される。
一般式（１）で示される化合物中、Ｒ８がＨである場合
の化合物は、一般式（２）： ［但し式中、Ｒ＋’は−ＣＯＯＲｔ、−Ｃ１（、＝　Ｃ
１（、−Ｃ０ＯＲ，、又は−ＣＨ＊　　Ｃ０ＯＲ？（Ｒ
７は低級アルキル基）、Ｒ２、Ｙは前記に同じ］ で示される化合物と、一般式（３）： ％式％（３） ［但し、Ｂは前記に同じ］ で示される化合物とを反応させることにより、−般式（
４）： 又、一般式（１）において、Ｒｊが低級アルキル若しく
はベンジル基である場合の化合物は、一般式（４）の化
合物に、一般式（５）： Ｒ．−Ｘ　　・・・・・（５） ［但し、Ｒｓは前記に同じ。Ｘは／−ロゲン基、以下同
じ。］ で示される化合物を反応させることにより、一般式（６
）： ［但し、Ｒ＋’、Ｒ，、　Ｂ，　Ｙは前記に同じコで示
される化合物とし、この化合物のＲＩ’基を必要に応じ
て加水分解することにより得られる。
の化合物として得られ、これを必要に応じて加水分解す
ることにより、一般式（１）の化合物とすることができ
る。
一般式（２）の化合物と、一般式（３）の化合物との反
応は、ＮａＨ存在下で行なう。溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン（ＩＨＦ）或いはへキサメチルホスホラマイ
ト（ＨＭＰＡ）等が用いられる。反応は、室温ないし加
熱下で進行する。又、一般式（４）の化合物と一般式（
５）の化合物との反応は、ＮａＨの存在下において、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキサイ
ド（ＤＭＳＯ）或いはＨＭＰＡのようなａｐｒｏｔｉｃ
溶媒中で行なわれる。
一般式（１）で示される本願化合物の他の製法として、
５ｃｈｏｔｔｅｎ　−Ｂａｕｍａｎ反応により、一般式
（７）［但し、Ｒｓ’、Ｒ８、Ｙは前記に同じ。］で示
される化合物と、一般式（８）： ％式％（８） ［但し、Ｘ、　Ａ、　Ｂは前記に同じ］で示される化合
物とを反応させて、一般式（９）：［但し式中、Ｒｔ’
、Ｒ，、ｎ、　Ａ及びＢは前記に同じ。コで示される化
合物に導く方法を挙げることができる。
又、一般式（１）において、Ｒ１がスルホン酸基である
場合の化合物は、一般式（１０）　：と反応させて、一
般式（１１）： ［但し、式中、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｙは前記に同じ］で
示される化合物を ［式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｂ、　Ｙは前記に同じ。］で示さ
れるアズレン−１−スルホン酸誘導体とすることにより
得られる。
一般式（２）の化合物においてＲ，ｌが−ＧＯＯＲ？で
ある場合の化合物は、本出願人の特開昭６０−４８９６
０号公報に開示されている方法に準じて以下のようにし
て得られる。
（１２） （１４） （Ｃ□Ｈｇ０）ｔ　Ｐ　ＣＨｘＣＯＯＣｘＨｓａＨ 一般式（２）におイテ、Ｒｔ’が−ＣＨ＝　ＣＨＣＯＯ
Ｒｔである場合の化合物は、上記方法に準じて得られる
一般式（１５）の化合物をＰＯＣｌ、　−ＤＭＦを用い
て、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ　−Ｈａａｋ反応を行ない、一
般式（１６）の化合物としたのち、Ｈｏｒｎｅｒ　−Ｅ
ｍｍｏｎｓ反応により一般式（１７）の化合物とし、こ
の化合物をトシル化して一般式（１８）の化合物に導く
ことができる。
（Ｉｓ）　　　　　　　Ｙ−ＯＨ （１６）　　　　　　Ｙ−” 更に、一般式（２）において、Ｒ＋’が−ＣＨ，Ｃ０Ｏ
Ｒ。
である場合の化合物は、前記一般式（１０）の化合物を
Ｍａｎｎｉｃｈ反応により、一般式（１９）で示される
Ｍａｎｎｉｃｈ　ｂａｓｅとした後、これをＥ、　Ｂ、
　Ｋｎｏｔｔ（Ｊ、　Ｃｈｅ。
Ｓｏｃ、　１９４７．１１９０）の方法に準じて、ＫＣ
Ｎと反応させて、一般式（２０）で示される化合物とし
たのち、加水分解を行ない、次にエステル化を行なって
一般式（２１）で示される化合物を得ることができる。
即ち、 ２　）　ＣＨ，Ｉ／Ｃ，ＨｓＯＨ １　）　ＮａＯＨ／　）Ｉ、。
２　）　ＣＨＪｔ 前記一般式（１５）及び一般式（１０）で示される化合
物は、特開昭６０−４８９６θ号公報記載の方法に準じ
て、夫々一般式（１３）の化合物を燐酸で処理して脱炭
酸することにより得られる。
反応生成物は、通常行なわれている方法、例えば再結晶
、カラムクロマトグラフィー等によって精製される。
一般式（１）で示される化合物は、遊離酸のままの形態
か、又は医薬製造上許容される塩基と反応させて、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
等の形態で、医薬として投与される。
本願化合物は、後記薬理試験例から明らかなように、ト
ロンボキサンＡ、及びプロスタグランジンエンドベルオ
キシド受容体拮抗剤として、これらのアラキドン酸代謝
物に起因する各種疾患、例えば脳梗室、心筋便室その他
の循環障害、不整脈、各種炎症、クローン病、大腸炎の
治療等に有効である。
本願化合物は、経口、非経口のいずれの投与経路におい
ても投与でき、投与量は、症状、年齢、体重等によって
異なるが、成人−人当り、１〜３００ｍｇ／ｄａｙの範
囲で所期の効果が得られるものと期待される。
以下に、薬理試験例を掲げる。
［実験例１］ トロンボキサンＡ、受容体拮抗作用 （ラット大動脈片のＵ−４６６１９収縮に対する抑制効
果〉 ラットの胸部大動脈の螺旋状片を、９５％０．−５％Ｃ
Ｏ１混合ガスで飽和した２０ｍ１のＫｒｅｂｓ　−Ｒｉ
ｎｇｅｒ溶液中に１ｇの負荷をかけて懸垂した。
トロンボキサンＡ、と同質の作用を有するトロンボキサ
ンＡ、及びエンドペルオキシド類縁体のＵ−４６６１９
，３Ｘ　１０−”Ｍ投与によって生じる血管状片の収縮
反応に対する被験化合物の後処理による抑制作用を調べ
た。５０％抑制濃度＜ｒ−ｃｓ。）を表１に示す。
［参考例］ ３−［７−イツブロビルー３−（２−トシル）エチル−
アズレン−１−イル］−２−プロペン酸エチルエステル α）７−イツプロビルー３−（２−ハイドロキシ）′エ
チルー１−ホルミルアズレン ジメチルホルムアミド５．０ｍｌにオキシ塩化燐０．４
ｍｌをＯ″Ｃで加え、５分攪拌した後、７−イツブロヒ
ルー３−（２−ハイドロキシエチル）−アズレンｏ、　
ｓｏ　ｇのジメチルホルムアミド２．５ｍｌ溶液を加え
、３０分攪拌を行なう。反応液を氷水にあけて、１０％
ＮａＯＨ液でアルカリ性としたのち、酢酸エチル（以下
酸エチと略称する）で抽出する。抽出液を水洗、飽和食
塩水で洗ったのち、脱水（Ｍｇ５Ｏａ　）後、溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィーを行なう。溶出液はエーテルを用いる。
０、５５６　ｇの目的物を得る（９８．１％）。
Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣ１ｍ＝８＞　１０．２７（Ｓ、ＬＨ
）、　　９．５５（ｄ、ＩＨ）。
８．３０．　８．４１（ｄ、ｄ、１）１）、　　８．１
１（Ｓ、ＩＨ）、　　７．７１．　７．８２（ｄ、ＩＨ
）、　７．４３．７．５４（ｄ、　　１）１）、　　３
．９８（ｔ、２Ｈ）、　３．０７〜３．４０（ｔ＋ｍ）
、　　１．９６（ｂ、ｓ、１）１）、　　１．３８．　
１．４４（ｄ、６Ｈ）１、Ｒ，（ｎｅａｔ、　ａｍ−１
）　３４００．　２９３０．　２８６６、　１６２６゜
１５３０、　１４４３．　１３９５．　１３６５．　１
３０２．　１１５２．　１０４１゜８０４、　７５３．
　７０５．　６５１Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　２４２（Ｍ”
）、　　２１１（Ｂ、Ｐ、）、　　１９５．　１６５．
　１３９゜１１５．８３．５５ ■３−［７−イツブロビルー３−（２−ハイドロキシ）
エチル−アズレン−１−イルコー２−プロペン酸エチル
エステル ソジウムヒドリド０．３６８　ｇのテトラヒドロフラ’
Ｊ　３．７ｍ１９．濁液に０℃でジエチルホスホン酢酸
エチルエステル２．５８　ｇのテトラヒドロフラン２５
．８ｍｌ溶液を加え、２０分間攪拌したのち、（１）で
得た化合物０．５５６　ｇのテトラヒドロフラン５．６
ｍｌ溶液を加え、０°Ｃで３０分間、室温で１時間攪拌
する。反応液に飽和塩化アンモニウム液を加え、酢エチ
で抽出する。抽出液を水洗、飽和食塩水で洗ったのち、
脱水（ＭｇＳＯａ）後、溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用い、カラムクロマトグラフィーを行なう。溶
出液は酢エチ・ｎ−ヘキサン（１：１）を用いる。
０、４００　ｇの目的物を得る（５５．７％〉。
Ｎ、　Ｍ、　Ｒ（ＣＤＣＩ、、δ）　８．４３（ｄ、１
１（）、　８．２０．８．３７（ｄ、ＩＨ）８．１９〜
７．０３（ｍ、４）１）、　６．３０．６．４７（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１５．６）１ｚ）。
４．２８（ｑ、２）１）、　３．９４（ｔ、２Ｈ）、　
３．２５（ｔ、２）１）、　２．９７〜３．３６＜ｍ、
ＬＨ）、　１．７８（ｂ、ｓ、　ＩＨ）、　１２０〜１
．５０（ｄｔ、ｔ。
９１（） １、Ｒ，（ｎｅａｔ、　ｃｍ−’）　３４４８．２９５
０．１６８３．１６０２゜１４４３、１４０１．１３６
８．１２９６．１２６９．１２１５．１１７０゜１０３
８、９６９．８４６．７９５．７５０Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ
）　３１２（Ｍ”）、　２８１（Ｂ、Ｐ、）、　２５３
．１９３．１６５゜１３０、９７．７０．４５ （３）３−［７−イツブロビルー３−（２−）−シル）
エチルアズレン−１−イル）−２−プロペン酸エチルエ
ステル （２で得た化合物１．５０ｇのピリジン２１．５ｍｌ溶
液にｐ−トルエンスルホニルクロライド１．１６ｇを加
工、室温で１２時間攪拌する。反応液に氷水を加え酢エ
チで抽出する。抽出液を２０％塩酸液、水、飽和食塩水
で洗ったのち、脱水（ＭｇＳＯｔ）後、溶媒を留去する
。残留物をシリカゲルを用いカラムクロマトグラフィー
を行なう。溶出液はエーテル・ｎ−ヘキサン（２：１）
を用いる。
１、４６　ｇの目的物を得た（６５．２％）。
Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣＩ８．８　＞　８．３９（ｃｌ、Ｉ
Ｈ＞、　８．１６．８．２３（ｄ、ＩＨ）８．０２〜６
．９６（ｍ、９Ｈ）、　６．２１．６．３８（ｄ、ＩＨ
，１５，６Ｈｚ＞。
４．０８〜４．４６（ｔ＋ｑ、４Ｈ）、　３．３０（ｔ
、２１）、　２．９１〜３．３０（ｍ。
ＩＨ）、　２．３３（Ｓ、３Ｈ）、　１．２０〜１．５
０（ｄ＋ｔ、　９Ｈ）１、Ｒ，（ｎｅａｔ、　ａｍ−’
）　２９５６．１６８９．１６０５．１４４６゜１３６
２、１２９６．１２６９．１２４２．１２１５．１１７
３．１０９５゜１０３８、９６９．９０６．８４６．８
１３．７５３．６６３Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　４６６（Ｍ
”）、　　４２１．　３７４．　３３０．　２９５．　
２８１（Ｂ、Ｐ、）、　　２５３．　１９１．　１６５
．　１１８．　９１．　６５［実施例１］ ３−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−ア
ズレンー１−カルボン酸（化合物１） （１）３−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル
コーアズレンー１−カルボン酸メチルエステル水素化ナ
トリウム０．５０３　ｇのテトラヒドロフラン５ｍ１ｊ
％％Ｊｉ液に、２．１０ｇのベンゼンスルホンアミド２
．１０ｇの１０ｍ１のテトラヒドロフラン溶液を加え、
１０分間攪拌した後、３−（２−トシル）エチル−アズ
レン−１−カルボン酸メチルエステル２．５０　ｇのＨ
ＭＰＡ５．　Ｏｍｌに加えた溶液を加え、室温で１時間
攪拌した後、４時間加熱還流する。冷後、飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、酢エチで抽出する。
抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ソーダで脱
水後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーを行なう。
溶出液はクロロホルム・メタノール（５０：１）を用い
る。
１．３０ｇの目的物を得る（５４．１％）。
融点　１３１〜１３２℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣ１ｓ、ｓ）　９．４７．９．５８（
ｄ、１）１）、　８．２１．８．３０（ｄ、ＩＨ）、　
８．０９（５，１）１）、　７．１３〜７．９０（ｍ、
７Ｈ）、　４．６７（ｂ。
ｔ、ＩＨ）、　３．９１（Ｓ、３Ｈ）、　３．０５〜３
．５２（ｍ、４Ｈ）１、Ｒ，（ＫＢｒ、　ａｍ”−’）
　３３２０．２９３０．１６７７、１４４６゜１４１９
、１３３２．１２１５．１２００．１１６１．７４０Ｍ
、Ｓ、（ｍ／ｅ）　３６９（Ｍ”）、　３３８．１９９
（Ｂ、Ｐ、）、　１６９．１３９゜１１５、７７、５１ ■３−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−
アズレンー１−カルボン酸（化合物１）（υで得た化合
物０．９０　ｇのメタノール１８ｍ１溶液に１０％Ｎａ
ＯＨ液９ｍｌを加え２時間加熱還流を行なう。
反応後、メタノールを留去する。残留水層をクロロホル
ムで洗ったのち、１０％ＨＣＩ液を加え、ｐＨ２〜３と
し、酢エチを用い抽出を行なう。抽出液を水、飽和食塩
水で洗い、脱水（ＭｇＳＯａ）後、溶媒を留去する。残
留物をシリカゲルを用いカラムクロマトグラフィーを行
なう。溶出液は酢エチ・メタノール（３０：１）を用い
る。
０、６０　ｇの目的物を得る（６９．３％）。
融点　１９３〜１９５℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＤＭＳＯ，Ｓ）　１２．１５（ｂ、ｓ、Ｉ
Ｈ）、　９．４０．９．５１（ｄ。
ＩＨ）、　８．３３．８．４４（ｄ、ＩＨ）、　８．１
３（５，１）１）、　７．３１〜８．０２（ｍ、７Ｈ）
、　３．３０（ｂ、ｓ、ＩＨ）、　２．４０〜３．２３
（ｍ、４Ｈ）１、Ｒ，（ＫＢｒ、　ｃｍ−”）　３４５
０．３２３８．２８３０．１６３８゜１４４０、１３１
４．１２３６．１１５５．１０５０．７３０Ｍ、Ｓ、（
ｍ／ｅ）　３５５（Ｍ”）、　３１１．１８５．１４１
（Ｂ、Ｐ、）、　１１５゜７７、　５１ 実施例１と同様にして次の化合物を得た。
（以下余白） ［実施例２コ ロ−イソプロピル−３−［４−（ベンゼンスルホニルア
ミノ）プチルコーアズレンー１−カルボン酸く化合物１
７） （１）６−インブロビルー３−（４−アミン）ブチル−
アズレン−１−カルボン酸メチルエステル６−イツブロ
ビルー３−（４−アミノ）ブチル−アズレン−１−カル
ボン酸メチルエステルアセトン３．　０ｍｌ溶液に、０
℃でＮａＨＣＯｓＯ．　０４７　ｇの水１、５ｍｌ溶液
と、ベンゼンスルホニルクロライド０．０８ｍｌのアセ
トン１．５ｍｌ溶液を同時に加え１時間攪拌を行なう。
アセトンを留去した後、残留水層を酢エチで抽出する。
抽出液を水、飽和食塩水で洗ったのち、脱水（ＭｇＳＯ
ａ　）後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用い
、カラムクロマトグラフィーを行なう。溶出液は酢エチ
・ｎ−ヘキサン（１：２）を用いる。
目的物ｏ．　ｉｓ　ｇを得る（６８．　２％）。
Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＣＤＣ１．、　８　）　９．３７．　　９
．４９（ｃｌ．１１（＞、　　８．１６，　　８．２Ｊ
ｌｌ（ｄ．ＩＨ）、　８．００（Ｓ．ＬＨ＞、　７．１
７〜７．８９（ｍ．７Ｈ）、　４．６９（ｂ。
ｔ．ＩＨ）、　　３．９０（５．３１１）、　　２．８
０〜３．２７（ｍ＋２ｔ，５Ｈ）、　　１．２０〜１、
９３（ｍ，４Ｈ）、　１．３１．　１．３９（ｄ．６Ｈ
）１、Ｒ．（ｎｅａｔ，　　ｃｍ−”）　３３２０．　
　３０１０，　　１６７７、　　１４４９。
１４２３、１３２６．１２１５．１１５８．７５６．６
６９Ｍ．　Ｓ．価／ｅ）　４４０（Ｍ”）、　４３９（
Ｍ”−１）、　４０８，　２９８。
２６６、　　２４１（Ｂ．Ｐ、）、　　１９５，　　１
６５，　　１４１．　　７７、　　５１（り６−イツブ
ロビルー３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］ーアズレンー１ーカルボン酸（化合物１７） （１）で得た化合物１．１０ｇにメタノール１０ｍｌ溶
液に１０％ＮａＯＨ　１１ｍｌを加え４時間加熱還流す
る。冷後メタノールを減圧留去し、残留水層をクロロポ
ルムで洗ったのち、１０％ＭＣＩでｐＨ３〜４とし、酢
エチで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗ったのち
、脱水（ＭｇＳＯａ）後、溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルを用い、カラムクロマトグラフィーを行なう。
溶出液は酢エチ・ｎ−ヘキサン（２：１）を用いる。
目的物０．　８９　ｇ　（８３．６％）を得る。
融点１６７〜１６８℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＤＭ５０．　８　）　１２．０１（ｂ．ｓ
．ＩＨ）、　９．３０．　９．４２（ｄ。
ＩＨ）、　８．３２．　８．４４（ｄ．ＬＨ）、　７．
９８（Ｓ．ＩＨ）、　７．３１〜７．８４価．７Ｈ）、
　３．３０（ｂ．ｔ．ＩＨ）、　２．６２〜３．４０（
ｍ＋２ｔ．５１（）。
１、２０〜１．８０（ｍ．４Ｈ）、　１．２９．　１．
３８（ｄ．６）１）１、Ｒ．（ＫＢｒ．　ａｍ−’＞　
３２７４．　２９５０．　１６５３．　１５８１。
１４６１、　１３２６．　１２４８．　１１５５実施例
２と同様にして次の化合物を得た。
（以下余白） ［実施例３］ ２−　（６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼンスル
ホニルアミノ）ブチルゴーアズレン−１−イル）−酢ｖ
（化合物３３） （１）６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチルツー１−シアノメチル−アズレン Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン０．
０５４ｇとパラホルムアルデヒド０．０１０ｇを酢酸１
．０ｍｌに加え、８０°Ｃに加熱し、透明な液となった
のち、０℃に冷却し、６−イツブロビルー３−　［４−
（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン０．
１８１４　ｇのジクロルメタン１０ｍ１溶液を加え、１
２時間攪拌する。反応液に水を加えたのち、１０％Ｎａ
ＯＨ液でアルカリ性とし、酢エチで抽出する。抽出液を
水、飽和食塩水で洗ったのち、脱水（ＭｇＳＯａ）後、
溶媒を留去する。残留物をエタノール１０ｍ１に溶かし
、ヨウ化メチル５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌したの
ち、溶媒を留去する。得られた四級アンモニウム塩にエ
タノール１０ｍｌを加え、ＫＣＮｏ、　０９４　ｇを加
え１時間加熱還流を行なう。冷後、水を加え酢エチ抽出
を行なう。抽出液を水、飽和食塩水で洗い、脱水（Ｍｇ
５Ｏａ　）後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを
用いカラムクロマトグラフィーを行なう。
溶出液は酢エチ・ｎ−ヘキサン（１：２）を用いる。
０．０６２ｇの目的物を得る（２９％）。
Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣ１，、＆）　８．０６．８．１７（
ｄ、ＬＨ）、　７．９５．８．０６（ｄ、１）（）、　
７．２７〜７．４０（ｍ、６）１）、　６．９６．７．
０８（ｄ、２Ｈ）。
４．９１（ｂ、ｔ、ＬＨ）、　４．０２（Ｓ、２Ｈ）、
　２．７０〜３．２０（ｔ＋ｑ＋ｍ。
５Ｈ）、　１．１１〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、　１．３
９．１．４６（ｄ、６Ｈ）１、Ｒ，（ｎｅａｔ、　ｃｍ
””）　３２７４．２９４４．２２５０．１５７８゜１
４４６、１３２３．１１５５．１０８９．７５０．６９
０Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　４２０（Ｍ”−１）、　２６２
．２２２（Ｂ、Ｐ、）、　１９３゜１６７、１４１．７
７ ■２−（６−イツプロビルー３−１４−（ベンゼンスル
ホニルアミノ）プチルコーアズレンー１−イル）−酢酸
（化合物３３） （υで得た化合物０．１１０　ｇのエタノール１０ｍ１
溶液に０．６ＭＫＯＨ液１０ｍ１を加え、１２時間加熱
還流を行なう、冷後、エタノールを減圧留去し、残留水
層をクロロホルムで洗ったのち、１０％ＨＣＩ液でｐＨ
２として酢エチ抽出を行なう。抽出液を水、飽和食塩水
で洗ったのち、脱水（ＭｇＳＯ４＞後、溶媒を留去する
。残留物を酢エチに溶かし、０°Ｃでジアゾメタン−エ
ーテル液を加え、室温で２時間攪拌する。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いてカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；酢エチ・ｎ−ヘキサン（１：
４））を行ない精製する。得られたメチルエステル０．
４５０　ｇにメタノール１０ｍ１と１０％ＮａＯＨ液４
．５ｍｌを加え、０℃で１２時間攪拌する。メタノール
を減圧留去し、残留水層をクロロホルムで洗ったのち、
ｌＯ％ＨＣＩ液でｐＨ２とし、酢エチで抽出する。抽出
液を水洗後、脱水（ＭｇＳ０４）シて溶媒を留去する。
残留物をシリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィ
ー（溶出液＝酢エチ）を行なう。
０．４００　ｇの目的物を得る（９１．８％）。
融点５１〜５２℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣ１，、Ｓ　）　８．１０．８．２５
（ｄ、ＬＨ＞、　７．９０．８．０４（ｄ、ＩＨ）、　
７．２８〜７．９６（ｍ、６Ｈ）、　６．８６〜７．０
７（ｄｄ、ＩＨ）。
４．３０〜４．６０（ｂ、ｔ＋ｒｎ、２Ｈ）、　４．０
１（Ｓ、２Ｈ）、　２．７７〜３．１５（ｔ＋ｑ＋ｍ、
５）１）、　１．１５〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、　１．
２８〜１．３５（ｄ、６Ｈ）１、Ｒ，（ＫＢｒ、　ｃｍ
−’）　３２６８．２９４４．１７０４．１５７８゜１
４４６、１３２３．１１５５．１０９２Ｍ、　Ｓ、価／
ｅ）４３９（Ｍ”−１）、　３９５．２８１．２４１．
１９７（Ｂ、Ｐ、）、　１６７、１４１．７７［実施例
４］ ６−イツブロビルー３−［４−（Ｎ−メチルベンゼンス
ルホニルアミノ）ブチル］−アズレンー１−カルボン酸
（化合物３５） （ｉ）６−イツブロビルー３−［４−（Ｎ−メチルベン
ゼンスルホニルアミノ）プチルコーアズレンー１−カル
ボン酸メチルエステルナ トリウムヒドリド ミド２０ｍｌ懸濁液に、０℃で６−イツブロビルー３−
［４−（ベンゼンスルホニルアミン）ブチル］ーアズレ
ンー１ーカルボン酸メチルエステルｏ．　ｓｏ　ｇのジ
メチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を加えて、１０分攪拌
後、室温でヨウ化メチル５ｍｌを加え、３０分攪拌する
。反応液に飽和塩化アンモニウム液を加え、クロロホル
ムで抽出を行なう。抽出液は水、飽和食塩水で洗ったの
ち、脱水（ＭｇＳＯ．）後、溶媒を減圧留去する。残留
物をシリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーを
行なう。溶出液は酢エチ・ｎ−ヘキサン（１：１）を用
いる。
Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）　４５３（Ｍ”）、　４２２，　３
１２．　２８０（Ｂ．Ｐ．）、　２４１。
１９５、　１６５，　１３９．　７７、　５１１、Ｒ．
（Ｎｅａｔ，　ａｍ−’）　３００４．　２９２０．　
２８５４．　１６８３。
１５７８、　１４４６．　１４１９．　１３３８，　１
２０９．　１１６１．　５５５■６−イツプロビルー３
−［４−（Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ルツーアズレン−１−カルボン酸（化合物３５） （１）で得られた化合物０．　３６　ｇのエタノール５
ｍｌ溶液に１０％ＫＯＨ水溶液１０ｍ１を加え、４時間
加熱還流を行なう。冷後エタノールを減圧留去し、残留
水層を１０％ＨＣＩ液で酸性としたのち、酢エチで抽出
する。抽出液は、水、飽和食塩水で洗ったのち、脱水（
ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
を用い、カラムクロマトグラフィーを行なう．溶出液は
酢エチ・ｎ−ヘキサン（１：１）を用し＼０、　２５　
ｇの目的物を得る（８０．　２％）。
融点１５３〜１５５℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．　９．４８．　９．５０（ｄ．ＬＨ）、　
８．３２．　８．４３（ｄ．１１（）。
８、１８（Ｓ．ＩＨ）、　７．６０〜７．８５（ｍ．２
Ｈ）、　７．２６〜７．６０（ｍ＋ｂ。
ｓ．６Ｈ）、　２．８０〜３．２５（ｍ，５１）、　２
．７０（Ｓ，３）１）、　１．５０〜１、９５（ｍ．４
Ｈ）、　１．３４〜１．４２（ｄ，６Ｈ）Ｍ．Ｓ．（ｍ
／ｅ）　４３９（Ｍ”）、　３９５，　２５４，　２２
３．　１８３（Ｂ．Ｐ．）。
１５３、　　１１５．　　７１ １、Ｒ．（ＫＢｒ．　ａｍ−”）　２９１４．　１６３
２．　１４５５．　１４３１。
１３３５、　１２３６．　１１５５．　７２３実施例４
と同様にして次の化合物を得た。
（以下余白） る。
［実施例５］ ６−イツプロビルー３−［４−（ベンゼンスルホニルア
ミノ）プチルコーアズレンー１−スルホン酸ソーダ（化
合物４２） （１）６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼンスルホ
ニルアミノ）フチル］−アズレン ６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼンスルホニルア
ミノ）ブチル］−アズレンー１−カルボン酸メチルエス
テル１．５３ｇを１００％リン酸１３ｍ１に加え、１２
０℃で２０分攪拌を行なう、冷後反応液を氷水に注いで
、酢エチで抽出する。抽出液を水洗後、脱水（ＭｇＳ０
４）シて、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用い
て、カラムクロマトグラフィーを行なう。溶出液には酢
エチ・ｎ−ヘキサン（１：３）を用いる。
１．２３ｇの６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼン
スルホニルアミノ）ブチル］−アズレンを得た。
融点７５〜７６℃ Ｃ２）６−イツブロビルー３−［４−（ベンゼンスルホ
ニミノ）ブチル］−アズレンー１−スルボン酸ソーダ（
化合物４２） ■で得られた化合物０．５０　ｇのベンゼン１０ｍ１溶
液に、ピリジン・サルファートリオキサイド（Ｐｙ−５
Ｏｓ）０．４１７　ｇを加え、１２時間加熱還流する。
冷後、反応液を冷やし、溶媒を減圧留去する。残留物を
エーテルで洗ったのち、メタノール１０ｍｌ溶液とした
後、１０％ナトリウムエチラート０．２５ｍ１を加え、
室温で２．４時間攪拌する。溶媒を留去後、残留物をシ
リカゲルを用い、カラムクロマトグラフィーを行なう。
溶出液はＣＨＣｌ　ｓ　・ＭｅＯＨ（１０’　１　）を
用いる。
目的物０．４６０　ｇを得る（７２．６％）。
融点２０７〜２０８℃ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤ、。Ｄ、＋５’）　８．９４．
９．０６（ｄ、ＬＨ）、　８．２４゜８．３６（ｄ、Ｉ
Ｈ）、　７．４０〜７．９０（ｍ、６Ｈ）、　７．２０
〜７．３１（ｄ。
２Ｈ）、　２．７５〜３．０４（ｔ＋ｑ＋ｍ、５Ｈ）、
　１．２０〜１．７９（ｍ、４Ｈ）。
１．３１〜１．３９（ｄ、　６Ｈ） １、Ｒ，（ＫＢｒ、　ａｍ”）　３２６８．　２９４４
．　１５７８．　１４４６゜１４０１、　１３２３．　
１１５５．　１０９２．　１０３８．　６３９実施例５
と同様にして次の化合物を得た。
（以下余白） ［実施例６］ ６−イツブロビルー３−［（３５）−メチル−４−（４
−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プチルコーアズレ
ンー１−カルボン酸（化合物６０） （１）（２５）−メチル−３−テトラヒドロピラニルオ
キシ−１−プロパツール （Ｓ）−（＋）−メチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
プロピオネート１０．０ｇのジクロロメタン２００ｍ１
溶液に、２．３−ジヒドロピラン１０．０ｇ、　Ｄ、Ｌ
−１０−力ンファースルホン酸を触媒量加え、室温にて
３０分攪拌する。反応液に重曹水を加えエーテル抽出す
る。抽出液を水洗し、脱水（硫酸マグネシウム）する。
１７、１　ｇの目的物を得る（Ｃ１ｕｄｅ）。
水素化アルミニウムリチウム３．２１　ｇのエーテル３
００ｍ１懸濁液に、０℃でメチルエステル１７．１　ｇ
のエーテル３０ｒｎ１を加え、３０分攪拌する。反応液
に水８ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム溶液８　ｍｌ、水
２４ｍ１を加え、１０分攪拌した後、無水硫酸マグネシ
ウムを加え、５分攪拌する。セライト濾過し濾液を留去
して、残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフ
ィーを行なう。溶出液はエーテル：ヘキサン−２：１を
用いる。
１４、５９　ｇの目的物を得る（９９．０％）。
ＮＭＲ（Ｓ）　４．５４（ｂ、ｓ　ＩＨ）　３．２０〜
４．０８（ｍ、６）１）　２．５０〜２．７６（ｍ、Ｉ
Ｈ）　１．０７〜２．２６（ｍ、７Ｈ）　０．８９．０
．９６（ｄ、３Ｈ）（２）（２５）−メチル−３−テト
ラヒドロピラニルオキシ−プロビルトシレート アルコール１４．５９ｇのピリジン１４６ｍ１溶液にｐ
−トシルクロライドを０℃で加え１２時間攪拌する。
反応液を氷水に注ぎエーテル抽出する。抽出液を硫酸銅
溶液、重曹水、水で洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）
して２７．５ｇの目的物を得る（Ｃ１ｕｄｅ）。
（３）　（２５）−メチル−３−フェニルチオ−１−プ
ロパノ−ルーテトラヒドロビラニルエーテルエタノール
１３０ｍ１に金属ナトリウム３．０１　ｇを加え、ナト
リウムエトキサイドとした後、０℃でチオフェノール１
１．２ｍｌを加え、０℃で１０分、室温で１０分攪拌す
る。再び０℃にし、トシル体２７．５ｇのエタノール４
６ｍ１溶液を加え、０°Ｃで１時間、室温で１時間、２
．５時間加熱還流した後、室温で１２時間攪拌する。反
応液を２規定の水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテ
ル抽出する。抽出液を２規定の水酸化ナトリウム水溶液
、水、塩化アンモニア水、水にて洗浄し、脱水（硫酸マ
グネシウム）して２２．３　ｇの目的物を得る（Ｃ１ｕ
ｄｅ　）。
（４）（２５）−メチル−３−フェニルスルボニル−１
−プロパノ−ルーテトラヒドロビラニルエーテル フェニルチオ体２２．３　ｇのジクロロメタン７２０ｍ
１溶液に、−２５°Ｃで重曹１９．２ｇ、　ｍ−クロロ
過安息香酸４４．６　ｇを加え、１時間攪拌した後、室
温で１２時間攪拌する。反応液に重曹水を加え、エーテ
ル抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、脱水（
硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう。溶
出液はエーテル：ヘキサン＝１：１を用いる。
２１、７１　ｇの目的物を得る（８６．８％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、Ｓ　）　７．２０〜８．００（ｍ
、５１（）、４．３０〜４．５２（ｍ。
ＩＨ）、　２．６９〜３．８３（ｍ、６Ｈ）、　２．０
９〜２．５１（ｍ、ＬＨ＞、　１．２０〜１．９０（ｍ
、６Ｈ）、　１．０６．１．１３（ｄ、６Ｈ）（５）（
２５）−メチル−３−フェニルスルホニル−５−ヘキセ
ン−１−オール−テトラヒドロビラニルエーテル フェニルスルホニル２０．０ｇのテトラヒドロフラン２
００ｍ１溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム４６、
　Ｏｍｌを加え、２５分攪拌する。そこへＨＭＰＡ１５
．　Ｏｍｌを加え１０分攪拌した後、よう化アリル１４
．６　ｇのテトラヒドロフラン４０ｍ１溶液を加え、２
時間攪拌する。反応液に塩化アンモニア水を加え、エー
テル抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、脱水
（硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう、
溶出液はエーテル：ヘキサン＝１：３を用いる。
２０．０ｇの目的物を得る（８８．３％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、８）　７．３０〜８．００（ｍ、
　５Ｈ）、　５．３０〜５．８１（ｍ。
ＩＨ）、　４．７５〜５．１７（ｍ、２Ｈ）、　４．３
０〜４．５３（ｍ、ＬＨ）、　３．０３〜４．１６（ｍ
、４Ｈ）、　２．２０〜２．７５（ｍ、４Ｈ）、　０．
９０〜１．８８（ｍ。
６Ｈ）、　０．９１〜１．１０（２Ｘｄ、　３Ｈ）（６
）（２５）−メチル−５−ヘキセン−１−オール−テト
ラヒドロビラニルエーテル フェニルスルホニル１．２０ｇのエタノール２０ｍ１溶
液に、５％ナトリウムアマルガム７．０ｇをＯ′Ｃで加
え、室温で１時間、加熱還流３時間行なう。反応液を室
温まで冷やし、デカンテーションにて水銀を除き、エタ
ノールを減圧留去する。残渣をエーテル溶液とし、塩化
アンモニウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、脱水（硫酸
マグネシウム）後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう。溶出液
はエーテル：ヘキサン＝１：４を用いる。
０、５４０　ｇの目的物を得る（７６．８％）。
ＮＭＲ（Ｓ　）　５．５３〜６．０７（ｍ、　１１（）
、　４．７２〜５．１４（ｍ、　２Ｈ）。
４．５６（ｂ、ｓ、ＩＨ）、　３．０２〜４．０１（ｍ
、４Ｈ）、　０．６３〜２．２８（ｍ。
１１Ｈ）、　０．９１．０．９９（ｄ、３）１）（７）
（５５）−メチル−６−テトラヒドロビラニルオキシ−
１−ヘキサノール オレフィンｏ、　ｓｏｏ　ｇのテトラヒドロフラン７．
５ｍｌ溶液に、０℃で９−　ＢＢＮ７．５ｍｌを加え、
室温で２時間攪拌する。再び０°Ｃにし、６規定の水酸
化ナトリウム水溶液３．６ｍｌ、３０％過酸化水素水１
．６ｍｌを加え、６０℃で２時間攪拌した後、室温に冷
やし、水を加えエーテル抽出する。抽出液を水、チオ硫
酸ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄し、脱水（硫酸マ
グネシウム）後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行なう。溶出液はエーテル：ヘ
キサン＝２：１を用いる。
０．４２ｇの目的物を得る（７６、９％）。
ＮＭＲ（Ｓ）　４．５３（ｂ、ｓ、ＬＨ＞、　３．００
〜４．０３（ｍ、６Ｈ）、　０．６０〜２．００（ｍ、
１２Ｈ）、　０．８９．０．９６（ｄ、３Ｈ）（８）（
５５）−メチル−６−テトラヒドロビラニルオキシ−１
−ヘキサノール アルコール１．４０ｇのジクロロメタン３０ｍ１溶液に
０℃で酢酸ナトリウム、モレキュラシーブ、ピリジニウ
ムクロロクロメートを加え、２時間攪拌する。反応液に
セライト、エーテルを加え、シリカゲルにて濾過する。
濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルを用いてカラムク
ロマトグラフィーを行なう。溶出液はエーテル：ヘキサ
ン＝１＝４を用いる。
１．００ｇの目的物を得る（７２．１％）。
ＮＭＲ（ｓ）　９．７４（ｔ、ＩＨ）、　４．５３（ｂ
、ｓ、ＩＨ）、　３．２０〜４．０７（ｍ、４Ｈ）、　
２．４３（ｄ、ｔ、２）１）、　１．０５〜２．０３（
ｍ、１１Ｈ）。
０．９０．０．９８（ｄ、３Ｈ） （９）６−インプロビルー３−［（（３Ｓ）−メチル−
４−テトラヒドロピラニルオキジ）−１−ブチル］アズ
レンー１−カルボン酸メチルエステルアルデヒド４．６
０　ｇのエタノール４０ｍ１溶液に、６−イツプロビル
−３−メトキシカルボニルーオキサアズラノン２．６３
　ｇ　、モルホリン１．８７ｇを加え、１２時間加熱還
流する。反応液を室温まで冷やしエタノールを減圧留去
する。残渣をエーテル溶液とした後、水、飽和食塩水で
洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを
行なう。
溶出液は酢エチ：ヘキサン＝１：８を用いる。
３゜６８ｇの目的物を得る（８６．５％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、、δ）　９．３９．９．２７（ｄ
、ＩＨ）、　８．２６．８．３８（ｄ、１）１）、　８
．１１（ｓ、ＩＨ）、　７．２０〜７．４６（ｍ、２１
（）、　４．５４（ｂ。
ｓ、ＬＨ）、　３．９１（ｓ、３）１）、　２．８３〜
３．９７（ｍ、５）１）、　３．０２（ｔ。
２Ｈ）、　１．１７〜２．０７（ｍ、９Ｈ）、　１．３
１．１．４０（ｄ、６Ｈ）。
１．００．１．０７（ｄ、３Ｈ） ラム）後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いてカ
ラムクロマトグラフィーを行なう。溶出液はエーテル：
ヘキサン＝１＝１を用いる。
２、５４　ｇの目的物を得る（９４．７％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　Ｓ　）　９．５２．９．４０（
ｄ、　ＩＨ＝　Ｊ＝１０．７６Ｈｚ）。
８．３７．８．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ＞
、　８．１２（ｓ、１）１）、　７．１７〜７．４６（
ｍ、２Ｈ）、　３．９２（ｓ、３Ｈ）、　３．５０（ｔ
、２Ｈ）、　２．９０〜３．２９（ｔ−ｍ、３Ｈ）、　
１．２１〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、　１．３９．１．３
１（ｄ。
６Ｈ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、　１．０６．１．００（ｄ
、３１（、Ｊ＝６．１６Ｈｚ）（１０）　６−イツブロ
ビルー３−［（＜３５）−メチル−４−ヒドロキシ）−
１−ブチル］アズレンー１−カルボン酸メチルエステル テトラヒドロピラニルエーテル３．４０　ｇにテトラヒ
ドロフラン、水、酢酸を加え、４５°Ｃで１０時間攪拌
する。反応液を冷たい重曹水とエーテル中に注ぎ、それ
をエーテル抽出する。抽出液を重曹水、水、飽和食塩水
にて洗浄し、脱水（硫酸マグネジ＜１１）　６−イツブ
ロビルー３−［（（３５）−メチル−４−フタルイミド
）−１−ブチル］アズレンー１−カルボン酸メチルエス
テル アルコール３．６０　ｇのテトラヒドロフラン９０ｍ１
溶液に、０℃でトリフェニルフォスフイン６、６０　ｇ
、フタルイミド３．７０　ｇを加え、更にジエチルアゾ
ジカルボキシレート４．４０　ｇのテトラヒドロフラン
１０ｍ１溶液を滴下した後、１２時間攪拌し、反応液を
減圧留去し残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィーを行なう。溶出液は酢エチ：ヘキサン＝１：４
（クロロホルムだけ）を用いる。
４、３９　ｇの目的物を得る（８６．１％）。
ＮＭＲＣ８）　９．５２．９．４０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
０．７６Ｈｚ）、　８．３７゜８．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝１０．５５Ｈｚ）、　８．１２（ｓ、ＩＨ）、　７．
６０〜７．８０（ｍ、４Ｈ）、　７．１７〜７．４６（
ｍ、２Ｈ）、　３．９２（ｓ、３Ｈ）、　３．５０゜３
．６０（ｄ、２Ｈ）、　２．９０〜３．２９（ｔ−ｍ、
３Ｈ）、　１．２１〜２．１０（ｍ。
３Ｈ）、　１．３９．１．３１（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７．０
３Ｈｚ）、　１．０６．１．００（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６
．１６Ｈｚ） （１２）　６−インブロビルー３−［（（３５）−メチ
ル−４−アミン）−１−ブチル］アズレンー１−カルボ
ン酸メチルエステル フタルイミド４．３９　ｇのエタノール８０ｍ１溶液に
、ヒドラジンヒトラードを加え、２時間加熱還流する。
反応液を室温まで冷やしエタノールを留去する。酢エチ
を加え、濾過し、濾液を水、飽和食塩水にて洗浄、脱水
（硫酸マグネシウム）後、減圧留去する。
（１３）　６−インブロビルー３−［（３５）−メチル
−４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−
ブチル］アズレンー１−カルボン酸メチルエステル アミンのアセトン４０ｍ１溶液に０℃で重曹水、ｐ−ク
ロルベンゼンスルホニルクロライドのアセトン溶液を加
え、３０分攪拌する。アセトンを留去し残留水層を酢エ
チ抽出する。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、脱水
（硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう。溶出液
は酢エチ：ヘキサン−１：３を用いる。
４、３０　ｇの目的物を得る（８９．１％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ε）　９．３９．９．５１（ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ）。
８．２０．８．３２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．３３）１ｚ
）、　８．０４（ｓ、ＬＨ）、　７．３８〜７．８１（
ｑ＋ｍ、６Ｈ）、　４．７１（ｂ、ｔ、ＩＨ）、　３．
９０（ｓ、３Ｈ）。
２．４０〜３．２６（ｍ、５Ｈ）、　　１．４８〜１．
８４（ｍ、３Ｈ）、　　１．３２．　１．４０（ｄ、６
Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、　０．９４．１．００（ｄ、
３Ｈ，Ｊ＝５．９３）１ｚ）（１４）　６−インブロビ
ルー３−［（３５）−メチル−４−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミノ）−１−ブチル］アズレンー１−カ
ルボン酸 メチルエステル０．４５０　ｇのメタノール１０ｍ１溶
液に１０％水酸化ナトリウム溶液を加え、２時間加熱還
流する。反応液を留去し残留水層をＣＨＣｌ、にて洗浄
し、１０％ＨＣＩにてｐＨ２〜３にし、酢エチにて抽出
する。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、脱水（硫酸
マグネシウム）後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルを用
いてカラムクロマトグラフィーを行なう。溶出液は酢エ
チ：ヘキサン＝１：１を用いる。
０、３０６　ｇの目的物を得る（７０．０％）。
ＮＭＲ（＆　＞　１２．０７（ｂ、ｓ、ＩＨ）、　９．
３３．９．４５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ）、　
　８．３６．　８．４８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．３３）
１ｚ）、　　８．０２（ｓ、ＩＨ）、　　７．２７〜７
．８８（ｑ＋ｍ、６）１）、　　３．３０（ｂ、ｔ、１
１（）。
２．５８〜３．５０（ｍ、５Ｈ）、　　１．０８〜２．
０１＜ｍ、３Ｈ）、　　１．２９゜１．３６（ｄ、６Ｈ
，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、　　０．８８．　０．９５（ｄ
、３Ｈ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ） ｍ、ｐ、　　１６３〜１６４℃ 実施例６と同様にして以下の化合物を得た。
（以下余白） ［実施例７］ ６−インブロビルー３−［（３５）−メチル−４−（４
−クロロベンゼンスルホニルアミノ）フチルコーアズレ
ンー１−スルホン酸ナトリウム（化合物６１）（１）６
−インブロビルー３−［（３Ｓ）−メチル−４−（４−
クロロベンゼンスルホニルアミン）−１−ブチル］−ア
ズレン 実施例６−＜１３）で得たエステル３．６０ｇに１００
％リン酸を加え、１２０°Ｃで３０分攪拌する。反応液
を室温まで冷やし、氷水に注ぐ、酢エチ抽出し、抽出液
を水洗して、脱水（硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ
ーを行なう。溶出液は酢エチ：ヘキサン；１：４を用い
る。
２、８７　ｇの目的物を得る（９０．６％）。
間Ｒ（ＣＤＣＩｎ、　Ｓ　）　８．００〜８．２３＜２
ｄ、２）？）、　７．１０〜７．８３（２ｑ、６Ｈ）、
　６．９３．７．０４（ｄ、２Ｈ，Ｊ：１０、ＩＨｚ）
、　４．５９（ｂ、ｔ。
ＬＨ）、　　２．５７〜３．１９（ｍ、５Ｈ）、　　１
．４０＝１．８３（ｍ、３Ｈ）、　　１．３０゜１．３
７（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、　　０．９２．　
０．９９（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ） （２）６−インブロビルー３−　［（３Ｓ）−メチル−
４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミン）−１−ブ
チル］−アズレンー１−スルホン酸ナトリウム アズレン３．１０ｇのベンゼン６２ｍ１溶液にサルファ
トリオキシドピリジンフンブレックス錯体３．４５　ｇ
を加え、１時間加熱還流する。反応液を室温まで冷やし
、ベンゼンを減圧留去する。ａ渣をメタノール溶液とし
、２８％ナトリウムメトキサイド／メタノールを加え、
室温で１５時間攪拌する。メタノールを減圧留去し残渣
を水溶液とした後、Ｅｔｔｏにて洗浄、その後クロロホ
ルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、脱
水（硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう。溶
出液はクロロホルム：メタノール冨１ニアを用いる。
２、０４　ｇの目的物を得る（５３．１％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ε）　８．８？、　８．９９（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ＞。
８．１４．８．２６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ）
、　７．５０〜７．９２（ｑ＋ｓ。
５１）、　６．９８〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、　３．３
０（ｂ、ｓ、ＩＨ）、　２．５８〜３．１５（ｍ、５Ｈ
）、　１．４０〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、　１．２６．
１．３４（ｄ。
６ＨＪ＝６．８１Ｈｚ＞、　０．８７．０．９３（ｄ、
３Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）ｍ、ｐ、　２３７〜２３８℃ ［実施例８コ ロ−イソプロピル−３−［４−（ベンゼンスルホニルア
ミノ）−Ｃｉｓ−２−ブテニルトコ−アズレン−１−力
ルボン酸く化合物６８） （１）２−ブチン−１！４−ジオール−モノ−ブチルジ
メチルシリルエーテル ２−ブチン−１，４−ジオール１０．０　ｇのテトラヒ
ドロンラン１００ｍ１溶液に、０℃で水素化ナトリウム
４．６５　ｇを加え、３０分攪拌した後、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド１７．５　ｇを加え、２時間攪
拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えエー
テル抽出する。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、脱
水（硫酸マグネシウム）する。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう
。溶出液はエーテル：ヘキサン＝１：１を用いる。
１８、４　ｇの目的物を得る（７９．２％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、Ｓ　）　４．１０〜４．３５（ｄ
、ｄ、４Ｈ）、　１．７６（ｔ、　１）１）。
０．８５（ｓ、９Ｈ）、　０．０６（ｓ、６Ｈ）（２）
４−ブロモ−２−ブチン−１−オール−モノ−ブチルジ
メチルシリルエーテル アルコール５．０ｇのジクロロメタン５０．０ｍｌ溶液
に一２５℃でトリフェニルホスフィン７．８７ｇ、　臭
化炭素９．９５　ｇを加え、１５分攪拌する。反応液に
飽和重曹水を加え、エーテル抽出し、抽出液を水、飽和
食塩水にて洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）する、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィーを行なう。溶出液はヘキサンを用いる。
６、５８　ｇの目的物を得る（９８．１％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、ε）　４．２８（ｔ、２Ｈ）、　
３．８５（ｔ、２Ｈ＞、　０．８３（ｓ、９Ｈ）、　０
．０５（ｓ、６Ｈ）（３）２−（５−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−ペンチン）−マロン酸ジメチルエステ
ル水素化ナトリウム４．７６　ｇのテトラヒドロフラン
４７．６ｍｌ懸濁液に、０°ＣでジメチルＴｏネート１
８．１ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍ１溶液を加え２
０分攪拌した後、ブロマイド２４．０ｇのＨＭＰＡ　１
００ｍ１溶液を加え、１時間攪拌する。反応液に飽和塩
化アンモニウム溶液を加え、エーテル抽出し、抽出液を
飽和食塩水にて洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）する
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いてカラムク
ロマトグラフィーを行なう。溶出液はエーテル：ヘキサ
ン≠１：４を用いる。
２２、０　ｇの目的物を得る（７６、５％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＝　８　）　４．２５（ｔ、２）１
）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．５８（ｔ、ＩＨ）、　
２．７１〜２．８９（ｄ、ｔ、２）１）、　０．９０（
ｓ、９Ｈ）、　０．１０（ｓ、６Ｈ）（４）６−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキジ−４−ヘキシンカルボン酸メ
チルエステル ジエステル２２．０　ｇのＤＭＳＯ５０，０ｍｌ溶液に
水１．８ｍｌ、塩化ナトリウム４．５１　ｇを加え、１
３０〜１４０℃で１２時間攪拌する０反応液を室温まで
冷やし、氷水に注いだ後、エーテル抽出する。抽出液を
水、飽和食塩水にて洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）
する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーを行なう。溶出液はエーテル：ヘ
キサン！１：２を用いる。
１１．０ｇの目的物を得る（５９．２％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　４．２８（ｓ、２Ｈ）、　
３．７０（ｓ、３Ｈ）、　２．５３（ｓ、３Ｈ）、　０
．９１（ｓ、９Ｈ）、　０．１０（ｓ、６Ｈ）（５）６
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ヘキシン−１
−オール メチルエステル１０．０　ｇのトルエン８０ｍ１溶液に
、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム７８．１
ｍｌを加え、−７８°Ｃで３０分、０°Ｃで３０分攪拌
する。再び一７８℃にし、メタノールを泡が出なくなる
まで加え５分攪拌する。その後、飽和食塩水、ヘキサン
、酢酸エチルを加え、室温で１２時間攪拌する。
酢酸エチル抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し
、脱水（硫酸マグネシウム）する。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行
なう。溶出液はエーテル：ヘキサン−１：１を用いる。
８、０３　ｇの目的物を得る（９０．１％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　８　）　４．２２（ｔ、２Ｈ）
、　　３．６６（ｂ、ｔ、２１（＞、　　２．１２〜２
．３０（ｄ、ｔ、２Ｈ）、　　１．８５（ｂ、ｓ、ＩＨ
）、　　１．５２〜１．８５（ｍ、２Ｈ）０．８５（ｓ
、９Ｈ）、　　０．０６（ｓ、６Ｈ）（６）６−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４−Ｃｉｓ−ヘキセン−１
−オール アセチレン３．５０　ｇのアセトン溶液にメチルベンゾ
エートクロムトリカルボニル錯体０．８３３　ｇを加え
、オートクレーブにて外温１２０℃、水素圧７０ｋｇ／
ａｎ’にて１２時間攪拌する。反応液を室温まで冷やし
、オートクレーブより取り出し、溶媒を留去する。残留
物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行
なう。溶出液はエーテル：ヘキサン賞２：３を用いる。
２．１０ｇの目的物を得る（５９．７％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ａ−δ）５．２３〜５．６４（２ｄ
、ｔ、２Ｈ）、　４．１７．４．２２（ｌｄ、２Ｈ）、
　３．６１（ｂ、ｔ、２Ｈ）、　２．０１（ｂ、ｓ、Ｉ
Ｈ）、　１．８３〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、　１．５０
〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、　０．９０（ｓ、９Ｈ）。
０、０８（ｓ、　６Ｈ） （７）６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｃｉｓ−
４−ヘキセナール アルコール０．２３０　ｇのジクロロメタン１０ｍ１溶
液に０℃でモレキュラーシーブ、酢酸ナトリウム、ピリ
ジニウム、クロロクロメートを加え、２時間攪拌する６
反応液にセライト、エーテルを加え、シリカゲルにて濾
過する。濾液を留去し、残留物をシリカゲルを用いてカ
ラムクロマトグラフィーを行なう。溶出液はエーテル：
ヘキサン＝１＝２を用いる。
０、２２０　ｇの目的物を得る（９６．５％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　９．７８（ｔ、ＩＨ）、　
５．１８〜５．７１（２ｄ、ｔ、２Ｈ）４．２０．４．
２７（ｄ、２Ｈ）、　２．２０〜２．６０（ｍ、４Ｈ）
、　０．９０（ｓ。
９Ｈ）、　０．０８（ｓ、６１（） （８）６−インブロビルー３−（４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキジ−２−Ｃｉｓ−ブテニル）−アズレン−
１−カルボン酸メチルエステルアルデヒド インブロビルー３ーメトキシ力ルポニルオキサアズラノ
ン１．５８ｇ，モルフォリン０．　８４　ｇを加え、１
２時間加熱還流する。反応液を室温まで冷やし、エタノ
ールを減圧留去する。残留物をエーテル溶液とし、水、
飽和食塩水にて洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）する
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いてカラムク
ロマトグラフィーを行なう。溶出液は酢エチ：ヘキサン
＝　１　：１０を用いる。
２、　０１　ｇの目的物を得る（７５．　９％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ．　ｌ；　）　９．４１．　９．５
２（ｄ，ＩＨ）、　８．２６，　８．３７（ｄ．ＩＨ）
、　８．０９（ｓ．ＩＨ）、　７．１９〜７．５０（ｍ
．２Ｈ）、　５．４Ｆｒ５、７６（２ｄ．ｔ，２１）、
　４．７３．　４．４１（ｄ，２）１）、　３．９０（
ｓ，３Ｈ）。
３、７２．　３．７９（ｄ．２Ｈ）、　２．９３〜３．
２７（ｍ．ＩＨ）、　１．３１．　１．４０（ｄ．６Ｈ
）、　０．９１（ｓ．９Ｈ）、　０．１０（ｓ．６）１
）（９）６−インブロビルー３−（４−ヒドロキシ−２
−Ｃｉｓ−ブテニル）−アズレン−１−カルボン酸メチ
ルエステル シリルエーテル２．　００　ｇのテトラヒドロフラン１
４、　６ｍｌ溶液に０℃でテトラブチルアンモニウムフ
ルオライド７、　３ｍｌを加え、３時間攪拌する。反応
液に飽和食塩水を加えエーテル抽出する。抽出液を水、
飽和食塩水にて洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）する
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いてカラムク
ロマトグラフィーを行なう。
溶出液はエーテル：ヘキサン＝３＝１を用いる。
１、　１０　ｇの目的物を得る（７６、　１％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，、δ）　９．４１．　９．５２（ｄ
．ＩＨ）、　８．２３．　８．３４（ｄ．ＬＨ）、　８
．０７（ｓ．ＩＢ）、　７．２０〜７．５１（ｍ．２Ｈ
）、　５．４６〜６、００（２ｄ．ｔ．２Ｈ）、　４．
２７〜４．４７（ｂ．ｄ，２）１）、　３．９０（ｓ，
３）１）３、７４．　３．８１（ｄ．２Ｈ）、　２．９
０〜３．２９（ｍ．ＩＨ）、　１．５３（ｂ，ｓ。
１１）、　１．３１．　１．４０（ｄ．６Ｈ）（１０）
　６−インブロビルー３−（４−フタルイミド−２−Ｃ
ｉｓ−フチニル）−アズレン−１−カルボン酸メチルエ
ステル アルコール１．１０ｇのテトラヒドロフラン１１ｍ１溶
液にトリフェニルホスフィン２．１３　ｇ　、フタルイ
ミドｉ、　１９　ｇ　、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト１．４２ｇをＯ″Ｃで加え、１３時間攪拌する。反応
液をエバボレートし、残留物をシリカゲルを用いてカラ
ムクロマトグラフィーを行なう。溶出液は酢酸エチル：
ヘキサン＝１：３とクロロホルムを用いる。
１．５４ｇの目的物を得る（９７．４％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、Ｓ　）　９．４１．９．５２（ｄ
、ＩＨ）、　８．２３．８．３４（ｄ、１１（）、　８
．０８（ｓ、１）１）、　７．５０〜７．８６（ｍ、４
Ｈ）、　５．５６〜５．９８（ｍ、２Ｈ）、　４．３６
（ｄ、２Ｈ）、　３゜９０（ｓ、３Ｈ）、　３．７４゜
３．８１（ｄ、２Ｈ）、　２．９０〜３．３０（ｍ、Ｌ
Ｈ）、　１．３１．１．４０（ｄ。
６Ｈ） （１１）　６−インブロビルー３−（４−アミノ−２−
Ｃｉｓ−フテニル）−アズレン−１−カルボン酸メチル
エステル フタルイミド１．５４ｇのエタノール２１ｍ１溶液にヒ
ドラジンヒトレート１．４７ｇを加え、２時間加熱還流
する１反応液を室温まで冷やし、クロロホルムを加え、
析出した結晶を濾取し、濾液をエバボレートシた後、酢
酸エチル溶液とし、水、飽和食塩水にて洗浄後、脱水（
硫酸マグネシウム）する。
１．０２ｇの目的物を得る＜９５．８％）。
（１２）　６−インブロビルー３−（４−ベンゼンスル
ホニルアミノ−２−Ｃｉｓ−ブテニル）−アズレン−１
−カルボン酸メチルエステル アミン１．０２ｇのアセトン１５．４ｍｌ溶液に０℃で
重曹０．３４８ｇの水溶液４ｆｉ＋１、ベンゼンスルホ
ニルクロライド０．５４　ｇのアセトン溶液を加え、３
０分攪拌する。アセトンを留去し、残留水層を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し脱水
（硫酸マグネシウム）する。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう。
溶出液は酢酸エチル：ヘキサン＝１：２を用いる。
１、３５　ｇの目的物を得る（８９．３％〉。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ｓ）　９．４１．９．５２（ｄ、
１）１）、　８．１７．８．２８（ｄ、ＩＨ）、　７．
９８（ｓ、ＩＨ）、　７．７０〜７．９３（ｍ、２Ｈ）
、　７．１８〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、　５．６０〜５
．９８（ｄ、ｔ、ＩＨ）、　５．２７〜５．５９（ｄ。
ｔ、１）１）、　４．５６（ｂ、ｔ、ＩＨ）、　３．９
１（ｓ、３Ｈ）、　３．７９．４．７６（ｄ、２８）、
　３．６１．３．７０（ｄ、２Ｈ）、　２．９０〜３．
３３（ｍ、ＩＨ）。
１．３２．１．４１（ｄ、６Ｈ＞ （１３）　６−インブロビルー３−（４−ベンゼンスル
ホニルアミノ−２−Ｃｉｓ−ブテニル）−アズレン−１
−カルボン酸 メチルエステルｏ、　ｓｏ　ｇのメタノール１０．０ｍ
ｌ溶液に１０％水酸化ナトリウム５．０ｍｌを加え、２
時間加熱還流する０反応液を室温まで冷やし、メタノー
ルを減圧留去した後、残留水層をクロロホルム洗浄する
。水層に１０％塩酸を加え、ｐＨ２〜３にし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、脱
水（硫酸マグネシウム）する。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう
。溶出液は酢酸エチル：ヘキサン−１：２を用いる。
０、４３０　ｇの目的物を得る（８９．２％）。
ｍ、　ｐ、　１７０〜１７１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｌ；）　１２．０６（！３．１１（
）、　９．３１．９．４２（ｄ、ＩＨ）。
８．３０．８．４２（ｄ、ＩＨ）、　７．９３（ｓ、Ｉ
Ｈ）、　７．６６〜８．ＯＯ（ｍ。
２１）、　７．２４”７．６５（ｍ、５Ｈ）、　５．１
６〜５．７９（２ｄ、ｔ、２Ｈ）。
３．４５〜３．８０（２ｄ、４Ｈ）、　３．２９（ｓ、
Ｈｌ）、　２．８９〜３．４４（ｍ。
ＩＨ）、　１．２７．１．３５（ｄ、６１）［実施例９
］ 実施例８と同様にして化合物６９を得た。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒ＿１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿４（Ｒ
    ＿４は低級アルキル基）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−
    ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ＿３Ｈを、 Ｒ＿２は水素基又は低級アルキル基を、 Ｒ＿３は水素基、低級アルキル基又はベンジル基を、Ａ
    は−ＳＯ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼又
    は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５は低級ア
    ルキル基）を、 Ｂはフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルキ
    ルオキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロ
    アルキルフェニル基、モノ又はジハロゲン化フェニル基
    、ナフチル基、又はテトラヒドロナフチル基を、 Ｙは、Ｃ＿１＿〜＿１＿０の分岐枝を有することあるア
    ルキレン基又は、Ｃ＿２＿〜＿８のアルケニレン基を、
    夫々表わす。］ で示されるアズレン誘導体又は医薬上許容されるそのア
    ルカリ付加塩。
  2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒ＿２は水素基又は低級アルキル基を、Ｂ
    はフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルキル
    オキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロメ
    チルフェニル基、モノ又はジハロゲン化フェニル基、ナ
    フチル基、又はテトラヒドロナフチル基を、 Ｙは、Ｃ＿１＿〜＿１＿０の分岐枝を有することあるア
    ルキレン基又はＣ＿２＿〜＿６のアルケニレン基を、夫
    々表わす。］ で示されるアズレン誘導体又は医薬上許容されるそのア
    ルカリ付加塩。
  3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒ＿２は水素基又は低級アルキル基を、Ｂ
    はフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルキル
    オキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロメ
    チルフェニル基、モノ又はジハロゲン化フェニル基、ナ
    フチル基、又はテトラヒドロナフチル基を、Ｙは、Ｃ＿
    １＿〜＿１＿０の分岐枝を有することあるアルキレン基
    又はＣ＿２＿〜６のアルケニレン基を、夫々表わす。］ で示されるアズレン誘導体又は医薬上許容されるそのア
    ルカリ付加塩。
  4. （４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒ＿１は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ又は−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＯＯＨを、 Ｒ＿２は水素基又は低級アルキル基を、 ｎは２〜７の整数を、 夫々表わす。］ で示されるアズレン誘導体又は医薬上許容されるそのア
    ルカリ付加塩。
  5. （５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒ＿２は水素基又は低級アルキル基を、Ｒ
    ＿３は低級アルキル基又はベンジル基を、ｎは２〜７の
    整数を、 夫々表わす。］ で示されるアズレン誘導体又は医薬上許容されるそのア
    ルカリ付加塩。
  6. （６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒ＿２、Ｒ＿６は各々、水素基又は低級ア
    ルキル基を、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
    学式、表等があります▼（Ｒ＿６は低級アルキル基）を
    、ｎは２〜７の整数を、 夫々表わす。］ で示されるアズレン誘導体又は医薬製造上許容されるそ
    のアルカリ付加塩。
  7. （７）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿４
    （Ｒ＿４は低級アルキル基）又は−ＳＯ＿３Ｈを、 Ｒ＿２は、低級アルキル基を、 Ｂはフェニル基又はハロゲン化フェニル基を、ＹはＣ＿
    ３＿〜＿６の分岐枝を有するアルキレン基又はＣ＿３＿
    〜＿６のアルケニレン基を、夫々表わす。］ で示されるアズレン誘導体、又は、医薬上許容されるそ
    のアルカリ付加塩。
  8. （８）特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化
    合物を有効成分として含有するトロンボキサンＡ＿２／
    プロスタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤
    。
  9. （９）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒ＿１は−ＣＯＯＲ＿４、−ＣＨ＝ＣＨＣ
    ＯＯＲ＿４又は−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＿４（Ｒ＿４はＨ
    又は低級アルキル基）を、Ｒ＿２は水素基又は低級アル
    キル基を、Ｙは、Ｃ＿１＿〜＿１＿０の分岐枝を有する
    ことあるアルキレン基又は、Ｃ＿２＿〜＿６のアルケニ
    レン基を、夫々表わす。以下この項において同じ。］ で示される化合物と、一般式： ＮＨ＿２ＳＯ＿２−Ｂ ［但し、Ｂはフェニル基、低級アルキルフェニル基、低
    級アルキルオキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリ
    フルオロアルキルフェニル基、モノ若しくはジハロゲン
    化フェニル基、ナフチル基、又はテトラヒドロナフチル
    基を、表わす。以下この項において同じ。］で示される
    化合物とを反応させることを特徴とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｂ、Ｙは前記に同じ。 ］で示されるアズレン誘導体の製造方法。
  10. （１０）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１は−ＣＯＯＲ＿６、−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＣＯＯＲ＿６又は−ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿６（Ｒ＿６は
    Ｈ又は低級アルキル基）、Ｒ＿２は水素基又は低級アル
    キル基、 Ｂはフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルキ
    ルオキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロ
    アルキルフェニル基、モノ若しくはジハロゲン化フェニ
    ル基、ナフチル基又はテトラヒドロナフチル基を、 Ｙは、Ｃ＿１＿〜＿１＿０の分岐枝を有することあるア
    ルキレン基又は、Ｃ＿２＿〜＿６のアルケニレン基を、
    夫々表わす。以下、この項において同じ。］で示される
    化合物と、一般式： Ｒ＿３−Ｘ ［但し、Ｒ＿３は低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘ
    はハロゲン基を、夫々表わす。以下この項において同じ
    。］ で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一
    般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｂ及びＹは、前記に同じ。 ］で示されるアズレン誘導体の製造方法。
  11. （１１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１は−ＣＯＯＲ＿６、−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＣＯＯＲ＿６又は−ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿６（Ｒ＿６は
    Ｈ又は低級アルキル基）を、Ｒ＿２はＨ又は低級アルキ
    ル基を、 Ｙは、Ｃ＿１＿〜＿１＿０の分岐枝を有することあるア
    ルキレン基又は、Ｃ＿２＿〜＿６のアルケニレン基を、
    夫々表わす。以下この項において同じ。］ で示される化合物と、一般式： Ｘ−Ａ−Ｂ ［但し、式中、Ｘはハロゲン基を、 Ａは−ＳＯ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
    又は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５は低級
    アルキル基）を、 Ｂはフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルキ
    ルオキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロ
    アルキルフェニル基、モノ若しくはジハロゲン化フェニ
    ル基、ナフチル基又はテトラヒドロナフチル基を、 夫々表わす。以下この項において同じ。］ で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一
    般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｙ、Ａ、Ｂは前記に同じ。］で示さ
    れるアズレン誘導体の製造方法。
  12. （１２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒ＿２は水素基又は低級アルキル基を、Ｒ
    ＿３は水素基、低級アルキル基又はベンジル基を、Ｂは
    フェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルキルオ
    キシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロアル
    キルフェニル基、モノ若しくはジハロゲン化フェニル基
    、ナフチル基、又はテトラヒドロナフチル基を、 Ｙは、Ｃ＿１＿〜＿１＿０の分岐枝を有することあるア
    ルキレン基又は、Ｃ＿２＿〜＿６のアルケニレン基を、
    夫々表わす。以下この項において同じ。］ で示される化合物と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一
    般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｂ及びＹは、前記に同じ。］で示さ
    れるアズレン誘導体の製造方法。
JP2178334A 1989-07-05 1990-07-04 アズレン誘導体、トロンボキサンａ▲下２▼及びプロスタグランジンエンドペルオキシド受容体拮抗剤並びにその製法 Expired - Fee Related JP2709415B2 (ja)

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