FI77644B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77644B FI77644B FI832431A FI832431A FI77644B FI 77644 B FI77644 B FI 77644B FI 832431 A FI832431 A FI 832431A FI 832431 A FI832431 A FI 832431A FI 77644 B FI77644 B FI 77644B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- yloxy
- tetrahydropyran
- bicyclo
- atoms
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- -1 C1 -C2 -alkoxy Chemical group 0.000 abstract description 114
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 37
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-fluorooct-2-en-2-ol Chemical compound CCC(CCCCC)=C(CF)O XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- SCNABLXMVKQZKB-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-oxohept-5-ynyl)phosphonic acid Chemical compound CC#CCC(C)C(=O)CP(O)(O)=O SCNABLXMVKQZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMVLQNNAODGQV-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylhept-5-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)CC#CC FQMVLQNNAODGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGMCUAHRMNAHMY-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC GGMCUAHRMNAHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBOTYGRYZDLMG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoroethanol Chemical compound CC(O)F OGBOTYGRYZDLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 77644
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-oksa- 5-fluorikarbasykliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten 3-oksa-5-fluorikarbasykliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
0 - CH--C
2 \
10 | 0H
CH2
1 i CF
15 = : a-ch(oh)-d-e-r4
OH
20 jossa A on -CH=CH- tai -C=C, D on -C-CH2, -CH(CH3)-CH2- tai -C(CH3>2"CH2-, E on -CH-C(CH3)- tai C=C- ja 25 R4 on C1_4~alkyyli, ja niiden fysiologisesti hyväksyttyjen emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi.
DE-hakemusjulkaisuissa 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088, 3 048 906 ja 2 912 409 30 kuvataan (5E)- ja (5Z)-6a-karbaprostaglandiini-I2~analogeja. Keksinnön mukaisten yhdisteiden nimistö perustuu Morton'in ja Brokow'in ehdotukseen {j. Org. Chem. 44(1979)28807· Näiden yhdisteiden synteesissä muodostuu aina kaksi kaksois-sidosisomeeriä, joita karaketerisoidaan lisäyksellä (5E) 35 tai (5Z). Tämän prototyypin molempia isomeerejä selvennetään seuraavilla rakennekaavoilla: 2 77644
j' C02H ,C02H
-J\ /
Ho 0H
H0 OH
(5E)-6a-karbaprostaglandiini-l2 (5Z)-6a-karbaprosta- glandiini-I2 10 Prostasykliinien ja niiden analogien hyvin laajasta tekniikan tasosta tiedetään, että tämä aineryhmä soveltuu biologisten ja farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella ihmisten ja muiden nisäkkäiden hoitoon. Niiden käyttöön lääkeaineina liittyy kuitenkin usein vaikeuksia, koska nii-15 den vaikutuksen kesto on terapeuttisiin tarkoituksiin liian lyhyt. Kaikkien rakennemuutosten päämääränä on pidentää vaikutuksen kestoa sekä kohottaa vaikutuksen selektiivi-syyttä.
Nyt todettiin, että substituoimalla 3-asemassa ole-20 va metyleeniryhmä hapella ja 5-asemassa oleva vetyatomi fluoriatomilla, voidaan saavuttaa pitempi vaikutuksen kesto, suurempi selektiivisyys ja parempi vaikutus. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkia laajentava vaikutus. Ne soveltuvat tämän lisäksi 25 myös verisuonien laajentamiseen, trombosyyttien aggregaa-tion ja mahahapon erityksen estämiseen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten 3-oksa-5-fluorikarbasykliinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdis-30 te, jolla on kaava II
CF-CH-OH
l II
35 - A-CH (OH) -D-E-R4
ÖH
3 77644
jossa A, D, E ja merkitsevät samaa kuin edellä, eette-röidään emäksen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla mahdollisesti läsnäolevien vapaiden hydroksiryhmien suojaamisen jälkeen halogeenietikkahappojohdannaisella, jolla on 5 kaava III
Hal-CH~-C III
2 \
X)H
jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja mahdolli-10 sesti lopuksi erotetaan halutussa järjestyksessä isomeerit ja/tai suojatut hydroksiryhmät vapautetaan ja/tai kar-boksyyliryhmä muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa suolaksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sekä (5E)- että 15 myös (5Z)-isomeerejä.
Alkyyliryhmänä tulevat kyseeseen suora- ja haa-rautunutketjuiset C^_^-alkyyliryhmät. Esimerkkinä mainittakoon metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, isobutyyli-ja tert.-butyyliryhmiä.
20 Suolanmuodostukseen soveltuvat epäorgaaniset ja or gaaniset emäkset, jollaiset ovat asiantuntijalle tuttuja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodostamiseksi. Esimerkkinä mainittakoon: alkalihydroksidit, kuten natrium-ja kaliumhydroksidi, maa-alkalihydroksidit, kuten kalsium-25 hydroksidi, ammoniakki, amiinit, kuten etanoliamiini, di-etanoliamiini, trietanoliamiini, N-metyyliglukamiini, mor-foliini, tris-(hydroksimetyyli)-metyyliamiini jne.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen halogeenietikka-30 happojohdannaisen kanssa suoritetaan 0°C:een ja 100°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 10°C - 80°C, aprootti-sessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi dime-tyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofu-raanissa jne. Emäksinä tulevat kyseeseen emäkset, jotka 35 ovat asiantuntijalle eetteröinnissä tuttuja, esim. natrium-hydridi, kalium-tert.-butylaatti, butyylilitium jne.
4 77644
Tarkoituksenmukaisesti kaavan II mukaisen yhdisteen prostaaniryhmän sisältämät vapaat hydroksyyliryhmät suojataan väliaikaisesti edullisesti helposti lohkaistavilla eetteri- tai asyyliryhmillä.
5 Vapaiden OH-ryhmien funktionaalinen muuttaminen tapahtuu asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti. Eetterisuojaryhmien liittämiseksi annetaan esimerkiksi reagoida dihydropyraanin kanssa metyleeniklo-ridissa tai kloroformissa hapanta kondensaatioainetta 10 kuten esim. p-tolueenisulfonihappoa käyttäen. Dihydro-pyraania käytetään ylimääränä, edullisesti 4 - 10-ker-taisena määränä teoreettisesta tarpeesta. Reaktio on normaalisti päättynyt 1 - 530 minuutin kuluttua, kun se suoritetaan 0°C - 30°C:ssa.
15 Asyylisuojaryhmien liittäminen tapahtuu siten, että yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla karboksyylihappojohdannaisen kanssa, kuten esim. happokloridin, happoanhydri-din m.m. kanssa.
20 Funktionaalisesti muutetun OH-ryhmän vapautta minen yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi eetteri-suojaryhmien lohkaiseminen suoritetaan orgaanisen hapon, kuten esim. etikkahapon, propionihapon n.m. vesipitoi-25 sessa liuoksessa tai epäorgaanisen hapon, kuten esimerkiksi suolahapon vesipitoisessa liuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi lisätään tarkoituksenmukaisesti jotakin veteen sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esim. alkoholit, 30 kuten metanoli ja etanoli, ja eetterit, kuten dimetoksi-
II
5 77644 etaani, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Tetrahydrofuraania käytetään edullisesti. Lohkaisu suoritetaan edullisesti 20°C:seen ja 80°C:een välisessä lämpötilassa.
Asyyliryhmien saippuointi tapahtuu esimerkiksi 5 alkali- tai maa-alkalikarbonaateilla tai -hydroksideilla alkoholissa tai alkoholin vesipitoisessa liuoksessa. Alkoholeina tulevat kyseeseen alifaattiset alkoholit, kuten esim. metanoli, etanoli, butanoli jne. edullisesti metanoli. Alkalikarbonaatteina ja -hydroksideina mainit-10 takoon kalium- ja natriumsuolat, edullisina pidetään kuitenkin kaliumsuoloja. Maa-alkalikarbonaateiksi ja -hydroksideiksi soveltuvat esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, kalsiumhydroksidi ja bariumkarbonaatti. Reaktio tapahtuu -10°C:ssa - 70°C:ssa, edullisesti 25°C:ssa.
15 Yleisen kaavan I mukaiset karbasykliini-johdan naiset voidaan muuttaa käyttäen sopivia määriä vastaavia epäorgaanisia emäksiä neutraloidaan suoloiksi. Esimerkiksi saadaan liuottamalla vastaavat hapot veteen, joka sisältää stökiometrisen määrän emästä, sekä veden 20 haihduttamisen jälkeen tai sen jälkeen, kun on lisätty jotakin veteen sekoittuvaa liuotinta, esimerkiksi alkoholia tai asetonia, kiinteä epäorgaaninen suola.
Amiinisuolojen valmistus tapahtuu tavanomaisella tavalla. Sitä varten karbasykliinihappo liuotetaan esi-25 merkiksi sopivaan liuottimeen, kuten etanoliin, asetoniin, dietyylieetteriin tai bentseeniin ja lisätään vähintään stökiometrinen määrä tämän liuoksen amiinia. Tällöin suola muodostuu tavallisesti kiinteänä tai se eristetään liuottimen haihduttamisen jälkeen tavanomaisella 30 tavalla.
Lähtöaineina käytettyjä kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että DE-hake-musjulkaisusta 2 845 770 tunnetun kaavan V mukaisen al-dehydin 6 77644 I-1 >< « Έ s » -8 v
5 I
k J-CHO.
L-0 annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla fosfonaatin 10 kanssa, jolla on yleinen kaava VI,
CH 0 SJ JJ
^ p - CH - C - D - E - R, VI
CH^O^ d 4 15 jossa D, E, ja merkitsevät samaa kuin edellä, depro- tonointiaineen, kuten esim. natriumhydridin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa yleisen kaavan VII mukaiseksi ketoniksi (X=H) tai lisäksi bromausaineen, kuten esim. N-bromisukkinimidin läsnäollessa yleisen kaavan 20 VII mukaiseksi ketoniksi (X=Br).
r~\ : 25 Ol Ö L· 30 H 4 ? jT\ 0 oco -r )
Pelkistämällä ketoryhmä sinkkiboorihydridillä tai nat-riumboorihydridillä tai antamalla reagoida alkyylimag- I! 7 77644 nesiumbromidin tai alkyylilitiumin kanssa ja lopuksi suorittamalla epimeerien erotus saadaan yleisen kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, 5 f~\
X
t_/ VIII
10 CH*CX-CH(0H)-D-E-R4
Ico<3
Saippuoimalla esteriryhmä esimerkiksi kaliumkarbonaatil-15 la metanolissa sekä mahdollisesti hydraamalla kaksois- sidos tai mahdollisesti eetteröimällä dihydropyraanilla ja lopuksi lohkaisemalla bromivety esimerkiksi kalium-tert.-butylaatilla dimetyylisulfoksidissa, suorittamalla ketaalinlohkaisu vesipitoisella etikkahapolla sekä 20 mahdollisesti muuttamalla funktionaalisesti vapaat hydrok- siryhmät, esimerkiksi eetteröimällä dihydropyraanilla saadaan yleisen kaavan IX mukainen ketoni.
25 O
\ / IX
ö 30 'A-CH(OH)-D-E-R4
OH
Sen jälkeen kun on suoritettu olefinointireaktio fos-fonofluorietikkahappotrietyyliesterillä tai fosfonofluo-35 rietikkahappotrimetyyliesterillä ja lopuksi pelkistet ty litiumalumiinihydridillä saadaan kaksoissidoksessa 8 77644 isomeerisiä yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka voidaan mahdollisesti erottaa.
Yleisen kaavan VI mukaisten fosfonaattien valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla antamalla me-5 tyylifosfonihappodimetyyliesterin anionin reagoida ylei sen kaavan X mukaisen esterin kanssa, °\
- D - E - R4 X
r9o^ 10 jolloin d, E ja r4 merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on 1-5 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, ja jota voidaan saada mahdollisesti vastaavasta maloni-happoesteristä alkyloimalla yleisen kaavan XI mukaisella halogenidilla,
15 Hai - E - R. XI
4 jolloin Hai on kloori tai bromi ja lopuksi suorittamalla dekarbalkoksilointi.
Yleisen kaavan X mukaista esteriä voidaan saada mahdollisesti myös karboksyylihaposta, jolla on yleinen 20 kaava XII, 0
HO - C - D XII
jossa D merkitsee samaa kuin edellä, alkyloimalla yleisen kaavan XI mukaisella halogenidilla 25 ja lopuksi esteröimällä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkia laajentava vaikutus. Ne soveltuvat edelleen trombosyyttien aggregaation estämiseen. Näin ollen uudet kaavan I mukaiset karbasykliini-johdannai-30 set ovat arvokkaita farmaseuttisia vaikuttavia aineita.
Tämän lisäksi niillä on vaikutusspektrin ollessa vastaava, korkeampi spesifisyys vastaaviin prostaglandiinei-hin verrattuna ja ennen kaikkea oleellisesti pitempään kestävä vaikutus. PG^Jeen verrattuna niillä on suurempi 35 stabiilisuus. Uusien prostaglandiinien korkea kudosspe-
II
9 77644 sifisyys käy ilmi tutkittaessa sileälihaksisia elimiä, kuten esim. marsun sykkyräsuolta tai eristettyä kaniinin henkitorvea, joissa havaitaan huomattavasti vähäisempää stimulaatiota kuin annosteltaessa E-, A- tai F-tyyppi-5 siä luonnon prostaglandiineja.
Uusilla karbasykliini-analogeilla on prostasyk-liineille tyypillisiä ominaisuuksia, kuten esimerkiksi ne alentavat perifeeristä verisuonivastusta valtimoissa ja sepelvaltimoissa, ne estävät trombosyyttien aggregaa-10 tion ja liuottavat verihiutaletrombit (veritulpat), ne suojaavat sydänlihaksen soluja ja täten alentavat systeemistä verenpainetta, alentamatta kuitenkaan samalla lyöntitilavuutta ja koronaarista läpivirtausta; edelleen mainittakoon halvauskohtausten hoito, sepelvaltimo-15 tautien, koronaari-tromboosien (verisuonitukosten), sydäninfarktin, perifeeristen valtimosairauksien, arterioskleroosin (valtimon kovettumataudin) ja verisuonitukoksen ennaltaehkäisy ja hoito, edelleen keskushermoston iskeemisten kohtausten ennaltaehkäisy ja hoito, 20 shokin hoito, keuhkoputkien supistumisen estäminen, maha- hapon erityksen estäminen, mahan ja suolen limakalvon solujen suojaaminen, maksan ja haiman solujen suojaaminen, antiallergiset ominaisuudet, keuhkoverisuoniston vastuksen alentaminen ja verenpaineen alentaminen keuh-25 kovaltimossa, munuaisten läpivirtauksen edistäminen, käyttö hepariinin sijasta tai apuaineena hemodialyysis-sä, veriplasman säilytys, erityisesti verihiutaleiden säilytys, synnytyssupistusten ehkäiseminen, raskaus-myrkytyksen hoito, serebraalisen verenkierron lisäämi-30 nen jne. Tämän lisäksi uusilla karbasykliinijohdannai silla on antiproliferatiivisia ominaisuuksia, eivätkä ne aiheuta ripulia. Tämän keksinnön karbasykliinejä voidaan käyttää myös yhdistelmänä esim. ^-salpaajien tai diureettien kanssa.
10 77644
Uusien 3-oksa-5~fluorikarbasykliinien farmakologinen ylivoimaisuus verrattuna EP-patenttijulkaisun 55 208 mukaisiin 3-oksakarbasykliineihin ilmenee seuraavista vertailukoetuloksista: 5 Tämän hakemuksen esimerkin 9 mukainen yhdiste oli trombosyyttien aggragaatioestotestissä 4,25 kertaa tehokkaampi kuin EP-patenttijulkaisun 55 208 esimerkin 1 mukainen yhdiste. Esimerkin 9 mukainen yhdiste alensi lisäksi annoksena 0,05 mg/kg/min/p.o./SH-rotta diastolis-10 ta verenpainetta 34 %. EP-patenttijulkaisun 55 208 esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä havaittiin vastaava vaikutus vasta annoksena 2 mg/kg/min/p.o./SH-rotta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden annostus on ihmisillä 1 - 1500 yug/kg/päivä. Farmaseuttisesti hyväksyttä-15 välle kantaja-aineelle tarkoitettu yksittäisannos on 0,01 - 100 mg.
Annosteltaessa yhdisteitä iv.-ruiskeena hereillä oleville hypertonisille rotille annostuksen ollessa 5, 20 ja 100 yjg/kg, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä 20 parempi verenpainetta alentava ja pitempään kestävä vaikutus kuin PGE2:lla ja PGÄ2:lla, ilman että ne aiheuttavat ripulia kuten PGE2 tai sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä kuten PGA2·
Annosteltaessa yhdistettä iv.-ruiskeena narkoo-25 sissa oleville kaniineille on kaavan I mukaisilla yhdisteillä PGE2:een ja PGÄ2:een verrattuna parempi ja huomattavasti pitempään kestävä verenpainetta alentava vaikutus, ilman että ne vaikuttavat muihin sileäliuk-sisiin eläimiin tai elintoimintoihin.
30 Parenteraaliseen annosteluun käytetään sterii lejä, ruiskutettavia vesipitoisia tai öljymäisiä liuoksia. Oraaliseen annosteluun soveltuvat esimerkiksi tabletit, lääkerakeet tai kapselit.
Il n 77644
Kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita käytetään yhdessä gaieniikassa tunnettujen ja tavanomaisten apuaineiden kanssa esimerkiksi verenpainetta alentavien aineiden valmistamiseksi.
5 Esimerkki 1 (5 Z) — (16RS)-5-fluori-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2
Liuokseen, jossa on 310 mg 2-{"(Z) - (IS, 5S,6R, 7R) - 7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^Ke)-(3S,4RS)-4-metyyli-10 3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-6-inyyl£7-bisyklo- ^3,3,0/oktan-3-ylideeni^-2-fluori-etan-l-olia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään 60,7 mg 55 %:sta natrium-hydridisuspensiota mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan argonatmosfäärissä. Sen jälkeen kun on jäähdy-15 tetty 0°C:een tiputetaan 1 tunnin sisällä liuos, jossa on 96,6 mg bromietikkahappoa 3 mlrssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan lopuksi 26 tunnin ajan 20°C:ssa, laimennetaan 150 ml :11a eetteriä ja ravistellaan 4 kertaa kulloinkin 50 ml:n kanssa 4 %:sta natronlipeätä. Tämän uut-20 teen pH saatetaan 10 %:sella rikkihapolla 0°C:ssa arvoon 3 ja uutetaan 4 kertaa kulloinkin 50 ml :11a di-kloorimetaania. Orgaanista uutetta ravistellaan 20 ml:n kanssa suolaliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Saadaan 305 mg (5Z)-(16RS)-5-25 fluori-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a- karba-prostaglandiini-^-ll,15-bis-(tetrahydropyranyyli-eetteriä), jota sekoitetaan suojaryhmien lohkaisemi-seksi 18 tunnin ajan 20 ml:n kanssa etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraania (65/35/10) . Haihdutetaan tolueenia li-30 säten ja jäännös kromatografioidaan silikageelillä käyt- 12 77644 täen etikkaesteriä/O,1 - 1 % etikkahappoa ja saadaan 102 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2955, 2920, 1731, 1601, 1108, 970/cm.
5 Esillä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: la) 2- (\z)-(IS,5S,6R,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -6-/~(E) -(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydro-pyran-2-yyljoksi)okt-l-en-6-inyylj7~bisyklo-10 /3,3,07oktan-3-ylideenQ-2-fluori-etan-l-oli 128,4 mg natriumhydridiä (55 %:nen mineraaliöljy-suspensio) suspensoidaan 4 ml:aan dimetoksietaania, tiputetaan 0°C:ssa argonatmosfäärissä liuos, jossa on 791,5 mg fosfonofluorietikkahappotrietyyliesteriä 15 2 mljssa dimetoksietaania ja sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 20°C:ssa, sitten tiputetaan liuos, jossa on 775 mg (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-£(E)-(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-6-inyyl j}-bisyklo^3,3 , O^oktan-3-onia 2 ml:ssa dime-20 toksietaania ja sekoitetaan 22 tunnin ajan. Sitten lisätään 8 ml vettä ja ravistellaan 3 kertaa kulloinkin 50 ml:n kanssa eetteriä, uute kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Saadaan 1,30 g öljymäistä tuotetta, joka kromatografioidaan puhdistus-25 ta varten silikageelillä käyttäen heksaani/eetteriä (1+1). Tällöin saadaan 500 mg öljymäistä esteriä, joka liuotetaan pelkistystä varten 20 ml:aan eetteriä ja sekoitetaan 0°C:ssa 1 tunnin ajan 180 mg:n kanssa litium-alumiinihydridiä. Sitten lisätään 0,75 ml vettä, sekoi-30 tetaan 2 tunnin ajan 20°C:ssa, suodatetaan ja haihdute- 13 77644 taan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromagrafioimal-la silikageelillä käyttäen heksaani/10-90 %:sta eetteriä. Ensiksi eluoidaan poolittomampana komponenttina 195 mg 2-(|"(E) - (IS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-5 yylioksi)-6-^(E)-(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2 -yylioksi ) -okt-l-en-ö-inyyliy^-bisyklo/B, 3, o7~oktan-3-ylideeni}-2-fluori-etan-l-olia ja polaarisempana komponenttina 198 mg otsikonyhdistettä, molemmat öljyn muodossa.
10 IR: 3600, 3425, 2940, 1161, 970/cm.
Esimerkki 2 (5E)-(16RS)-5-fluori-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 180 mg:sta 15 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6- A(E)-(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-6-inyyli7-bisyklo^3,3,07oktan-3 -ylideeni} - 2-fluori-etan-l-olia 45 mg otsikonyhdistettä värittömänä ölj ynä.
20 IR: 3600, 3400 (leveä), 2958, 2922, 1732, 1600, 110, 974/cm.
Esimerkki 3 (5Z)-(16RS)-16,20-dimetyyli-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2 25 Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 400 mg:sta 2- £(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-£{E) - (3S , 4RS) -4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -non-l-en-6-inyyli_7-bisyklo/^ , 3,0_7oktan-3-ylideeniJ -2-fluori-etan-l-olia 125 mg otsikonyhdistettä värittömänä 30 öljynä.
14 77644 IE: 3600, 3405 (leveä), 2954, 2920, 1730, 1601, 1115, 7 9 0/cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 5 3a) 2-f(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2- yylioksi) -6-^”(E) - (3S,4RS)-4-metyyli-3- (tetra-hydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-6-inyyli/-bisyklo^3,3,Oj/oktan-S-ylideeni^-Z-f luori- etan-l-oli_ 10 Vastaavasti kuten esimerkissä la. saadaan 1 g:sta (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^*(E) - (3S, 4RS) -4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -non-l-en-6-inyyli7~bisyklo^"3,3,0,7oktan-3-onia kromatografisen isomeerien erottamisen jälkeen ei-polaarisena 15 yhdisteenä 235 mg 2-^~(E) - (IS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi-6-^(E)-(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-6-inyyli7bisyklo^3,3, Oj-oktan-3-ylideeniy-2-fluori-etan-l-olia ja 245 mg otsikon-yhdistettä värittömänä öljynä.
20 IR: 3600, 3422, 2945, 1165, 972/cm.
Esimerkki 4 (5Z)-5-fluori-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetra-dehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandii- • ; nj'~I2_ 25 Vastaavasti kuten esimerkissä 1. saadaan 200 mg:sta 2- f{Z) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^*(E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4,4-trimety-leeni-non-l-en-ö-inyyld^-bisyklo^lj, 3 , O^oktan-S-ylideeni}- 2-fluori-etan-l-olia 58 mg otsikonyhdistettä värittömänä 30 öljynä.
IR: 3600, 3405 (leveä), 2952, 2915, 1734, 1601, 1110, 970/cm.
li 15 77644
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 4a) 2-/7z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^*(E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-5 yylioksi) -4,4-trimetyleen-non-l-en-6-inyyliv7- bisyklo^*3,3, o7oktan-3-ylideeni) -2-f luori-etan- 1-oli__
Vastaavasti kuten esimerkissä la saadaan 1 g:sta (1R,5S,6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3R)-10 3- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-non-l-en- 6-inyyli7~bisyklo£5,3,o7oktan-3-onia kromatografisen isomeerien erottamisen jälkeen ei-polaarisena yhdisteenä 220 mg 2-((E) - (IS, 5S, 6R, 7R)-7- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(Ε)-(3R)-3-tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-15 trimetyleeni-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo^5,3,0/oktan- 3-ylideeni}-2-fluori-etan-l-olia ja 240 mg otsikonyh-distettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410, 2945, 1160, 972/cm.
Esimerkki 5 20 (5Z)-16,16-dimetyyli-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19- tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 420 mg:sta 2- f?Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-[(E) -(3R)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-25 oksi-l-en-e-inyyli^-bisyklo^J, 3,0^oktan-3 -ylideeni) - 2- fluori-etan-l-olia 140 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2958, 2921, 1732, 1601, 1110, 7 9 0/cm.
30 Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta voi daan valmistaa seuraavasti: 16 77644 5a) 2-(f(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7- (tetrahydropyran-2- yylioksi)-6-^(E)-(3R)-4,4-dimetyyli-3-(tetra-hydropyr an-2-yy1ioks i)-okt-1-en-6-inyy1-bisyklo^3,3,oJ oktan-3-ylideeniJ-2-fluori-etan- 5 1-oli_____
VasLaavas ti kuten esimerkissä la saadaan 800 mgzsta (lR,5S,6R,7R)-7 - (tetrahydropyran-yylioksi) -6-^"(E) - (3R) - 4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-6-inyyli7_bisyklo^3,3,0/oktan-3-onia kromatografisen iso-10 meerien erotuksen jälkeen poolittomana yhdisteenä 178 mg 2-({E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-C(E)-(3R)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-6-inyyli7-bisyklo^3,3f o7oktan-3-ylideeni)-2-fluori-etan-l-olia ja 188 mg otsikon yhdistettä värittö-15 mänä öljynä.
IR: 3600, 3405, 2950, 1162, 976/cm.
Esimerkki 6 (5Z)-5-fluori-3-oksa-16,16,20-trimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2 20 Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 400 mgzsta 2-^(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3R)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni)-2-fluori-etan-l-olia 128 mg otsikonyhdistettä värittömänä 25 öljynä.
IR: 3600, 3405 (leveä), 2960, 2922, 1735, 1601, 1116, 976/cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 30 6a) 2-^(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyIl oksi ) -6-/^(Ε) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yyl ioks i) -non-1-en-6-inyy1i7-bisyklo-C3,3, Q7oktan-3-ylideeni) -2-f luori-etan-l-oli Vastaavasti kuten esimerkissä la saadaan 2 gzsta 35 (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-6- inyyli7“bisyklo^3,3,o7-oktan-3-onia kromatografisen iso-
II
17 77644 meerien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdisteenä 420 mg 2- f(E) - (IS, 5S/6R, 7R) -7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -6-^"(E) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -non-l-en-e-inyyli^-bisyklo^ä, 3,0y-oktan-3-5 ylideenij-2-fluori-etan-l-olia ja 450 mg otsikonyhdis- tettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410, 2952, 1160, 974/cm.
Esimerkki 7 (5 Z)-(16RS)-16,19-dimetyyli-5-fluori-18,19-dide-10 hydro-3-oksa-6a-karba-prostagland iini-^
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 150 mg:sta 2- f(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3S,4RS)-4,7-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -okta-1,6-dienyyli^/-bisyklo/”3,3, oyoktan-3-ylideeni") -15 2-fluori-etan-l-olia 48 mg otsikon yhdistettä värittö mänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2958, 2930, 1730, 1601, 1110, 976/cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta voi-20 daan valmistaa seuraavasti: 7a) 2-(f(Z) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3R,4RS)-4,7-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1,6-die-nyyli^-bisyklo/*3,3, O^oktan-3-ylideeni”} -2- 25 fluori-etan-l-oli_
Vastaavasti kuten esimerkissä la saadaan 1 g:sta (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-f (E)-(3R,4RS)-4,7-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1,6-dienyyli<7-bisyklo^r5,3,Q/oktan-3-onia kromatografisen 30 erottamisen jälkeen poolittomampana yhdisteenä 240 mg 2-^(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-f(E)-(3S,4RS)-4,7-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-okta-1,6-dienyyli7~bisyklo^3,3, o7oktan-3-ylideeni) -2-fluori-etan-l-olia ja 250 mg otsikonyhdistettä värittö-35 mänä öljynä.
IR: 3600, 3408, 2948, 1161, 970/cm.
18 77644
Esimerkki 8 (5 Z) — (16RS)-13,14-didehydro-5-fluori-16-metyyli- 3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglan-diini-12 5 Liuokseen, jossa on 300 mg 2- f(Z) - (IS, 5S, 6R, 7R) - 7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^"(3S, 4RS) -4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1,6-dienyyli7-bisyklo-, 3, 0./-oktan-3-ylideeni} -2-f luori-etan-l-olia 10 ml:ssa tetrahydropyraania lisätään 58,5 mg natriumhydridiä 10 (55 %:nen suspensio mineraaliöljyssä), sekoitetaan 1 tun nin ajan ja tiputetaan 0°C:ssa 1 tunnin sisällä liuos, jossa on 94 mg bromietikkahappoa 3 ml:ssa tetrahydrofu-raania ja lopuksi sekoitetaan 24 tunnin ajan 20°C:ssa, laimennetaan 150 ml :11a eetteriä ja ravistellaan 4 ker-15 taa kulloinkin 50 ml:n kanssa 4 %:sta natronlipeätä.
Tämän uutteen pH saatetaan 10 %:sella rikkihapolla 0°C:ssa arvoon 3 ja uutetaan 4 kertaa kulloinkin 50 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistettyjä dikloorimetaaniuutteita ravistellaan 20 ml:n kanssa suolaliuosta, kuivataan 20 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Raaka- tuotetta sekoitetaan 18 tunnin ajan 20 ml:n kanssa etik-kahappo/vesi/tetrahydrofuraania (65/35/10), haihdutetaan lisäten tolueenia ja kromatografioidaan silikageelillä. Etikkaesteri/0,3 %:tiliä etikkahappoa eluoidaan 110 mg 25 otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 342 (leveä), 2942, 2918, 1730, 1115/cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 8a) (lR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyyli- 3 0 oksi-6-£( 4RS)-2-bromi-4-metyyli-3-okso-okt-l- en-6-inyyli^-bisyklo/3,3,07oktaani__
Suspensioon, jossa on 1,81 g natriumhydridiä 180 ml: ssa dimetoksietaania tiputetaan 0°C:ssa liuos, jossa on 10,5 g 3-metyyli-2-okso-hept-5-iini-fosfonihappodi-35 metyyliesteriä 70 ml:ssa dimetoksietaania, sekoitetaan 19 7 7 6 4 4 1 tunnin ajan 0°C:ssa ja sitten lisätään 7,4 g hienoksi jauhettua N-bromisukkinimidiä. Sekoitetaan 30 min. ajan 0°C:ssa, lisätään liuos, jossa on 11,4 g (1R,5S,6R,7R)- 3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-formyyli-bisyklo-5 ^*3,3, O^oktaania 90 ml:ssa dimetoksietaania ja sekoite taan 2 tunnin ajan 0°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen uute pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Sen jäl-10 keen kun jäännös on kromatografioitu silikageelillä saadaan heksaani/eetteriä (3+2) käyttäen 8,2 g tyydyttämätöntä ketonia värittömänä öljynä.
IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm.
15 8b) (1R,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-(tetrahydro- pyran-2-yylioksi ) -6-^*(3S, 4RS) -2-bromi-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt- l-en-e-inyylj^-bisyklo/^, 3, O^oktaani_
Liuokseen, jossa on 5,9 g esimerkin 8a mukaan 20 valmistettua ketonia 140 ml:ssa metanolia lisätään -40°C:ssa annoksittain 2,5 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 30 min. ajan -40°C:ssa. Lopuksi laimennetaan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Raakatuote (15-epi-25 meeriseos) liuotetaan 200 ml:aan metanolia, lisätään 2,5 g kaliumkarbonaattia ja 'sekoitetaan 17 tunnin ajan 23°C:ssa argonatmosfäärissä. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, laimennetaan eetterillä ja pestään suolavedellä neutraaliksi. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 30 vakuumissa. Suorittamalla pylväskromatografiointi sili kageelillä, eetteri/metyleenikloridia käyttäen saadaan ensiksi 1,6 g 15 /4-konfiguroitua alkoholia sekä polaari-sempana komponenttina 2,1 g otsikonyhdistettä (pG-ni-mistössä l5*4-hydroksi) värittöminä öljyinä. Liuosta, 35 joka koostuu 1,6 g:sta «(»-alkoholia, 16 mg:sta p-tolu- eenisulfonihappoa ja 1,5 ? dihydropyraania 50 ml:ssa mety- 20 77644 leenikloridia, sekoitetaan 35 min. ajan 0°C:ssa. Lopuksi laimennetaan eetterillä, ravistellaan laimennetun nat-riumkarbonaattiliuoksen kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 5 vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kromatografioitu silikageelillä saadaan heksaani/eetteriä (7+3) käyttäen 2,17 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 943/cm.
8c) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 10 6-f (3 S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-okta-1,ö-diinyyli^-bisyklo^S,3,0j- oktan-3-oni____
Liuokseen, jossa on 2,30 g esimerkin 8b mukaan valmistettua yhdistettä 23 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 15 ja 10 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään 667 mg kalium- tert.-butylaattia ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 20°C:ssa. Laimennetaan 100 ml vettä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 100 ml:lla eetteri/heksaania (8+2), uute pestään kulloinkin 30 ml :11a vettä ja suolavettä, kuivataan 20 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jään nöstä sekoitetaan 22 tunnin ajan 75 ml:n kanssa etikka-happo/vesi/tetrahydrofuraania (65/35/10), haihdutetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelillä. Eetterillä eluoidaan 1,05 g öljyistä 25 ainetta, jonka annetaan reagoida 40 ml:ssa dikloorime- taania 0,91 g:n kanssa dihydropyraania ja 10 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 0°C:ssa. 30 minuutin kuluttua laimennetaan eetterillä, ravistellaan natriumvetykarbo-naattiliuoksen ja suolaliuoksen kanssa, kuivataan mag-30 nesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Sen jäl keen kun on kromatografioitu silikageelillä käyttäen heksaani/eetteriä (1:1) saadaan 1,53 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 878/cm.
35
II
2i 77644 8d) 2~C(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7- (tetrahydropyran-2- yylioksi)-6-^(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-okta-1,6-diinyyli^-bisyklo-/3,3,07-oktan-3-ylideeni^ -2-fluori-etan-l-oli 5 Suspensioon, jossa on 130 mg natriumhydridiä (55 %:sta) 6 ml:ssa dimetoksietaania lisätään 800 mg fosfonifluorietikkahappotrietyyliesteriä. Sekoitetaan 1 tunnin ajan ja sitten tiputetaan liuos, jossa on 800 mg esimerkin 8c. mukaan valmistettua ketonia 3 mlrssa di-10 metoksietaania ja sekoitetaan yön ajan 20°C:ssa. Sen jälkeen kun on lisätty 10 ml vettä uutetaan 3 kertaa kulloinkin 50 ml :11a eetteriä, uute kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. öljyinen jäännös liuotetaan 30 ml saan vedetöntä eetteriä, lisätään annok-15 sittain 0°C:ssa 250 mg litiumalumiinihydridiä, sekoite taan 1 tunnin ajan ja lisätään tipoittain 1 ml vettä, sitten 100 ml eetteriä. Sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan 20°C: ssa, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelillä käyttäen 20 heksaani/20-80 %:sta eetteriä. Ensiksi eluoidaan poolit- tomampana yhdisteenä 200 mg 2-j6(e)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -6~6"(3S, 4RS) -4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1,6-diinyyliT-bisyklo-63,3,07oktan-3-ylideeni)-2-fluori-etan-l-olia ja polaa-25 risempana yhdisteenä 210 mg otsikonyhdistettä värittö mänä öljynä.
IR: 3600, 3440, 2941, 2215, 1132, 1018, 971, 905, 865/cm.
Esimerkki 9 30 (5 Z)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimetyyli-5- fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba- prostaglandiini-]^
Vastaavasti kuten esimerkissä 8 saadaan 200 mg:sta 2- (*(Z) - (IS, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-35 ^(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona- 22 7 76 4 4 1,6-diinyyli.y-bisyklo/3,3, O/oktan-3-ylideeni} -2-fluori-etan-l-olia 80 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3418 (leveä), 2951, 2922, 1730, 1118/cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta voi-5 daan valmistaa seuraavasti: 9a) (lR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso- yylioksi-6-^(4RS)-2-bromi-4-metyyli-3-okso- non-l-en-G-inyyliT--bisyklo/3,3 , O^oktaani_
Vastaavasti kuten esimerkissä 8a saadaan käyttä-10 en 3-metyyli-2-okso-okt-5-iini-fosfonihappodimetyyli- esteriä 12 g:sta siinä käytettyä aldehydiä 8,80 g otsikonyhdis tettä värittömänä öljynä.
IR: 2935, 2880, 1715, 1601, 1593, 1451, 1270, 948/cm.
9b) (lR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-(tetra- 15 hydropyran-2-yylioso) -6-^*(3S, 4RS) -2-bromi-4- metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non- l-en-6-inyyli7-bisyklo£3,3,θ7oktaani_
Vastaavasti kuten esimerkissä 8b saadaan 8,50 g:sta esimerkissä 9a. saatua tyydyttämätöntä ketonia, 3,65 g 20 otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2938, 2878, 1450, 968, 948/cm.
9c) (IR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3,0,7- 25 oktan-3-oni_
Vastaavasti kuten esimerkissä 8c saadaan 3,50 g:sta esimerkin 9b. mukaan valmistettua ainetta, 2,41 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2875, 2218, 1738, 1020, 970, 096, 870/cm.
30 9d) 2-(\z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2- yylioksi) -6-^1(3S, 4RS) -4-metyyli-3- (tetra-hydropyran-2-yylioksi)-nona-1,6-diinyyli^-bisyklo^, 3, 0,7oktan-3-ylideeni -2-fluori-etan- 1-oli_ 35 Vastaavasti kuten esimerkissä 8d saadaan 2 g:sta esimerkin 9c. mukaan valmistettua ketonia kromatografisen li 23 7 7 64 4 isomeerien erotuksen jälkeen 490 mg poolittomampaa 2- /7e)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-£3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona- 1,6-diinyyliy-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni^-2-fluori-5 etan-l-olia ja polaarisempana komponenttina 505 mg otsi- konyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3435, 2940, 2210, 1130, 1015, 970, 905, 868/cm.
Esimerkki 10 10 {5 Z)-13,14-didehydro-5-fluori-20-metyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 8 saadaan 200 mg:sta 2-^(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-15 [ (3 S)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni- nona-1,6-diinyyli7"bisyklo^3,3, o7oktan-3-ylideeni}-2-fluori-etan-l-olia 90 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3420 (leveä), 2950, 2920, 1732, 1116/cm.
20 Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: 10a) (IR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso- yylioksi-6-(2-bromi-3-okso-4,4-trimetyleeni- non-l-en-6-inyyli)-bisyklo£3,3,o7oktaani_ 25 Vastaavasti kuten esimerkissä 8a saadaan käyttäen 2-oksa-3,3-trimetyleeni-okt“5-iini-fosfonihappodimetyy-liesteriä 10 g:sta siinä käytettyä aldehydiä, 9,01 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2938, 2880, 1712, 1690, 1600, 1592, 1451, 1273, 30 948/cm.
24 7 7 6 4 4 10b) (lR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-(tetra- hydropyran-2-yylioksi)-6-^( 3S)-2-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetylee-ni-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo/3,3, Ojoktaani 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 8b saadaan 9 g:sta esimerkin 10 a. mukaan valmistettua yhdistettä, 3,40 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2880, 1451, 970, 948/cm.
10c) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 10 6-^"(3S) -3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4,4- trimetyleeni-nona-1,6-diinyyli7-bisyklo^*3,3,0./- oktan-3-oni_
Vastaavasti kuten esimerkissä 8c saadaan 3,31 g:sta esimerkin 10b. mukaan valmistettua yhdistettä, 2,05 g 15 otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2945, 2878, 2210, 1736, 1015, 970, 906, 869/cm.
lOd) (Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-6-^(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-nona-1,6-diinyy-20 li/-bisyklo/3,3,O/oktan-3-ylideeni -2- f luori-etan-l-oli________
Vastaavasti kuten esimerkissä 8d saadaan 2 g:sta esimerkin 19c. mukaan valmistettua ketonia kromatografisen erotuksen jälkeen 430 mg poolittomampaa 2-^ΪΕ)-25 (lS,5S,6S,7R)-7 - (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-/(3S)-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-nona-1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3,O/oktan-3-ylideeni-^-2-fluori-etan-1-olia ja polaarisempana komponenttina 505 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
30 IR: 3600, 3420, 2942, 2215, 1135, 1013, 970, 908, 870/cm.
Il 25 77644
Esimerkki 11 (5 Z)-13,14-didehydro-16,16-dimetyyli-5-fluori-3-oksa-18,18,19,10-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-!^ 5 ---
Vastaavasti kuten esimerkissä 8 saadaan 180 mg:sta 2- {(Z) - (IS, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi ) -6-£l(3S) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -okta- 1,6-diinyyliy~bisyklo^3,3,o7oktan-3-ylideenij-2-fluori-etan-l-olia, 85 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
10 IR: 3600, 3420 (leveä), 2948, 2922, 1731, 1120/cm.
11a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso- yylioksi-6-(2-bromi-4,4-dimetyyli-3-okso-okt- l-en-6-inyyli)-bisyklo/^,3, O^oktaani___
Vastaavasti kuten esimerkissä 8a saadaan käyttä-15 en 3,3-dimetyyli-2-okso-hept-5-iini-fosfonihappodimetyyli- esteriä ja 10 g siinä käytettyä aldehydiä, 7,90 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2935, 2875, 1710, 1685, 1601, 1594, 1450, 1270, 947/cm.
20 11b) (IR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-(tetrahydro- pyran-2-yylioksi) -6-£pS) -2-bromi-4,4-dime-tyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-1- en-6-inyyli7~bisyklo/3,3,07oktaani_
Vastaavasti kuten esimerkissä 8b saadaan 7,85 g:sta 25 esimerkin 11a mukaan saatua tyydyttämätöntä ketonia, 3,32 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2877, 1451, 970, 948/cm.
11c) (IR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-ö-^PS)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-30 yylioksi)-okta-l,6-diinyyli7-bisyklo^, 3,0,7"- oktan-3-oni_
Vastaavasti kuten esimerkissä 8c saadaan 3,21 g:sta esimerkin 11b. mukaan valmistettua ainetta, 2,05 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
35 IR; 2945, 2875, 2213, 1740, 1025, 970, 906, 871/cm.
26 7 7 6 4 4 lid) 2-/(Z)-(lS,5S,3S/7R)-7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-/f(3S) -4,4-dimetyyli-3- (tetra-hydropyran-2-yylioksi)-okta-1,6-diinyyli/-bisyklo£3,3,0/oktan-3-ylideeni}-2-fluori- 5 etan-l-oli_
Vastaavasti kuten esimerkissä 8d saadaan 2 g:sta esimerkin 11c. mukaan valmistettua ketonia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen 480 mg poolittomampaa 2- (Ie) - (IS,5S,6S,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-10 ^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta li 6-diinyyli/-bisyklo^, 3,0>7oktan-3-ylideeni*)-2-f luori-etan-l-olia ja polaarisempana komponenttina 525 mg otsi-konyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3430, 2940, 2212, 1135, 1021, 970, 098, 15 871/cm.
Esimerkki 12 (5 Z)-13,14-didehydro-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-I^ 20 Vastaavasti kuten esimerkissä 8 saadaan 150 mg:sta 2- f(Z) - (IS, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-7"(3S) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -nona- 1,6-diinyyli/-bisyklo£3,3, ojoktan-3-ylideenfJ-2-fluori-etan-l-olia 68 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
25 IR: 3600, 3415 (leveä), 2951, 2925, 1731, 1128/cm.
12a) (lR,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso- yylioksi-6-(2-bromi-4,4-dimetyyli-3-okso-non- l-en-6-inyyli) -bisyklo/~3,3, O^oktaani_
Vastaavasti kuten esimerkissä 8a saadaan käyttäen 30 3,3-dimetyyli-2-okso-okt-5-iini-fosfonihappodimetyylies- teriä ja 12 g esimerkissä 8a. käytettyä aldehydia, 8,10 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2938, 2882, 1711, 1685, 1600, 1593, 1450, 1273, 948/cm.
I: 35 27 77644 12b) (1R,5S,6S,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-(tetra- hydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S)-2-bromi-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non- l-en-6-inyyli7-bisyklo/3,3, o/-oktaani_ 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 8b saadaan 8,00 g: sta esimerkin 12a. mukaan saatua tyydyttämätöntä keto-nia, 3,51 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2941, 2875, 1450, 971, 948/cm.
12c) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 10 6-^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-nona-l,6-dienyyli7-bisyklo/3,3,0^- oktan-3-oni___
Vastaavasti kuten esimerkissä 8c saadaan 3,30 g: sta esimerkin 12 b mukaan valmistettua ainetta, 2,15 g 15 otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2950, 2872, 2210, 1737, 1022, 970, 905, 870/cm.
12d) 2- ^(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2- yylioksi) -6-£1[3S) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-nona-1,6-diinyyli7~bisyklo-20 /*3,3,07oktan-3-ylideeni~) -2-f luori-etan-l-oli
Vastaavasti kuten esimerkissä 8d saadaan 2 g:sta esimerkin 12 c mukaan valmistettua ketonia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen 435 mg poolittomampaa 2- f(E) - (IS, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-25 ^1(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona- 1,4-diinyyli//-bisyklo/3,3,0.7oktan-3-ylideen:Q -2-fluori-etan-l-olia ja polaarisempana komponenttina 570 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410, 2938, 2217, 1138, 1018, 970, 871/cm.
30 Esimerkki 13 (5Z)-(16RS)-5-fluori-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2-tris- (hydroksimetyyli-aminometaani-suola_
Liuokseen, jossa on 208 mg (5Z)-(16RS)-5-fluori-35 16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba- prostaglandiini-12:ta 35 ml:ssa asetonitriiliä lisätään 28 7 7 6 4 4 68°C:ssa liuos, jossa on 60 mg tris-(hydroksimetyyli)-aminometaania 0,2 ml:ssa vettä. Annetaan jäähtyä asekoit-taen, 16 tunnin kuluttua dekantoidaan liuottimesta ja jäännötä kuivataan vakuumissa. 192 mg otsikonyhdistettä 5 eristetään sitkeänä öljynä.
Il
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-oksa-5-fluorikarbasykliinijohdannaisten valmistami-5 seksi, joilla on kaava I 0. ch2—C v | OH CH_
10 L Λ 15 A-CH (OH) -D-E-R4 OH 20 jossa A on -CH=CH- tai -C=C-, D on^-CH2, -CH(CH3)-CH2- tai -C (CH3) 2-CH2-, E on -CH=C(CH3)- tai C=C- ja 25 on C1_^-alkyyli, ja niiden fysiologisesti hyväksyttyjen emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II CF-CH0OH
30 A, ... v .» Il II - Ä-CH(OH)-D-E-R4 OH 30 7 7 6 4 4 jossa A, D, E ja merkitsevät samaa kuin edellä, eet-teröidään emäksen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla mahdollisesti läsnäolevien vapaiden hydroksiryhmien suojaamisen jälkeen halogeenietikkahappojohdannaisella, jolla on 5 kaava III Hal-CH2-C III ^OH 10 jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja mahdollisesti lopuksi erotetaan halutuessa järjestyksessä isomeerit ja/tai suojatut hydroksiryhmät vapautetaan ja/tai karboksyyliryhmä muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on (5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimetyy-li-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbapros-taglandiini-I2. t: 3i 77644
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3225288 | 1982-07-02 | ||
| DE19823225288 DE3225288A1 (de) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832431A0 FI832431A0 (fi) | 1983-07-01 |
| FI832431L FI832431L (fi) | 1984-01-03 |
| FI77644B true FI77644B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77644C FI77644C (fi) | 1989-04-10 |
Family
ID=6167779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832431A FI77644C (fi) | 1982-07-02 | 1983-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157042A (fi) |
| EP (1) | EP0098794B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5921642A (fi) |
| AT (1) | ATE33829T1 (fi) |
| AU (1) | AU573530B2 (fi) |
| CA (1) | CA1245646A (fi) |
| CS (1) | CS236890B2 (fi) |
| DD (1) | DD210028B3 (fi) |
| DE (2) | DE3225288A1 (fi) |
| DK (1) | DK160759C (fi) |
| ES (1) | ES8403433A1 (fi) |
| FI (1) | FI77644C (fi) |
| GR (1) | GR78625B (fi) |
| HU (1) | HU190904B (fi) |
| IE (1) | IE55191B1 (fi) |
| IL (1) | IL69135A0 (fi) |
| NO (1) | NO163225C (fi) |
| NZ (1) | NZ204777A (fi) |
| PH (1) | PH24699A (fi) |
| SU (1) | SU1380608A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA834836B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3638761A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| US4306075A (en) * | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2498035B1 (fr) * | 1981-01-09 | 1986-01-17 | Thomson Csf | Procede et dispositif de synchronisation de messages |
| DE3221193A1 (de) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU568662B2 (en) * | 1983-07-25 | 1988-01-07 | Schryen, J.L. | Earthenware composition |
-
1982
- 1982-07-02 DE DE19823225288 patent/DE3225288A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-06-24 AU AU16203/83A patent/AU573530B2/en not_active Ceased
- 1983-06-30 CA CA000431622A patent/CA1245646A/en not_active Expired
- 1983-06-30 SU SU833611270A patent/SU1380608A3/ru active
- 1983-06-30 GR GR71819A patent/GR78625B/el unknown
- 1983-06-30 IL IL69135A patent/IL69135A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 ZA ZA834836A patent/ZA834836B/xx unknown
- 1983-07-01 DE DE8383730066T patent/DE3376420D1/de not_active Expired
- 1983-07-01 ES ES523782A patent/ES8403433A1/es not_active Expired
- 1983-07-01 IE IE1544/83A patent/IE55191B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 DK DK303683A patent/DK160759C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 NO NO832415A patent/NO163225C/no unknown
- 1983-07-01 DD DD83252668A patent/DD210028B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 EP EP83730066A patent/EP0098794B1/de not_active Expired
- 1983-07-01 FI FI832431A patent/FI77644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 JP JP58118397A patent/JPS5921642A/ja active Granted
- 1983-07-01 AT AT83730066T patent/ATE33829T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 PH PH29167A patent/PH24699A/en unknown
- 1983-07-01 NZ NZ204777A patent/NZ204777A/en unknown
- 1983-07-01 HU HU832395A patent/HU190904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-04 CS CS835037A patent/CS236890B2/cs unknown
-
1991
- 1991-06-10 US US07/713,002 patent/US5157042A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5921642A (ja) | 1984-02-03 |
| NZ204777A (en) | 1986-11-12 |
| AU1620383A (en) | 1984-01-19 |
| DE3225288A1 (de) | 1984-01-19 |
| ES523782A0 (es) | 1984-04-01 |
| ATE33829T1 (de) | 1988-05-15 |
| DK303683D0 (da) | 1983-07-01 |
| CS236890B2 (en) | 1985-05-15 |
| IL69135A0 (en) | 1983-10-31 |
| GR78625B (fi) | 1984-09-27 |
| EP0098794A1 (de) | 1984-01-18 |
| ZA834836B (en) | 1984-03-28 |
| PH24699A (en) | 1990-10-01 |
| NO832415L (no) | 1984-01-03 |
| DK160759C (da) | 1991-09-23 |
| DD210028A5 (de) | 1984-05-30 |
| JPH0437817B2 (fi) | 1992-06-22 |
| ES8403433A1 (es) | 1984-04-01 |
| US5157042A (en) | 1992-10-20 |
| FI832431L (fi) | 1984-01-03 |
| NO163225B (no) | 1990-01-15 |
| DK160759B (da) | 1991-04-15 |
| CA1245646A (en) | 1988-11-29 |
| HU190904B (en) | 1986-12-28 |
| DE3376420D1 (en) | 1988-06-01 |
| DK303683A (da) | 1984-01-03 |
| FI832431A0 (fi) | 1983-07-01 |
| IE831544L (en) | 1984-01-02 |
| EP0098794B1 (de) | 1988-04-27 |
| IE55191B1 (en) | 1990-06-20 |
| AU573530B2 (en) | 1988-06-16 |
| FI77644C (fi) | 1989-04-10 |
| SU1380608A3 (ru) | 1988-03-07 |
| DD210028B3 (de) | 1990-06-13 |
| NO163225C (no) | 1990-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71122C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycksaenkande och trombosytaggregationshaemmande karbacyklinderivat | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| JPH048427B2 (fi) | ||
| FI78065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat. | |
| FI77645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI82040B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. | |
| FI77644B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| JPH0446256B2 (fi) | ||
| FI78064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
| JPH0510330B2 (fi) | ||
| JPH036145B2 (fi) | ||
| HU195481B (en) | Process for producing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |