DK152750B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK152750B
DK152750B DK230082A DK230082A DK152750B DK 152750 B DK152750 B DK 152750B DK 230082 A DK230082 A DK 230082A DK 230082 A DK230082 A DK 230082A DK 152750 B DK152750 B DK 152750B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ether
carbaprostaglandin
tetradehydro
dimethyl
bis
Prior art date
Application number
DK230082A
Other languages
English (en)
Other versions
DK152750C (da
DK230082A (da
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Jorge Casals-Stenzel
Ekkehard Schillinger
Gerda Mannesmann
Bob Nieuweboer
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK230082A publication Critical patent/DK230082A/da
Publication of DK152750B publication Critical patent/DK152750B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152750C publication Critical patent/DK152750C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/12—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Drawers Of Furniture (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 152750B
Opfindelsen angår en ana 1 og i fremgangsmåde til fremstilling at hidtil ukendte carbacykli nderivater.
I DE offentliggøre1sesskrifter nr. 2.845.770, 2.900.352, 2.902.442, 2,904.655, 2,909.088 og 2.912.409 beskrive* {5 E) - 5 og (5Z)-6a-carbaprostaglandin-l2-analoge· Nomenklaturen for forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelser*. er baseret på et forslag fra Morton og Brokow (J. Org. Chem. 44, 2880 [1979]). Ved syntesen af disse forbindelser dannes der altid to dobbeltbindi nas i somere, som bliver karak- . o teriseret ved tilføjelsen (5E) eller (57.) . De to isomere af denne prototype beTyses ved hjælp af følgende strukturform!er: " i i ' Λ * * ^ v / * bs 6h ch oh (5E)-6a-carbaprostaglandin-I2 (5Z)-Ga-carbaprostaglandin-^ 25 Fra den meget omfangsrige kendte teknik vedrørende prosta-cyklinerne og deres analoge ved man, at denne stofgruppe på grund af dens biologiske og farmakologiske egenskaber er velegnet til behandlingen af pattedyr, herunder mennesker. Anvendelsen heraf som lægemiddel støder dog hyppigt på van- 30 skeligheder, da forbindelserne besidder en til terapeutiske formål for kortvarig virkning. Alle strukturændringer har det formål at forøge virkningens varighed samt virkningens selektivitet.
35 Det har nu vist sig, at der ved erstatning af l-carboxyl= gruppen i 6a-carbacyklinerne og 6a-3-oxacarbacyklinerne med
DK 152750 B
2 en hydroxymethylgruppe kan opnås en mere langvarig virkning, større selektivitet og bedre virkning. Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen virker blod-5 trykssænkende og bronchodilatorisk.
De egner sig desuden til vasodilatering, inhibering af throm-bocytaggregationen og hæmning af mavesyresekretionen.
10 De hidtil ukendte carbacykliner virker cytoprotektivt på leveren og bugspytkirtlen og egner sig til forebyggelse og terapi af iskæmisk angreb på centralnervesystemet. De kan desuden også anvendes i kombination med f.eks. p-blokkere og cfciuretika.
15
Som repræsentative eksempler på carbacykli nerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen viser de i eksempel 1 og eksempel 9 fremsti Ilede forei ndel ser som forventet i i n-vi tro test (f.eks. thrombocytaggregationshæmning) ingen virkning. De virker derimod peroralt endnu blodtrykssænkende efter 120-180 min. forløb.
I DE offentliggørelsesskrift nr. 28 45 770 beskrives carbacyk-liner, der er stabiliserede ved indføring af en 6a-carba-grup-pe i stedet for 9-etheroxygenatomet i PGIo-molekylet, og som 25 med det samme farmakologiske virkningsspektrum (blodtrykssænkning, bronchodilatation og thrombooytaggregat i onshæmn ing) udviser en· forlænget virkningsvarighed. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en lige så kraftig blodtrykssænkende virkning, men har imidlertid en q n længere vi rkningsvar i ghec! og påvirker h jertef rekvensen i mindre grad sammenlignet med de i DE offent1 iggøre1sesskrift nr.
28 45 770 beskrevne carbacykli ner.
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af 35 carbacykli nderivater af den almene formel T
40 3
DK 152750B
CH_-X-CH_-CH_-OH
I 2 2 2
CH
A
p # * 5 i * j dv y'M-D-E-Bj
OH
10 hvori X betegner et oxygenatom eller en -CH2-gruppe, A betegner en -CH2-CH2-, en trans-CH=CH- eller en -CsC-gruppe.
W betegner en hydroxymethylengruppe, hvor OH-gruppen er a- 15 ,, eller /3-st111 et, D betegner en ligekædet, mættet a 1 kylengruppe med 1-10 carbon-atomer eller en forgrenet, mættet eller umættet alkylengruppe med 2-10 carbonatomer, E betegner en -CsC-gruppe eller en -CR3=CR4~gruppe, hvor R3 og 20 R4 er forskellige og betegner et hydrogenatom eller en al-kylgruppe med 1-5 carbonatomer, R2 betegner en ligekædet eller forgrenet Cj-iQ-alkylgruppe.
Som alkylgruppe R2 kommer ligekædede og forgrenede alkylgrupp-25 er med 1-10, specielt 1-7, carbonatomer på tale. Eksempelvis skal nævnes methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl , pentyl, hexyl, heptyl og octyl. Alkylgrupper med 1-4 carbonatomer foretrækkes specielt.
30 Som alkylengruppe D kommer ligekædede eller forgrenede alky-lengrupper, som, hvis de er forgrenede, kan indeholde en dobbeltbinding, fortrinsvis dog mættede med 1-10, specielt 1-5 carbonatomer på tale. Eksempelvis skal nævnes: Methylen, ethy-len, 1,2-propyleri, ethylethylen trimethylen, tetramethylen, 35 pentamethylen, l-methyltetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 2-methyltetramethy1 en. Når der foreligger en dobbeltbinding, er denne i alkylengrupper med 4-10 carbonatomer i 2- eller 3-sti11 ingen.
4
DK 1527 5 O B
Alkylgrupperne R3 og R4 er ligekædede eller forgrenede og har 1-5 carbonatomer. Som nævnelige eksempler kommer rester i betragtning, som de, der allerede er blevet nævnt som eksempler med 1-5 carbonatomer for alkylgrupperne Rg.
5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man reducerer en forbindelse af den almene formel II
0Vx-ch2-c45 10 * / II, V^V-W-D-E-E,
15 OH
hvori R2, X, A, W, D og E har ovennævnte betydninger, idet hydroxygrupperne i ll-stilling og i W eventuelt er beskyttede ved forethring eller forestring, og R5 betegner en alkylgruppe 20 med 1-5 carbonatomer eller et hydrogenatom, med et til reduktion af estere eller carboxylsyrer egnet reduktionsmiddel, og derpå i vilkårlig rækkefølge frigør eventuelt beskyttede hy-droxygrupper, og eventuelt adskiller en opnået isomerblanding i de enkelte isomere.
25 Reduktionen af forbindelserne af den almene formel II gennemføres med et for reduktionen af estere eller carboxylsyrer egnet reduktionsmiddel, såsom f.eks. lithiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, osv. På tale som opløsningsmiddel kommer: Diethylether, tetrahydrofuran, diethylenglycoldi= 3 0 methylether, toluen, osv. Reduktionen bliver foretaget ved temperaturer fra -30°C til kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis ved 0-30°C.
Hydroxygrupperne Rj og i W er i forbindelserne med formel II 35 eventuelt beskyttede ved forethring eller forestring, hvorhos de frie eller beskyttede hydroxygrupper i W er a- eller βει i 1 lede. Som beskyttende ether- og acylrester kommer de for fagfolk kendte rester i betragtning. Let afspaltelige etherre- 5
DK 152750B
ster, såsom f.eks. tetrahydropyrany1 -, tetrahydrofuranyl-, a-ethoxyethyl-, trimethylsilyl-, dimethyl-tert.-butylsilyl- og tribenzylsilylresten foretrækkes. Som acylrester kommer C1-C4-alkanoylrester, såsom f.eks. acetyl, propionyl, butyryl eller 5 benzoyl på tale.
Afbeskytte!sen af beskyttede OH-grupper sker ved hjælp af kendte metoder. F.eks. bliver afspaltningen af etherbeskyttel-sesgrupper gennemført i en vandig opløsning af en organisk syre, såsom f.eks. eddikesyre, propionsyre og andre, eller i en vandig opløsning af en organisk syre, såsom f.eks. saltsyre. Til forbedring af opløseligheden bliver der hensigtsmæssigt tilsat et med vand blandbart inaktivt organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. alko- , _ holer, såsom methanol og ethanol, og ethere, såsom dimethoxy-1 o ethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinsvis. Afspaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°c og 80°c.
Afspaltningen af silyletherbeskyttelsesgrupperne sker f.eks.
20 med tetrabutylammoniumfluorid eller med KF i nærværelse af en kroneether. Som opløsningsmidler egner sig f.eks. tetra= hydro furan, diethylether, dioxan eller methylenchlorid. Afspaltningen bliver fortrinsvis gennemført ved temperaturer mellem 0°C og 80°C.
25
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser af den almene formel II kan f.eks. fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter et aldehyd af formlen III (DE- j&fféntliggø- relsesskrift nr. 2.845.770) 30 i—l
Y
n 111 35
DK 152750 B
6
med et phosptionat af den almene formel IV
CI0 o 0
II II
- CH- - C - D - E - H2 I? 5 CH^O^ 2
hvori D, E og R2 har ovennævnte betydning, i en olefinerings-reaktion til en keton af den almene formel V
10
X
W v
15 UW>-H
2 0
Efter reduktionen af ketogruppen med zinkborhydrid eller natriumborhydrid eller omsætning med alkylmagnesiumbromid eller alkyllithium og efterfølgende evt'. epiméradskillelse samt eventuelt hydrogenering af dobbeltbindingen får man forbindelserne af den almene formel VI 25 tL.».,,,
Forsæbningen af estergruppen, f.eks. med kaliumcarbonat i methanol og ketalspaltning med vandig eddikesyre samt eventuelt funktionel afledning af de frie hydroxygrupper, f.eks. ved forethring med dihydropyran, giver ketonen af den. almene formel VII
DK 152750B
7
O
A
u 5 Y nA-V-D-E-B2
OR
hvori R er H eller en ether- eller esterbeskyttelsesgruppe.
10
Efter olefineringsreaktionen med phosphoneddikesyretriethyl= ester eller phosphoneddikesyretrimethylester og efterfølgende reduktion med lithiumaluminiumhydrid får man de ved dobbeltbindingen isomere forbindelser af den almene formel VIII, 15 som eventuelt kan adskilles.
CH-OH I 2
CH
?0 VIII
Xx^a-w-d-e-r2
0~R
25 Porethringen af alkoholen VIII med et halogeneddikesyrederi-
vat af den almene formel IX
30 2 N)K5 hvor Hal betegner et chlor- eller bromatom, og R5 betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller et hydrogenatom, 35 eller et alkalimetal i nærværelse af en base og eventuelt efterfølgende forestring giver forbindelserne af den almene formel II med X i betydningen et oxygenatom.
DK 152750B
8
Omsætningen af forbindelsen af den almene formel VIII med et halogeneddikesyrederivat af den almene formel IX bliver foretaget ved temperaturer fra 0°C til 100°C, fortrinsvis 10°C til 80°C i et aprotisk opløsningsmiddel eller opløs-5 ningsmiddelblanding, f.eks. dimethylsulfoxid, dimethylform= amid, tetrahydrofuran eller diethylenglycoldimethylether. Som baser kommer de for fagfolk til forethring kendte baser på tale, f.eks. natriumhydrid, kalium-tert.-buty1 at eller butylli-thium.
10
De som udgangsmateriale anvendte forbindelser af den almene formel II med X i betydningen en CH2-gruppe kan f.eks. fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter en keton af formlen VII med et Wittig-reagens af formlen X 15 0
CC6H ) P=CE-(C^) c;f O X
Na® 20 og eventuelt derpå adskiller dobbeltbindingsisomerene og forestrer den frie carboxylgruppe.
Fremstillingen af phosphonaterne af den almene formel IV sker 25 på i og for sig kendt måde ved omsætning af et alkylhalogenid
(kan fremstilles af den tilsvarende alkohol ved halogenering) af den almene formel XI
\ h
30 Hal-C - E-R2 . XI
med et af phosphonatet af den almene formel XII opnået di= anion 35 CH 2 /H6
^ .P-CH -C-C-IL XII
CH,Cr * ' <
3 H
DK 152750 B
9 hvori Rø, R?, Rg og Rg beteaner et hydrogenatom, et fluor= atom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, og R2 og E har den ovennævnte betydning.
5 En anden vej til phosphonaterne af den almene formel IV be står i omsætningen af anionen af methylphosphonsyredimethyl= ester med esteren af den almene formel XIII, 0
1° c-d-e-r2 . XIII
R 0 Rio hvori D, E og R2 har de ovennævnte betydninger, og R^q betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, som man kan få af ^ den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halogenidet af den almene formel XI og efterfølgende decarbalkoxylering.
Esteren af den almene formel XIII kan fås af esteren af den almene formel XIV 20 0. Ro r \ \β / 9
C-CH^-C -E-R2 XIV
E
fi10 25 ved alkylering med det tilsvarende alkylhalogenid. Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge denne op- o n findelse virker blodtrykssænkende og bronchodilatorisk. De egner sig desuden til hæmning af aggregationen af thrombocyter. De hidtil ukendte carbacykli nderivater af formlen I er derfor værdifulde farmaceutisk virksomme stoffer. De har desuden ved lignende virkningsspektrum i sammenligning med tilsvarende 3 5 prostacykli ner en højere specificitet og fremfor alt en mere langvarig virkning. I sammenligning med PGI2 udmærker de sig
DK 152750 B
10 ved en større stabilitet. Den høje vævspecificitet af de hidtil ukendte carbacykl i ner viser sig ved undersøgf 1§§Π på glat- muskulære organer, såsom f.eks. på marsvineileum eller på isoleret kanintrachea, hvor der ses en væsentlig ringere stimule-5 ring end ved applikationen af naturlige prostag 1 and i ner af E-, A- eller F-typen.
De hidtil ukendte carbacykliner besidder de for prostacykli-ner typiske egenskaber, såsom f.eks. sænkning af den peri-10 fere arterielle og koronare vaskulære modstand, inhibering af thrombocytaggregationen og opløsning af blodpladethromber, myokardial cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blodtryk uden samtidigt at sænke slagvolumen og koronar gennemblødning; behandling af slagtilfælde, forebyggelse og 15 behandling af koronare hjertesygdomme, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesygdomme, arterisk sclerose og thrombose, chokterapi, inhibering af bronchokonstriktio-nen, inhibering af mavesyresekretionen og cytoprotektion af mave- og tarmslimhinde, antiallergiske egenskaber, sænkning 20 af den pulmonare, vaskulære modstand og det pulmonare blodtryk, fremme af nyregennemblødningen, behandling af svangerskabstok-sicose, forhøjelse af den cerebrale gennemblødning. Desuden besidder de hidtil ukendte carbacykliner antiproliferative og antidiarrhogene (dvs. forhindrer væskeansamlinger i tyndtar-25 men) egenskaber.
Den virksomme dosis af forbindelserne ligger mellem 1 og 1500 pg/kg/dag, når de gives til humane patienter. Enhedsdosen for den farmaceutisk acceptable bærer udgør 0,01-100 . mg.
30
Ved oral applikation på voksne hypertone rotter udviser forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen en kraftigere blodtrykssænkende og mere langvarig virkning end P6E2 og PGA2, uden at de som PGE2 fremkalder diarre, og PGA? 35 fremkalder kardiale arhytmier.
På bedøvede kaniner udviser forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i sammenligning med PGE2 og 11
DK 152750B
PGA2 en kraftigere og væsentlig længere varende blodtryksænkende virkning, uden at andre giatmuskulære organer eller organfunktioner bliver påvirket.
De omhandlede· Mrksomme stoffer skal 1 forbindelse -5 med de i den galeniske farmaci kendte og sædvanlige hjælpestoffer tjene f.eks. til fremstilling af blodtrykssænkende midler.
Eksempel 1 10 -c- (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-16-methyl-JL8, 18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2·
En opløsning at 360 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18, jg 19,19-tetradehydro-6a^carbaprostaglandin-l2_methylester- 11,15-bis-(tetrahydropyranylether) i 25 ml tetrahydrofuran behandles ved 0°C portionsvis med 180 mg lithiumaluminium= hydrid og omrøres i 30 min. ved 0°C. Derpå dekomponeres reagensoverskud ved tildrypning af eddikeester, hvorefter reak-2Q t ionsbiandinge n behandles med 3 ml vand, omrøres i l time, filtreres og inddampes i vakuum. Derved fås 350 mg (5E)—(16RS) -2-descarboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-16-methyl-18,18,19,19-te-tradehydro-6a-carbaprostaglandi n-l2_ll,15-bis-(tetrahydropy-ranylether) som en farveløs olie.
25 IR (CHC13): 3600, 3450, 2942, 2870, 1453, 1440 972/cm.
Til afspaltning af beskyttelsesgrupperne omrøres 320 mg af bis-tetrahydropyranyletheren med 30 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65435+10) i 16 timer ved 30 stuetemperatur og inddampes derpå i vakuum. Resten kroma- tograferes med methylenchlorid/isopropanol (9+1) på kiselgel. Derved fås 162 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3430, 2999, 2922, 2860, 1600, 1455, 1430, 1105, 35 971/cm.
12
DK 152750 B
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måder la) (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-5 6a-carbaprostaglandin-I2-methylester-ll,15-bis-(tetra- hydropyranylether)
En opløsning af 0,5 g (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18, 19,19-tetradehydro~6a-carbaprostaglandin--l2“ll, 15-bis-10 (tetrahydropyran-2-ylether) i 25 ml methylenchlorid be handles under omrøring ved 0°C dråbevis med en etherisk diazomethanopløsning indtil blivende gulfarvning. Efter afdampning af opløsningsmidlet renses resten ved kromatografi på kiselgel med hexan/ether (3+2), og der opnås 15 0,45 g af titelforbindelsen som en olie.
IR: 2945, 2870, 1750, 972/cm.
Eksempel 2 (5E)-2-descarboxy-2^hydroxymethyl-3-oxa-16,16,20-trimethyl- 20 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 280 mg af den ifølge eksempel 2e fremstillede methylester 268 mg (5E)-2-des= carboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19, 25 19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2_H/15-bis-(tetra= hydropyranylether) som en farveløs olie.
IR: 3600, 3430, 2940, 2870, 970/cm.
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 30 1 fås 120 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3430, 2925, 2865, 1600, 972/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 2a) 3,3-dimethyl^-2-Qxooct-5-inylphosphonsyredimethylester 35 13
DK 152750B
Til en suspension af 7,1 g natriumhydrid (50%'ig suspension i olie) i 22o ml absolut tetrahydrofuran dryppes ved 24°C en opløsning af 31,5 g 3-methyl-2-oxobutylphosphonsyredimethyl-ester i 74 ml absolut tetrahydrofuran, omrøres i 1,5 time og 5 tildryppes ved 0°C 111 ml af en 1,6 molær butyllithiumopløs- ning i hexan og omrøres i 20 min. Til denne opløsning dryppes derpå ved 0°C en opløsning af 29 g l-brom-2-pentyn i 44 ml absolut tetrahydrofuran, hvorefter der omrøres i 3 timer ved 0°C, neutraliseres med 3 N saltsyre og inddampes i va-10 kuum. Der behandles med 50 ml saltvand, ekstraheres tre gan ge med 200 ml methylenchlorid hver gang, hvorpå den organiske ekstrakt udrystes to gange med 50 ml saltvand hver gang, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter destillation af resten ved et tryk på 0,6 mmHg og en temperatur på 15 125°C fås 23 g af titelforbindelsen som en farveløs væske.
IR: 3000, 2962, 2860, 1720/cm.
2b) (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3R)-20 3-hydroxy-4,4-dimethyl-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]- octan
Til en opløsning af 0,7 g natriumhydrid (55%'ig suspension i olie) i 60 ml dimethoxyethan (DME) dryppes ved 23 0°C en opløsning af 4,5 g af det ifølge eksempel 2a fremstillede phosphonat i 35 ml DME og omrøres i 1 time ved 0°C. Derpå behandles ved -20°C med en opløsning af 4,75 g (1R,5S,6R,7R) -3,3'-ethylendioxy-7<!-benzoyloxy-6-formyl= bicyklo[3,3,0]-octan i 60 ml DME, omrøres i 1,5 time 30 ved -20°C, hældes på mættet ammoniumchloridopløsning og ekstraheres med ether. Den organiske ekstrakt vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/hexan (6+4) 4,7 g af den umættede 33 keton som en olie.
IR: 2940, 2860, 1715, 1670, 1627, 948/cm.
DK 152750 B
14
Til en opløsning af 4,7 g af ketonen i 150 ml methanol sættes ved -40°C portionsvis 2,6 g natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved -40 C. Derpå fortyndes med ether, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat 5 og inddampes i vakuum. Ved søjlekromatografi på kisel gel med ether/hexan (7+3) fås først 1,8 g af titelforbindelsen (PG-nomenklatur: 15a-hydroxy) og som en mere polær komponent 1,6 g af den isomere 15/3-hydroxyf orbi ndel se som en farveløs olie.
10 IR: 3610, 3410 (bred), 2943, 1712, 1603, 1588, 970, 948/cm.
2c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)—(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-15 bicyklo[3,3,0]octan-3-on
En blanding af 1,8 g af den ifølge eksempel 2b) fremstillede a-alkohol og 0,7 g kaliumcarbonat i 60 ml me= thanol omrøres i 16 timer ved stuetemperatur under argon.
20 Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med ether og vaskes neutral med saltvand. Der tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsresten røres i 16 timer ved stuetemperatur med 40 ml af en blanding af eddikesyr e/vand/tetrahydrof uran (65+35+10) og inddampes der-25 på i vakuum. Efter filtrering af resten over kiselgel fås med eddikeester/hexan (7+3) 1,15 g af ketonen som en olie.
En opløsning af 1,15 g af ketonen, 1,2 ml dihydropyran 30 og 10 mg p-toluensulfonsyre i 40 ml methylenchlorid om røres i 30 min. ved 0°C. Derpå fortyndes med ether, rystes med fortyndet natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutralt med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 1,65 g af bistetrahydropyranyl= 35 etheren, som anvendes uden yderligere rensning.
IR: 2962, 2865, 1738, 972/cm.
15
DK 152750 B
2d) 2—{(E)—(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyls3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en- 6- inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden} -ethan-l-ol 5 Til en opløsning af 2,1 g phosphoneddikesyretriethyl= ester i 40 ml tetrahydrofuran sættes ved 0°C 0,9 g kali= um-tert,-butylat, omrøres i 10 min., behandles med en opløsning af 2,2 g af den ifølge eksempel 2c) fremstillede keton i 20 ml toluen og omrøres i 20 timer ved stue-temperatur. Der fortyndes med 200 ml ether, rystes to gange med vand, én gang med 20%'ig natriumhydroxid, vaskes neutralt med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes ± vakuum. Resten filtreres med hexan/ether (3+2) over kiselgel. Derved fås 1,95 g af den umættede ester som en farveløs olie.
IR: 2943, 2865, 1700, 972/cm.
0,6 g lithiumaluminiumhydrid sættes portionsvis ved 0°C til en omrørt opløsning af 1,95 g af den forud fremstil-20 lede ester i 60 ml ether og omrøres i 30 min., ved 0°C.
Reagensoverskuddet dekomponeres ved tildrypning af eddikeester, hvorpå der tilsættes 3 ml vand, omrøres i 2 timer ved 20°C, filtreres og inddampes i vakuum. Resten kromatograferes med ether/hexan (3+2) på kiselgel. Der-25 ved fås som upolar forbindelse 0,45 g 2-i(Z)—(lS,5S,6R,7R)- 7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-sdimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)~non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3 ,o] -octan-3-yliden] -ethan-l-ol og 0,7 g af titéslforbindelsen som en farveløs olie.
30 IR: 3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972/cm.
2e) (5E)-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a^carbaprostaglandin-I2-niethylester-llf 15-Ms- (tetra= hydropyranylether)
Til en o-pløsning af 830 mg af den ifølge eksempel 2d) fremstillede alkohol i 13 ml tetrahydrofuran sættes 170 mg natriumhydrid (55%' ig suspension i olie) og om- 35
DK 152750B
16 røres i 30 min. ved 24ϋ<3. Derpå dryppes en opløsning af 270 mg bromeddikesyre i 4,4 ml tetrahydrofuran, og der opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Der afkøles, syrnes med 5%’ig svovlsyre, ekstraheres med methylen= chlorid, rystes med vand og inddampes i vakuum. Resten 5 optages i 100 ml ether og ekstraheres fire gange med 20 ml 4%’ig natriumhydroxid hver gang. Den alkaliske fase syrnes med 5%'ig svovlsyre, ekstraheres med methylen= chlorid, og det organiske ekstrakt vaskes tre gange med ^ vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Derved fås 640 mg af 3-oxasyren som en farveløs tyndt-lagskromatografisk homogen olie, som analogt som beskrevet i eksempel la), overføres i methylesteren.
IR: 2945, 2865, 1748, 970/cm.
15
Eksempel 3 (5Ξ) -2T-descarboxy-2-hydroxymethyl^3-oxa-16,16-dimethyl-18,18, 19,19-tetradehydro^6a~carbaprostaglandin-I2 20
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 500 mg af den ifølge eksempel 3d) fremstillede methylester 540 mg (5E)-2-des= c arboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydro= pyranylether) som en farveløs olie.
IR: 3600, 3450, 2942, 2865, 972/cm.
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 1 fås 280 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3450, 2926, 2865, 1600, 972/cm.
30 f
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 35 3a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzyloxy-6-[(E)-(3R)- 3-hydroxy-4,4-dimethyloct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]-octan
DK 152750B
17 t
Analogt som beskrevet i eksempel 2b fås af 9,4 g (IR, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylendioxy—7-benzoyloxy-6-formylbicyklo-[3,3,0]-octan og 9,1 g 3,3-d±methyl-2-=Oxooct-5-inylphos= phonsyredimethylester 9,2 g af den umættede keton. Ved 5 reduktion med natriumborhydrid fås 3,7 g af titelforbin delsen som en farveløs olie.
IR; 3600, 3400, 2942, 1712, 1602, 1589, 972,, 949/cm.
3b) (IR, 5S, 6R, 7R) (tetrahydropyran^2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) = 10 4,4-dimethyl--3^ (tetrahydropyran-2-yloxy) -oc.t-l-en-6- inyl] -bicyklo [3,3,o] octan-3-^on
Analogt som beskrevet i eksempel 2c) fås af 3,7 g af den ifølge eksempel 3a) fremstillede a-alkohol 3,4 g 15 af bistetrahydropyranyletheren som en farveløs olie.
IR; 2960, 2865, 1737, 970/cm.
3c) 2-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2^yloxy)-6-[ (E) - (3R1 -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-"2-yloxy) -20 oct—1-en—6-inyl] -^bicyklo [3,3 ,o] octan-3-yliden][ -ethan- l-ol
Analogt som beskrevet i eksempel 2d) fås aif 3,2 g af den ifølge eksempel 3b) fremstillede keton 1,1 g af titel-25 forbindelsen som en farveløs olie.
IR; 3610, 3440, 2942, 2865, 1600, 970/cm.
3d) (5E) T-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-^^methylester-ll,15-bis(tetrahydro= 30 pyranylether)
Analogt som beskrevet i eksempel 2e) fås af 1 g af den ifølge eksempel 3c) fremstillede alkohol 750 mg af titel-forbindelsen som en farveløs olie.
35 IR: 2945, 2865, 1750, 972/cm.
DK 152750 B
18
Eksempel 4 (5Z) - (16RS) -2-descarboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-16-methyl- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2 5 Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 240 mg (5Z)-(16RS)- 16-methy1-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglan-din-^^methylester-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) (fremstillet af den tilsvarende syre ifølge eksempel ia) 240 mg (5Z)-(16RS)-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-16-methyl-10 18,18,19,19^tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2_ll,15- bis-(tetrahydropyranylether) som en farveløs olie.
IR: 3610, 3450, 2943, 2865, 1453, 1440, 970/cm.
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 15 1 fås 165 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3435, 2922, 2860, 1600, 1456, 1430, 1105, 970/cm.
Eksempel 5 (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxymethyl-3-20 oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 340 mg (5E)-(16RS)-16,2Q-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbapro-s taglanding-^-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) 25 (fremstillet af den tilsvarende syre med diazomethan ifølge eksempel la) 335 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,20-dimethyl- 2- hydroxymethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba= prostaglandin-^-H»15-bis-(tetrahydropyranylether) som en farveløs olie.
30 IR: 3600, 3400, 2942, 2870, 972/cm.
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 1 fås 145 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3610, 3450, 2925, 2860, 1600, 972/cm.
35
Eksempel 6 (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxymethyl- 3- oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2
DK 152750 B
19
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 390 mg (5E)-(16RS)-16 , 20-dimethyls-oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carbapro-s taglandin-^^methylester—11,15-bis-(tetrahydropyranether) (fremstillet af den tilsvarende syre med diazomethan ifølge 5 eksempel la) 385 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,20-dimethyl- 2-hydroxymethyl^3-^oxa-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carbapro-staglandinr-I2-ll,l5-bis-(tetrahydropyranyletlier) som en farveløs olie.
IR: 3610, 3450, 2940, 2870, 1602, 974/cm.
10
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 1 fås 220 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3450, 2925, 2862, 1600, 1455, 1432, 1105, 974/cm.
15 Eksempel 7 (5E) - 2 -de s c ar boxy - 2 -hydroxymethy 1 - 3 -o xa -18,18,,19,19-tetra-dehydro^6a^carbaprostaglandin-l2
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 540 mg (5E)-3-oxa-20 18,18,19,19-tetradehydro-^6a-carbaprostaglandin—I2-methyl= ester-ll,15-b.is-(tetrahydropyranylether) (fremstillet af den tilsvarende syre med diazomethan ifølge eksempel la) 530 mg (5E)-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-3-oxa-18,18,19,19~ tetradehydro-6a^carbaprostaglandin-I2-ll, 15-b'rs- (tetrahydro= 25 pyranylether) som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420, 2942, 2865, 970/cm.
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 1 fås 290 mg af titelforbindelsen som en olie.
30 IR: 3610, 3440, 2925, 2862, 1602, 1455, 1432, 21105, 972/cm.
Eksempel .8 (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,19-dimethyl-2=hydmxymethyl-3-oxa-18,19-didehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 35
DK 152750B
20
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 290 mg (5E)-(16RS)- 16.19- dimethyl-3-oxa-18,19-didehydro-6a-carbaprostaglandin-^-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) (fremstillet af den tilsvarende syre ifølge eksempel la) 280 mg (5E)- 5 (16RS)-2-descarboxy-16,19-dimethyl-2-hydroxymethyl-3-oxa- 18.19- didehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400, 2945, 2865, 974/cm.
10 Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 1 fås 155 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 34Q0, 2925, 2865, 1600, 1455, 1435, 1105, 974/cm.
Eksempel 9 15 (5E)-(16RS)-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16-methyl-18,18, 19.19- tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 400 mg (5E)-(16RS)-2o 16-methyl-18,18,19,19-<-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2- methylester-ll,15-bis-=- (tetrahydropyranylether) (fremstillet af den tilsvarende syre med diazomethan ifølge eksempel la) 385 mg (5E)r·(16RS)-r2>!^descarboxy-2-hydroxymethyl-16-methyl- 18.18.19.19- tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll,15- 25 bis-(tetrahydropyranylether). som en farveløs olie.
IR: 3610, 3450, 2945, 2865, 974/cm.
Efter afspaltning a,f beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 1 fås 235 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
30 IR: 3600, 3400, 2925, 2865, 1600, 974/cm.
Eksempel 10 (5E)-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16,16,20-trimethyl-18,18, 35 19,19T-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 550 mg af den ifølge eksempel 10.a fremstillede methylester 540 mg (5E)-2-des'=
DK 152750 B
21 carboxy-2-hydroxymethyl-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetra= dehydro-6a~carbaprostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyl= ether] som en farveløs olie IR: 3600, 3420, 2940, 2865, 972/cm.
5
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 1 fås 325 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR; 3600, 3400, 2925, 2865, 1600, 972/cm, 10 Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem stilles på følgende måde; 10 .a) (5E)-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a- carbaprostaglandin-I2-methylester-ll,15-bis-(tetrahydro= ,. pyranylether] 1 o
Til en opløsning af 15 g 4-carboxybutyltr±phenylphospho= niumbromid i 35 ml absolut dimethylsulfoxid (DMSO) dryppes ved 15°C under argon 6Q ml af en 1,04 .molær, opløs-ning af methylsulfinylmethylnatrium i DMSO., og der omrøres i 30 min. ved 20°C. Til den røde ylenopløsning dryppes en opløsning af 2,5 g af den ifølge eksempel 2c) fremstillede keton i 15 ml absolut DMSO, og der omrøres i 5 timer ved 45°C. Reaktionsblandingen hældes på isvand, syrnes med 10%'ig citronsyreopløsning til pH-værdi 4-5 25 og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. Den organiske fase rystes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/hexan (1+1) :først 0,7 g (5Z)-16,16,2Q-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-3 0 carbaprostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydnqpyran-2- ylether) samt som mere polær komponent 1,2 cg (5E')-16£- 16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprosta= glandin^I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylethar) som en farveløs olie.
IR: 3510 (bred), 2960, 2868, 1710, 974/cm.
35
DK 152750B
22
Til forestring opløses 1,2 g af den ovenfor opnåede (E)-konfigurerede syre i 60 ml methylenchlorid, og der behandles ved 0°C dråbevis med en etherisk diazomethan-opløsning indtil blivende gulfarvning. Efter afdampning 5 af opløsningsmidlet renses resten ved kromatografi på kiselgel med hexan/ether (3+2), og der fås 1,1 g af titelforbindelsen som en olie.
IR; 1735, 875/cm.
10 Eksempel .11 (5E) -2-descarboxy-^16,16-dimethyl-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 320 mg af den 15 ifølge eksempel Ha) fremstillede methylester 305 mg (5E)- 2-descarboxy-16,16-dimethyl-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2~ll,15-bis-(tetrahydro= pyranylether) som en farveløs olie.
IR; 3610, 3400, 2942, 2866, 974/cm.
20
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 1 fås 170 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR; 3600, 3450, 2928, 2865, 1602, 974/cm.
25 Udgangsmaterialet fori: den ovennævnte titelforbindelse fremstil les på følgende måde: 11 a) (5E)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba= prostaglandin-^-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyra-30 nylether)
Analogt som beskrevet i eksempel 10a fås af 2,8 g af den ifølge eksempel 3b) fremstillede keton 1,35 g (5E)- 16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprosta-35 glandin-Ij-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) somen farveløs olie.
IR: 3500 (bred), 2962, 2870, 1712, 975/cm.
23
DK 152750B
Ved forestring af den ovenfor opnåede syre med etherisk diazomethanopløsning ifølge eksempel l°.a) lås 1,2 g af titelforbindelsen som en olie.
IR; 1736, 975/cm, 5
Eksempel 12 (5E)-(16ES)-2-descarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxymethyl-18,18, 19.19- tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 10 Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 420 mg (5E)-(16RS)- 16.20- dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-12 “inethyles ter-11,15 ^b i s - (t e tr ahydr opy r any lether) (fremstillet af den tilsvarende syre med diazomethan ifølge eksempel la) 400 mg (5E) - (16RS) -2^-descarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxy= 15 methyl-18,18,19 ,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2- 11,15-bis-(tetrahydropyranylether) som en farveløs olie.
IR; 3610, 3450, 2945, 2865, 975/cm.
Efter afspal-tning af beskyttelsesgrupperne ifølge eksempel 1 20 fås 270 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3400, 2930, 2860, 1602, 975/cm.
Eksempel 13 (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxymethyl-19, 25 19,2 0,2 0 -1e tradehydro-6 a-carbapro staglandin-12
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 400 mg (5E)-(16RS)- 16.20- dimethyl-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin- I^-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) (fremstil-30 ^ let af den tilsvarende syre med diazomethan ifølge eksempel la) 370 mg (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,20-dimethyl-2-hydroxy= methyl-19,19,20,20-tetrahydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll,15- bis- (tetrahydropyranylether) som en farveløs olie.
IR: 3600, 3450, 2950, 2862, 976/cm.
35
DK 152750B
24
Afspaltningen af beskyttelsesgrupperne sker analogt som beskrevet i eksempel 1. Der fås 200 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3420, 2944, 2860, 1600, 976/cm.
5
Eksempel 14 (5E)-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2 10 Analogt som beskreyet i eksempel 1 fås af 400 mg (5E)-18,18, 19,19“tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) (fremstillet af den tilsvarende syre og diazomethan ifølge eksempel la) 365 mg (5E)-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-I5 carbaprostaglandin>!*l2“ll/15-bis- (tetrahydropyranylether) som en olie.
IR: 3620, 3450, 2952, 2866, 978/cm.
Afspaltningen af beskyttelsesgrupperne sker analogt som be-20 skrevet i eksempel 1. Der fås 185 mg af titelforbindelsen som en olie, IR: 3600, 3425, 2948, 2860, 978/cm.
25 Eksempel 15 (5E)-(16RS)-2-descarboxy-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-2-hydroxymethyl-6a-carbaprostaglandin-l2
Analogt som beskrevet i eksempel 1 fås af 500 mg (5E)-(16RS)-30 16,19-dimethyl-18,19-didehydro-6a-carbaprostaglandin-l2*” methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) (fremstillet af den tilsvarende syre med diazomethan ifølge eksempel lå) 430 mg (5El~(16RS)-2-descarbaxy-16,19-dimethyl-18,19-dide= hydro-2-hydroxymethyl-6a-carbaprostaglandin-l2_ll,15-bis-35 (tetrahydropyranylether) som en olie.
IR: 3610, 3452, 2950, 2864, 980/cm.
DK 152750B
25
Afspaltningen af beskyttelsesgrupperne sker analogt som be-skreyet i eksempel 1. Der fås 250 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3420, 2946, 2858, 1602, 978/cm.
5
Biologisk sammen 1 igningsforsøg
Der er foretaget et biologisk sammenligningsforsøg til sammenligning af de blodtrykssænkende virkninger af forbindelserne ifølge eksempel 1 og 9 mod virkningen af forbindelsen ilo-prost, der er kendt fra eksempel 11 i DE offentliggørelses-skrift nr. 28 45 770.
Forbindelse Virkningsvarighed i min._sær!ige virkninger 15 eksempel 9 180 hjertefrekvens noget forhøjet eksempel 1 120 hjertefrekvens uændret iloprost 120 hjertefrekvens noget forhøjet
Den blodtrykssænkende virkning hos de ifølge eksømpel 1 og 9 20 fremstillede forbindelser bevæger sig i 1ignende størrelsesordener som virkningen hos iloprost. Derimod udvisør forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 9 en tydeligt forlænget virkningsvarighed.
Der er foretaget undersøgelser af vasodilaterende prostacykli-25 ner og carbacykli ner og i alle tilfælde har disse ført til en uønsket reflektorisk stigning i hjertefrekvensen. Ned den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse forbliiver hjertefrekvensen imidlertid overraskende upåvirket.
30 Nedenfor anføres detaljer vedrørende gennemføring af de farmakologiske sammenligningsforsøg: a) Antallet af dyr i samtlige forsøg var 6 rotter..
b) Målemetoden svarer til den standardprotokol, dør er beskre-3 5 vet af J.R. Weeks i Proc. Soc. Exp. Biol. Metl.., 104, 646 1 .

Claims (1)

15 II II, yj \/>a_W-D-E-R2 20 0H hvori R2/ X, A, W, D og E har ovennævnte betychringer, idet hydroxygrupperne i Il-stilling og i W eventuelt er beskyttede ved forethring eller forestring, og R5 betegner en alkylgruppe w O med 1-5 carbonatomer eller et hydrogenatom, med e.t til reduktion af estere eller carboxylsyrer egnet reduktiorrsmiddel, og derpå i vilkårlig rækkefølge frigør eventuelt beskyttende hy-droxygrupper, og eventuelt adskiller en opnået isomerblanding Λ i de enkelte isomere. 30 35
DK230082A 1981-05-22 1982-05-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater DK152750C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3121155 1981-05-22
DE19813121155 DE3121155A1 (de) 1981-05-22 1981-05-22 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK230082A DK230082A (da) 1982-11-23
DK152750B true DK152750B (da) 1988-05-09
DK152750C DK152750C (da) 1988-10-03

Family

ID=6133385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK230082A DK152750C (da) 1981-05-22 1982-05-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4497830A (da)
EP (1) EP0069692B1 (da)
JP (1) JPS57206655A (da)
AT (1) ATE32705T1 (da)
AU (1) AU559925B2 (da)
CA (1) CA1223582A (da)
CS (1) CS226448B2 (da)
DD (1) DD202528A5 (da)
DE (2) DE3121155A1 (da)
DK (1) DK152750C (da)
ES (1) ES512441A0 (da)
FI (1) FI821824A0 (da)
GR (1) GR82685B (da)
HU (1) HU188173B (da)
IE (1) IE53888B1 (da)
IL (1) IL65847A0 (da)
MX (1) MX155864A (da)
NO (1) NO155536C (da)
NZ (1) NZ200633A (da)
PH (1) PH20454A (da)
YU (1) YU109082A (da)
ZA (1) ZA823551B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5190964A (en) * 1978-04-03 1993-03-02 Schering Aktiengesellschaft 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA1241324A (en) * 1984-03-08 1988-08-30 Paul A. Aristoff Interphenylene carbacyclin derivatives
US5801200A (en) * 1984-03-19 1998-09-01 The Picower Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
DE69019431T2 (de) * 1989-07-27 1995-09-14 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-Keto-Prostansäure-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments für die Verbesserung der Ausscheidung des Kaliumions.
DE4104606C1 (da) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032576A (da) * 1976-01-08 1977-06-28
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2013661B (en) * 1978-01-26 1982-11-10 Erba Farmitalia 9-deoxy-9 -methylene isosteres of pgi2
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
IT1113341B (it) * 1978-03-31 1986-01-20 Ono Pharmaceutical Co Analoghi della 6,9-metano-pgi2
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
NO155536B (no) 1987-01-05
CS226448B2 (en) 1984-03-19
FI821824A0 (fi) 1982-05-21
MX155864A (es) 1988-05-13
NO821693L (no) 1982-11-23
ES8304056A1 (es) 1983-03-01
HU188173B (en) 1986-03-28
DD202528A5 (de) 1983-09-21
IE53888B1 (en) 1989-04-12
US4497830A (en) 1985-02-05
DE3278159D1 (en) 1988-04-07
DK152750C (da) 1988-10-03
EP0069692B1 (de) 1988-03-02
GR82685B (da) 1985-11-25
CA1223582A (en) 1987-06-30
ES512441A0 (es) 1983-03-01
AU559925B2 (en) 1987-03-26
YU109082A (en) 1984-12-31
ZA823551B (en) 1983-03-30
NO155536C (no) 1987-04-15
IE821218L (en) 1982-11-22
DE3121155A1 (de) 1982-12-09
NZ200633A (en) 1986-08-08
EP0069692A1 (de) 1983-01-12
ATE32705T1 (de) 1988-03-15
JPS57206655A (en) 1982-12-18
JPH0368849B2 (da) 1991-10-30
DK230082A (da) 1982-11-23
AU8407282A (en) 1982-11-25
IL65847A0 (en) 1982-08-31
PH20454A (en) 1987-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169815B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner
IE49085B1 (en) Improvements in or relating to prostacyclin derivatives
CA1180700A (en) Prostaglandin 1 in2 xx derivatives and process for their production
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
DK152750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
DK163579B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
CA1220471A (en) Carbacyclines, process for their preparation and their use as medicaments
DK153759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
JPH0688966B2 (ja) プロスタグランジンｅ類およびそれを含む抗潰瘍剤
NO163225B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-oxa-5-fluorcarbacyclinderivater.
JPH036145B2 (da)
HU206317B (en) Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them
JPH0510330B2 (da)
CS250247B2 (en) Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives&#39; production
NZ199729A (en) 9-oxo-13,18-prostadienoic acid derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed