HU190904B - Process for preparing new carbacyclin compounds - Google Patents
Process for preparing new carbacyclin compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU190904B HU190904B HU832395A HU239583A HU190904B HU 190904 B HU190904 B HU 190904B HU 832395 A HU832395 A HU 832395A HU 239583 A HU239583 A HU 239583A HU 190904 B HU190904 B HU 190904B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- tetrahydropyran
- yloxy
- alkyl
- bicyclo
- Prior art date
Links
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- -1 C1 -C2 -alkoxy Chemical group 0.000 abstract description 95
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- PKHXZKDXSDDZEU-ZPLLEUPJSA-N (1'S,2'R,3'aR,6'aS)-1'-[(3S)-2-bromo-4,4-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-en-6-ynyl]-2'-(oxan-2-yloxy)spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene] Chemical compound O([C@@H](C(C)(C)CC#CC)C(Br)=C[C@@H]1[C@H]2CC3(C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)OCCO3)C1CCCCO1 PKHXZKDXSDDZEU-ZPLLEUPJSA-N 0.000 description 1
- KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCFVADQMAMATRI-PIATZUFCSA-N [(1'S,2'R,3'aR,6'aS)-1'-(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxonon-1-en-6-ynyl)spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)C=C(Br)C(=O)C(C)(C)CC#CCC)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 FCFVADQMAMATRI-PIATZUFCSA-N 0.000 description 1
- KXUPLLNPRDDVGO-CUDBPUKSSA-N [(1's,2'r,3'ar,6'as)-1'-(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxooct-1-en-6-ynyl)spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)C=C(Br)C(=O)C(C)(C)CC#CC)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 KXUPLLNPRDDVGO-CUDBPUKSSA-N 0.000 description 1
- JZUXTCQPIJGIRB-ITDWRWERSA-N [(1's,2'r,3'ar,6'as)-1'-(2-bromo-4-methyl-3-oxooct-1-en-6-ynyl)spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)C=C(Br)C(=O)C(C)CC#CC)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 JZUXTCQPIJGIRB-ITDWRWERSA-N 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új prosztaciklin származékok előállítására, továbbá eljárás e vegyületeket, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 30 48 906 és 29 12 409 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírták az (5E)- és (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-I2analógokat. A találmány szerinti vegyűletek nómenklatúrája Morton és Brokow [J. Org. Chem. 44. köt., 2880 old. (1979)] javaslatán alapszik. E vegyületek szintézisénél mindig kettőskötési izomer képződik, melyeket (5E), ill. (5Z) jelzéssel jellemzünk. Ennek a prototípusnak két izomerjét a XlIIa és XlIIb szerkezeti képletek világítják meg.
A prosztaciklinek és analógjaik igen bő technika állásából ismeretes, hogy ez az anyagcsoport biológiai ús farmakológiai tulajdonságai alapján emlősök
- ezen belül emberek - kezelésére alkalmas. Gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásuk gyakran ütközik nehézségekbe, mert gyógyászati szempontból hatóképességük időtartama túl rövid. Minden szerkezetváltoztatásnak az a célja, hogy a hatóképesség időtartamát, valamint a hatásuk szelektivitását növelje.
Azt találtuk, hogy a 3-helyzetű metiléncsoport oxigénatommal, és az 5-heIyzetű hidrogénatom fluoratommal történő helyettesítése útján hosszabb idejű hatóképesség, nagyobb szelektivitás és jobb hatás érhető el. A találmány szerinti vegyűletek vérnyomáscsökkentő, hörgőtágító hatásúak. Alkalmasak ezenkívül értágításra, trombocita-aggregálódás gátlására és gyomorsav-kiválasztás előidézésére.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű
- mely képletben
R, jelentése -OR, általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH,-C(=O)-bifenilcsoport vagy
R, jelentése olyan -NHR, általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkanoilcsoport vagy dihidroxi-( 1-5 szénatomos)-alkil-csoport,
W jelentése -CH(OH)-csoport,
D jelentése egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2 szénatomos alkiléncsoport vagy 1,1-ciklobutilidén-metilcsoport,
E és A jelentése -CH=CH- vagy C=C-csoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Rs jelentése hidroxilcsoport karbaciklin-származékok, és abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénatom, e vegyűletek fiziológiásán elviselhető sói előállítására.
Az (I) általános képletű vegyűletek mind (5E)-, mind (5Z)-izomerek lehetnek.
R2, mint 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, így pl. rnetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot jelenthet.
Az R3 szubsztituens 1-4 szénatomos alkanoilcsoportként például a következő karbonsavakból származtatható: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav.
R4 alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénlán2 cú, 1-4 szénatomos csoportok jönnek számításba. Példaként említjük a rnetil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot.
Szabad savakkal (R2 = H) képzett sóképzésre szervetlen vagy szerves, szakember számára fiziológiásán elviselhető sók képzésére ismert bázisok jönnek számításba. Példaként említjük az alkálifémhidroxidokat, mint nátrium- és kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, mint kalcium-hidroxidot, az ammónium-hidroxidot, az aminokat, mint etanolamint, dietanol-amint, trietanol-amint, N-metil-glükamint, morfolint, trisz(hidroxi-metil)-metil-amint stb.
A találmány szerint az (I) általános képletű karbaciklin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R4, R5, A, W, D és E szubsztituensek jelentése a fenti - vegyületet, adott esetben a jelenlevő szabad hidroxilcsoportok védelme után, (III) általános képletű - ahol Hal jelentése klór-, bróm vagy jódatom, és Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-szilil-csoport vagy alkálifém- (Na, Li, K) atom - halogénezett ecetsavszármazékkal valamely bázis jelenlétében éterezünk, és adott esetben ezt követően kívánt sorrendben a védett hidroxilcsoporto(ka)t szabaddá tesszük, és/vagy a szabad karboxilcsoportot észterezzük, és/vagy a karboxilcsoportot amiddá vagy valamely fiziológiásán elviselhető bázissal sóvá alakítjuk át.
A (II) általános képletű vegyület (III) általános képletű halogénezett ecetsavszármazékkal végzett reakcióját 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban stb. hajtjuk végre. Bázisként a szakember számára éterezésekkel kapcsolatosan ismert bázisok, mint például nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium stb. jönnek számításba.
Az -OR2 általános képletű - ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - észtercsoport R, szubsztituensbe vezetése szakember számára ismert módszerekkel történik. A karboxivegyületeket például diazo-szénhidrogénekkel, önmagában ismert módon alakítjuk át. A diazo-szénhidrogénekkel végzett észterezés például úgy történik, hogy a diazo-szénhidrogén iners oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készült oldatát a karboxivegyület ugyanezen oldószerrel vagy egyéb, iners oldószerrel, például metilén-kloriddal készült oldatával keverjük. A reakció 1-30 perc alatt bekövetkező befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő [Org. Reactions, 8. köt., 389-394. old. (1954)].
Az -OR2 észtercsoportot az R, szubsztituensbe a karboxilát anion megfelelő alkil-halogeniddel vagy
O
II
-halogénketonnal (Hal-CH2-C-bifenil) végzett reagáltatása útj án vezethető be.
Az olyan (I) általános képletű karbaciklin-származékok, melyekben -R, jelentése hidroxicsoport (R2=H), megfelelő mennyiségű szervetlen bázissal semlegesítve, sóikká alakíthatók át, például a megfelelő savnak a bázis sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazó vízben végzett oldása, a víz elpárologtatása
190.904 és valamely vízzel elegyedő oldószer - mint alkohol vagy aceton hozzáadása útján - a szilárd szervetlen só nyerhető.
Az aminsók előállítása a szokásos módon történik. Ehhez a karbaciklin-savat például valamely alkalmas oldószerben, mint etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, és ehhez az oldathoz az amin legalább sztöchiometrikus mennyiségét hozzáadjuk. Ilyenkor a só általában szilárd halmazállapotban válik ki, vagy azt az oldószer elpárologtatása után a szokásos módon izoláljuk.
A funkcionálisan átalakított -OH csoportok átalakítása az (I) általános képletű vegyületté ismert módszerrel történik. Az éter-védőcsoportok lehasítását például valamely szerves sav, mint pl. ecetsav, propionsav stb. vizes oldatával vagy valamely szervetlen sav, mint sósav vizes oldatával végezzük. Az oldékonyság javítására célszerűen vízzel elegyedő, iners szerves oldószert adunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint metanol és etanol, éterek, mint dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofurán alkalmazható. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A szililéter-védőcsoportok lehasítása példul tetrabutilammóniumfluoriddal történik. Oldószerként alkalmas például a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, metilén-klorid stb. A lehasítást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az NHR3 amidcsoport R, szubsztituensbe vezetése szakember számára ismert módszerekkel történik. Az (I) általános képletű karbonsavakat (R2=H) először valamely tercier amin, mint például trietilamin jelenlétében klór-hangyasav-izobutil-észterrel a vegyes anhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidridnek a megfelelő amid alkálifémsójával vagy ammóniumhidroxiddal (R3=H) végzett reakcióját valamely iners oldószerben vagy oldószerelegyben, mint például tetrahldrofuránban, dimetoxi-etánban, dimetilformamidban, hexametil-foszforsav-triamidban -30 °C és +60 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az NHR, amidcsoport R, szubsztituensbe történő bevezetésének egy további lehetősége abban áll, hogy valamely (I) általános képletű (R2=H) olyan 1karbonsavat, melyben a szabad hidroxilcsoportok adott esetben átmenetileg védettek, valamely (IV) általános képletű - ahol R, jelentése a fenti - vegyülettel reagáltatunk.
Az (I) általános képletű (R,=OH) vegyület (IV) általános képletű izocianáttal végzett reakcióját adott esetben valamely tercier amin, mint például trietíl-amin vagy piridin hozzáadásával végezzük. A reakció oldószer alkalmazása nélkül vagy valamely iners oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, metilén-kloridban, dietil-éterben, toluolban -80 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre.
Abban az esetben, ha a kiindulási termék a prosztáncsoportban OH-csoportokat tartalmaz, akkor ezek az OH-csoportok szintén reagálnak. Abban az esetben, ha végül olyan végterméket kívánunk, amelyek a prosztáncsoportban szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, akkor célszerűen olyan kiindulási termékekből indulunk ki, melyekben ezek a hidroxilcsoportok előnyösen könnyen lehasítható éter- vagy acilcsoport okkal átmenetileg védettek.
A (II) általános képletű kiindulási anyagként szolgáló vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy-önmagában ismert módon - valamely (V) általános képletű aldehidet (28 45 770 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) valamely (VI) általános képletű - ahol D, E és R4 jelentése a fenti - foszfonáttal valamely deprotonálószer, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében (VII) általános képletű (X = H) ketonná, vagy ezt követően valamely brómozószer, mint például N-bróm-szukcinimid jelenlétében valamely (VII) általános képletű (X = Br) ketonná reagáltatunk.
A ketocsoport cinkbórhidriddel vagy nátriumbórhidriddel végzett redukciója vagy aíkil-magnézium-bromiddal vagy alkil-lítiummal végzett reakciója, majd ezt követő epimer-elválasztás után a (VIII) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Az észtercsoport kálium-karbonáttal metanolban végzett elszappanosítása, valamint adott esetben a kettőskötés hidrogénezése vagy adott esetben dihidropiránnal végzett éterezése, és ezt követően a brómhidrogénnek például kálium-terc-butiláttal dimetilszulfoxidban végzett lahasítása, vizes ecetsavval végzett ketálhasítás, valamint adott esetben a szabad hidroxicsoportok funkcionális átalakítása - például dihidropiránnal végzett éterezése - a (IX) általános képletű ketont szolgáltatja.
Foszfon-fluor-ecetsav-trietil-észterrel vagy foszfon-fluor-ecetsav-trimetil-észterrel végzett olefinezési reakció és ezt követően lítium-alumínium-hidriddel végzett redukció után a (II) általános képletű vegyület kettőskötést illetően izomer vegyületeit k ípjuk meg, melyek adott esetben szétválaszthatok.
A (VI) általános képletű foszfonátok előállítása ö lmagában ismert módon a metil-foszfonsav-dimeti'-észter anionjának valamely (X) általános képletű
- mely képletben D, E, R4 jelentése a fenti, és R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - észterrel történik. A (X) általános képletű észter adott esetben a megfelelő malonsavészter (XI) általános képletű ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom - halogeniddel végzett alkilezése és ezt követő dekarboxilezés útján állítható elő. A (X) általános képletű észter adott esetben karbonsavból a (XII) általános képletű
- ahol D jelentése a fenti - valamely (XI) általános képletű halogeniddel végzett alkilezés és ezt követő észterezés útján is előállítható.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásúak. Alkalmasak továbbá a trombocita aggregáció gátlására is. Következésképpen az (I) általános képletű új karbaciklin-származékok értékes gyógyszerészeti hatóanyagok. Ezen túlmenően a megfelelő prosztagl indinokkal összehasonlítva, hasonló hatásspektrum mellett nagyobb a specifitásuk és mindenekelőtt jóval tartósabb hatásúak. A PGI,-vel Összehasonlítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztagl.mdinok nagy szövetspecifitása simaizmú szervek, mint pl. tengerimalac csípőbél vagy izolált házinyúl légcsővizsgálatánál tűnik ki, ahol sokkal gyengébb stimulálás figyelhető meg, mint a természetes Ε-, Avagy F-típusú prosztaglandinok alkalmazása esetén.
Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinekre tipikus tulajdonságokat mutatnak, mint pl. csökkentik a perifériás artériás és koronáriás érellenállást, gátolják a trombocita-aggregálódást és megszüntetik a vérlemezke-trombusokat, myokardiális sejtvédelmet - ezáltal csökkentik a szisztémás vérnyomást anélkül, hogy egyidejűleg a szívlöket-térfogatot és koronáriás vérellátást csökkentenék. Alkalmasak agyvérzés, koronáriás szívbetegségek, koronáriás trombózis, szívinfarktus, perifériás artériás megbetegedések, arteriószklerózis és trombózis, a ZNS-rendszer érszűkületes rohamai profilaxisára és gyógyítására, sokk kezelésére, a hörgőösszehúzódás gátlására, a gyomorsav-kiválasztás gátlására, a gyomor- és bélnyálkahártya sejtvédelmére, a máj és pankreas sejtvédelmére, antiallergiás tulajdonságúak, a tüdő és érrendszeri ellenállás és a tüdő vérnyomásának csökkentésére, a vese vérellátásának elősegítésére, a hemofiltráció dialízisénél heparin helyetti alkalmazásra vagy adjuvánsként, vérplazma-konzervek - különösen vérlemezke-konzervek - konzerválására, szülési fájdalmak csökkentésére, terhességi toxikózis kezelésére, cerebrális vérellátás elősegítésére stb. Az új karbaciklin-származékoknak ezenkívül antiproliferatív és antidiarrogén hatása van. A találmány szerinti eljárással előállított karbaciklin vegyületek egyéb hatóanyagokkal, pl. β-blokkolószerekkel és diuretikumokkal együtt is használhatók.
A vegyületek dózisa 1-1500 /zg/kg/ nap abban az esetben, ha azokat az embergyógyászatban használják. Gyógyszerészeti egységdózisuk 0,01-100 mg.
Éber, hipertóniás patkányok 5, 20 és 100 /ig/kg testsúly dózisban végzett injekciózásánál a találmány szerinti vegyületek nagyobb vérnyomáscsökkentő és hosszabb időtartamú hatást fejtenek ki, mint a PGE2 és PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan hasmenést vagy a PGA,-höz hasonlóan kardiális aritmiát okoznának.
Elaltatott házinyulakba történő intravénás injektálásnál a találmány szerinti vegyületek a PGE2-höz és PGA,-höz képest erősebb és hosszabban tartó vérnyomáscsökkentést okoznak anélkül, hogy egyéb simaizmú szerveket vagy szervi funkciókat befolyásolnának.
Parenterális adagolás esetén steril, injektálható vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális adagolásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagokat, és a szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása..
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok a galenusi gyakorlatban ismert és szokásos segédanyagokkal együtt pl. vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak.
1. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I,
310 mg 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-2-fluoretán-l-ol 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 60,7 mg 55%-os ásványolajas nát4 rium-hidrid szuszpenziót adunk, és egy órán át argongáz alatt keverjük. 0 °C-ra végzett lehűtés után egy óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 96,6 mg bróm-ecetsav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 26 órán át 20 °C-on keverjük, 150 ml éterrel hígítjuk és kirázzuk négyszer, egyenként 50 ml 4%-os nátronlúggal. Az extraktum pH-ját 10%-os kénsavval 0 °C-on 3-ra állítjuk be, és azt négyszer, egyenként 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot 20 ml konyhasóoldattal kirázzuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 305 mg (5Z)-(16RS)-5fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz(tetrahidropiranilétert kapunk, melyet a védőcsoportok lehasítása céljából 18 órán át 20 ml 65:35:10 arányú ecetsav/víz/ tetrahidrofurán eleggyel keverünk. Toluol hozzáadása mellett bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etilacetát 0,11%-os ecetsav oldószereleggyel kromatografáljuk. A címben nevezett vegyület 102 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2955, 2920,1731,1601,1108, 970/cm.
A fenti címvegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
la) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2iloxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}2-fluor-etán-l-ol
128,4 mg nátrium-hidridet (55%-os ásványolajos szuszpenzió alakjában 4 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk, 0 °C-on argongáz alatt hozzácsepegtetjük 791,5 mg foszfon-fluor-ecetsav-trietil-észter 2 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát és 1,5 órán át 20 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 775 mg (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-íen-6-inil-biciklo-[3.3.0]oktán-3-on 2 ml dimetoxietánnal készült oldatát, és 22 órán át keverjük. Ezután 8 ml vizet adunk hozzá, háromszor, egyenként 50 ml éterrel kirázzuk, az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,30 g olajos terméket kapunk, amelyet szilikagélen 1:1 arányú hexánéter eleggyel kromatografálunk. így 500 mg olajos észtert nyerünk, amelyet redukálás céljából 20 ml éterben oldunk, és 0 “C-on órán át 180 mg lítium-alumínium-hidriddel keverünk. Ezután 0,75 ml vizet adunk hozzá, 2 órán át 20 °C-on keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/10-90% éter oldószereleggyel kromatografáljuk. Először kevésbé poláros komponensként 195 mg 2-{(E7-(lS, 5S, 6R, 7R)7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0] oktán-3-ilidén}-2-fluoretán-l-olt, és polárosabb komponensként a címben nevezett vegyület 198 mg-ját kapjuk, mindkettőt olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3425, 2940, 1161, 970/ cm.
2. példa (5E)-(l6RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírttal analóg módon 180 mg 27
190.904 {(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)okt-l-en-6-inil]-biciklo-[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluoretán-l-olból 45 mg címben nevezett vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2958, 2922, 1732, 1600, 1110, 974/cm.
3. példa (5Z)-(16RS)-16,20-Dimetil-5-fluor-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I,
Az 1. példában leírttal analóg módon 400 mg 2{(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluoretán-l-olból a címben nevezett vegyület 125 mgját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3405 (széles), 2954, 2920,1730,1601,1115, 970/cm.
A fenti címvegyület előállítására használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén }-2fluoretán-2-ol
Az la) példában leírttal analóg módon 1 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-non-l-en-6inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-onból kromatográfiás izomer-elválasztás után apoláros vegyületként 235 mg
2- {(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi-6[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluoretán-l-olt és 245 mg címben nevezett vegyületet nyerünk színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3422, 2945, 1165, 972/ cm.
4. példa . (5Z)-5-Fluor-20-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetdén-6a-karba-prosztaglandin-l,
Az 1. példában leírt módon 200 mg2-{(Z)-(ÍS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-6-[(E)-(3R)-3(tetrahidropiran-2-iloxi)-4,4-trimetilén-non-l-en-6inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluoretán-l-olból 58 mg címben nevezett vegyületet nyerünk színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3405 (széles), 2952, 2915,1734,1601,1110, 970/cm.
A fenti címvegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
4a) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4,4-trimetilén-non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluoretán-l-ol
Az la) példában leírttal analóg módon 1 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3(tetrahidropiran-2-iloxi)-4,4-trimetilén-non-l-en-6inil]-biciklo[3.3.0]-oktán-3-onbóI kiindulva kromatográfiás izomer-elválasztás után apoláros vegyületként 220 mg2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-3-tetrahidropiran-2-iloxi)4,4-trimetilén-non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán3- ilidén}-2-fluoretán-l-olt és a címben jelzett vegyület 240 mg-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3410, 2945, 1160, 972/cm.
5. példa (5Z)-16.16-Dimetil-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetridehidro-6a-karba-prosztaglandin-I,
Az 1. példában leírttal analóg módon 420 mg 2{(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)' 6-[(E)-(3Rj-4,4-dimetil-3-(tetrahidro-piram-2-iloxi)ckt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-flucretán-l-olból a címben nevezett vegyület 140 mgj ít kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2958, 2921, 1732, 1601, 1110, 976/cm.
A fenti címvegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
5a) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-ilcxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-ilcxi)-okt-l-en-6-iniIl-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2fuoretan-l-ol
Az la) példában leírttal analóg módon 800 mg (IR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-iloxi)-6-[(E)(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-lt n-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-onból kromatográfiás izomer-szétválasztás után apoláros vegyületként 178 mg 2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilideu)2-fluoretán-l-olt és a címben nevezett vegyület 188 mg-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3405, 2950, 1162, 976/ cm.
6. példa (5Z)-5-Fluor-3-oxa-16,16,20-trimetd-18,18,19,19tetradehidro-óa-karba-prosztaglandin-I,
Az 1. példában leírttal analóg módon 400 mg 2(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretán-l-olból a címben nevezett vegyület 128 mgját kapjuk színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3405 (széles), 2960, 2922,1735,1601,1116, 976/cm.
A fenti címvegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
6a) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-(tetrahidropiran-2-iloxi)6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretán-l-ol
Az la) példában leírttal analóg módon 2 g (1R,5S, 6R, 7R)-7-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-non-l-en-6inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-onból kromatográfiás izomer-elválasztás után apoláros vegyületként 420 mg 2-{(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidrqpiran-2-iloxi)non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden)-2-fluoretán-l-olt és a címben nevezett vegyület 450 mgját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3410, 2952, 1160, 974/ cm.
7. példa (5Z)-(16RS)-l6,19-Dimetil-5-fluor-l8,19-didehidro-3-oxa-6a-karba-prosztaglandin-I,
Az 1. példában leírttal analóg módon 150 mg 2(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6[(E)-(3S, 4RS)-4,7-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2fluoretán-l-olból a címben nevezett vegyület 48 mgjár nyerjük színtelen olaj alakjában.
190.904
Infravörös spektrum: 3600, 3410 (széles), 2958, 2930,1730,1601,1110,976/cm.
A fenti címvegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
7a)2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[( E)-(3R, 4RS)-4,7-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-2-fluoretan-l-ol
Az la) példában leírttal analóg módon 1 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta-l ,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-onból kromatográfiás elválasztás után kevésbé poláros vegyületként 240 mg 2-{(E)-(lS, RS, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)6-[(E)-(3S, 4RS))-4,7-dimetil-3-(tetrahidropiran-2iloxi)-okta-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}2-fluoretán-l-olt és a címben nevezett vegyület 250 mg-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3408, 2948, 1161, 970/ cm.
8. példa (5Z)-(16RS)-13,14-Didehidro-5-fluor-l 6-metil-3oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2
300 mg 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran2-iloxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-2-fluoretán-l-ol 10 ml tetrahidropiránnal készült oldatához 58,5 mg nátrium-hidridet adunk (55%-os ásványolajos szuszpenzió alakjában), 1 órán át keverjük és a reakcióelegyhez 0 °C-on 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 94 mg bróm-ecetsav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd azt 24 órán át 20 °C-on keverjük, 150 ml éterrel hígítjuk, és négyszer, egyenként 50 ml 4%-os nátronlúggal kirázzuk. Ennek az extraktumnak pH-ját 10%-os kénsavval 0 °Con 3-ra állítjuk be, és azt négyszer, egyenként 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános extraktumokat 20 ml telített konyhasóoldattal rázzuk ki, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 18 órán át 20 ml ecetsav/víz/tetrahidrofurán 65:35:10 arányú elegyével keverjük, toluol hozzáadása mellett bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát/ 0,3% ecetsav eleggyel a címben nevezett vegyület 110 mg-ját színtelen olaj alakjában eluáljuk.
Infravörös spektrum: 3600, 3420 (széles), 2942, 2918, 1730,1115/cm.
A fenti címvegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 8a)(lR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(4RS)-2-bróm-4-metil-3-oxo-okt-l-en-6-inil])-biciklo [3.3.0] oktan
1,81 g nátrium-hidrid 180 ml dimetoxi-etánnal készült oldatához 0 °C-on 10,5 g 3-metil-2-oxo-hept5-in-foszforsav-dimetil-észter 70 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát csepegtetjük, az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd 7,4 g finomra porított Nbróm-szukcinimidet adunk hozzá. 30 percig keverjük 0 °C-on, 90 ml dimetoxi-etánban oldott 11,4 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-formilbicikio[3.3.0]oktánt adunk hozzá és 0 °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A ma6 radék szilikagélen végzett kromatografálása után 3:2 hexán/éter eleggyel a telítetlen keton 8,2 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2930,2880,1712,1688,1602, 1595,1450,1275,945/cm.
8b) (IR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S, 4RS)-2-bróm-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan
5,9 g 8a) példában leírt módon előállított keton 140 ml metanollal készült oldatához -40 °C-on részletekben 2,5 g nátrium-bór-hídridet adunk és 30 percig -40 °C-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (15epimer-elegy) 200 ml metanolban oldjuk, 2,5 g kálium-karbonátot adunk hozzá és 17 órán át 23 °C-on argongáz alatt keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk és telített konyhasó-oldattal semlegesre mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen éter/metilénklorid eleggyel végzett kromatografálással előbb
1,6 g 15/3-konfigurációjú alkoholt, valamint polárosabb komponensként a címben nevezett vegyület 2,1 g-ját kapjuk (PG-nómenklatúra 15a-hidroxi) színtelen olaj alakjában. Az a-alkohol 1,6 g-jának, 16 mg p-toluolszulfonsavnak és 1,5 g dihidropiránnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát 35 percig 0 °C-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, híg nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban b'epároljuk. A maradék szilikagélen végzett krömatografálása után (7+3) hexán/éter eleggyel a címben nevezett vegyület 2,17 g-ját nyerjük.
Infravörös spektrum: 2940,2870,1450,1120,1018, 965,948/cm.
8c) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6](3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-oktaI,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-on
A 8b) példában leírt módon előállított vegyület 2,30 g-jának 23 ml dimetil-szulfoxiddal és 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 667 mg káliumterc-butilátot adunk, és az elegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük. 100 ml vízzel hígítjuk, és háromszor, egyenként 100 ml (8+2) éter/hexán eleggyel extraháljuk, az extraktumot 30-30 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 22 órán át 75 ml 65:35:10 arányú ecetsav/víz/tetrahidrofurán eleggyel keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Éterrel 1,05 g olajos anyagot eluálunk, melyet 40 ml diklór-metánban 0,91 g dihidropiránnal és 10 mg ptoluolszulfonsawal 0 °C-on reagáltatunk. 30 perc múlva éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített konyhasó-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen 1:1 arányú hexán/éter oldószereleggyel végzett kromatografálás után a címben nevezett vegyület 1,53 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2942,2876,2210,1737,1018, 970,905, 868/cm.
8d) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropiran -2-iloxi)-6-[(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)okta-l,6-dimil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}-2-fluoretan-l-ol
-611
190.904
130 mg (55%-os) nátriumhidrid 6 ml dimetoxietánnal készült szuszpenziójához 800 mg foszfonfluor-ecetsav-trietil-észtert adunk. 1 órán át keverjük, majd 800 mg, a 8c) példában leírt módon előállított keton 3 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk hozzá, és éjszakán át 20 °C-on keverjük. 10 ml víz hozzáadása után háromszor, egyenként 50 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 30 ml vízmentes éterben oldjuk, részletekben 0 °C-on 250 mg lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, 1 órán át keverjük és cseppenként 1 ml vizet, majd 100 ml étert adunk hozzá. Még 1 óráig keverjük 20 °C-on, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/20-80% éter oldószereleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. Először apolárosabb vegyületként 200 mg 2- {(E)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S, 4RS)-4-metiI-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretan-l-olt, majd polárosabb vegyületként a címben nevezett vegyület 210 mg-ját eluáljuk színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600,3440,2941,2215,1132, 1018,971,905, 865/cm.
9. példa (5Z)-(16RS)-13,14-Didehidro-16,20-dimetil-5fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2
A 8. példában leírttal analóg módon 200 mg 2{(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6[(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-nona1.6- diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretan1-olból a címben nevezett vegyületet nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3418 (széles), 2951, 2922,1730, 1118/cm.
A fenti címvegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
9a) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(4RS)-2-bróm-4-metil-3-oxo-non-l-en-6-iml])-biciklo[3.3.0]oktan
A 8a) példában leírttal analóg módon 3-metil-2oxo-okt-5-in-foszfonsav-dimetil-észter felhasználásával 12 g ott használt aldehidből a címben nevezett vegyület 8,80 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2935,2880,1715,1601,1593, 1451, 1270,948/cm.
9b) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S, 4RS)-2-bróm-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-non-l-en-6-inil]-biciklo [3.3.0]oktan
A 8b) példában leírttal analóg módon a 9a) példa szerint előállított telítetlen keton 8,50 g-jából a címben nevezett vegyület 3,65 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2938, 2878, 1450, 968, 948/ cm.
9c) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6[(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-nona1.6- diinil]-biciklo [3.3.0]oktan-3-on
A 8c) példában leírttal analóg módon a 9b) példában leírt anyag 3,50 g-jából a címben nevezett vegyület 2,41 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2940,2875,2218,1738,1020, 970, 906, 870/cm.
9d) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-ilcxi)-6-[(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)rona-1,6-diiml]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-flu(retán-l-ol
A 8d) példában leírttal analóg módon a 9c) példában leírtak szerint előállított keton 2 g-jából kromatográfiás izomer-elválasztás után 490 mg kevésbé poláros 2-{(E)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2i ’.oxi)-6-[(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-ilC'XÍ)-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2fluoretán-l-olt és polárosabb komponensként a címben nevezett vegyület 505 mg-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600,3435,2940,2210,1130, 1015, 970, 905, 868/cm.
10. példa (5Z)-13,14-Didehidro-5-fluor-20-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradéhidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2
A 8. példában leírttal analóg módon 200 mg 2{(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6[.3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4,4-trimetilénrona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretán-l-olból a címben nevezett vegyület 90 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3420 (széles), 2950, 2920,1732, 1116/cm.
A fenti címvegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
10a) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoil-oxi6-(2-bróm-3-oxo-4,4-trimetilén-non-l-en-6-inil)-biciklo[3.3.0]oktan
A 8a) példában leírttal analóg módon 2-oxa-3,3t imetilén-okt-5-in-foszfonsav-dimetil-észter felhasználásával az ott használt aldehid 10 g-jából a címben nevezett vegyület 9,01 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2938,2880,1712,1690,1600, 1592,1451,1273, 948/cm.
19b) (1R,5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-(tetrahidropir,m-2-iloxi)-6-[(3S)-2-bróm-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4,4-trimetilén-non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan
A 8b) példában leírttal analóg módon a 10a) példa szerint előállított vegyület 9 g-jából a címben nevezett vegyület 3,40 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2940, 2880, 1451, 970, 948/ cm.
19c) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6[ 3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4,4-trimetilen-nona1,6-diinil]-biciklo{3.3.0]oktan-3-on
A 8c) példában leírttal analóg módon a 10b) példa szerint előállított vegyületből a címben nevezett vegyület 2,05 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2945,2878,2210,1736,1015, 970,906, 869/cm.
Dd) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran -2-iloxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4,4-trimetilennona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretán-l-ol
A 8d) példában leírttal analóg módon a 10c) példa szerint előállított ketonból kromatográfiás elválasz7
-713
1S0.904 tás után 430 mg kevésbé poláros 2-{(E)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4,4-trimetilén-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretán-l-olt és polárosabb vegyületként a címben nevezett vegyület 505 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600,3420,2942,2215,1135, 1013,970, 908, 870/cm.
II. példa (5Z)-13,I4-Didehidro-16,16-dimetil-5-fluor-3oxa-18,18,! 9,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-E
A 8. példában leírttal analóg módon 180 mg 2{(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta1.6- diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretán1 -ólból a címben nevezett vegyület 85 mg-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3420 (széles), 2948, 2922, 1731, 1120/cm.
Ha) (IR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6(2-bróm-4,4-dimetil-3-oxo-okt-l-en-6-inil)-biciklo[3.3.0]oktan
A 8a) példában leírttal analóg módon 3,3-dimetil2-oxo-hept-5-in-foszfo_nsav-dimetil-észter és az ott használt aldehid felhasználásával a címben nevezett vegyület 7,90 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2935,2875,1710,1685,1601, 1594, 1450, 1270, 947/cm.
llb) (IR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-(tetrahidropiran-2-i!oxi)-6-[(3S)-2-bróm-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo/3.3.0] oktan
A 8b) példában leírttal analóg módon a 1 la) példa szerint előállított telítetlen keton 3,32 g-jából a címben nevezett vegyület 3,32 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2940, 2877, 1451, 970, 948/ cm.
llc) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi-6[ (3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta1.6- diini!]-biciklo[3.3.0]oktan-3-on
A 8c) példában leírttal analóg módon a llb) példa szerint előállított anyag 3,21 g-jából a címben nevezett vegyület 2,05 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2945,2875,2213,1740,1025, 970, 906,871/cm.
lld) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2iloxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)okta-1,6-diinil]-biciklo [3.3.0]oktan-3-tliden}-2-fluoretán-l-ol
A 8d) példában leírttal analóg módon a 11c) példa szerint előállított keton 2 g-jából kromatográfiás izomer-elválasztás után 480 mg kevésbé poláros 2-{(E)(IS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(3S)4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okta-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2- fluoretán-l-olt és polárosabb komponensként a címben nevezett vegyület 525 mg-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600,3430,2940,2212,1135, 1021,970,908, 871/cm.
12. példa (5Z)-13,14-Didehidro-5-fluor-3-oxa-I8,18,19,19tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-l2
A 8. példában leírttal analóg módon 150 mg 2{(Z)-(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-nona1.6- diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretán1- olból a címben nevezett vegyület 68 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3415 (széles), 2951, 2925, 1731,1128/cm,
12a) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6(2-bróm-4,4-dimetil-3-oxo-non-l-en-6-inil)-biciklo[3.3.0]oktan
A 8a) példában leírttal analóg módon 3,3-dimetil2- oxo-okt-5-in-foszfonsav-dimetil-észter és a 8a) példában használt aldehid 12 g-jának felhasználásával a címben nevezett vegyület 8,10 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2938,, 2882, 1711, 1685, 1600,1593,1450,1273, 948/cm.
12b) (ÍR, 5S, 6S, 7R)-3,3-Etiléndioxi-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S)-2-bróm-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan
A 8b) példában leírttal analóg módon a 12a) példa szerint előállított telítetlen keton 8,00 g-jából a címben nevezett vegyület 3,51 g-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2941, 2875, 1450, 971, 948/ cm.
72c) (77?, 5S, 6S, 7R)-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6l(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-nona1.6- dienil]-biciklo [3.3.0] oktan-3-on
A 8c) példában leírttal analóg módon a 12b) példa szerint előállított anyag 3,30 g-jából a címben nevezett vegyület 2,15 g-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 2950,2872,2210,1737,1022, 970, 905, 870/cm.
12d) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden }-2-fluoretán-l-ol
A 8d) példában leírttal analóg módon a 12c) példa szerint előállított keton 2 g-jából kromatográfiás izomer-elválasztás után 435 mg kevésbé poláros 2-{(E)(1S, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(3S)4,4-dímetiI-3-(tetrahídropiran-2-iloxi)-nona, 1,6-diínil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-iliden}-2-fluoretán-l-olt és polárosabb komponensként a címben nevezett vegyület 570 mg-ját nyerjük színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600,3410,2938, 2217,1138, 1018, 970, 871/cm.
13. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-metilészter
100 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandinI2-t 20 ml diklór-metánban oldunk és 0 °C-on maradó sárga színeződésig éteres diazometán oldatot csepegtetünk hozzá. 5 perc múlva vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen adszorbeáltatjuk. Hexán/20-70% etil-acetát oldószereleggyel eluáljuk, és
-815
190.904 a címben nevezett vegyület 82 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3410, 2955, 1741, 976/ cm.
14. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-I8,I8,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-karboxamid
185 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa18.18.19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I, (lásd 1. példa) 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 60 mg trietil-amint és 80 mg klórhangyasav-izobutil-észtert adunk. 30 perc múlva 15 percig száraz ammóniagázt vezetünk a reakcióelegybe. 2 órán át 20 °C-on állni hagyjuk, citrátpufferrel (pH=5) hígítjuk, etilacetáttal többször extraháljuk, az extraktumot nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen diklór-metén-1-5% izopropanol oldószereleggyel végzett kromatografálása után a címben nevezett vegyület 135 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600,3510, 3410,2953,1668, 976/cm.
75. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxipropil)-amid
345 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metiI-3-oxa18,18.19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I21,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t 5 ml acetonban oldunk és 0 °C-on 74 mg trietilamint és 100 mg klórhangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. 20 perc múlva hozzáadjuk 574 mg l-amino-2,3-dihidroxipropán 10 ml acetonnal készült oldatát, 10 ml acetonitrilt, és 1 órán át 20 °C-on keverjük. Vákuumban besűrítjük, 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékot 18óránát20°C-on 10 ml ecetsav/víz/ tetrahidrofurán 65:35:10 arányú elegyével keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Diklór-metán/5-20% izopropanol eleggyel a címben nevezett vegyület 253 mg-ját eluáljuk színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600, 3390, 2931, 1642, 976/ cm.
16. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2-acetilamid
265 mg (5Z)-(16RS)-5-FIuor-16-metil-3-oxa18.18.19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandinI2-ll,15-bisz(tetrahidropiraniléter) (lásd 1. példa) 8 ml acetonitrillel készült oldatához 20 °C-on 65 mg trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 48 mg acetil-izocianát 5 ml acetonitrillel készült oldatát. 20 °C-on 2 óra elteltével vákuumban bepároljuk, 100 ml citrátpufferrel (pH=5) hígítjuk, éterrel extraháljuk, az extraktumot egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A védőcsoportok lehasítására a maradékot 10 ml 65:35:10 arányú etil-acetát/víz/tetrahidrofurán eleggyel éjszakán át keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán-1% izopropanol oldószereleggyel kromatografáljuk. A címben megnevezett vegyület 105 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600,3405,1707,972/cm.
77. példa (5Z)- (16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19ietradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-(4-fenil)-fenacil-észter mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19, 9-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t 3 ml aceronban oldunk, 87 mg w-bróm-4-fenil-acetofenont és 1 ml trietil-amint adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten argongáz alatt keverjük. 200 ml étert adunk hozzá, kétszer, egyenként 10 ml vízzel kiiázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A tisztítást szilikagél lapokon, preparatív rétegkromatográfiával végezzük, az előhíváshoz diklór-metán/10% izopropanol oldószerelegyet használunk. A címben nevezett vegyület 152 mg-ját nyerjük olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3600,2938,1740,1702,1601, 974/cm.
18. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19tztradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-trisz(hidroximetil)-aminometán-só
208 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metiI-3-oxa-18,18,
19,19-tetrahidro-6-karba-prosztaglandin-I2 35 ml acetonitrillel készült oldatához 68 °C-on 0,2 ml vízben 60 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt adunk. Keverés közben hagyjuk lehűlni, 16 óra múlva az oldószerről dekantáljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. A c mben nevezett vegyület 192 mg-ját izoláljuk viszkózus olaj alakjában.
Infravörös spektrum: 3500 (széles), 2935, 1708 (izéles) cnr’ (KBr).
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű - mely képletben
P, jelentése -OR, általános képletű csoport, ahol
P2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport , -CH2-C(=O)-bifenilil-csoport vagy
R, jelentése olyan -NHR, általános képletű csoport, ahol
R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomosalkanoilcsoport vagy dihidroxi-(l-5 szénatomos)-alkilcsoport,
W jelentése-CH(OH)-csoport,
D jelentése egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2 szénatomos alkiléncsoport vagy 1,1-ciklobutilidén-metilcsoport,
EésA jelentése -CH=CH-vagy -C=C-csoport, R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R, jelentése hidroxilcsoport karbaciklin-származékok, és abban az esetben, ha R2 9
-917
190.904 jelentése hidrogénatom, akkor ezek fiziológiásán elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R4, Rs, A, W, D, és E jelentése a fenti - vegyületet, adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoport(ok) védelme után, 5 valamely (III) általános képletű - ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-szil il-csoport vagy valamely alkálifém atom (Na, Li, K) - halogén-ecetsav-származékkal bázis jelenlétében éterezünk, és kívánt esetben, tetszőleges sorrendben a védett hidroxilcsoporto(ka)t szabaddá tesszük, és/vagy a szabad karboxilcsoportot észterezzük, és/vagy a karboxilcsoportot valamely amiddá vagy fiziológiásán elviselhető bázissal sójává alakítjuk át.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületből vagy fiziológiásán elviselhető sójából - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igény10 pontban megadottakkal megegyező - a gyógyszerek készítésénél szokásos segéd- és hordozóanyagokkal kombinálva, gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823225288 DE3225288A1 (de) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190904B true HU190904B (en) | 1986-12-28 |
Family
ID=6167779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832395A HU190904B (en) | 1982-07-02 | 1983-07-01 | Process for preparing new carbacyclin compounds |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157042A (hu) |
| EP (1) | EP0098794B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5921642A (hu) |
| AT (1) | ATE33829T1 (hu) |
| AU (1) | AU573530B2 (hu) |
| CA (1) | CA1245646A (hu) |
| CS (1) | CS236890B2 (hu) |
| DD (1) | DD210028B3 (hu) |
| DE (2) | DE3225288A1 (hu) |
| DK (1) | DK160759C (hu) |
| ES (1) | ES8403433A1 (hu) |
| FI (1) | FI77644C (hu) |
| GR (1) | GR78625B (hu) |
| HU (1) | HU190904B (hu) |
| IE (1) | IE55191B1 (hu) |
| IL (1) | IL69135A0 (hu) |
| NO (1) | NO163225C (hu) |
| NZ (1) | NZ204777A (hu) |
| PH (1) | PH24699A (hu) |
| SU (1) | SU1380608A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA834836B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3638761A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| US4306075A (en) * | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2498035B1 (fr) * | 1981-01-09 | 1986-01-17 | Thomson Csf | Procede et dispositif de synchronisation de messages |
| DE3221193A1 (de) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU568662B2 (en) * | 1983-07-25 | 1988-01-07 | Schryen, J.L. | Earthenware composition |
-
1982
- 1982-07-02 DE DE19823225288 patent/DE3225288A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-06-24 AU AU16203/83A patent/AU573530B2/en not_active Ceased
- 1983-06-30 SU SU833611270A patent/SU1380608A3/ru active
- 1983-06-30 GR GR71819A patent/GR78625B/el unknown
- 1983-06-30 CA CA000431622A patent/CA1245646A/en not_active Expired
- 1983-06-30 IL IL69135A patent/IL69135A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 NZ NZ204777A patent/NZ204777A/en unknown
- 1983-07-01 ZA ZA834836A patent/ZA834836B/xx unknown
- 1983-07-01 DK DK303683A patent/DK160759C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 PH PH29167A patent/PH24699A/en unknown
- 1983-07-01 EP EP83730066A patent/EP0098794B1/de not_active Expired
- 1983-07-01 JP JP58118397A patent/JPS5921642A/ja active Granted
- 1983-07-01 FI FI832431A patent/FI77644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 NO NO832415A patent/NO163225C/no unknown
- 1983-07-01 ES ES523782A patent/ES8403433A1/es not_active Expired
- 1983-07-01 DE DE8383730066T patent/DE3376420D1/de not_active Expired
- 1983-07-01 HU HU832395A patent/HU190904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 IE IE1544/83A patent/IE55191B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 AT AT83730066T patent/ATE33829T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 DD DD83252668A patent/DD210028B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-04 CS CS835037A patent/CS236890B2/cs unknown
-
1991
- 1991-06-10 US US07/713,002 patent/US5157042A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE33829T1 (de) | 1988-05-15 |
| GR78625B (hu) | 1984-09-27 |
| DE3225288A1 (de) | 1984-01-19 |
| AU1620383A (en) | 1984-01-19 |
| DK303683D0 (da) | 1983-07-01 |
| NO163225C (no) | 1990-04-25 |
| US5157042A (en) | 1992-10-20 |
| FI77644B (fi) | 1988-12-30 |
| CS236890B2 (en) | 1985-05-15 |
| JPS5921642A (ja) | 1984-02-03 |
| DK303683A (da) | 1984-01-03 |
| CA1245646A (en) | 1988-11-29 |
| NO832415L (no) | 1984-01-03 |
| DD210028B3 (de) | 1990-06-13 |
| AU573530B2 (en) | 1988-06-16 |
| NZ204777A (en) | 1986-11-12 |
| DD210028A5 (de) | 1984-05-30 |
| FI832431L (fi) | 1984-01-03 |
| ZA834836B (en) | 1984-03-28 |
| ES523782A0 (es) | 1984-04-01 |
| FI77644C (fi) | 1989-04-10 |
| NO163225B (no) | 1990-01-15 |
| FI832431A0 (fi) | 1983-07-01 |
| DK160759C (da) | 1991-09-23 |
| DK160759B (da) | 1991-04-15 |
| ES8403433A1 (es) | 1984-04-01 |
| IL69135A0 (en) | 1983-10-31 |
| SU1380608A3 (ru) | 1988-03-07 |
| EP0098794B1 (de) | 1988-04-27 |
| PH24699A (en) | 1990-10-01 |
| IE831544L (en) | 1984-01-02 |
| DE3376420D1 (en) | 1988-06-01 |
| JPH0437817B2 (hu) | 1992-06-22 |
| EP0098794A1 (de) | 1984-01-18 |
| IE55191B1 (en) | 1990-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187398B (en) | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones | |
| CA1180700A (en) | Prostaglandin 1 in2 xx derivatives and process for their production | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| HU190904B (en) | Process for preparing new carbacyclin compounds | |
| JPH0446256B2 (hu) | ||
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| JPH0510330B2 (hu) | ||
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU195481B (en) | Process for producing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0564147B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |