NO163225B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-oxa-5-fluorcarbacyclinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-oxa-5-fluorcarbacyclinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163225B NO163225B NO832415A NO832415A NO163225B NO 163225 B NO163225 B NO 163225B NO 832415 A NO832415 A NO 832415A NO 832415 A NO832415 A NO 832415A NO 163225 B NO163225 B NO 163225B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- tetrahydropyran
- yloxy
- fluoro
- bicyclo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 C1 -C2 -alkoxy Chemical group 0.000 abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PFADFWPUALWYJF-XIZYXSLCSA-N (2z)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3r)-4,4-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]-2-fluoroethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)(C)CC#CC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C(\F)CO)C1CCCCO1 PFADFWPUALWYJF-XIZYXSLCSA-N 0.000 description 1
- XDACKSSDEIZTHB-XUOVHNTASA-N (2z)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]-2-fluoroethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)CC#CC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C(\F)CO)C1CCCCO1 XDACKSSDEIZTHB-XUOVHNTASA-N 0.000 description 1
- FQMVLQNNAODGQV-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylhept-5-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)CC#CC FQMVLQNNAODGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGMCUAHRMNAHMY-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC GGMCUAHRMNAHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQKMSOVMMCNSE-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylhept-5-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC#CC QAQKMSOVMMCNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241001193938 Cavia magna Species 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVDOXRBJGIWFV-UHFFFAOYSA-N [carboxy(fluoro)methyl]-oxido-oxophosphanium Chemical compound FC(C(=O)O)P(=O)=O XIVDOXRBJGIWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ahalogifremgangs-måte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-oxa-5-fluor-carbacyclinderivater.
I de tyske offentliggjørelsesskrifter DE-OS 2 845 770, 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088, 3 048 906 og 2 912 409 er (5E)- og (5Z)-6a-carbaprostaglan-din-^-analoger beskrevet. Nomenklaturen for de nye forbindelser er basert på forslag av Morton og Brokow (J. Org. Chem. 44, 2880 [1979]). Ved syntesen av disse forbindelser dannes alltid to dobbeltbindingsisomerer som karakteriseres ved tilføyelsen (5E) eller (5Z). De to isomerer av disse prototyper illustreres ved følgende strukturformel:
(5E)-6a-carbaprostaglandin-l2 (5Z)-6a-carbaprostaglandin-I2
Fra den meget omfangsrike teknikkens stand innen prostacycliner og deres analoger vet man at denne gruppe av forbindelser på grunn av sine biologiske og farmakologiske egenskaper er meget vel egnet til behandling av pattedyr, innbefattet mennesker. Deres anveridelse som legemiddel med-fører imidlertid hyppige problemer idet de utviser kort virkningsvarighet for terapeutiske formål. Alle struktur-forandringer har det formål å øke virkningsvarigheten såvel som selektiviteten av aktiviteten.
Det er nå funnet at ved substitusjon av methylen-gruppen i 3-stilling med oxygen og hydrogenatomer i 5-stilling med et fluoratom kan det oppnås en lengre virkningsvarighet, en større selektivitet og en bedre virksomhet. De nye forbindelser virker blodtrykkssenkende og broncho-dilatorisk. De er egnet til vasodilatasjon, inhibering av thrombocyttaggregering og inhibering av mavesyresekresjon.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av generell formel I:
hvori A er -CH=CH- eller -C=C-, D er -CH(CH3)-CH2- eller -C(CH3)2~C<H>2,
E er -C=C- eller -CH=C(CH3)- og
R4 er C1-C4-alkyl, samt dets salter med fysiologisk akseptable baser.
Forbindelsene av formel I omfatter såvel (5E)-som også (5Z)-isomerer derav.
For saltdannelse med fri syrer er uorganiske, og organiske baser egnet, hvilket er kjent for fagmannen for dannelse av fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis kan nevnes: Alkalihydroxyder slik som natrium- og kaliumhydroxyd, jordalkalihydroxyder slik som kalsiumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel II hvori A, D, E og R. har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt etter beskyttelse av tilstedeværende fri hydroxygrupper, forethres, med et halogeneddiksyrederivat av generell formel III hvor Hal betegner et klor-, brom- eller jodatom, i nærvær av en base, og eventuelt at i vilkårlig rekkefølge isomere separeres og/eller at beskyttede hydroxygrupper frigis eller at en carboxylgruppe overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt.
Omsetningen av forbindelsen av generell formel II med et halogeneddiksyrederivat av generell formel III utføres ved temperaturer på fra 0 til 100° C, fortrinnsvis 10 - 80° C, i et aprotisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, eksempelvis dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, tetrahydrofuran, osv. Som baser for forethringen anvendes vanlig kjente baser, eksempelvis natriumhydrid, kalium-tert.-butylat, butyllithium osv.
Carbacyclinderivatene av generell formel I
kan med egnede mengder av den tilsvarende uorganiske base overføres under nøytralisering i salter. Eksempelvis erholdes ved oppløsning av den tilsvarende syre i vann, som inneholder den støkiometriske mengde av basen, etter avdampning av vannet eller etter tilsetning av et med vann blandbart løs-ningsmiddel, f.eks. alkoholer eller aceton, det faste uorganiske salt.
Den funksjonelle modifisering av de fri OH-grupper skjer etter kjente metoder. For innføring av etherbeskyttel-sesgruppen omsettes forbindelsen eksempelvis med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvendelse av et surt kondensasjonsprodukt, slik som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskudd, fortrinnsvis i den 4-til 10-doble mengde av det tesoretiske behov. Omsetningen fullføres normalt ved 0 - 30° C etter 15 - 30 minutter.
Innføring av acylbeskyttelsesgrupper skjer ved at en forbindelse av generell formel I omsettes på kjent måte med et carboxylsyrederivat, slik som f.eks. syreklorid, syre-anhydrid og lignende.
Frigivelsen av en funksjonelt modifisert OH-gruppe til forbindelsen av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av etherbeskyt-telsesgrupper i en vandig løsning av en organisk syre, som f.eks. eddiksyre, propionsyre eller lignende eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedré løseligheten tilsettes hensiktsmessig et med vann blandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere, slik som dimethoxyethan, dioxan :>q tetrahydrofuran. Fortrinnsvis anvendes tetrahydrofuran. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80° C.
Avspaltning av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løsningsmid-del er eksempelvis egnet tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid osv. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80° C.
Inneholder utgangsproduktet OH-grupper i prostanresten, bringes disse OH-grupper også til omsetning. Ønskes det sluttprodukter som i prostanresten inneholder fri hydroxylgrupper, går man hensiktsmessig ut fra utgangsforbin-delser hvori disse intermediært er beskyttet med fortrinnsvis lett avspaltbare ether- eller acylrester.
Utgangsmaterialene av generell formel II kan eksempelvis fremstilles ved at.et aldehyd av formel V (DE-OS 2 845 770)
omsettes p<* i og for seg kjent måte med et fosfonat av generell formel VI hvori D, E og R, har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et deprotoniseringsmiddel slik som f.eks. natriumhydrid eller kalium-tertiært butylat til et keton av generell formel VII (X=H) eller ytterligere i nærvær av et bromeringsmiddel slik som f.eks. N-bromsuccinimid til et keton av generell formel VII (X=Br) Etter reduksjon av ketogruppen med sinkborhydrid eller natriumborhydrid eller omsetning med alkylmagnesium-bromid eller alkyllithium og etterfølgende epimerseparering . erholdes forbindelser av generell formel VIII Forsåpning av estergruppen, eksempelvis med kaliumcarbonat i methanol såvel som eventuell hydrogenering av dobbeltbindingen eller eventuelt forethring med dihydropyran og etterfølgende avspaltning av bromhydrogen med for eksempel kalium-tert.-butylat i dimethylsulfoxyd, ketal-spaltning med vandig eddiksyre såvel som eventuelt funksjo-nell modifisering av de fri hydroxygrupper, eksempelvis ved forethring med dihydropyran gir ketonet av generell .formel IX
Etter olefineringsreaksjonen med fosfonofluoreddiksyretriethylester eller fosfonofluoreddiksyretrimethyl-ester og etterfølgende reduksjon med lithiumaluminiumhydrid erholdes de ved dobbeltbindingen isomere forbindelser av generell formel II som eventuelt kan separeres.
Fremstilling av fosfonatet av generell formel VI skjer på i og for seg kjent måte ved omsetning av anionene av methylfosfonosyredimethylester med en ester av generell formel X
hvori D, E, R4 har de ovenfor angitte betydninger og Rg betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, som eventuelt kan erholdes fra den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halogenidet
Hal - E - R4 XI
av generell formel XI (hvor Hal betegner klor eller brom) og etterfølgende decarboxylering. Esteren av generell formel X er eventuelt også tilgjengelig fra carboxylsyren av generell formel XII
hvori D har den ovenfor angitte betydning ved alkylering med halogenidet av generell fermel XI og etterfølgende forestring.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen virker blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De er ennvidere egnet for inhibering for thrombocytfc-aggregering. Følgelig utgjør de nye carbacycloderivater av formel I verdifulle farmasøytiske virkestoffer. Ennvidere utviser de ved likt virkningsspektrum en høyere spesifisitet, fremfor alt en vesentlig lengre virkningstid sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner. I sammenligning med PGI2 utviser de en større stabilitet. Den høye vevsspesifitet!av de nye carba-cycliner ble demonstrert ved undersøkelse av glattmuskulære organer slik som f.eks. marsvinvev eller på isolert kanin-trachea hvor en vesentlig lavere stimulering kunne obser-veres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E-, A- eller F-typen.
De nye carbacyclinanaloger utviser typiske egenskaper for prostacycliner, slik som f.eks. senkning av den perifere arteriell og koronare vaskulære motstand, inhibering av thrombocyttaggregering og oppløsning av blodplatethromber, myocardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det syste-miske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og den koronare gjennomblødning; de er egnet for behandling av slag-anfall, profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosklerose og thrombose, profylakse og behandling av ischemiske angrep på CNS-systemet, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av mavesyresekresjon, cytobeskyttelse av mave- og tarmslimhinnen, cytobeskyttelse i lever og i pankras, de utviser antiallergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, .øker nyregjennomblødning og de kan anvendes i stedet for heparin eller som hjelpestoff ved dialyse eller hemofiltrering, til konservering av blodplasmakonserver, spesielt blodplatekonserver, inhibering av fødselsveer, behandling av svangerskapstoksikose, økning av den cerebrale gjennomblødning etc. I tillegg utviser de nye carbacyclinderivater befruktningshindrende egenskaper og anti-liaré-egenskaper. Carbacyclinene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med for eksempel (3-blokkere eller diuretika.
Dosen av forbindelsene er 1 - 1500 ng/kg/dag når de administreres i mennesker.. Enhetsdosen for den farmasøy-tisk akseptable bærer utgjør 0,01 - 100 mg.
Ved intravenøs injeksjon på våkne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 ug/kg kroppsvekt viser de nye forbindelser en sterkere blodtrykkssenkende og en lengre varende virkning enn PGE2 og PGA.,, uten å fremkalle diaré slik som PGE2 eller kardiale arrhytmier slik som PGA2.
Ved intravenøs injeksjon på narkotiserte kaniner utviser de nye forbindelser i sammenligning med PGE2 og PGA2 en sterkere og vesentlig lenger varende blodtrykkssenkning uten at andre glattmuskulære organer eller organfunksjoner påvirkes.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1
( 5Z)-( 16RS)- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetrahydro-6a- carba- prostaqlandin- Ig
Til en løsning av 310 mg 2-{ (Z) - (IS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 60,7 mg 55 %-ig natriumhydridsuspensjon i mineralolje og blandingen ble omrørt i 1 time under argon. Etter avkjø-ling til 0° C ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time en løs-ning av 96,6 mg bromeddiksyre i 3 ml tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt i 26 timer ved 20° C, ble fortynnet med 150 ml ether og ristet fire ganger, hver gang med 50 ml av en 4 %-ig natronlut. Dette ekstrakt ble innstilt til pH 3 med 10 %-ig svovelsyre og ble ekstrahert fire ganger, hver gang med 50 ml diklormethan. Det organiske ekstrakt ble ristet med 20 ml saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 305 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis- (tetrahydropyranylether) som for avspaltning av beskyttelsesgruppen ble omrørt i. 18 timer med 20 ml eddiksyre/vann'/tetrahydrofuran (65/35/10). Løs-ningen ble inndampet under tilsetning av toluen og residuet ble kromatografert på kiselgel med eddikester/0,1 - 1 % eddiksyre, og det ble erholdt 102 mg av tittelforbindelsen som en farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2955, 2920, 1731, 1601, 1108, 970/cm.
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 1 a) 2-{( Z)-( 1S, 5S, 6R, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( E)-( 3S, 4RS)- 4- methyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy) oct- l- en-6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0]- octan- 3- yliden}- 2- fluor- ethan- l- ol
128,4 mg natriumhydrid (55 %-ig mineraloljesuspen-sjon) ble suspendert i 4 ml dimethoxyethan, og ble ved 0° C og under argon dråpevis tilsatt en løsning av 7 91,5 mg fosfonofluoreddiksyretriethylester i 2 ml dimethoxyethan, hvorpå blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 20° C og ble
deretter dråpevis tilsatt en løsning av 775 mg (IR, 5S,6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl-bicyclo[3.3.OJoctan-3-on i 2 ml dimethoxyethan og ble omrørt i 22 timer. Deretter ble 8 ml vann tilsatt og blandingen ble ristet tre ganger, hver gang med 50 ml ether, ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 1,30 g av et oljeaktig produkt som ble kromatografert på kiselgel med hexan/ether (1+1). Det ble derved,erholdt 500 mg av en oljeaktig ester som for reduksjonen ble oppløst i 20 ml ether og ble omrørt ved 0° C i 1 time med 180 mg lithiumaluminiumhydrid. Blandingen ble deretter tilsatt i . 0,75 ml vann, ble omrørt i 2 timer ved 20° C, ble kromatografert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel med hexan/10-90 %-ig ether. Som upolar komponent ble det først eluert 195 mg 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (E ) - (3S, 4RS) -4 - methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol og som polar komponent ble deretter eluert 198 mg av titbelforbindelsen, begge forbindelser som olje.
IR: 3600, 3425, 2940, 1161, 970/cm
Eksempel 2
( 5E)-( 16RS)- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-6a- carba- prostaglandin- l2
Analogt med Eksempel 1 ble det fra 180 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [ (E) - (3S, 4RS ) -4 - methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 45 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2958, 2922, 1732, 1600, 1110, 974/cm. Eksempel 3
( 5Z)-( 16RS)- 16, 20- dimethyl- 5- fluor- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2
Analogt med Eksempel 1 ble det fra 400 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 125 ml av titélforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3405 (bredt), 2954, 2920, 1730, 1601, 1115, 970/cm
Utgangsmaterialet for den ovenfor angitte tittel forbindelse ble fremstilt som følger:
3 a) 2- {( 2)- lS, 5S, 6R, 7R)- 7-( te t rahydropy ran - 2 - yl oxy ) - 6 - [ ( E) - ( 3S, 4RS)- 4- methyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)-non-l-en-6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. Qjbctan- 3- yliden}- 2- fluor- ethan- l- ol
Analogt med Eksempel la ble det fra 1 g (IR, 5S, 6R, 7R) - 7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.3.0]octan-3-on etter kromatografisk isomerseparering erholdt 235 mg 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2 -yloxy-6- [ (E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol som upolar forbindelse og 245 mg av
tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3422, 2945, 1165, 972/cm
E ksempel 4
( 5 Z)- 5- fluor- 2 0- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tet radehydro- 16 i 16 - t. rimethylen- 6a- carba- prostaglandin- l9
Analogt med Eksempel 1 ble det fra 200 mg 2-{(Z)--(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 58 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3405 (bredt), 2952, 2915, 1734, 1601, 1110, 970/cm
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 4 a) 2-{ ( Z)-( 1S, 5S, 6R- 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-
[( E)-( 3R)- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 4, 4- trimethylen- • non/- l- en- 6- inyl] - bicyclo[ 3. 3. 30] octan- 3- yliden}- 2- f luor-ethan- l- ol
Analogt med Eksempel la ble det fra 1 g (1R,5S,6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl]- " bicyclo[3.3.30]octan-3-on etter kromatografisk isomerseparering erholdt 220 mg av 2-{ (E)-IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol som upolar
forbindelse og 240 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje. IR: 3600, 3410, 2945, 1160, 972/cm.
Eksempel 5
( 5Z)- 16, 16- dimethyl- 5- fluor- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-6a- carba- prostaglandin- l2
Analogt med Eksempel 1 ble det fra 420 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 140 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2958, 2921, 1732, 1601, 1110, 976/cm
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 5a) 2-{ ( Z)- 1S, 5S, 6R, 7R) - 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( E)-
( 3R)- 4, 4- dlmethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- oct- l- en-6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- 2- fluor- ethan- l- ol
Analogt med Eksempel la ble det fra 800 mg (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on etter kromatografisk isomerseparering erholdt 178 mg 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran -2 -yloxy) -6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2 -yloxy ) -oct-1 -en -6-inyl ]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-yliden]-2-fluor -ethan-l-ol som upolar forbindelse og 188 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3405, 2950, 1162, 976/cm
Eksempel 6
( 5Z)- 5- fluor- 3- oxa- 16, 16, 20- trimethyl- 18, 18, 19, 19- tetra-hydro- 6a- carba- prostaqlandin- l2
Analogt med Eksempel 1 ble det fra 40.0 mg 2-{ (Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)- (3R)-4 ,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-n-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt .12 8 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3405 (bredt), 2960, 2922, 1735, 1601, 1116, 976/cm
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 6a) 2-{ ( Z)- ( 1S, 5S, 6R, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-
[( E)-( 3R)- 4, 4- dimethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- non-1- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- 2- fludr-ethan- l- ol
Analogt med Eksempel la ble det fra 2 g (1R,5S,6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-on etter kromatografisk isomerseparering erholdt 420 mg 2-{ (E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2- yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy.) ^non-l-en-6-inyl ] -bicyclo [3.3. 0]octan-3-yliden} -
2-fluor-ethan-l-ol som upolar forbindelse og 450 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3410, 2 952, 1160, 974/cm
Éksempei 7
(5Z)-(16RS)- 16, 19- dimethyl- 5- fluor- 18, 19- diaehydro- 3- oxa- 6a-carbå- prostaglandin- I^
Analogt med Eksempel I ble det fra 150 mg 2-[ (Z)-(1S,5S,6R, 7R) -7-(tetrahydropyran-2-yloxy ,)'-6-[ (E) - ( 3S, 4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-dienyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 48 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3410 (bredt), 2958, 2930, 1730, 1601, 1110, 976/cm
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 7a) 2-{ ( Z) - ( l' S, 5S, 6R, 7R)- 7- ( tetrahydropyran- 2- yloxy) - 6- [ ( E)-
( 3R, 4RS)- 4, 7- dimethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- octa-1, 6- dienyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- 2- fluor- ethan-l- ol
Analogt med Eksempel la ble det fra 1 g (1R,5S,6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-dienyl}-bicyclo [3,3,0]octan-3-on etter kromatografisk separering erholdt 240 mg 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-dienyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol som upolar forbindelse og 250 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3408, 2948, 1161, 970/cm
Eksempel 8
(5Z)- 16RS)- 13, 14- dldehydro- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2
Til en løsning av 300 mg 2-{{Z)-IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-1(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2 -yloxy) -octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 85,5 mg natriumhydrid (55 %-ig suspensjon i mineralolje) og blandingen ble omrørt i 1 time og ble dråpevis tilsatt ved 0° C og i løpet av 1 time en løsning av 94 mg bromeddiksyre i 3 ml tetrahydrofuran og ble deretter omrørt i 24 timer ved 20° C, ble fortynnet med 150 ml ether og ristet fire ganger hver gang med 50 ml 4 %-ig natronlut. Dette ekstrakt ble innstilt til pH 3 med 10%-ig svovelsyre ved 0° C og ble ekstrahert fire ganger, hver gang med 50 ml diklormethan. De forenede diklormethanekstrakter ble ristet med 2 0 ml saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble omrørt i 18 timer med 20 ml eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) og inndampet under tilsetning av toluen og ble deretter kromatografert på kiselgel. Med eddikester/ 0,3 % eddiksyre ble 110 mg av tittelforbindelsen eluert som farveløs olje.
IR: 3600, 3420 (bredt), 2942, 2918, 1730, 1115/cm
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 8a) ( IR, 5S, 6S, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7- benzoyloxy- 6-[( 4RS)- 2-brom- 4- methyl- 3- oxo- oct- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Til en suspensjon av 1,81 g natriumhydrid i 180 ml dimethoxyethan ble dråpevis tilsatt ved 0° C en løsning av 10,5 g 3-methyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonsyredimethylester i 70 ml dimethoxyethan, blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C og deretter tilsatt 7,4 g finpulverisert N-bromsuccinimid. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0° C, ble tilsatt en løsning av 11,4 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0 Joctan i 90 ml dimethoxyethan og ble omrørt i 2 timer ved 0° C. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet ammoniumklé-ridløsning og ble ekstrahert med ether. Det organiske ekstrakt ble vasket nøytralt med vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (3+2) erholdt 8,2 g av det umettede keton som farveløs olje.
IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm
8b) ( IR, 5S, 6S, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxyX-6-[( 3S, 4RS)- 2- brom- 4- methyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)-oct- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Til en løsning av 5,9 g av det i Eksempel 8a fremstilte keton i 14 0 ml methanol ble ved -40° C porsjonsvis tilsatt 2,5 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved -4 0° C. Blandingen ble deretter fortynnet med ether, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet (15-epimerblanding) ble oppløst i 200 ml methanol, 2,5 g kaliumcarbonat ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 17 timer ved 23° C under argon. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, ble fortynnet med ether og vasket nøytralt med saltvann. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Ved søylekromatogra-fi på kiselgel med ether/methylenklorid ble det først erholdt 1,6 g av alkohol med 153-konfigurasjon såvel som 2,1 g av tittelforbindelsen (pG-nomenklatur 15a-hydroxy) som polarkomponent og som farveløs olje. En løsning av 1,6 g av a-alkoholen, 16 mg p-toluensulfonsyre og 1,5 g dihydropyran i 50 ml methylenklorid ble omrørt i 35 minutter ved 0° C. Blandingen ble deretter fortynnet med ether, ristet med fortynnet natriumcarbonatløsning, vasket nøy-tral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (7 + 3) erholdt 2,17 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948/cm
8c) ( 1R, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S, 4RS)- 4-m ethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- octa- 1, 6- diinyl]-bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
En løsning av 2,30 g av den ifølge Eksempel 8b fremstilte forbindelse i 23 ml dimethylsulfoxyd og 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 667 rag kalium-tert. butylat og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 20° C. Blandingen ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert tre ganger hver gang med 100 ml ether/hexan (8+2), ekstraktet ble vasket med 3 0 ml vann og saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omrørt i 22 timer med 75 ml eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10), ble inndampet i vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel. Med ether ble det eluert 0,91 g oljeaktig substans som i 40 ml diklorf-methan ble omsatt med 0,91 g dihydropyran og 10 mg p-toluensulfonsyre. Etter 30 minutter ble blandingen fortynnet med ether, ristet med natriumhydrogencarbonat og saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi på kiselgel med hexan/ether (1:1) ble det erholdt 1,53 av. tittelforbindelsen som; farve-løs" ol je.
IR: 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868/cm
8d) 2-{{ Z)-( 1S, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S,
4RS)- 4- methyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- octa- 1, 6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- 2- fluor- ethan- l- ol
Til en suspensjon av 130 mg natriumhydrid (55 %-ig) i 6 ml dimethoxyethan ble tilsatt 800 mg fosfonfluor-eddiksyretriethylester. Blandingen ble omrørt i 1 time hvoretter en løsning av 800 mg av ifølge Eksempel 8c fremstilte keton i 3 ml dimethoxyethan ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved 20° C. Etter tilsetning av 10 ml vann ble blandingen ekstrahert tre ganger, hver gang med 50 ml ether. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 30 ml vannfri ether, ble porsjonsvis tilsatt ved 0° C 250 ml lithiumaluminiumhydrid, blandingen ble omrørt i 1 time og ble dråpevis tilsatt 1 ml vann, og deretter 100 ml ether. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 20° C, ble filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel med hexan/20 - 80 % ether. Som upolar forbindelse ble først eluert 200 mg 2- {(E) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol og som polar forbindelse ble det deretter eluert 210 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3440, 2941, 2215, 1132, 1018, 971, 905, 865/cm Eksempel 9
( 5Z)-( 16RS)- 13, 14- didehydro- 16, 2 0- dimethyl- 5- fluor- 3- oxa-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2
Analogt med Eksempel 8 ble det fra 200 mg 2-f (Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]Tbicyclo[3,3,0]-octan-3-yliden }-2-f luoir-ethan-l-ol erholdt 80 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3418 (bredt), 2951, 2922, 1730, 1118/cm
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 9a) ( 1R, 5S, 6S, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7- benzoyloxy- 6-[( 4RS)- 2-b rom- 4- methyl- 3- oxo- non- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3, 3, 0 joctan
Analogt med Eksempel 8a ble det under anvendelse av 3-methyl-2-oxo-oct-5-in-fosfonsyredimethylester og 12 g av det anvendte amid erholdt 8,80 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2935, 2880, 1715, 1601, 1593, 1451, 1270, 948/cm
9b) ( IR, 5S, 6S, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S, 4RS)- 2- brom- 4- methyl- 3-( tetrahydropyran- 2-yloxy)- non- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Analogt med Eksempel 8b ble det fra 8,50 g av det ifølge Eksempel 9a erholdte umettede keton erholdt 3,65 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2938, 2878, 1450, 968, 948/cm
9c) (IR, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S, 4RS)- 4-methyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- nona- 1, 6- diinyl]-cicyclo [ 3. 3. 0] oc tan-- 3- on
Analogt med Eksempel 8c ble det fra 3,50 g av det i Eksempel 9b fremstilte forbindelse erholdt 2,41 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2875, 2218, 1738, 1020, 970, 906, 870/cm 9d) 2- {( Z)-( IS, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[ ( 3S, 4RS)- 4- methyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- nona- 1,6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- 2- fluor- ether- l- ol
Analogt med Eksempel 8d ble det fra 2 g av det i Eksempel 9c fremstilte keton etter kromatografisk isomerseparering erholdt 490 mg upolare 2-{ (E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol og 505 mg av tittelforbindelsen som polar komponent og som farveløs olje.
IR: 3600, 3435, 2940, 2210, 1130, 1015, 970, 905, 868/cm E ksempel 10
( 5Z)- 13, 14- didehydro- 5- fluor- 20- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 16, 16- trimethylen- 6a- carba- prostaglandin- I2
Analogt med Eksempel 8 ble det fra 200 mg 2- { (Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-1,6-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 90 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3420 (bredt), 2950, 2920, 1732, 1116/cm
Utgangsmaterialet for tittelforbindelsen ble fremstilt som følger: 10a) ( IR, 5S, 6S, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7- benzoyloxy- 6-( 2- brom-3- OXO- 4, 4- trimethylen- non- l- en- 6- inyl)- bicyclo[ 3. 3.]-o ctan
Analogt med Eksempel 8a ble det under anvendelse av 2-oxa-3,3-trimethylen-oct-5-in-fosfonsyredimethylester og 10 g av det anvendte aldehyd erholdt 9,01 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2938, 2880, 1712, 1690, 1600, 1592, 1451, 1273,
94 5/cm
19b) ( IR, 5S, 6S, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S)- 2- brom- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 4, 4-trimethylen- non- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Analogt med Eksemepl 8b ble det fra 9 g av den i Eksempel 10a fremstilte forbindelse erholdt 3,40 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2880, 1451, 970, 948/cm 10c) ( 1R, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S)- 3-( tetrahydropyran'- 2- yloxy) - 4 , 4- trimethylen- nona- 1, 6- diinyl ]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
Analogt med. Eksempel 8c ble det fra 3,31 g av den i Eksempel 10b fremstilte forbindelse erholdt 2,05 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2945, 2878, 2210, 1736, 1015, 970, 906, 869/cm
10d) 2-{( Z)-( 1S, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S)- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 4, 4- trimethylen- nona-1, 6- diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- 2- fluor- ethan-l, ol
Analogt med Eksempel 8d ble det fra 2 g av det ifølge Eksempel 10c fremstilte keton etter kromatografisk separering erholdt 430 mg upolart 2-{(E)-(IS,5S, 6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-3-(tetrahydropyran-2 -yloxy) -4,4-trimethylen-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol og som polar komponent 505 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3420, 2942, 2215, 1135, 1013, 970, 908, 870/cm Eksempel 11
( 5Z)- 13, 14- didehydro- 16, 16- dimethyl- 5- fluor- 3- oxa- 18, 18, 19, 19-t etradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2
Analogt med Eksempel 8 ble det fra 180 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo-[3. 3. 0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol 85 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3420 (bredt), 2948, 2922, 1731, 1120/cm 1 la) ( IR, 5S, 6S , 7R) - 3, 3-- ethylendioxy- 7- benzoyloxy- 6- ( 2- brom-4, 4- dimethyl- 3- oxo- oct- l- en- 6- inyl)- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Analogt med Eksempel 8a ble det under anvendelse av 3,3-dimethyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonsyredimethylester og 10 g av det anvendte aldehyd erholdt 7,-0 g av tittelforbindelsen som en farveløs olje. IR: 2935, 2875, 1710, 1685, 1601, 1594, 1450, 1270, 94 7/cm 11b) ( IR, 5S, 6S, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7-( tetrahydropyran- 2-y loxy)- 6-[( 3S)- 2- brom- 4, 4- dimethyl- 3-( tetrahydro-p yran- 2- yloxy)- oct- l- en-6-i nyl]- bicyclo[ 3.3.0]-octan
Analogt med Eksempel 8b ble det 7,85 g av det ifølge Eksempel lia erholdte umettede keton erholdt 3,32 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2877, 1451, 970, 948/cm
lic) ( IR, 5S, 6S, 7RJ- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy- 6-[( 3S)- 4, 4-d imethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- octa- 1, 6- diinyl]-bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
Analogt med Eksempel 8c ble det fra 3,21 g av den ifølge Eksempel 11b fremstilte forbinelse erholdt 2,05 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2945, 2875, 2213, 1740, 1025, 970, 106, 871/cm
lid) 2-{( Z)- 1S, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy- 6-[( 3S)-4, 4- dimethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- octa- 1, 6- di-i nyl ]- bicyclo[ 3. 3. 0 joetan- 3- yliden}- 2- fluor- ethan- l- ol
Analogt med Eksempel 8d ble det fra 2 g av det i Eksempel lic fremstilte keton etter kromatografisk isomerseparering erholdt 480 mg upolart 2-{(E)-(1S,5S,6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol og som polar komponent 525 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3430, 2940, 2212, 1135, 1021, 970, 908, 871/cm
. Eksempel 12
( 5Z)- 13, 14- didehydro- 5- fluor- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-1 6, 16, 20- trimethyl- 6a- carba- prostaglandin- l9
Analogt med Eksempel 8 ble det fra 150 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 68 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3415 (bredt), .2951, 2925, 1731, 1128/cm 12a) ( IR, 5S, 6S, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7- benzoyloxy-- 6- ( 2- brom-4 , 4- dlmethyl- 3- o^ o-- non- l- en- 6- inyl) - bicyclo [ 3. 3. 0] - octan
Analogt med Eksempel 8a ble det under anvendelse av 3,3-dimethyl-2-oxo-oct-5-in-fosfonsyredimethylester og 12 g av det i Eksempel 8a anvendte aldehyd erholdt 8,10 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2938, 2882, 1711, 1685, 1600, 1593, 1450, 1273,
948/cm
12b) ( IR, 5S, 6S, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7-( tetrahydropyran- 2-yloxy)- 6-[( 3S)- 2- brom- 4, 4- dimethyl- 3-( tetrahydropyran-2- yloxy)- non- l- en- 6- inyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan
Analogt med Eksempel 8b ble det fra 8,00 g av det i Eksempel 12a erholdte umettede keton erholdt 3,51 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2941, 2875, 1450, 971, 948/cm
12c) ( IR, 5S, 65, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S)- 4, 4-dimethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- nona- 1, 6- dienyl]-bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on
Analogt med Eksempel 8c ble det fra 3,30 g av den i Eksempel 12b fremstilte forbindelse erholdt 2,15 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2950, 2872, 2210, 1737, 1022, 970, 905, 870/cm 12d) 2-{( Z)-( IS, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S)- 4, 4- dimethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- nona-1, 6- diinyl]^ bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- 2- fluor- ethan-l^ol
Analogt med Eksempel 8d ble det fra 2 g av det i Eksempel 12c fremstilte keton etter kromatografisk isomerseparering erholdt 435 mg upolar 2-{(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(4S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy ) -nona-1, 6-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol og som polar komponent 570 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje. IR: 3600, 3410, 2938, 2217, 1138, 1018, 970, 871/cm
E ksempel 13
( 5Z)-( 16RS)- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-6a- carba- prostaglandln- l2- methylester
100 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 ble løst i 20 ml diklormethan hvorpå det ved 0° C ble dråpevis tilsatt en etherisk diazomethanløsning inntil vedvarende gulfarve ble oppnådd. Etter 5 minutter ble blandingen inndampet i vakuum og residuet absorbert på kiselgel. Det ble eluert med hexan/ ethylacetat 20 - 70 % og det ble erholdt 82 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3410, 2955, 1741, 976/cm
Eksempel 14
( 5Z)-( 16RS)- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-6a- carba- prostaglandin- l2~ carboxamid
En løsning av 185 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12 (se Eksempel 1) i 5 ml"dimethylformamid ble ved 0° C tilsatt 6 0 mg triethylamin og 80 mg klormaursyreisdbutylester. Etter 30 minutter ble tørr ammoniakkgass innledet i 15 minutter. Blandingen fikk stå i 2 timer ved 2 0° C, ble fortynnet med citratbuffer (pH 5), ble ekstrahert flere ganger med eddikester, ekstraktet ble vasket med natriumhydrogencarbonatløs-ning og saltvann, ble tørket over magnesiiimsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel med diklormethan/1 - 5 % isopropanol ble det erholdt 135 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3510, 3410, 2953, 1668, 976/cm
Eksempel 15
( 5Z)-( 16RS)- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-6a- carba- prostaglandin- l2~( 2, 3- dihydroxy- propyl)- amid
345 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) ble løst i 5 ml aceton og ved 0° C tilsatt 74 mg triethylamin og 100 mg klormaursyreisobutyl-ester. Etter 20 minutter ble tilsatt en løsning av 574 mg l-amino-2,3-dihydroxypropan i 10 ml aceton og 10 ml acetonitril og blandingen ble omrørt i 1 time ved 2 0° C. Blandin-
gen ble inndampet i vakuum, ble fortynnet med 100 ml diklormethan, ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Residuet ble omrørt i 18 timer ved 20° C med 10 ml eddiksyre/vann-tetrahydrofuran (65/35/10), ble inndampet i vakuum hvorpå residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel. Med diklormethan/isopropanol (5 - 20 %) ble 253 mg av tittelforbindelsen eluert som farveløs olje.
IR: 3600, 3390, 2 931, 1642, 976/cm
Eksempel 16
( 5Z)-( 16RS)- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-6 a- carba- prostaglandin- l2~ acetylamid
Til en løsning av 265 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2_ll,15-bis-(tetrahydropyranylether) (se Eksempel 1) i 8 ml acetonitril ble ved 20° C tilsatt 65 mg triethylamin, bland-gen ble avkjølt til 0° C og ble dråpevis tilsatt en løsning av 48 mg acetylisocyanat i 5 ml acetonitril. Etter 2 timer ved 20° C ble blandingen inndampet i vakuum, ble fortynnet med 100 ml citratbuffer (pH 5), ekstrahert med ether, ekstraktet ble vasket med natriumhydrogencarbonatløsning og saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. For å spalte beskyttelsesgruppen ble residuet omrørt med 10 ml iseddik/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) over natten og ble inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble kromatografert på kiselgel med diklormethan/1 % isopropanol. Det ble erholdt 105 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3405, 1707, 972/cm
Eksempel 17
( 5Z)-( 16RS)- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-6a- carba- prostaglandin- l2~( 4- fenyl)- fenacylester
15 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19, 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 ble løst i 3 ml aceton og tilsatt 87 mg to-brom-4-fenylacetofenon og 1 ml triethylamin og ble omrørt over natten ved romtemperatur og under argon. Blandingen ble tilsatt 2 00 ml ether, ble ristet to ganger, hver gang med 10 ml vann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet i vakuum. Rensingen ble utført ved
preparativ tynnskiktskromatografi på kiselgelplater og ble fremkalt med diklormethan/10 % isopropanol. Det ble erholdt 152 mg av tittelforbindelsen som olje. IR: 3600, 2938, 1740, 1702, 1601, 974/cm
Eksempel 18
( 5Z)-( 16RS)- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-6a- carba- prostaglandin- I2~ tris-( hydroxymethyl)- aminomethan-salt
Til en løsning av 208 mg (5Z)-il6RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 35 ml acétonitril ble ved 68° C tilsatt en løsning av 6 0 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vann. Blandingen ble avkjølt under omrøring, dekantert etter 16 timer for løsningsmiddel hvorpå residuet ble tørket i vakuum. 192 mg av tittelforbindelsen ble isolert som en seig olje.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av generell formel I:
hvori
A er -CH=CH- eller -C=C-,
D er -CH(CH3)-CH,,- eller -C (CH3 ) 2-CH2 '
E er -C=C- eller -CH=C(CH3)- og
R, er C^-C^-alkyl, samt dets salter med fysiologisk akseptable baser,
karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II
hvori A, D, E og har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt etter beskyttelse av tilstedeværende fri hydroxygrupper, forethres med et halogeneddiksyrederivat av generell formel III
hvor Hal betegner et klor-, brom- eller jodatom, i nærvær av en base, og eventuelt at i vilkårlig rekkefølge isomere separeres og/eller at beskyttede hydroxygrupper frigis eller at en carboxylgruppe overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823225288 DE3225288A1 (de) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832415L NO832415L (no) | 1984-01-03 |
| NO163225B true NO163225B (no) | 1990-01-15 |
| NO163225C NO163225C (no) | 1990-04-25 |
Family
ID=6167779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832415A NO163225C (no) | 1982-07-02 | 1983-07-01 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-oxa-5-fluorcarbacyclinderivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157042A (no) |
| EP (1) | EP0098794B1 (no) |
| JP (1) | JPS5921642A (no) |
| AT (1) | ATE33829T1 (no) |
| AU (1) | AU573530B2 (no) |
| CA (1) | CA1245646A (no) |
| CS (1) | CS236890B2 (no) |
| DD (1) | DD210028B3 (no) |
| DE (2) | DE3225288A1 (no) |
| DK (1) | DK160759C (no) |
| ES (1) | ES8403433A1 (no) |
| FI (1) | FI77644C (no) |
| GR (1) | GR78625B (no) |
| HU (1) | HU190904B (no) |
| IE (1) | IE55191B1 (no) |
| IL (1) | IL69135A0 (no) |
| NO (1) | NO163225C (no) |
| NZ (1) | NZ204777A (no) |
| PH (1) | PH24699A (no) |
| SU (1) | SU1380608A3 (no) |
| ZA (1) | ZA834836B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3638761A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| US4306075A (en) * | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2498035B1 (fr) * | 1981-01-09 | 1986-01-17 | Thomson Csf | Procede et dispositif de synchronisation de messages |
| DE3221193A1 (de) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU568662B2 (en) * | 1983-07-25 | 1988-01-07 | Schryen, J.L. | Earthenware composition |
-
1982
- 1982-07-02 DE DE19823225288 patent/DE3225288A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-06-24 AU AU16203/83A patent/AU573530B2/en not_active Ceased
- 1983-06-30 CA CA000431622A patent/CA1245646A/en not_active Expired
- 1983-06-30 SU SU833611270A patent/SU1380608A3/ru active
- 1983-06-30 GR GR71819A patent/GR78625B/el unknown
- 1983-06-30 IL IL69135A patent/IL69135A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 ZA ZA834836A patent/ZA834836B/xx unknown
- 1983-07-01 DE DE8383730066T patent/DE3376420D1/de not_active Expired
- 1983-07-01 ES ES523782A patent/ES8403433A1/es not_active Expired
- 1983-07-01 IE IE1544/83A patent/IE55191B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 DK DK303683A patent/DK160759C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 NO NO832415A patent/NO163225C/no unknown
- 1983-07-01 DD DD83252668A patent/DD210028B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 EP EP83730066A patent/EP0098794B1/de not_active Expired
- 1983-07-01 FI FI832431A patent/FI77644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 JP JP58118397A patent/JPS5921642A/ja active Granted
- 1983-07-01 AT AT83730066T patent/ATE33829T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 PH PH29167A patent/PH24699A/en unknown
- 1983-07-01 NZ NZ204777A patent/NZ204777A/en unknown
- 1983-07-01 HU HU832395A patent/HU190904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-04 CS CS835037A patent/CS236890B2/cs unknown
-
1991
- 1991-06-10 US US07/713,002 patent/US5157042A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5921642A (ja) | 1984-02-03 |
| NZ204777A (en) | 1986-11-12 |
| AU1620383A (en) | 1984-01-19 |
| DE3225288A1 (de) | 1984-01-19 |
| ES523782A0 (es) | 1984-04-01 |
| ATE33829T1 (de) | 1988-05-15 |
| FI77644B (fi) | 1988-12-30 |
| DK303683D0 (da) | 1983-07-01 |
| CS236890B2 (en) | 1985-05-15 |
| IL69135A0 (en) | 1983-10-31 |
| GR78625B (no) | 1984-09-27 |
| EP0098794A1 (de) | 1984-01-18 |
| ZA834836B (en) | 1984-03-28 |
| PH24699A (en) | 1990-10-01 |
| NO832415L (no) | 1984-01-03 |
| DK160759C (da) | 1991-09-23 |
| DD210028A5 (de) | 1984-05-30 |
| JPH0437817B2 (no) | 1992-06-22 |
| ES8403433A1 (es) | 1984-04-01 |
| US5157042A (en) | 1992-10-20 |
| FI832431L (fi) | 1984-01-03 |
| DK160759B (da) | 1991-04-15 |
| CA1245646A (en) | 1988-11-29 |
| HU190904B (en) | 1986-12-28 |
| DE3376420D1 (en) | 1988-06-01 |
| DK303683A (da) | 1984-01-03 |
| FI832431A0 (fi) | 1983-07-01 |
| IE831544L (en) | 1984-01-02 |
| EP0098794B1 (de) | 1988-04-27 |
| IE55191B1 (en) | 1990-06-20 |
| AU573530B2 (en) | 1988-06-16 |
| FI77644C (fi) | 1989-04-10 |
| SU1380608A3 (ru) | 1988-03-07 |
| DD210028B3 (de) | 1990-06-13 |
| NO163225C (no) | 1990-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| CA1248525A (en) | Carbacyclins, process for their manufacture and their use as medicaments | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| CA1220471A (en) | Carbacyclines, process for their preparation and their use as medicaments | |
| NO163225B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-oxa-5-fluorcarbacyclinderivater. | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| JPH0510330B2 (no) | ||
| US5716989A (en) | Bicyclo 3.3.0!octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5190964A (en) | 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |