CS236890B2 - Processing of 5-fluorine -3-oxo-6-carbaprostaglandine i2 derivatives - Google Patents
Processing of 5-fluorine -3-oxo-6-carbaprostaglandine i2 derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS236890B2 CS236890B2 CS835037A CS503783A CS236890B2 CS 236890 B2 CS236890 B2 CS 236890B2 CS 835037 A CS835037 A CS 835037A CS 503783 A CS503783 A CS 503783A CS 236890 B2 CS236890 B2 CS 236890B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- free
- yloxy
- atoms
- Prior art date
Links
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- -1 C1 -C2 -alkoxy Chemical group 0.000 abstract description 77
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-fluorooct-2-en-2-ol Chemical compound CCC(CCCCC)=C(CF)O XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCFVADQMAMATRI-PIATZUFCSA-N [(1'S,2'R,3'aR,6'aS)-1'-(2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxonon-1-en-6-ynyl)spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)C=C(Br)C(=O)C(C)(C)CC#CCC)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 FCFVADQMAMATRI-PIATZUFCSA-N 0.000 description 1
- JLHWZQHLPLGGTD-PGTRQUGFSA-N [(1's,2'r,3'ar,6'as)-1'-(2-bromo-4-methyl-3-oxonon-1-en-6-ynyl)spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)C=C(Br)C(=O)C(C)CC#CCC)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 JLHWZQHLPLGGTD-PGTRQUGFSA-N 0.000 description 1
- GZETWZZNDACBTQ-UHFFFAOYSA-N [Cl].C=C Chemical compound [Cl].C=C GZETWZZNDACBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 5-fIuor-3-oxa-fia-karbanrostaglandinu 12
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů prostacyklinu, jakož i jejich solí s fyziologicky vhodnými zásadami. Nových sloučenin lze výhodně použít jako léčiv.
V německých zveřejňovacích spisech DOS č. 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088, 3 048 906 a 2 912 409 se popisují analogy (5E)- a (5Z)-6a-karbaprostaglan2 dinu I2. Názvosloví sloučenin připravených způsobem podle vynálezu spočívá na návrhu Mortona a Brokowa (J. Org. Chem. 44, str. 2880 (1979J). Při syntéze těchto sloučenin vznikají vždy dva isoinery vzhledem к dvojné vazbě. Oba isomery tohoto prototypu jsou znázorněny těmito strukturními vzorci:
(5E)-6a-karbaprostaglandin I2 (5Z)-6a-karbaprostaglandin I2 va pro savce včetně člověka. Použití těchto sloučenin jako léčiv naráží však na obtíže, poněvadž vykazují pro terapeutické účely příliš krátkou dobu působení. Účelem vešZ velmi obsáhlého stavu techniky prostacyklinů a jejich analogů je známo, že tato skupina sloučenin je pro své biologické a farmakologické vlastnosti vhodná jako léči236890 kerých změn jejich struktury je, prodloužit dobu jejich účinku a selektivitu jejich účinnosti zvýšit.
Nyní bylo zjištěno, že náhradou methylenové skupiny v poloze 3 kyslíkem a atomu vodíku v poloze 5 atomem fluoru je možno docílit delší doby účinku, větší selektivity a lepší účinnosti. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu působí na snížení krevního tlaku a na bronchodilatacl. Kromě toho jsou vhodné pro vasodilataci, inhibíci shlukování trombocytů a sekrece žaludeční kyseliny.
V užším smyslu se vynález týká způsobu výroby derivátů karbacyklinu obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená zbytek OR2, kde R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
-сня-со-<^Н^ nebo Ri znamená zbytek vzorce NHR3, kde Из znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Rs znamená volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu,
A znamená skupinu —CH2—CH2—, trans —CH=CH— nebo —CsC—,
W znamená volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxymethylovou skupinu nebo volnou nebo funkčně přeměněnou skupinu
СНз
-C-, .
OH
-С-СН,(сн2)п alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomy fluoru, n znamená 1, 2 nebo 3,
E znamená přímou vazbu, skupinu —C=C nebo —CR6=CR7, kde každý ze symbolů Re a R7, které se od sebe liší, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a v případě, že R2 znamená atom vodíku, jejich solí s fyziologicky vhodnými zásadami.
Jako alkylové skupiny ve významu symbolu R2 přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová a terč.butylová skupina.
Výhodnými alkylovými skupinami ve významu symbolu R2 jsou methylová, ethylová, propylová, butylová a isobutylová skupina.
Jako zbytek kyseliny ve významu symbolu R3 přicházejí v úvahu zbytky fyziologicky vhodných kyselin. Výhodnými kyselinami jsou organické karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, které náleží do alifatické řady. Jako příklad je možno uvést kyselinu mravenčí, octovou, propionovou, máselnou, isomáselnou.
Hydroxylové skupiny ve významu symbolů Rs a w mohou být funkčně přeměněné, například zetherifikováním nebo zesterifikováním, přičemž volné nebo přeměněné hydroxylové skupiny ve významu symbolu W mohou být vázány v poloze a nebo β; výhodné jsou volné hydroxylové skupiny.
Jako etherové nebo acylové zbytky přicházejí v úvahu zbytky odborníkům známé. Výhodnými jsou snadno odštěpitelné etherové zbytky, jako například tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, 2-ethoxyethylový, trimethylsilylový, dimethylterc.butylsllylový a tribenzylsilylový zbytek. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu tytéž zbytky jako ve významu symbolu Rj; zejména je možno uvést například acetylový, propionylový a butyrylový zbytek.
Jako alkylové skupiny ve významu symbolu R4 přicházejí v úvahu přímé a rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, pentylovou, hexylovou a heptylovou skupinu.
Jako alkylenová skupina ve významu symbolu D přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylenové zbytky s 1 až 5 atomy přičemž hydroxylová skupina může být vázána v poloze a nebo β,
D znamená skupinu
236090 uhlíku, kteréžto zbytky mohou popřípadě být substituovány atomy fluoru. Jako například lze uvést methylenový, fluonnethylenový, ethylenový, 1,2-propyIenový, ethylethylenový, trimethylenový, tetramethylenový, pentamethylenový, 1-methyltetramethylenový a 1-methyltrimethylenový zbytek.
Alkylovými skupinami ve významu symbolů Re a R7 jsou přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, jak již byly uvedeny ve významu symbolů Rž a Ri.
K tvorbě solí s volnými kyselinami (Rs = — H) jsou vhodné anorganické a organické zásady, jak jsou odborníkům známy pro tvorbu fyziologicky vhlodných solí. Jako například je možno uvést hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, aminy, amoniak, například ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morf olin, tris- (hydroxy methyl) methylamin atd.
Způsob podle vynálezu k výrobě derivátů 5-fluor-3-oxa-6a-karbaprostaglandinu I2 obecného vzorce I se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
libovolném pořadí vzniklé isomery od sebe oddělí a/nebo se chráněné hydroxylové skupiny uvolní a/nebo se volné hydroxylové skupiny zesterifikují nebo zetherifíkují a/ /nebo se volná karboxylové skupina zesterifikuje a/nebo se esterifikovaná karboxylová skupina zmýdelní nebo se karboxylová skupina převede v amidovou skupinu nebo reakcí s fyziologicky vhodnou zásadou v sůl.
Reakce sloučeniny obecného vzcrce II s derivátem halogenoctové kyseliny obecného vzorce III se provádí při teplotě 0 až 100 stupňů Celsia, s výhodou 10 až 80 ~C, v aprotickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu atd. Jako zásady přicházejí v úvahu takové, jež jsou odborníkům známy pro etherifikaci, například hydrid sodíku, terc.butylát draselný, butyllithium atd.
Zmýdelnění esterů karbacyklinu se provádí známými postupy, například použitím zásaditých katalyzátorů.
Esterová skupina —OR2 ve významu symbolu Rl, v níž R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se zavádí známými postupy. Například se karboxylové sloučeniny nechají reagovat s diazouhlovodíky. Esterifikace použitím diazouhlovodíků se provádí například tak, že se roztok diazouhlovodíku v inertním rezopuštčdle, s výhodou v diethyletheru, smísí s karboxylovou sloučeninou ve stejném nebo jiném inertním rozpouštědle, například v methylenchloridu. Po skončení reakce trvající 1 až 30 minut se rozpouštědlo odstraní a vzniklý ester se obvyklým způsobem přečistí. Diazoalkany jsou buď známé, nebo je lze připravit známými postupy [Org. Reacíions, sv. 8, str. 389 až 394 (1954)].
Zavádění esterové skupiny —OR2 ve významu symbolu Ri, v níž R2 znamená zbytek vzorce —CH2—CO—C0H4—CoHs, se provádí ' známými postupy. Například se nechá ' reagovat karboxylové sloučenina a příslušná arylhydroxylová sloučenina s dicyklohexylaarbэdiimldem v · inertním rozpouštědle v přítomnosti vhodné zásady, například pyridinu nebo triethylaminu. Jako ’ rozpouštědel lze použít methylenchloridu, ethylenchloriru, chloroformu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, s výhodou chloroformu. Reakce se provádí při teplotě —30 až +50 °C, s výhodou při 4-10 °C.
Zavedení esterové skupiny —OR2 na místo symbolu Ri lze dosáhnout i reakcí karboxylátového aniontu s příslušným alkylhalogenidem nebo ω-halogenketonem vzorce hal—CH2—C—C6H4—CeHs.
II
O
Deriváty 5-fluor-3-oxa-6a-karbaprostaglandinu I2 obecného vzorce I, kde Ri znakde
Ri, Rí, A, ' W, D a E mají výše uvedený význam, etherifikuje, popřípadě po chránění přítomných volných hydroxylových skupin, derivátem halogenoctové kyseliny obecného, vzorce . O
Z hal—CH2—C \
ORs (III), kde hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu a
Re znamená alkylový zbytek (π-^ι^ΙΙιlový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo alkalický kov, například sodík, lithium nebo draslík, v přítomnosti zásady, a popřípadě se pak v mená hydroxylovou skupinu (Rz — H), je možno převést neutralizací vhodným množstvím příslušných anorganických zásad v soli. Například se rozpuštěním příslušných kyselin ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství zásady, získá po odpaření vody nebo po přidání rozpouštědla mísítelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, příslušná tuhá anorganická sůl.
Příprava aminových solí se provádí obvyklým způsobem. Za tím účelem se karbacyklinkyselina například rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, aceton, diethylether nebo benzen, a ke vzniklému roztoku se přidá alespoň stechiometrické množství aminu. Přitom se sůl vyloučí obvykle v tuhé podobě nebo se izoluje běžným způsobem odpařením rozpouštědla.
Funkční přeměna volných hydroxylových skupin se provádí známými postupy. К zavedení etherových ochranných skupin se reakce provádí například s dihydropyranem v methylenchloridu nebo chloroformu za použití kyselého kondenzačního činidla, jako je například kyselina p-toluensulfonová. Dihydropyran se použije v nadbytku, s výhodou ve čtyřnásobném až desetinásobném množství než je teoreticky potřebné. Při teplotě 0 až 30 °C je reakce zpravidla skončena po 15 až 30 minutách.
Zavádění acylových skupin jako ochranných skupin se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá známým způsobem reagovat s derivátem karboxylové kyseliny, například s chloridem nebo anhydridem apod.
Uvolnění funkčně přeměněné hydroxylové skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I se provádí známými postupy. Například se etherová ochranná skupina odštěpí ve vodném roztoku organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propionová aj., nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková. Ke zlepšení rozpustnosti se účelně přidává inertní organické rozpouštědlo mísitelné s vodou. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako je methanol a ethanol, a ethery, jako je dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. S výhodou se používá tetrahydrofuranu. Odštěpení se výhodně provádí při teplotě 20 až 80 °C.
Odštěpení silyletherových ochranných skupin se provádí například tetrabutylamoniumfluorldem. Jako rozpouštědla jsou vhodná například tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid atd. Odštěpení se s výhodou provádí pří teplotě 0 až 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, s výhodou methanol. Z uhličitanů a hydroxidů alkalických kovů je možno uvést draselné a sodné soli, výhodné jsou však draselné soli. Z uhličitanů a hydroxidů kovů alkalických zemin jsou vhodné například uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se provádí při teplotě —10 až 4-70oC, s výhodou při 25 °C.
Zavádění amidové skupiny NHRj ve významu symbolu Ri se provádí známými postupy. Karboxylové kyseliny obecného vzorce I (R2 = H) se nejprve převedou v přítomnosti terciárního aminu, jako je například triethylamin, působením isobutylesteru kyseliny chlormravenčí ve smíšený anhydrid. Reakce smíšeného anhydridu s alkalickou solí příslušného amidu nebo s amoniakem (R3 = H) se provádí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je například tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, při teplotách —30 až -j-60°C, s výhodou při 0 až 30 °C.
Další možnost pro zavedení amidové skupiny NHR3 na místo symbolu Ri spočívá v reakci 1-karboxylové kyseliny obecného vzorce I (R2 — Hj, v níž jsou volné hydroxylové skupiny popřípadě přechodně chráněny, se sloučeninami obecného vzorce IV
O=C=N-R3 (IV), kde
R3 má výše uvedený význam.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I (Ri se rovná OH) s isokyanátem obecného vzorce IV se provádí popřípadě za přídavku terciárního aminu, jako je například triethylamin nebo pyridin. Reakci lze provádět bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, tetrahydrofuranu, acetonu, dimethylacetamidu, methylenchloridu, diethyletheru, toluenu, při teplotě —80 až 100 °C, s výhodou při 0 až 30 °C.
jestliže výchozí látka obsahuje hydroxylové skupiny v prostanovém zbytku, pak reagují i tyto hydroxylové skupiny. Jestliže je účelem připravit finální sloučeniny obsahující volné hydroxylové skupiny v prostanovém zbytku, vychází se účelně z výchozích látek, v nichž jsou tyto hydroxylové skupiny přechodně chráněny, s výhodou lehce odštěpitelnými esterovými nebo acylovými zbytky.
Sloučeniny obecného vzorce II, sloužící jako výchozí látky, je možno připravit například tak, že se známým způsobem nechá aldehyd vzorce V (DOS č. 2 845 770)
о-со
*4 (V) reagovat s , fosfonátem obecného vzorce VI
CHsO O \ II
P—CH2—C—D—E—Ri /
CHsO (VI), kde
D, E a Ri mají výše uvedený význam, v přítomnosti deprotonačního činidla, jako je například hydrid sodíku nebo kalium-terc.butylát, za vzniku ketonu obecného vzorce VII (X =·- H) nebo kromě toho v přítomnosti bromačního činidla, jako je například N-bromsukcinimid, za vzniku ketonu obecného vzorce VII kde
W, D, E , X a R-ι mají výše uvedený význam.
Zmýdelněním esterové skupiny například uhličitanem draselným v methanolu a popřípadě hydrogenací dvojné vazby nebo , popřípadě etherifikováním dihydropyranem a následným odštěpením bromovodíku například terc.butylátem draselným v dimethylsulfoxidu, rozštěpením ketalu vodnou kyselinou octovou, jakož popřípadě funkční přeměnou volných hydroxylových skupin, například etherlfikací dihydropyranem se získá keton obecného vzorce IX
Rs
L CH=CX-C-D E r~\° o-co^y (vil) kde
D, Ri a E mají výše uvedený význam a
X znamená brom.
Po redukci ketoskupiny borhydridem zinku nebo borhydridem sodíku nebo po reakci s alkylmagnesiumbromidem nebo alkyllithiem a po následném rozdělení epimerů se získají sloučeniny obecného vzorce VIII kde , ,
A, W, D, E, Ri a Rs mají výše uvedený význam.
Po olefinační reakci s triethylesterem kyseliny fosfonofluoroctové nebo s trimethylesterem ' kyseliny fosfonofluoroctové a po následné redukci lithiumaluminiumhydridem se získají sloučeniny obecného vzorce II, isomerní vzhledem k dvojné vazbě, , které se pak popřípadě mohou od sebe oddělit. .....
Příprava fosfonátů obecného vzorce , VI se provádí známým postupem reakcí , anontu dimethylesteru kyseliny methylfosfonové s esterem obecného vzorce X . . s ч
C—D—E—Rl /
RsO (X), kde
D, E a Rj mají výše uvedený význam a R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, který lze popřípadě připravit z příslušného esteru kyseliny malonové alkylací halogenidem obecného vzorce XI hal—E—Ri (XI).
kde
E a Ri mají výše uvedený význam a hal znamená chlor nebo brom, a následnou dekarbalkoxylací. Ester obecného vzorce X je dostupný popřípadě i z karboixylové kyseliny obecného vzorce XII
HO—C—D
II· o
(ΧΠ), kde
D má výše uvedený význam, alkylací halogenidem obecného vzorce XI a následnou esterifikací.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu působí snížení krevního tlaku a mají bronchodilatační účinek. Jsou rovněž vhodné pro inhibici shlukování trombocytů. Proto tyto nové deriváty karbacyklinu obecného vzorce I představují cenné farmaceutické účinné látky. Kromě toho vykazují při podobném spektru účinnosti, jaké mají příslušné prostaglandiny, vyšší specifičnost a především podstatně déle trvající účinnost. V porovnání s prostaglandinem Í2 mají větší stabilitu. Vysoká tkáňová specifičnost těchto nových prostaglandinů se projevuje při zkoumání orgánů s hladkým svalstvem, jako je například ileum morčete nebo izolovaná trachea králíka, kde lze pozorovat podstatně nižší stimulaci než při aplikaci přírodních prostaglandinů typu E, A nebo F.
Nové analogy karbacyklinu mají vlastnosti typické pro prostacyklin, jako je například snižování periferního arteriálního a koronárního vaskulárního odporu, inhibice shlukování trombocytů a rozpouštění shluků krevních destiček, ochrana myokardiálních buněk a tím snižování systemického krevního tlaku, aniž by se současně snižoval teplový objem a koronární překrvení, léčení záchvatu mrtvice, profylaxe a terapie koronárních srdečních onemocnění, koronární trombózy, srdečního infarktu, onemocnění periferních tepen, arteriosklerózy a trombózy, profylaxe a terapie ischemických záchvatů centrální nervové soustavy, terapie šoku, inhibice bronchokonstrikcí, inhibice sekrece žaludeční kyseliny, ochrana buněk žaludeční a střevní sliznice, 0chrana buněk jater a pankreatu, antialergické vlastnosti, snížení plicního vaskulárního odporu a plicního krevního tlaku, podpora prokrvení ledvin, použití místo Heparinu nebo jako pomocného prostředku při dialýze a hemofiltraci, uchovávání konzerv krevní plazmy, zejména konzerv krevních destiček, inhibice porodních stahů, léčení těhotenské toxicity, zvýšení prokrvení mozku atd. Kromě toho mají nové deriváty karbacyklinu, vyrobené způsobem podle vynálezu, antiproliferativní a protiprůjmové vlastnosti. Karbacyklinu podle vynálezu je možno používat i v kombinaci například s blokátory nebo diuretiky.
Denní dávka těchto sloučenin, podávajíli se lidským pacientům, činí 1 až 1500 μξ na kilogram. Jednotková dávka pro farmaceutický vhodný nosič činí 0,01 až 100 mg.
Při intravenózní injekci neuspaným hypertonickým krysám v dávkách 5, 20 a 100 ^g/kg tělesné hmotnosti vykazují sloučeniny podle vynálezu silný a déle trvající účinek snižující krevní tlak, než je účinek prostaglandinu E2 a A2, aniž vyvolávají průjmy jako prostaglandin E2 nebo srdeční arytmii Jako prostaglandin A2.
Při intravenózní injekci narkotizovaným králíkům jeví sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s prostaglandiny E2 a A2 silnější a déle trvající snížení krevního tlaku, aniž ovlivňují jiné orgány s hladkým svalstvem nebo jejich funkci.
Pro parenterální aplikaci se používají sterilní, injikovatelné, vodné ' nebo olejové roztoky. Pro orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo tobolky.
Vynález popisuje proto i léčiva na bázi sloučenin obecného vzorce I a obvyklých pomocných látek a nosičů.
Účinné látky, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají sloužit spolu s obvyklými pomocnými látkami, známými pro výrobu galenických léků, například k výrobě preparátů snižujících krevní tlak.
Příklad 1 (5Z)-(16RS]-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin I2
K roztoku 310 mg 2-/(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-;. -(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)- (3S,4RS )-4-methyl-3- (tetrahydropyran-
-2-yloxy ]-okt-l-en-6-inyl ]-bicyklo [ 3,3,0 ]oktan-3-’^ll(^(^in/-^-^-fllK^re^tlh^]^-^;l-olu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 60,7 mg 55% suspenze hydridu sodíku v minerálním oleji a směs se míchá 1 hodinu v atmosféře argonu. Po ochlazení na teplotu 0 °C se během 1
235 890 hodiny přikape roztok 96,6 mg kyseliny bronioctové ve 3 ml tetrahydrofuranu a směs se pak míchá 26 hodin při teplotě 20’ Celsia, načež se zředí 150 ml etheru a čtyřikrát protřepe vždy 50 ml 4% louhu sodného. Tento extrakt se upraví 10% kyselinou sírovou při teplotě 0 '0 na pH 3, a čtyřikrát se pak extrahuje vždy 50 ' ml ' dichlormethanu. Organický extrakt se protřepe 20 mililitry roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 305 mg (5Z)-(16RSJ-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrahydro-6a-karbaprostaglandin l2-11,15-bis- (tetrahydropyranyletheru), který se míchá k odštěpení . ochranných skupin 18 hodin se 20 mililitry směsi kyseliny octové s vodou a tetrahydrofuranem (65/35/10). Za přidání toluenu se směs odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi, ethylace-tátu s 0,1 až 1 % kyseliny octové, čímž se získají 102 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IC spektrum:
3600, 3400 (široký), 2955, 2920, 1731, 1601, 1108, 970 cm-1.
Výchozí látka pro sloučeninu uvedenou v záhlaví se připraví takto:
la) 2-/ (Z) - (1S,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy )-6-( (E)-( 3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy )okt-l-en-6-inyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yliden/-2--luorethan-l-oi
128,4 mg hydridu sodíku (55%) suspenze v minerálním oleji) se suspenduje ve 4 ml dimethoxyethanu, v atmosféře argonu se při teplotě 0 °0 přikape roztok 791,5 mg triethylesteru kyseliny fosfonofluoroctové ve 2 ml dimethoxyethanu a směs se míchá při teplotě 20 °0 1,5 hodiny, načež se přikape roztok 775 mg (lRi5Si6Ri7R ^-(tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E j - .(3S.4RS) -4-methyl-3-(tetrahydropyrant2tyloxy)okttl-en-6tbicyklo[3i3i0)oktan-3tonu ve 2 ml dimethoxyethanu a směs se 22 hodiny míchá. Pak se přidá 8 ml vody a směs se třikrát protřepe vždy 50 ml etheru, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,30 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu s etherem (1 + 1). Přitom se získá 500 mg olejovitého esteru, který se pro redukci rozpustí ve 20 ml etheru a míchá při teplotě 0 °0 1 hodinu se 180 mg lithiumaluminiumhydridu. Pak se přidá 0,75 ml vody, směs se míchá 2 hodiny při teplotě 20 '0, načež se sfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi hexanu s 10 až 90 procenty etheru. Nejprve se jako nepolárnější složka eluuje 195 mg /(E)-(1S,5S,6R,7 R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E )-
- (3S,4R S) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy )okt-l-en-6-inyl] -bicyklo [3,3,0 ]oktant3-yliden/-2-fluorethan-ltonu a jako polárnější složka 198 mg v záhlaví uvedené sloučeniny, obě v podobě oleje.
IČ spektrum:
3600, 3425, 2940, 1161, 970 cm''.
P ř í k 1 a d 2 (5E) - (16R S) -5-f luor-16-methyl-3-oxat18i18i19i19-tetradehydIO)t6at -karbaprostaglandin I>
Obdobným postupem jako v příkladu 1 se ze 180 mg 2-/(EHlS,5Si6R,7R))7--tetrahydropyran-2-yloxy)-6-((Ε)- (3S,4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) okt-l-en-6-inyl ] -bicyklo (3,3,0) oktan-3tyliden/-2-fluorethantltolu získá v záhlaví uvedená sloučenina v podobě bezbarvého oleje.
IC spektrum:
3600, 3400 (široký), 2958, 2922, 1732,
1600, 1110, 974 cm-'.
Příklad 3 (5Z)-( 16RS) -16,20-dimethyl-5-f luor-3-oxa-18,18.19,11--ttradehydro-6a-karbaprostaglandin I2
Obdobným postupem jako v příkladu 1 se ze 400 mg 2-/(ZHlS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-6-((E)-( 3S,4R S) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) non-l-en-6-inyl)-bicyklo [ 3,3,0) oktan-3-yliden/-2--luorethan-l-olu připraví 125 miligramů v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3405 (široký), 2954, 2920, . 1730,
1601, 1115, 970 cm-1.
Výchozí látka pro výše v záhlaví uvedenou sloučeninu se připraví takto:
3a) 2-/^)-(И,53,6Р7^)-7-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) -
- (3S,4RS )-4-methyl-3- (tetrahydropyrant2-yloxy)non-l-en-6-inyl]t
-bicyklo( 3,3,0 ]oktan-3-yliden/-2-fluorethan-l-ol
Obdobným postupem jako v příkladu la se z 1 g (lRi5S,6R,1R))t--tetrahydropyrant -2-yloxy)- [ (E) - (3S,4RS) -4-methyl-3-
- (tetrahydr opyran-2-yloxy) non-l--en-6- '
-inyl]-bicyklo [ 3,3,0 ]oktan-3-onu po chromatografickém dělení isomerů jako méně ' polární sloučenina získá 235 mg 2-/(E)-
- (1Si5Si6Ri7R )-7-( tetrahydropyran-2-yloxy)-6-( (E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetra236890
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-
-[ (3S,4^£>)-;^-^l^irom-4-m^thyl-3-
- (te trahydropyran-2-yloxy) okt-1-en-6-inyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
K roztoku 5,9 g ketonu, připraveného postupem podle příkladu 8a, ve 140 ml methanolu se při teplotě —40 °C po částech přidá 2,5 g natriumborhydridu a směs se ' míchá 30 minut při teplotě —40 °C. Pak se směs zředí etherem, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší ' síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt (směs 15-epimerů) se rozpustí ve 200 mililitrech methanolu, přidá se 2,5 g uhličitanu draselného a směs se míchá v atmosféře argonu 17 hodin při teplotě 23 °C. Poté se odpaří za sníženého tlaku, zředí etherem a promyje vodným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi etheru s methylenchloridem se získá nejprve 1,6 g alkoholu s konfigurací 15p, jakož i — jako polárnější složka — 2,1 g v záhlaví uvedené sloučeniny (podle PG názvosloví označované ' jako 15«-hydroxy) v podobě bezbarvého oleje. Roztok 1,6 g tohoto «-alkoholu, 16 mg kyseliny p-toluensulfonové a 1,5 g dihydropyranu v 50 ml methylenchloridu se míchá 35 minut při teplotě 0 °C. Pak se zředí etherem, protřepe zředěným roztokem - uhličitanu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Chromatografováním zbytku na silikagelu se za použití směsi hexanu s etherem (7-(-3) získá 2,17 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948 cm_1.
8c) ' (lR.5S,6S,7R))7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (3S,4RS)-4-methyl-3-
- (tetrahydr opyran-2-yloxy) okta-1,6-diinyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] ok tan73-on
K roztoku 2,30 g sloučeniny, připravené postupem podle příkladu 8b, ve 23 ml dimethvlsulfoxidu a 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 667 mg terc.butylátu draselného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Pak se zředí 100 ml vody a třikrát extrahuje vždy 100 ml směsi etheru s hexanem (8 plus 2), extrakt se promyje 30 ml -vody a 30 ml vodného roztoku chloridu sodného,· vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se míchá 22 hodiny v 75 ml směsi kyseliny octové s vodou a tetrahydrofuranem (65/35/10), odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu. Elucí etherem se získá 1,05 g olejové látky, která se nechá- - ve 40 ml dichlormethanu reagovat při teplotě °C s 0,91 g dihydropyranu a 10 mg kyseliny p-toluensulfonové. Po 30 minutách - se reakční směs zředí etherem, protřepe roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku Chromatografováním - na silikagelu za použití směsi hexanu s etherem (1 : 1) se získá 1,53 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého- oleje.
IC spektrum:
2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970- 905, 868 cm-1.
8d) 2-/tZ)((SS,5S,6S,7R)-7-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-
-[ (3S,4RS)-4-methyl-3-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) ok ta-t^-diinyl ] -bicyklo (3,3,0 ] oktan-3-yliden/-2-fluorethan-l-ol
K suspenzi 130 mg hydridu sodíku (55%) v 6 ml dimethoxyethanu se přidá 800 mg triethylesteru kyseliny fosfonfluoroctové. Směs se míchá 1 hodinu, pak se přikape roztok 800 mg ketonu, připraveného postupem podle příkladu 8c, ve 3 ml dimethoxyethanu a znovu se míchá přes noc při teplotě 20 cc. Po přidání 10 ml vody se třikrát extrahuje vždy 50 ml etheru, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 30 ml bezvodého etheru, po částech se při teplotě 0 °C přidá 250 mg lithiumaluminiumhydridu, směs se míchá 1 hodinu, načež se přikape nejprve 1 ml vody, pak 100 ml etheru. Reakční směs se pak ještě 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C, sfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu za použití směsi hexanu s 20 až 80 % etheru, jako méně polární sloučenina se nejprve eluuje 200 miligramů 2-/ (E) - (J-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -β- [ (3S,4RS) -4-methyl-3- (tetra hydropy гап-2-yloxy) okta-1,6-diinyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yliden/-2--luolethan-l-olu a jako polárnější sloučenina 210 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3440, 2941, 2215, 1132, 1018, 971, 905, 865 cm-1.
Příklad 9 (5ΖΗ16)>)-13,14-(;1ίί1οΙ^(1Γθ-16207dimethyl-5-fluor73-oxa-18,18,19,197 -tetradehydro-6a-karbaprostaglandin I2' - 3
Obdobným postupem jako v příkladu 8 -se ze 200 mg 2-/(ZHlS,5S,βS,7R)-7-(tetrahyd( ropyrrn-27yloxy)767t (SS^RS^-methyl-3-(tetrrhydropyran-2-yloxy)non-l,β-diinyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan73(yliden/7
-2-fliuoT'th^n-l-olu získá 80 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3418 (široký), 2951, 2922, 1730, 1118 cm-1.
Výchozí sloučenina pro výše v záhlaví uvedenou sloučeninu se připraví takto:
9a) (1R,5S,6S,7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [ (RS) -2-brom-4-methyl-3-oxonon-l-en-6-inyl]-bicyklo(3,3,0) oktan
Obdobným postupem jako v příkladu 8a se za použití dimethylesteru kyseliny 3-me-thyl-2-oxokt-5-in-fosfonové z 12 g tam použitého aldehydu získá 8,80 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
2935, 2880, 1715, 1601, 1593, 1451, 1270, 948 cm·4.
9b) 1R,5S,6S,7R j -3,3-ethylendioxy-7-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) non-l-en-6-inyl ] -bicyklo[ 3,3,0) oktan
Obdobným postupem jako v příklad 8b se z 8,50 g nenasyceného ketonu, připraveného postupem z příkladu 9a, získá 3,65 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
2938, 2878, . 1450, 968, 948 cm <
9c) 1R,5S,6S,7R )-7-( tetrahydropyran-2-yloxy )-6-( (3S,4RS)-4-methyl-3-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) nona-1,6-diinyl ] -bicyklo (3,3,0 ] oktan-3-on
Obdobným postupem jako v příkladu 8c se z 3,50 g sloučeniny, připravené postupem z příkladu 9b, získá 2,41 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
2940, 2875, 2218, 1738, 1020, 970, 906, 870 cm“1.
9d) 2-/'(Z)-(l<S5^í56^S)7R)-7-
- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-
-[(3^S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)nona-1,6-diinyl ] bicyklo [3,3,0 ] oktan-3-^ili^(^i^,'-^;^--fl^c^i?(^tt^<^n-:l-ol
Obdobným postupem jako v příkladu 8d · se ze 2 g ketonu, připraveného . postupem · z příkladu 9c, získá po chromatografickém dělení isomerů 490 mg méně polárního / (E) - (1 S,5 S,6S, 7R) -7- (tetrahydropyríi n-2-yloxy) -6- [ 3S,4RS) -4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)nona-l,6-diinyr]bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-yliden/-2-fluorethan-l-olu a jako polárnější složka 505 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého · oleje.
IČ spektrum:
3600, 3435, · 2940, 2210, 1130, 1015, 970, 905, 8S8 cm’1
Příklad 10 (5Z]-13,14-didehydro-5-fluor-20-methyl-3-oxa-18,1S,19,19--etradehydro-16,1G-trimethylen-6a-karbaprostaglandin I2
Obdobným postupem jako v příkladu 8 se ze 200 mg 2-/[Z)-(lS,5S.Gl,7Rj-7-tetrahydropyran-2-yloxy )-6-( (3S )-3-( tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4--rimethylen-nona-l6-diinyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yliden/-2-fluorethan-l-ohi získá 90 mg v z.áhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3420 (široký), 2950, 2920, 1732, 1116 cm’1.
Výchozí sloučenina pro výše v záhlaví uvedenou sloučeninu se připraví takto:
10a) (1R,5S,6S,7R) )3,3-ethylendioxy-G-
- (2-broin-3-oxo-4,4--rimethylen-non-l-en-G-inyl) -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Obdobným postupem jako · v příkladu 8a se použitím dimethylesteru kyseliny 2-oxa-3.3--rimethylen-okt-5-in-fosfonové získá z 10 g tam použitého aldehydu 9,01 g v záhlaví uvedené sloučeniny v · podobě bezbarvého ·oleje.
IČ spektrum:
2938, 2880, 1712, 1690, 1600, 1592, 1451, 1273, 948 cm’1.
10b) (lR,5l,Gl,7R)-3,3-ethylendioxy-7-
- (tetrahydropyran-2-yloxy ) -6-
- [ (3S) -2-brom-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Obdobným postupem jako v příkladu 8b se z 9 g sloučeniny, připravené postupem z příkladu 10a, získá 3,40 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum: :
2940, 2880, 1451, 970, 948 cm’1.
10c) (1R,5S,6S,7R )-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (3S )-3- (tetrahydropyran236890
-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl]bicyklo( 3,3,0] oktan-3-on
Obdobným postupem jako v příkladu 8c se z 3,31 g sloučeniny, připravené postupem z příkladu 10b, získá 2,05 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
2945, 1878, 2210, 1736, 1015, 970, 906, 869 cm_1.
lOd) 2-/(Z)-(lS,5S6>S,7R)-7- (teh’ahydropran-2-yloxy)-6-[ (3l)-3-(tetrahyd.ropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yliden/-2-fluorethan-l-ol
Obdobným postupem jako v příkladu 8d se ze 2 g ketonu, připraveného postupem z příkladu 10c, po chromatografickém dělení isomerů získá 430 mg nepolárnějšího 2-/ (E)-( 1S,5S,6S,7R ] -7- (tetrahydropyran-2-yloxy )-6-( (3l)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl ] -bicyklo [ 3,3,0] oktan-3-yliden/-2-f luorethan-l-olu a jako polárnější složka 505 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IC spektrum:
3600, 3420, 2942, 2215, 1135, 1013, 970, 908, 870 cm1.
Příklad 11 (5Zj-13,14-didehydro-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin h
Obdobným postupem jako v příkladu . 8 se ze 180 mg 2-//Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-6-( (3S)-4,4-di-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) okta-1,6-diinyl ]-blcyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-yliden/-2-fluorethan-l-olu získá 85 mg -v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3420 (široký), 2948, 2922, 1731, 1120 cm_1.
11a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- (2-brom-4,4-dimethyI-3-oxookk-l-en-6--nyl) -bicyklo[3,3,0] oktan .
Obdobným postupem jako v příkladu 8a se za použití dimethylesteru kyseliny . -3,3-dimethyl-2-oxohept-5-in-fosfonové a 10 g tam použitého - aldehydu získá 7,90 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
2935, 2875, 1710, 1685, 1601, 1591, 1450, 1270, 947 cm-1.
lib) (lR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-[ (3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) okt-1-en-6-lnyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Obdobným postupem jako v příkladu 8b se z 7,85 g nenasyceného ketonu, připraveného postupem z příkladu 11a, získá 3,32 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
2940, 2877, 1451, 970, 948 cm4 llc) (1R,5S,6S,7R )-7-( tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (3S) -4,4-dimethyl-3-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) okta-1,6-diinyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Obdobným postupem jako v příkladu 8c se z 3,21 g sloučeniny, připravené postupem z příkladu 11b, získá 2,05 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje·
IČ spektrum:
2945, 2875, 2213, - 1740, 1025, 970, 906, 871 cm~1.
lid) 2-//ZHlS,5S,6S, 7R)-7-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) okta-1,6-
-diinyl ] -bicyklo [ 3,3,0) oktan-3-yliden/-2-fluorethan-l-ol
Obdobným postupem jako v příkladu 8d se ze 2 g ketonu, připraveného postupem z příkladu 11c, po chromatografickém dělení isomerů - - získá 480 mg nepolárnějšího 2-/ (E)- (1S,5S,6S,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy )-6-( (3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) okta-1,6-diinyl ] -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yliden/-2-f luorethan-1-olu a jako polárnější složka 525 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3430, 2940, 2212, 1135, 1021, 970, 908, 871 cm-1.
Příklad 12 (5Z) -13,14-didehydro-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-*
-trimethyl-6a-karbaprostaglandin Iž
Obdobným postupem jako v příkladu 8 se ze 150 mg 2-/(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-6-(1-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) nona-l,6-diinyl]-bicyklo [ 3,3,0] oktan-3-yliden/-223S890
-fluorethan-l-olu získá 68 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3415 (široký), 2951, 2925, 1731, 1128 cm“1.
12a) (lR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxonon-l-en-6-inyl) -bicyklo(3,3,0) oktan
Obdobným postupem jako v příkladu 8a se za použití dimethylesteru kyseliny 3,3-dlmethyl-2-oxookt-5-in-fosfonové a 12 g aldehydu použitého v příkladu 8a získá 8,10 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
2938, 2882, 1711, 1685, 1600, 1593, 1459, 1273, 948 cm1.
12b) (lR,5S,6S,7R)-3,3-ethylend:oxy-7-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-
-[ (3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-
- (te trahy dropyran-2-y loxy) non-1-
-en-6-inyl]-bicyklo[ 3,3,01 oktan
Obdobným postupem jako v příkladu 8b se z 8,00 g nenasyceného ketonu, připraveného postupem z příkladu 12a, získá 3,51 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
2941, 2875, 1450, 971, 948 cm-1.
12c) (1R,5S,6S,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (3S)-4,4-dimethyl-3-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) nona-1,6-dienyl) -bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Obdobným postupem jako v příkladu 8c se z 3,30 g sloučeniny, připravené postupem z příkladu 12b, získá 2,15 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
•«ΙΟ IČ spektrum:
2950, 2872, 2210, 1737, 1022, 970; 905, 870 cm’1.
12d) 2-/(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-6-[ (3S)-4,4-dimethyl-3-
- (tetrahydropyran-2-yloxy jnona-1,6-diinyl j bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yliden/-2-fluorethan-l-ol
Obdobným postupem jako v příkladu 8d se ze 2 g ketonu, připraveného postupem z příkladu 12c, po chromatografickém dělení isomerů získá 435 mg nepolárnějšího 2-/ (E) - (1S,5S,6S,7R )-7-( tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (3S)-4,4-dimethyl-3- (tetrahy dropyran-2-yloxy) nona-l,6-diiny 1 ] -bi- cyklo (3,3,0 joktan-3-yliden/-2-fluorethan-1-olu a jako polárnější složka 570 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3410, 2938, 2217, 1138, 1018, 970, 871 cm'1.
Příklad 13
Methylester (5Z) - (16RS) -5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu Iz
100 mg (5Zj-(16RSj-5-fluor-lfi-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu Iz se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu а к roztoku se při teplotě 03 Celsia přikape etherický roztok diazomethanu až do trvalého žlutého zbarvení. Po 5 minutách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se adsorbuje na silikagelu. Eluováním směsí hexanu s 20 až 70 procenty ethylacetátu se získají 82 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ snektruni:
3600, 3110, 2955, 1741, 976 cm-'.
Příklad 14 (5Z)- (16RS j -5-f luor-16-msthyl-3-oxa-18,.18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin h-karboxamid
К roztoku 185 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-inethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehyciro-6a-karbaprostaglandinu Iz (viz příklad 1) v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 0: Celsia přidá 60 mg trlethylaminu a 80 mg isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 30 minutách se do reakční směsi počne uvádět suchý plynný amoniak, v čemž se pokračuje 15 minut. Směs se pak ponechá stát 2 hodiny při teplotě 20 'C, načež se zředí citrátovým pufrem (pH 5), několikrát extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje roztokem hydrogenuhličltanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Po chromatografování zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu s 1 až 5 % isopropylalkoholu se získá 135 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3510, 3410, 2953, 1668, 976 cm1.
Příklad 15 (5Z)- (16RS) -5-fluor-16-me thyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin Iz-(2,3-dihydroxypropyl) amid
345 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin l2-ll,15-bis- (tetrahydropyranyletheru) se rozpustí v 5 ml acetonu а к roztoku se při teplotě 0°C přidá 74 ml triethylaminu a 100 mg isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 20 minutách se přidá roztok 574 mg l-amino-2,3-dihydroxypropanu v 10 ml acetonu a 10 ml acetonitrilu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C. Pak se směs zahustí za sníženého tlaku, přidá se 100 ml dichlormethanu, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se míchá 18 hodin při teplotě 80’ Celsia se směsí kyseliny četové, vody a tetrahydrofuranu (65/35/10) v množství 10 ml, načež se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu. Eluováním směsí dichlormethanu s 5 až 20 % isopropylalkoholu se získá 253 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3390, 2931, 1642, 976 cnr*.
Příklad 16 (5Z)-(16RS]-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin Í2-acetylamid
К roztoku 265 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandin Í2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyletheru) (viz příklad 1), v 8 ml acetonitrilu se při teplotě 20 °C přidá 65 mg triethylaminu, směs se ochladí na teplotu 0 CC a pak se přikape roztok 48 mg acetylisokyanátu v 5 ml acetonitrilu. Po 2 hodinách při teplotě 20 °C se směs zahustí za sníženého tlaku, zředí 100 ml citrátového pufru (pH 5), extrahuje etherem, extrakt se promyje nejprve roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odchranných skupin se zbytek míchá přes noc s 10 ml směsi ledové kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu (65/35/10), načež se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu s 1 % isopropylalkoholu. Získá se tak 105 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3600, 3405, 1707, 972 cm'1.
Příklad 17 (4-fenyl) fenacylester (5Z) - (16RS) -5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu Í2 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu I? se rozpustí ve 3 ml acetonu а к roztoku se přidá 87 mg w-brom-4-fenylacetofenonu a 1 ml triethylaminu, načež se směs míchá přes noc při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Poté se přidá 200 ml etheru, dvakrát se protřepe vždy 10 mililitry vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Čištění se provádí preparativní chromatografií ve vrstvách na destičkách silikagelu, které se vyvolají směsí dichlormethanu s 10 % isopropylalkoholu. Získá se 152 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě oleje.
IČ spektrum:
3600, 2938, 1740, 1702, 1601, 974 cnr1.
Příklad 18
Tris-(hydroxymethyl jaminomethanová sfil (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrádehydro-6a-karbaprostaglandinu I2
К roztoku 208 mg (5Z)-(16RS)-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandinu I2 ve 35 ml acetonltrilu se při teplotě 68 CC přidá roztok 60 miligramů tris- (hydroxymethyl jaminomethanu v 0,2 ml vody. Směs se za míchání nechá zchladnout, po 16 hodinách se rozpouštědlo slije a zbytek se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 192 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě viskózního oleje.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby derivátů 5-fluor-3-oxa-6a-karbaprostaglandinu I2 obecného vzorceA Cf-CHóO-CHoCf «1 ve kterémRi znamená zbytek OR2, kde R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomy fluoru, n znamená 1, 2 nebo 3,E znamená přímou vazbu, skupinu —C^C— nebo —CRa=CR7, kde každý ze symbolů Re a R?, které se od sebe liší, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a v případě, že R2 znamená atom vodíku, jejich solí s fyziologicky vhodnými zásadami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IICF-CH^OH лA- W~D -E-R^ neboRi znamená zbytek vzorce NHRs, kde R3 znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,Rs znamená volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu,A znamená skupinu —CH2—CH2—, trans —CH=CH— nebo — C=C—,W znamená volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxymethylovou skupinu nebo volnou nebo funkčně přeměněnou skupinuСНзOH přičemž hydroxylová skupina může být vázána v poloze a nebo β,D znamená skupinu ve kterémR4, Rs, A, W, D a E mají výše uvedený význam, popřípadě po chránění přítomných volných hydroxylových skupin etherifikuje v přítomnosti zásady derivátem halogenoctové kyseliny obecného vzorce IIOZ hal—CH2—C \ ORs (III) ve kterém hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu aRe znamená alkylový nebo trialkylsilylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo alkalický kov, například sodík, lithium nebo draslík, načež se popřípadě v libovolném pořadí oddělí od sebe vzniklé isomery a/nebo se uvolní chráněné hydroxylové skupiny a/nebo se volné hydroxylové skupiny zesterifikují nebo zetherifikují a/nebo se zesterifikuje volná karboxylová skupina a/nebo se zesterifikovaná karboxylová skupina zmýdelní nebo se karboxylová skupina převede v amidovou skupinu nebo se reakcí s fyziologicky vhodnou zásadou převede v sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823225288 DE3225288A1 (de) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236890B2 true CS236890B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=6167779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835037A CS236890B2 (en) | 1982-07-02 | 1983-07-04 | Processing of 5-fluorine -3-oxo-6-carbaprostaglandine i2 derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157042A (cs) |
| EP (1) | EP0098794B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5921642A (cs) |
| AT (1) | ATE33829T1 (cs) |
| AU (1) | AU573530B2 (cs) |
| CA (1) | CA1245646A (cs) |
| CS (1) | CS236890B2 (cs) |
| DD (1) | DD210028B3 (cs) |
| DE (2) | DE3225288A1 (cs) |
| DK (1) | DK160759C (cs) |
| ES (1) | ES8403433A1 (cs) |
| FI (1) | FI77644C (cs) |
| GR (1) | GR78625B (cs) |
| HU (1) | HU190904B (cs) |
| IE (1) | IE55191B1 (cs) |
| IL (1) | IL69135A0 (cs) |
| NO (1) | NO163225C (cs) |
| NZ (1) | NZ204777A (cs) |
| PH (1) | PH24699A (cs) |
| SU (1) | SU1380608A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA834836B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3638761A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| US4306075A (en) * | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2498035B1 (fr) * | 1981-01-09 | 1986-01-17 | Thomson Csf | Procede et dispositif de synchronisation de messages |
| DE3221193A1 (de) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU568662B2 (en) * | 1983-07-25 | 1988-01-07 | Schryen, J.L. | Earthenware composition |
-
1982
- 1982-07-02 DE DE19823225288 patent/DE3225288A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-06-24 AU AU16203/83A patent/AU573530B2/en not_active Ceased
- 1983-06-30 CA CA000431622A patent/CA1245646A/en not_active Expired
- 1983-06-30 SU SU833611270A patent/SU1380608A3/ru active
- 1983-06-30 GR GR71819A patent/GR78625B/el unknown
- 1983-06-30 IL IL69135A patent/IL69135A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 ZA ZA834836A patent/ZA834836B/xx unknown
- 1983-07-01 DE DE8383730066T patent/DE3376420D1/de not_active Expired
- 1983-07-01 ES ES523782A patent/ES8403433A1/es not_active Expired
- 1983-07-01 IE IE1544/83A patent/IE55191B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 DK DK303683A patent/DK160759C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 NO NO832415A patent/NO163225C/no unknown
- 1983-07-01 DD DD83252668A patent/DD210028B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 EP EP83730066A patent/EP0098794B1/de not_active Expired
- 1983-07-01 FI FI832431A patent/FI77644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 JP JP58118397A patent/JPS5921642A/ja active Granted
- 1983-07-01 AT AT83730066T patent/ATE33829T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 PH PH29167A patent/PH24699A/en unknown
- 1983-07-01 NZ NZ204777A patent/NZ204777A/en unknown
- 1983-07-01 HU HU832395A patent/HU190904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-04 CS CS835037A patent/CS236890B2/cs unknown
-
1991
- 1991-06-10 US US07/713,002 patent/US5157042A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5921642A (ja) | 1984-02-03 |
| NZ204777A (en) | 1986-11-12 |
| AU1620383A (en) | 1984-01-19 |
| DE3225288A1 (de) | 1984-01-19 |
| ES523782A0 (es) | 1984-04-01 |
| ATE33829T1 (de) | 1988-05-15 |
| FI77644B (fi) | 1988-12-30 |
| DK303683D0 (da) | 1983-07-01 |
| IL69135A0 (en) | 1983-10-31 |
| GR78625B (cs) | 1984-09-27 |
| EP0098794A1 (de) | 1984-01-18 |
| ZA834836B (en) | 1984-03-28 |
| PH24699A (en) | 1990-10-01 |
| NO832415L (no) | 1984-01-03 |
| DK160759C (da) | 1991-09-23 |
| DD210028A5 (de) | 1984-05-30 |
| JPH0437817B2 (cs) | 1992-06-22 |
| ES8403433A1 (es) | 1984-04-01 |
| US5157042A (en) | 1992-10-20 |
| FI832431L (fi) | 1984-01-03 |
| NO163225B (no) | 1990-01-15 |
| DK160759B (da) | 1991-04-15 |
| CA1245646A (en) | 1988-11-29 |
| HU190904B (en) | 1986-12-28 |
| DE3376420D1 (en) | 1988-06-01 |
| DK303683A (da) | 1984-01-03 |
| FI832431A0 (fi) | 1983-07-01 |
| IE831544L (en) | 1984-01-02 |
| EP0098794B1 (de) | 1988-04-27 |
| IE55191B1 (en) | 1990-06-20 |
| AU573530B2 (en) | 1988-06-16 |
| FI77644C (fi) | 1989-04-10 |
| SU1380608A3 (ru) | 1988-03-07 |
| DD210028B3 (de) | 1990-06-13 |
| NO163225C (no) | 1990-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| JPH048427B2 (cs) | ||
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| JPH0355458B2 (cs) | ||
| IE57233B1 (en) | Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| JPH038338B2 (cs) | ||
| CS236890B2 (en) | Processing of 5-fluorine -3-oxo-6-carbaprostaglandine i2 derivatives | |
| JPH0446256B2 (cs) | ||
| CA1246557A (en) | Carbacyclin esters, process for their manufacture and their use as medicaments | |
| EP0232126A2 (en) | 6-Keto-prostaglandin E1 derivatives | |
| US4338316A (en) | 9-Aryloxy prostane derivatives | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| CS235307B2 (en) | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| JPH0510330B2 (cs) | ||
| US5190964A (en) | 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production | |
| GB2122203A (en) | Benzo-fused bicyclononanes | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |