FI82040C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82040C FI82040C FI842524A FI842524A FI82040C FI 82040 C FI82040 C FI 82040C FI 842524 A FI842524 A FI 842524A FI 842524 A FI842524 A FI 842524A FI 82040 C FI82040 C FI 82040C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyano
- dimethyl
- descarboxy
- prostacyclin
- dioxan
- Prior art date
Links
- -1 hydroxymethylene, acetoxymethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 4
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LEJSXHLXJUILMI-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanal Chemical compound BrCCCCC=O LEJSXHLXJUILMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OJIGXQJDLFUVFM-MBLRWRSDSA-N (5e)-5-[(3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-ylidene]-5-cyanopentanoic acid Chemical compound O1\C(=C(/CCCC(O)=O)C#N)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 OJIGXQJDLFUVFM-MBLRWRSDSA-N 0.000 description 2
- LBFUFZGESLWTFP-UHFFFAOYSA-N 6,6-diethoxyhexanenitrile Chemical compound CCOC(OCC)CCCCC#N LBFUFZGESLWTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229950004935 nileprost Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- LLWXPNYARRNTMB-YWMBZYDOSA-N (3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-4,4-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-enyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O([C@H](C(C)(C)CCCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 LLWXPNYARRNTMB-YWMBZYDOSA-N 0.000 description 1
- HJPFVBFAZUWEDG-RTVSZGGNSA-N (3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)non-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O([C@@H](C(C)CC#CCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 HJPFVBFAZUWEDG-RTVSZGGNSA-N 0.000 description 1
- MOAKVTAAVCSRED-AUHLGENTSA-N (3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-enyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O([C@@H](C(C)CCCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 MOAKVTAAVCSRED-AUHLGENTSA-N 0.000 description 1
- MOAKVTAAVCSRED-QYYMHPKESA-N (3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s,4r)-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-enyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O([C@@H]([C@H](C)CCCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 MOAKVTAAVCSRED-QYYMHPKESA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1CCC2OC(=O)CC21 DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANJUQQJZGJLRNF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,1-diethoxypentane Chemical compound CCOC(OCC)CCCCBr ANJUQQJZGJLRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVIZPMDWSXMCF-YZLMJLCQSA-N 5-hydroxy-4-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O[C@H](/C=C/C1C2CC(OC2CC1O)=O)C(CCCC)C LTVIZPMDWSXMCF-YZLMJLCQSA-N 0.000 description 1
- ZLLPZZNYOJECKG-KGYLPFEJSA-N 5-hydroxy-6a-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-3a,4,5,6-tetrahydro-3H-cyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O[C@H](/C=C/C12OC(CC2CC(C1)O)=O)C(CCCC)C ZLLPZZNYOJECKG-KGYLPFEJSA-N 0.000 description 1
- ROLXEZSIIQQWRL-UHFFFAOYSA-N 6-oxohexanenitrile Chemical compound O=CCCCCC#N ROLXEZSIIQQWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTLHPZJNIMHCR-UHFFFAOYSA-N 6a-(oxan-2-yloxy)-3a,4,5,6-tetrahydro-3H-cyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(CCCC1)OC12OC(CC2CCC1)=O IOTLHPZJNIMHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- MGMWQSVSOGNGPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OC MGMWQSVSOGNGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCBr RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
- C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
Description
! 82040
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten prosta-sykliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien prostasykliinijohdannaisten 5 valmistusta. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina.
Prostasykliinien ja niiden analogien hyvin laajasta tämänhetkisestä tekniikan tasosta tiedetään, että tämä aineryhmä soveltuu biologisten ja farmakologisten ominai-10 suuksiensa perusteella nisäkkäiden - ihmiset mukaanlukien - hoitoon. Niiden käyttöön lääkeaineina liittyy kuitenkin usein vaikeuksia, koska ne eivät ole kemiallisesti stabiileja ja niiden vaikutuksen kesto on terapeuttisiin tarkoituksiin liian lyhyt. Kaikkien rakennemuutosten päämääränä 15 on lisätä vaikutuksen kestoa sekä kohottaa vaikutuksen selektiivisyyttä.
DE-hakemusjulkaisussa 27 53 244 kuvataan prostasyk-liinijohdannaisia, jotka on stabiloitu nitriiliryhmällä enolieetterikaksoissidoksessa ja joiden 1-asemassa on kar-20 boksyyli- tai esteriryhmä.
EP-hakemusjulkaisussa 51 558 kuvatuissa 5-syaani-prostasykliineissä on niiden 1-asemassa karboksyyliryhmän sijasta hydroksimetyyliryhmä.
FI-hakemusjulkaisussa 82 1248 esitetään 5-syaani-25 prostasykliinejä, joiden 1-asemassa on heterosyklinen ryh mä /R\ r.
x<r * [I R'
30 Y
Nyt todettiin, että korvaamalla 5-syano-prostasyk-liineissä oleva 1-karboksyyliryhmä asetaaliryhmällä voidaan saavuttaa pitempi vaikutuksen kesto ja suurempi se-35 lektiivisyys.
2 82040
Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisesti mahahapon erityksen estämiseen ja mahan, sydämen ja maksan solujen suojaamiseen.
Keksinnön kohteena on menetelmä mahahapon eritystä 5 estävien ja mahassa, sydämessä ja maksassa soluja suojäävien 5-syaaniprostasykliinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R,
C
io L
(D\ (I)
Cl r A-W-D-E-R Ri 2 jossa A on trans-CH=CH-, CH3 W on hydroksimetyleeni-, asetoksimetyleeni-, -C- tai 20 CH, ia 4-, OCOCH3 jolloin OH- tai asetoksiryhmä voi olla a- tai B-asemassa, D ja E merkitsevät suoraa sidosta tai 25 D on suoraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkylee-niryhmä tai haarautunut, 2-5 hiiliatomia sisältävä alky-leeniryhmä, E on happiatomi, -CsC-sidos tai suora sidos, R2 on (C^G, )-alkyyliryhmä tai fenyyli, 30 Rx on hydroksi- tai asetoksiryhmä ja R3 merkitsee asetaaliryhmiä -c„'0-V3 -°~1
A , -CH tai -CH
35 \>-' ^ ^_ Xoc „ CH3 O-1 OC2H5
II
3 82040
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet esiintyvät sekä (5E)-että myös (5Z)-isomeereinä.
Hydroksiryhmät ja W:ssä voidaan suojata, esimerkiksi eetteröimällä ja/tai esteröimällä, jolloin W:ssä 5 olevat, vapaat tai modifioidut hydroksiryhmät voivat olla a- tai β-asemassa, jolloin vapaita hydroksiryhmiä pidetään edullisina.
Eetteri- tai asyyliryhminä tulevat kyseeseen asiantuntijalle tunnetut ryhmät. Edullisia ovat helposti 10 lohkaistavat eetteriryhmät, kuten esim. tetrahydropyranyy-li-, tetrahydrofuranyyli-, α-etoksietyyli-, trimetyylisi-lyyli-, dimetyyli-tert.-butyylisilyyli- ja tribentsyyli-silyyliryhmä. Asyyliryhminä tulevat kyseeseen esimerkiksi asetyyli, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli.
15 Alkyyliryhmänä R2 tulevat kyseeseen suoraketjuiset ja haarautuneet, tyydytetyt ja tyydyttämättömät alkyyli-ryhmät, edullisesti tyydytetyt alkyyliryhmät, joissa on 1-7 C-atomia. Esimerkkinä mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, tert.butyyli, pentyyli, 20 heksyyli ja heptyyli.
Alkyleeniryhmänä D tulevat kyseeseen suojaketjuiset tai haarautuneet, tyydytetyt ja tyydyttämättömät, 1-5 C-atomia tai 2-5 C-atomia sisältävät alkyleeniryhmät. Esimerkkinä mainittakoon metyleeni, etyleeni, 1,2-propyleeni, 25 etyylietyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, pentamety- leeni, 1-metyylitetrametyleeni, 1-metyylitrimetyleeni.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II
30 0 A.
I_/ (II) —A-W-D-E-R2 35 | R1 4 82040 jossa Rx, R2, A, W, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin läsnäolevat vapaat hydroksiryhmät on mahdollisesti suojattu, reagoida karbanionin kanssa, joka on valmistettu nitriilistä, jolla on kaava 5
NsC-CH2-CH2-CH2-CH2-R3 (III) ja litiumdi-isopropyyliamidista, jolloin R3 merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saadusta yhdisteestä loh-10 kaistaan vesi mahdollisten hydroksisuojaryhmien poiston jälkeen, ja tuote jaetaan haluttaessa kromatografisesti isomeereik-seen.
Mahdollisesti saaduissa menetelmätuotteissa tai 15 metalliorgaanisen reaktion primäärituotteissa isomeerit voidaan erottaa halutussa järjestyksessä.
Yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio metalliorgaanisen yhdisteen kanssa, joka valmistetaan yleisen kaavan (III) mukaisesta nitriilistä käyttäen litiumdi-20 isopropyyliamidia eetteri-tetrahydrofuraani-seoksissa, mahdollisesti heksametyylifosforihappotriamidin läsnäollessa, suoritetaan edullisesti -50°C:ssa - -78°C:ssa, jossakin metalliorgaanisille reaktioille soveltuvassa liuot-timessa tai liuotinseoksessa, edullisesti dietyylieette-25 rissä tai tetrahydrofuraanissa.
Veden lohkaisu tapahtuu asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi antamalla metalliorgaanisen reaktion tuotteiden reagoida katalyyttisen määrän kanssa happoa jossakin veteen sekoittumattomassa 30 liuottimessa, kuten tolueenissa, bentseenissä, metyleeni- kloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, dietyy-lieetterissä jne., edullisesti tolueenissa tai jossakin vettä sitovassa liuottimessa, esimerkiksi etikkahappoan-hydridissä -20°C:n ja 100°C:n välisessä lämpötilassa, 35 edullisesti 0"C:ssa - 30°C:ssa. Happoina tulevat kyseeseen
II
5 82040 esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo, rikkihappo, suolahappo, booritrifluoridi jne.
Vapaiden OH-ryhmien suojaaminen tapahtuu asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti. Eetterisuoja-5 ryhmien liittämiseksi annetaan käsiteltävän yhdisteen reagoida esimerkiksi dihydropyraanin tai etyylivinyylieette-rin kanssa metyleenikloridissä, bentseenissä tai kloroformissa käyttäen hapanta katalysaattoria, kuten esim. POCl3:a, p-tolueenisulfonihappoa tai vedettömiä mineraali-10 happoja. Dihydropyraania käytetään ylimääränä, edullisesti 2 - 10-kertaisena määränä teoreettisesta määrästä. Reaktio on päättynyt normaalisti 0°C:ssa - 30°C:ssa 15 - 30 minuutin kuluttua.
Asyylisuojaryhmien liittäminen tapahtuu siten, että 15 yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla karboksyylihappojohdannaisen kanssa, kuten esim. happokloridin tai happoanhydridin kanssa tertiäärisen amiiniemäksen, kuten esim. pyridiinin, dimetyyliaminopyridiinin jne. läsnäollessa.
20 Funktionaalisesti muutetun OH-ryhmän vapauttaminen yleisen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi tai metallior-gaanisen reaktion primäärituotteiksi tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi eetterisuojaryhmien lohkaisu suoritetaan orgaanisen hapon, kuten esim. etik-25 kahapon tai propionihapon vesipitoisessa liuoksessa tai epäorgaanisen hapon, kuten esim. suolahapon vesipitoisessa liuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi lisätään tarkoituksenmukaisesti jotakin veteen sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat 30 esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja eetterit, kuten dimetoksietaani, dioksaani ja tetrahydrofu-raani. Tetrahydrofuraania käytetään edullisesti. Lohkaisu suoritetaan edullisesti 20°C:n ja 80°C:n välisessä lämpötilassa.
35 Silyylieetterisuojaryhmien lohkaisu tapahtuu esim.
6 82040 käyttäen tetrabutyyliammoniumfluoridia tai KF:ää kruunu-eetterin läsnäollessa. Liuottimiksi soveltuvat esim. tet-rahydrofuraani, dietyylieetteri, dioksaani, metyleeniklo-ridi jne. Lohkaisu suoritetaan edullisesti 0®C:n ja 5 80°C:n välisessä lämpötilassa.
Asyyliryhmien saippuointi tapahtuu esim. alkali-tai maa-alkalimetallikarbonaateilla tai -hydroksideilla alkoholissa tai alkoholin vesipitoisessa liuoksessa. Alkoholeina tulevat kyseeseen alifaattiset alkoholit, kuten 10 esim. metanoli, etanoli, butanoli jne., edullisesti meta-noli. Alkalikarbonaatteina ja -hydroksideina mainittakoon kalium- ja natriumsuolat. Maa-alkalikarbonaateiksi ja -hydroksideiksi soveltuvat esimerkiksi kalsiumkarbonaat-ti, kalsiumhydroksidi ja bariumkarbonaatti. Reaktio ta-15 pahtuu -10°C:ssä - 70°C:ssa, edullisesti 25°C:ssa.
Menetelmän mukaan valmistetut kaavan (I) mukaiset nitriilit ovat syanoryhmän viereiseen kaksoissidokseen nähden isomeeriseoksia, jotka voidaan erottaa käyttäen tavanomaisia erotusmenetelmiä, kuten esim. pylväskroma-20 tografiaa tai kerroskromatografiaa.
Menetelmään käytettyjä yleisen kaavan (III) mukaisia nitriilejä voidaan valmistaa esimerkiksi 5-bromivale-riaanahappoesteristä pelkistämällä di-isobutyylialumiini-hydridillä 5-bromivaleraldehydiksi, asetalisoimalla R3:n 25 haluttua merkitystä vastaavalla alkoholilla tai diolilla ja lopuksi antamalla reagoida kaliumsyanidin kanssa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on soluja suojaa-va ja keuhkoputkia laajentava vaikutus. Edelleen ne soveltuvat mahahapon erityksen estämiseen. Näin ollen uudet 30 kaavan I mukaiset karbasykliini-johdannaiset ovat arvok kaita farmaseuttisia vaikuttavia aineita. Tämän lisäksi niillä vastaavalla vaikutusspektrillä on korkeampi spesifisyys vastaaviin prostaglandiineihin verrattuna ja ennen kaikkea oleellisesti pitempään kestävä vaikutus. PGI2:een 35 verrattuna on niillä suurempi stabiilisuus. Uusien pros-
II
7 82040 taglandiinien korkea kudosspesifisyys käy ilmi tutkittaessa sileälihaksisia elimiä, kuten esim. marsun sykkyrä-suolta tai eristettyä kaniinin henkitorvea, joissa havaitaan huomattavasti vähäisempää stimulaatiota kuin annos-5 teltaessa E-, A- tai F-tyyppisiä luonnon prostaglandiineja.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisuuden osoittamiseksi läheisimpiin tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin nähden suoritettiin terapeuttinen vertailu-10 koe, jossa tutkittiin yhdisteiden soluja suojaavaa vaikutusta käyttäen vertailuyhdisteenä DE-hakemusjulkaisun esimerkin 9 mukaista yhdistettä, nileprostia. Kokeessa rotille aiheutettiin mahahaavaumia 20 mg:11a indometasiinia i.p. rotan painokiloa kohti, jolloin yleensä muodostui 20 15 haavaumaa. Antamalla eläimille suun kautta keksinnön mukaisia yhdisteitä määritettiin haavaumien määrän ja pituuden väheneminen %:eina kontrolliin nähden. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
20 Soluja suojaava vaikutus (mahahaavaumien väheneminen %:eina)
Keksinnön mukainen yhdiste 0,01 pg/kg 14,5 % 25 (esimerkki 1) 0,1 pg/kg 35,9 %
Nileprosti 5 pg/kg 18,3 % (DE 27 53 244, esimerkki 9) 30 --------------------------------------------------------
Tuloksista ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisella yhdisteellä on huomattavasti voimakkaampi soluja suojaava vaikutus kuin vertailuyhdisteellä.
Uusilla karbasykliini-analogeilla on prostasyklii-35 neille tyypillisiä ominaisuuksia, ne esimerkiksi alentavat β 82040 perifeeristä verisuonivastusta valtimoissa ja sepelvaltimoissa, ne estävät trombosyyttien aggregaation ja liuottavat verihiutaletrombit eli veritulpat, ne suojaavat sydänlihaksen soluja ja täten alentavat systeemistä veren-5 painetta, alentamatta kuitenkaan samalla lyöntitilavuutta ja koronaarista läpivirtausta; edelleen mainittakoon hal-vauskohtausten hoito, sepelvaltimotautien, sepelvaltimotu-kosten eli koronaaritromboosien, sydäninfarktin, perifeeristen valtimosairauksien, arterioskleroosin eli valtimon 10 kovettumataudin ja tromboosin eli verisuonitukoksen ennaltaehkäisy ja hoito, edelleen keskushermoston iskeemisten kohtausten ennaltaehkäisy ja hoito, shokin hoito, keuhkoputkien supistumisen ehkäiseminen, mahahapon erityksen estäminen, mahan ja suolen limakalvon solujen suojaaminen, 15 maksan ja haiman solujen suojaaminen, antiallergiset ominaisuudet, keuhkoverisuoniston vastuksen alentaminen ja verenpaineen alentaminen keuhkovaltimossa, munuaisten läpivirtauksen edistäminen, käyttö hepariinin sijasta tai apuaineena hemodialyysissä, veriplasman, erityisesti veri-20 hiutaleiden säilytys, synnytyssupistusten ehkäiseminen, raskausmyrkytyksen hoito, serebraalisen verenkierron lisääminen jne. Tämän lisäksi uusilla karbasykliinijohdan-naisilla on antiproliferatiivisia ominaisuuksia, eivätkä ne aiheuta ripulia. Kaavan (I) mukaisia karbasykliinejä 25 voidaan myös käyttää yhdistelmänä esimerkiksi B-salpaa-jien, diureettien tai fosfonidiesteraasin estäjien kanssa.
Yhdisteiden annostus ihmisillä on 1-1500 pg/kg/ päivä. Farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen yk-sikköannos on 0,01 - 100 mg.
30 Annosteltaessa yhdisteitä laskimoruiskeena hereil- läoleville, hypertonisille rotille annosten ollessa 5, 20 ja 100 pg/kg, havaitaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä voimakkaampi verenpainetta alentava ja pitempään kestävä vaikutus kuin PGE2:lla ja PGA2:lla, ilman että ne aiheut-35 tavat ripulia, kuten PGE2 ja sydämen sykinnän epäsäännöl-
II
9 82040 lisyyttä kuten PGA2.
Annosteltaessa yhdisteitä laskimoruiskeena narkoosissa oleville kaniineille, havaitaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä PGE2:een ja PGA2:een verrattuna, voimakkaam-5 pi ja huomattavasti pitempään kestävä verenpainetta alentava vaikutus, ilman että ne vaikuttavat muihin sileäli-haksisiin elimiin tai elintoimintoihin.
Parenteraaliseen annosteluun käytetään steriilejä, injisoitavia, vesipitoisia tai öljymäisiä liuoksia. Oraa-10 liseen annosteluun soveltuvat esimerkiksi tabletit, lää- kerakeet ja kapselit.
Keksinnön mukaisia vaikuttavia aineita käytetään yhdessä galeniikassa tunnettujen ja tavanomaisten apuaineiden kanssa, esimerkiksi verenpainetta alentavien ainei-15 den valmistamiseksi.
Esimerkki 1 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-diok- san-2-yyli)-16-metyyli-prostasykliini 13,47 g:aan di-isopropyyliamiinia lisätään 20 -25°C:ssa 15 min sisällä 56,86 g 15-%:ista butyylilitium- liuosta heksaanissa ja sekoitetaan 1 tunnin ajan -25°C:ssa. Lopuksi tiputetaan -76°C:ssa liuos, jossa on 26,27 g 5-syanovaleraldehydineopentyyliasetaalia 13,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 20 min ajan ja sit-25 ten tiputetaan liuos, jossa on 15 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S, 4RS )4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi ) -1-okte-nyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo- [3,3,0]oktan-3-onia 11,3 mlrssa tetrahydrofuraania ja 11,3 ml:ssa dietyylieetteriä. Sekoitetaan 30 min ajan 30 -76°C:ssa, jäähdytyshaude poistetaan, lisätään kyllästet tyä ammoniumkloridiliuosta ja seoksen pH saatetaan 10-%:isella sitruunahappoliuoksella arvoon 6. Uutetaan seoksella, joka koostuu eetteri/heksaanista (1+1), pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 35 vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan heksaani/eetteriä 10 82040 (2+3) käyttäen silikageelillä. Tällöin saadaan 18,05 g hydroksinitriiliä värittömänä öljynä, jota sekoitetaan 20 tunnin ajan 600 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etikka-happo/vesi/tetrahydrofuraanista 22°C:ssa. Sitten haihdu-5 tetaan tolueenia lisäten 30°C:ssa ja jäännös suodatetaan silikageelillä etikkaesteriä käyttäen. Tällöin saadaan 9,5 g 11,15-diolia värittömänä öljynä.
Veden lohkaisemiseksi ja asetyloimiseksi edellä valmistettu yhdiste liuotetaan 150 ml:aan tolueenia 10 ja 36 ml:aan etikkahappoanhydridiä, lisätään 90 mg p-to-lueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 2,5 tunnin ajan 20°C:ssa. Lopuksi lisätään 130 ml pyridiiniä, sekoitetaan 6 tunnin ajan 20°C:ssa, laimennetaan vedellä, uutetaan tolueenilla, pestään 10-%:isella sitruunahappoliuoksella 15 ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eetteriheksaani-seoksia. Tällöin saadaan 4,1 g haluttua ( 5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-diok-solan-2-yyli )-16-metyyli-prostasykliini-ll, 15-diasetaattia 20 sekä polaarisempana komponenttina 3,5 g vastaavaa isomeeristä (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-di-oksan-2-yyli )-16-metyyli-prostasykliini-ll, 15-diasetaattia.
IR (C HC13): 2959, 2860, 2202, 1732, 1654, 1240, 972/cm 25 Asetaatin lohkaisemiseksi sekoitetaan 4,1 g edellä valmistettua diasetaattia 220 ml:ssa metanolia 5,3 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 16 tunnin ajan 23eC:ssa. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, laimennetaan eetterillä, pestään keittosuolaliuoksella neutraaliksi, kuivataan magne-30 siumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä. Käyttämällä etikkaesteri/heksaania (7+3) eluointiaineena saadaan 3,4 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 343 (leveä), 2957, 2860, 2200, 1649, 970/cm 35 Synteesissä käytettyä 5-syano-valeraldehydineopen- tyyliasetaalia valmistetaan seuraavasti:
II
11 82040 5-bromivaleraldehydi-neopentyyliasetaali 151.0 g:aan 5-bromivaleriaanahappometyyliesteriä 2500 ml:ssa tolueeniä lisätään argonatmosfäärissä ja veden poissaollessa -65 - -70°C:ssa tipoittain 840 ml DIBAH- 5 liuosta (20 % tolueenissa) ja sekoitetaan 20 min ajan. Tiputetaan peräkkäin 420 ml isopropanolia ja 420 ml vettä -70 - -60°C:ssa. Annetaan lämmetä 20°C:seen ja sekoitetaan, kunnes sakka on hyvin suodatettavissa. Suodatetaan, pestään tolueenilla ja konsentroidaan vakuumissa noin 10 1000 ml:ksi.
Saatu 5-bromi-valeraldehydin tolueeni-liuos täytetään tolueenilla 1,28 litraksi, lisätään 120,8 g 2,2-dimetyylipropaani-1,3-diolia ja 1,28 g p-tolueenisulfoni-happohydraattia ja kuumennetaan paluujäähdyttäen veden-15 erottimessa, kunnes veden erotus on päättynyt (1,5 tuntia). Annetaan jäähtyä, pannaan 435 ml:aan kyllästettyä NaHCO-liuosta ja faasit erotetaan. Tolueenifaasi pestään kolme kertaa kulloinkin 400 ml:11a vettä, kuivataan nat-riumsulfaatilla, konsentroidaan vakuumissa ja sitten tis-20 lataan öljypumppuvakuumissa. Saadaan 154 g, kiehumispis teen ollessa 67“C (0,7 mbar).
5-syanovaleraldehydi-neopentyyliasetaali 150.0 g 5-bromivaleraldehydi-neopentyyliasetaalia sekoitetaan 600 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia 25 32,2 g:n kanssa natriumsyanidia argonatmosfäärissä 3,5 tunnin ajan 90°C:ssa. Reaktioliuos kaadetaan 1300 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 500 ml:11a eet-teri-heksaania 1:1. Orgaaniset faasit pestään viisi kertaa 120 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla, konsent-30 roidaan vakuumissa ja tislataan öljypumppuvakuumissa. Saa daan 100,1 g, kiehumispisteen ollessa 90°C (0,6 mbar).
Esimerkki 2 ( 5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3- dioksan-2-yyli)-16-metyyliprostasykliini 35 3,5 g (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli- 1,3-dioksan-2-yyli )-16-metyyli-prostasykliini-ll, 15-diase- i2 82040 taattia (valmistettu esimerkin 1 mukaan) 180 ml:ssa meta-nolia sekoitetaan 4,5 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 16 tunnin ajan 23°C:ssa. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, laimennetaan eetterillä, pestään keittosuolaliuoksella 5 neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografioimal-la silikageelillä. Etikkaesteri/heksaania (7+3) eluoin-tiaineena käyttäen saadaan 2,8 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
10 IR: 3600, 3420 (leveä), 2958, 2860, 2200, 1650, 970/cm. Esimerkki 3 5-syano-2-deskarboksi-16,16-dimetyyli-2-( 5,5-di-metyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-prostasykliini Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3 g:sta 15 (IS, 5R,6R,7R)—6—[(E) — (3R)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropy- ran-2-yylioksi)-l-oktenyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia esimerkin 1 mukaisesti tapahtuvan kromatografisen erotuksen jälkeen 800 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-16,16-dimetyyli-2-20 (5,5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yyli )-prostasykliini-ll, 15- diasetaattia ja polaarisempana komponenttina 650 mg vastaavaa isomeeristä (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-16,16-dime-tyyli-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)prostasykliini- 11,15-diasetaattia.
25 IR: 2960, 2860, 2201, 1732, 1655, 1240, 972/cm
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu esimerkin 1 mukaisesti saadaan 620 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2958, 2860, 2200, 1649, 970/cm.
30 Esimerkki 4 5-syano-2-deskarboksi-2-( 5, 5-dimetyyli-l,3-dioksan- 2-yyli)-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasyk-liini
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 4 g:sta 35 (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-4-fenoksi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l-butenyyli] -7-( tetrahydropyran-2-yylioksi )-2- li i3 82040 oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia, sen jälkeen kun on suoritettu kromatografinen erotus (esimerkin 1 mukaisesti) 995 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yyli)-16-fenoksi-17, 18,19,20-tetranor-5 prostasykliini-11,15-diasetaattia ja polaarisempana kompo nenttina 780 mg vastaavaa isomeeristä (5Z)-5-syano-2-des-karboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykliini-ll,15-diasetaattia. IR: 2958, 2850, 2205, 1735, 1658, 1601, 1588, 1245, 10 976/cm.
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu E-isomeeristä esimerkin 1 mukaisesti saadaan 710 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3405 (leveä), 2958, 2851, 2203, 1651, 1601, 15 1588, 974/cm
Esimerkki 5 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan- 2-yyli)-(15RS)-15-metyyliprostasykliini Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 2 g:sta 20 (IS, 5R, 6R, 7R) -6- [ ( E ) - ( 3RS ) -3-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi-l-oktenyyli] -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi-2-oksa-bisyklo[3,3,0]oktaani-3-onia sen jälkeen kun on suoritettu kromatografinen erotus esimerkin 1 mukaisesti 530 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-(5,5-dimetyyli-l,3-25 dioksan-2-yyli)-(15RS)-15-metyyli-prostasykliini-ll,15- diasetaattia ja polaarisempana komponenttina 432 mg vastaavaa isomeeristä (5Z )-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dime-tyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-(15RS)-15-metyyliprostasykliini- 11,15-diasetaattia.
30 IR: 2955, 2858, 2200, 1738, 1652, 1245, 976/cm.
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu E-isomeeristä esimerkin 1 mukaisesti saadaan 395 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3605, 3410 (leveä), 2957, 2860, 2201, 1651, 974/cm.
35 i4 82040
Esimerkki 6 5-syano-2-deskarboksi-2-( 5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli )-(16RS)-16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasykliini 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 2,85 g:sta (IS, 5R, 6R, 7R)-6 -1 (E)-(3S, 4RS) -4-metyvli-3-(tetrahydropy-ran-2-yylioksi)-l-okten-6-inyyli ) ] -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia sen jälkeen kun on suoritettu kromatografinen erotus esimerkin 1 mukaises-10 ti 760 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-di-metyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-(16RS)-16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasykliini-11,15-diasetaattia ja polaari-sempana komponenttina 625 mg vastaavaa isomeeristä (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-( 5,5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yy-15 li)-(16RS)-16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasyk- liini-11,15-diasetaattia.
IR: 2962, 2858, 2206, 1735, 1651, 1248, 976/cm
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu E-isomeeristä esimerkin 1 mukaisesti saadaan 585 mg ot-20 sikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3604, 3410 (leveä), 2959, 2857, 2204, 1652, 974/cm. Esimerkki 7 5-syano-2-deskarboksi-2-( 5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-(16RS)-16,20-dimetyyli-18,18,19,19-tetra-25 dehydro-prostasykliini
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3 g:sta (IS, 5R, 6R, 7R)-6- [ (E)-(3S, 4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropy-ran-2-yylioksi)-l-nonen-6-inyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia sen jälkeen kun 30 on suoritettu kromatografinen erotus esimerkin 1 mukaisesti 775 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yyli )-(16RS)-16,20-dimetyyli-18,18, 19,19-tetradehydro-prostasykliini-ll,15-diasetaattia ja polaarisempana komponenttina 630 mg vastaavaa isomeeristä 35 ( 5Z )-syano-2-deskarboksi-2-( 5, 5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2- yyli)-(16RS)-16,20-dimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-
II
is 82040 prostasyklilni-ll,15-diasetaattia.
IR: 2960, 2862, 2202, 1735, 1656, 1248, 974/cm.
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu E-isomeeristä esimerkin 1 mukaisesti saadaan 590 mg otsikon 5 yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3420 (leveä), 2960, 2858, 2202, 1655, 974/cm.
Esimerkki 8 5-syano-2-deskarboksi-2-(1,3-dioksolan-2-yyli) (16RS)-16-metyyli-prostasykliini 10 13,47 g:aan di-isopropyyliamiinia lisätään -25°C:ssa 15 min sisällä 56,86 g 15-%:ista butyylilitium-liuosta heksaanissa. 1 tunnin kuluttua tiputetaan -76°C:ssa liuos, jossa on 20,67 g 5-syano-valeraldehydi-dietyleeniasetaalia 12 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoite-15 taan 20 min ajan ja sitten tiputetaan liuos, jossa on 6,26 g (IS,5R,6R,7R)6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroksi-4-metyyli-1-oktenyyli] -7-hydroksi-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia 12 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 12 ml:ssa dietyylieette-riä. Sekoitetaan 30 min ajan -76°C:ssa, jäähdytyshaude 20 poistetaan, lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja seos saatetaan happameksi 10-%:isella sitruunahappo-liuoksella pH-arvoon 6. Uutetaan seoksella, joka koostuu dietyylieetteri/heksaanista (1+1), pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.
25 Jäännös kromatografoidaan heksaani/dietyylieetteriä (1/9) käyttäen silikageelillä. Saadaan 7 g hydroksinitriiliä värittömänä öljynä, joka liuotetaan veden lohkaisemiseksi 120 ml:aan tolueenia, lisätään 70 mg p-tolueenisulfoni-happoa ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 20°C:ssa. Lopuksi pes-30 tään natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaania ja kohoavaa etikkaesterimäärää. Tällöin saadaan polaarisempana komponenttina 2,30 g (5Z )-5-syano-2-deskarboksi-2(1,3-diok-35 solan-2-yyli)-(16RS)-16-metyyli-prostasykliiniä ja 3,01 g otsikon yhdistettä (5E-isomeeriä) värittömänä öljynä.
ie 82040 IR: 3600, 3420 (leveä), 2955, 2858, 2207, 1653, 974, 948/cm.
Synteesiin käytettyä 5-syano-valeraldehydi-diety-leeniasetaalia valmistetaan seuraavasti: 5 8a) 5-bromi-valeraldehydi:
Liuokseen, jossa on 48,76 g bromi-valeriaanahappo-metyyliesteriä 2,5 litrassa tolueeniä tiputetaan -70°C:ssa sekoittaen 271 ml 1,2-molaarista di-isobutyylialumiini-hydridiliuosta tolueenissa, sekoitetaan 30 min ajan ja 10 tiputetaan peräkkäin 50 ml isopropyylialkoholia ja 135 ml vettä, sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sakka suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Saadaan 43 g 5-bromi-valeraldehydiä, jonka annetaan reagoida edelleen ilman eri puhdistusta.
15 8b) 5-bromi-valeraldehydi-dietyleeniasetaali: 43 g 5-bromi-valeraldehydiä, 51 ml etyleeniglyko-lia, 500 mg p-tolueenisulfonihappoa ja 1 litraa tolueeniä kuumennetaan paluujäähdyttäen vedenerotinta käyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen ravistellaan natriumvetykarbonaat-20 tiliuoksen ja keittosuolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tolueeni tislataan vakuumissa. Nestemäinen jäännös tislataan 0,2 mbar'issa. Saadaan 25,06 g kiehumispisteen ollessa 64°C.
8c) 5-syano-valeraldehydi-dietyleeniasetaali: 25 32,7 g 5-bromi-valeraldehydi-dietyleeniasetaalia sekoitetaan 140 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 16,24 g:n kanssa natriumsyanidia 6 tunnin ajan argon-atmosfäärissä 90eC:ssa. Jäähdytetään, laimennetaan 300 ml:11a vettä, uutetaan useita kertoja dietyylieetteri/heksaanilla (1:1), 30 uute pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Nestemäinen jäännös tislataan 0,8 mbar'issa. Saadaan 16,6 g, kiehumispisteen ollessa 874C.
II
35 i7 82040
Esimerkki 9 5-syano-2-deskarboksi-2-(1,3-dioksolan-2-yyli)- 16,16-dimetyyli-prostasykliini
Vastaavasti kuten esimerkissä 8 saadaan 700 mg:sta 5 (IS, 5R, 6R, 7R)-6- [ (E)-(3S)- 4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropy- ran-2-yylioksi )-l-oktenyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia 310 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2960, 2861, 2203, 1649, 975, 10 948/cm.
Esimerkki 10 5-syano-2-deskarboksi-2-dietoksimetyyli-(16RS) -16- metyyli-prostasykliini 1,347 g:aan di-isopropyyliamiinia lisätään 15 -25°C:ssa 15 min sisällä 5,686 g 15-%:ista butyylilitium- liuosta. 1 tunnin kuluttua tiputetaan -76°C:ssa liuos, jossa on 2,47 g 5-syano-valeraldehydi-dietyyliasetaalia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 20 min ajan ja sitten tiputetaan liuos, jossa on 630 mg (IS,5R,6R,7R)-6-20 [ (E) (3S, 4RS )-3-hydroksi-4-metyyli-l-oktenyyli] -7-hydroksi- 2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia 3 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia ja 3 ml:ssa dietyylieetteriä. Sekoitetaan 30 min ajan -76°C:ssa, jäähdytyshaude poistetaan, lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja uutetaan dietyylieetteri/-25 heksaanilla (1:1), pestään keittosuolaliuoksella, kuiva taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaa-ni/dietyylieetteriä (1/9) ja saadaan 720 mg hydroksinit-riiliä värittömänä öljynä, joka liuotetaan veden lohkaise-30 miseksi 15 ml:aan tolueenia ja sekoitetaan 10 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 2 tunnin ajan 20°C:ssa. Lopuksi laimennetaan dietyylieetterillä, ravistellaan natrium-vetykarbonaattiliuoksen ja veden kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kro-35 matografioidaan silikageelillä käyttäen heksaani/etikkaes- teriä (1/4) ja saadaan polaarisempana komponenttina 200 mg i8 82040 (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-dietoksimetyyli(16RS)-16-me-tyyliprostasykliiniä ja 305 mg otsikon yhdistettä (5E-iso-meeriä) värittömänä öljynä.
IR: 3605, 3410 (leveä), 2959, 2860, 2201, 1650, 976/cm.
5 Synteesiin käytettyä 5-syanovaleraldehydi-dietyy- liasetaalia saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 8c) 5-bromi-valeraldehydi-dietyyliasetaalista [Bull. Chem. Soc. Jp. 49, 1989 (1976)] antamalla reagoida natriumsyanidin kanssa.
10 Kp.: 82°C 0,7 mbar'issa.
Esimerkki 11 5-syano-2-deskarboksi-2-( 5, 5-dimetyyli-l,3-dioksan- 2-yyli)-(16S)-16-metyyli-prostasykliini 8,76 g:aan di-isopropyyliamiinia lisätään -25°C:ssa 15 73 ml 1,2-molaarista butyylilitium-liuosta heksaanissa.
1 tunnin kuluttua tiputetaan -78°C:ssa liuos, jossa on 17,08 g 5-svano-valeraldehydineapentyyliasetaalia 8 ml:ssa tetrahydrofuraania. 20 min kuluttua tiputetaan liuos, jossa on 9,75 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-4-metyyli-3-20 (tetrahydropyran-2-yylioksi) -1-oktenyyli] -7- (tetrahydropy- ran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia (katso. J. Org. Chem. 38, 1250 [1979]) 8 mlrssa tetrahydrofuraania ja 8 mlrssa dietyylieetteriä. Edelleen 30 min kuluttua lisätään -78°C:ssa kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja 25 saatetaan happameksi sitruunahapolla pH-arvoon 6. Uutetaan eetteri/heksaanilla (1+1), pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kro-matografioidaan silikageelillä käyttäen heksaani/eetteriä (2+3) ja saadaan 12 g hydroksinitriiliä öljynä. Tetrahyd-30 ropyranyylieetterisuojaryhmien lohkaisemiseksi sekoitetaan 24 tunnin ajan 400 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etik-kahappo/vesi/tetrahydrofuraanista (65/35/10), haihdutetaan vakuumissa ja jäännös suodatetaan silikageelillä käyttäen heksaani/etikkaesteriä (2+8). Saadaan 6 g 11,15-diolia 35 värittömänä öljynä.
Veden lohkaisemiseksi ja asetyloimiseksi liuote-
II
19 82040 taan öljy 100 ml:aan tolueenia ja 23 ml:aan etikkahappo-anhydridiä, lisätään 60 mg p-tolueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 3 tunnin ajan 20°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 85 ml pyridiiniä. Edelleen 6 tunnin kuluttua laimennetaan 5 vedellä, uutetaan tolueenilla, pestään 10-%:isella sitruu-nahappoliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä käyttäen eetteri/heksaania (1+1). Saadaan 2,60 g haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-( 5, 5-10 dimetyyli-1,9-dioksan-2-yyli )-(16S)-16-metyyliprostasyk- liini-11,15-diasetaattia sekä polaarisempana komponenttina 2,20 g vastaavaa isomeeristä (5Z )-5-syano-2-deskarboksi- 2-( 5, 5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yyli ) - (16S ) 16-metyyli-pros-tasykliini-11,15-diasetaattia.
15 IR: (5E-isomeeri): 2960, 2861, 2202, 1735, 1655, 976/cm.
Asetaatin lohkaisemiseksi sekoitetaan 2,60 g edellä valmistettua (5E)-ll,15-diasetaattia 140 ml:ssa meta-nolia 3,45 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 16 tunnin ajan 20eC:ssa. Edelleenkäsittelyä varten haihdutetaan vakuu-20 missä, laimennetaan eetterillä, pestään keittosuolaliuok sella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelillä käyttäen heksaani/etikkaesteriä (3+7) ja saadaan 2,19 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
25 IR: 3600, 3420 (leveä), 2958, 2861, 2203, 1651, 974/cm. Esimerkki 12 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan- 2-yyli)-(16R)-16-metyyli-prostasykliini Vastaavasti kuten esimerkissä 11, mutta käyttäen 30 toista 16-epimeeriä, saadaan 5 g:sta (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4R)-4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-1-ok-tenyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo- [3,3,0]oktan-3-onia (kts. J. Org. Chem. 38, 1250 [1973]) 1,15 g otsikon yhdistettä öljynä.
35 IR: 3600, 3420 (leveä), 2959, 2861, 2202, 1650, 974/cm.
Claims (2)
1. Menetelmä mahahapon eritystä estävien ja mahassa, sydämessä ja maksassa soluja suojäävien 5-syaanipros-5 tasykliinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) H A-W-D-E-R2
15 Rj_ jossa A on trans-CH=CH-, CH, % W on hydroksimetyleeni-, asetoksimetyleeni-, -C- tai fH3 in 20 f ' ÖCOCH3 jolloin OH- tai asetoksiryhmä voi olla a- tai 6-asemassa, D ja E merkitsevät suoraa sidosta tai D on suoraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkylee-25 niryhmä tai haarautunut, 2-5 hiiliatomia sisältävä alky- leeniryhmä, E on happiatomi, -C=C-sidos tai suora sidos, R2 on (C^CjJ-alkyyliryhmä tai fenyyli, Ri on hydroksi- tai asetoksiryhmä ja 30 R3 merkitsee asetaaliryhmiä O-\/CH3 y°-1 /OC2H5 -CH X , -CH -CH No—* 35 ch3 tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II 21 82040 O rS hi (ii> —A-W-D-E-R2 K 10 jossa Rx, R2, A, W, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin läsnäolevat vapaat hydroksiryhmät on mahdollisesti suojattu, reagoida karbanionin kanssa, joka on valmistettu nitriilistä, jolla on kaava
15 N=C-CH2-CH2-CH2-CH2-R3 (III) ja litiumdi-isopropyyliamidista, jolloin R3 merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saadusta yhdisteestä lohkaistaan vesi mahdollisten hydroksisuojaryhmien poiston 20 jälkeen, ja tuote jaetaan haluttaessa kromatografisesti isomeereik-seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen 25 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2- yyli)-16-metyyli-prostasykliinin, ( 5Z )- 5-syano-2-deskarboksi-2 - ( 5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-16-metyyli-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-16,16-dimetyyli-2-(5,5-dimetyyli-30 1,3-dioksan-2-yyli)-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-(15RS)-15-metyyli-prostasykliinin, 35 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2- 22 82040 yyli)-16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli )-(16RS)-16,20-dimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasykliinin, 5 5-syano-2-deskarboksi-2-(1,3-dioksolan-2-yyli)-(16RS)-16- metyyli-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-( 1,3-dioksolan-2-yyli )-16,16-dime-tyyli-prostasykliini, 5-syano-2-deskarboksi-2-dletoksimetyyli- (16RS )-16-metyy-10 li-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-(16S)-16-metyyli-prostasykliinin tai 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-(16R)-16-metyyli-prostasykliinin valmistamiseksi, 15 tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään vas taavasti substituoituja kaavan (II) mukaisia yhdisteitä. 23 8 2 0 4 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3322893 | 1983-06-23 | ||
| DE3322893A DE3322893A1 (de) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842524A0 FI842524A0 (fi) | 1984-06-21 |
| FI842524A7 FI842524A7 (fi) | 1984-12-24 |
| FI82040B FI82040B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82040C true FI82040C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=6202360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842524A FI82040C (fi) | 1983-06-23 | 1984-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4894391A (fi) |
| EP (1) | EP0130142B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6036477A (fi) |
| AT (1) | ATE43589T1 (fi) |
| AU (1) | AU562506B2 (fi) |
| CA (1) | CA1252088A (fi) |
| CS (1) | CS243491B2 (fi) |
| DD (1) | DD220204A5 (fi) |
| DE (2) | DE3322893A1 (fi) |
| DK (1) | DK299584A (fi) |
| ES (1) | ES8503348A1 (fi) |
| FI (1) | FI82040C (fi) |
| GR (1) | GR82122B (fi) |
| HU (1) | HU191150B (fi) |
| IL (1) | IL72198A (fi) |
| NO (1) | NO158874C (fi) |
| NZ (1) | NZ208623A (fi) |
| PH (1) | PH22431A (fi) |
| SU (1) | SU1450739A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA844766B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63174984A (ja) * | 1987-01-16 | 1988-07-19 | Nissan Chem Ind Ltd | シアノプロスタサイクリン類の合成法 |
| DE69019431T2 (de) * | 1989-07-27 | 1995-09-14 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Verwendung von 15-Keto-Prostansäure-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments für die Verbesserung der Ausscheidung des Kaliumions. |
| KR20000065039A (ko) * | 1997-02-27 | 2000-11-06 | 히라이 가쯔히꼬 | 폐순환 개선제 |
| US7008307B2 (en) * | 2003-09-02 | 2006-03-07 | Wolff Industries | Apparatus for sharpening a circular blade |
| US20080242713A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
| US7776896B2 (en) * | 2007-03-28 | 2010-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| EP1975163A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| EP1988087A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-11-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953435A (en) * | 1974-01-10 | 1976-04-27 | Ono Pharmaceutical Company | Aldehyde derivatives of prostaglandins |
| DE2753244A1 (de) * | 1977-11-25 | 1979-06-07 | Schering Ag | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2088856B (en) * | 1980-10-27 | 1984-06-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 7-substituted pg12-derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3041601A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4475681A (en) * | 1982-05-24 | 1984-10-09 | The Micromanipulator Co., Inc. | Bonder apparatus |
-
1983
- 1983-06-23 DE DE3322893A patent/DE3322893A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-07 SU SU843748000A patent/SU1450739A3/ru active
- 1984-06-19 DK DK299584A patent/DK299584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 GR GR75072A patent/GR82122B/el unknown
- 1984-06-21 CS CS844741A patent/CS243491B2/cs unknown
- 1984-06-21 FI FI842524A patent/FI82040C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 DD DD84264392A patent/DD220204A5/de unknown
- 1984-06-22 EP EP84730071A patent/EP0130142B1/de not_active Expired
- 1984-06-22 ES ES533642A patent/ES8503348A1/es not_active Expired
- 1984-06-22 AU AU29786/84A patent/AU562506B2/en not_active Ceased
- 1984-06-22 IL IL72198A patent/IL72198A/xx unknown
- 1984-06-22 ZA ZA844766A patent/ZA844766B/xx unknown
- 1984-06-22 AT AT84730071T patent/ATE43589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 NZ NZ208623A patent/NZ208623A/en unknown
- 1984-06-22 PH PH30871A patent/PH22431A/en unknown
- 1984-06-22 HU HU842434A patent/HU191150B/hu unknown
- 1984-06-22 JP JP59127679A patent/JPS6036477A/ja active Pending
- 1984-06-22 NO NO842534A patent/NO158874C/no unknown
- 1984-06-22 DE DE8484730071T patent/DE3478435D1/de not_active Expired
- 1984-06-22 CA CA000457210A patent/CA1252088A/en not_active Expired
- 1984-06-25 US US06/623,869 patent/US4894391A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR82122B (fi) | 1984-12-13 |
| AU562506B2 (en) | 1987-06-11 |
| NO158874C (no) | 1988-11-09 |
| ZA844766B (en) | 1985-02-27 |
| DE3478435D1 (en) | 1989-07-06 |
| EP0130142A1 (de) | 1985-01-02 |
| FI82040B (fi) | 1990-09-28 |
| FI842524A7 (fi) | 1984-12-24 |
| HUT34180A (en) | 1985-02-28 |
| ES533642A0 (es) | 1985-03-01 |
| DK299584D0 (da) | 1984-06-19 |
| ES8503348A1 (es) | 1985-03-01 |
| CS474184A2 (en) | 1985-08-15 |
| NZ208623A (en) | 1987-11-27 |
| HU191150B (en) | 1987-01-28 |
| DE3322893A1 (de) | 1985-01-03 |
| DD220204A5 (de) | 1985-03-27 |
| US4894391A (en) | 1990-01-16 |
| ATE43589T1 (de) | 1989-06-15 |
| PH22431A (en) | 1988-09-12 |
| CS243491B2 (en) | 1986-06-12 |
| FI842524A0 (fi) | 1984-06-21 |
| EP0130142B1 (de) | 1989-05-31 |
| SU1450739A3 (ru) | 1989-01-07 |
| JPS6036477A (ja) | 1985-02-25 |
| AU2978684A (en) | 1985-01-03 |
| CA1252088A (en) | 1989-04-04 |
| IL72198A0 (en) | 1984-10-31 |
| IL72198A (en) | 1987-09-16 |
| NO842534L (no) | 1984-12-27 |
| DK299584A (da) | 1984-12-24 |
| NO158874B (no) | 1988-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| FI82040C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. | |
| FI77645C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4364951A (en) | Prostacyclins and use as medicinal agents | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| CA2097930A1 (en) | 9-substituted bicyclo[3.3.0]octane derivatives, for use as txa2 antagonists | |
| FI78064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
| US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| JPH0446256B2 (fi) | ||
| US4359581A (en) | Process for the production of caracyclin intermediates | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| JPH036145B2 (fi) | ||
| JPH0510330B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |