FI82040C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82040C FI82040C FI842524A FI842524A FI82040C FI 82040 C FI82040 C FI 82040C FI 842524 A FI842524 A FI 842524A FI 842524 A FI842524 A FI 842524A FI 82040 C FI82040 C FI 82040C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyano
- dimethyl
- descarboxy
- dioxan
- prostacyclin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
- C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
! 82040
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten prosta-sykliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien prostasykliinijohdannaisten 5 valmistusta. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina.
Prostasykliinien ja niiden analogien hyvin laajasta tämänhetkisestä tekniikan tasosta tiedetään, että tämä aineryhmä soveltuu biologisten ja farmakologisten ominai-10 suuksiensa perusteella nisäkkäiden - ihmiset mukaanlukien - hoitoon. Niiden käyttöön lääkeaineina liittyy kuitenkin usein vaikeuksia, koska ne eivät ole kemiallisesti stabiileja ja niiden vaikutuksen kesto on terapeuttisiin tarkoituksiin liian lyhyt. Kaikkien rakennemuutosten päämääränä 15 on lisätä vaikutuksen kestoa sekä kohottaa vaikutuksen selektiivisyyttä.
DE-hakemusjulkaisussa 27 53 244 kuvataan prostasyk-liinijohdannaisia, jotka on stabiloitu nitriiliryhmällä enolieetterikaksoissidoksessa ja joiden 1-asemassa on kar-20 boksyyli- tai esteriryhmä.
EP-hakemusjulkaisussa 51 558 kuvatuissa 5-syaani-prostasykliineissä on niiden 1-asemassa karboksyyliryhmän sijasta hydroksimetyyliryhmä.
FI-hakemusjulkaisussa 82 1248 esitetään 5-syaani-25 prostasykliinejä, joiden 1-asemassa on heterosyklinen ryh mä /R\ r.
x<r * [I R'
30 Y
Nyt todettiin, että korvaamalla 5-syano-prostasyk-liineissä oleva 1-karboksyyliryhmä asetaaliryhmällä voidaan saavuttaa pitempi vaikutuksen kesto ja suurempi se-35 lektiivisyys.
2 82040
Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisesti mahahapon erityksen estämiseen ja mahan, sydämen ja maksan solujen suojaamiseen.
Keksinnön kohteena on menetelmä mahahapon eritystä 5 estävien ja mahassa, sydämessä ja maksassa soluja suojäävien 5-syaaniprostasykliinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R,
C
io L
(D\ (I)
Cl r A-W-D-E-R Ri 2 jossa A on trans-CH=CH-, CH3 W on hydroksimetyleeni-, asetoksimetyleeni-, -C- tai 20 CH, ia 4-, OCOCH3 jolloin OH- tai asetoksiryhmä voi olla a- tai B-asemassa, D ja E merkitsevät suoraa sidosta tai 25 D on suoraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkylee-niryhmä tai haarautunut, 2-5 hiiliatomia sisältävä alky-leeniryhmä, E on happiatomi, -CsC-sidos tai suora sidos, R2 on (C^G, )-alkyyliryhmä tai fenyyli, 30 Rx on hydroksi- tai asetoksiryhmä ja R3 merkitsee asetaaliryhmiä -c„'0-V3 -°~1
A , -CH tai -CH
35 \>-' ^ ^_ Xoc „ CH3 O-1 OC2H5
II
3 82040
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet esiintyvät sekä (5E)-että myös (5Z)-isomeereinä.
Hydroksiryhmät ja W:ssä voidaan suojata, esimerkiksi eetteröimällä ja/tai esteröimällä, jolloin W:ssä 5 olevat, vapaat tai modifioidut hydroksiryhmät voivat olla a- tai β-asemassa, jolloin vapaita hydroksiryhmiä pidetään edullisina.
Eetteri- tai asyyliryhminä tulevat kyseeseen asiantuntijalle tunnetut ryhmät. Edullisia ovat helposti 10 lohkaistavat eetteriryhmät, kuten esim. tetrahydropyranyy-li-, tetrahydrofuranyyli-, α-etoksietyyli-, trimetyylisi-lyyli-, dimetyyli-tert.-butyylisilyyli- ja tribentsyyli-silyyliryhmä. Asyyliryhminä tulevat kyseeseen esimerkiksi asetyyli, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli.
15 Alkyyliryhmänä R2 tulevat kyseeseen suoraketjuiset ja haarautuneet, tyydytetyt ja tyydyttämättömät alkyyli-ryhmät, edullisesti tyydytetyt alkyyliryhmät, joissa on 1-7 C-atomia. Esimerkkinä mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, tert.butyyli, pentyyli, 20 heksyyli ja heptyyli.
Alkyleeniryhmänä D tulevat kyseeseen suojaketjuiset tai haarautuneet, tyydytetyt ja tyydyttämättömät, 1-5 C-atomia tai 2-5 C-atomia sisältävät alkyleeniryhmät. Esimerkkinä mainittakoon metyleeni, etyleeni, 1,2-propyleeni, 25 etyylietyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, pentamety- leeni, 1-metyylitetrametyleeni, 1-metyylitrimetyleeni.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II
30 0 A.
I_/ (II) —A-W-D-E-R2 35 | R1 4 82040 jossa Rx, R2, A, W, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin läsnäolevat vapaat hydroksiryhmät on mahdollisesti suojattu, reagoida karbanionin kanssa, joka on valmistettu nitriilistä, jolla on kaava 5
NsC-CH2-CH2-CH2-CH2-R3 (III) ja litiumdi-isopropyyliamidista, jolloin R3 merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saadusta yhdisteestä loh-10 kaistaan vesi mahdollisten hydroksisuojaryhmien poiston jälkeen, ja tuote jaetaan haluttaessa kromatografisesti isomeereik-seen.
Mahdollisesti saaduissa menetelmätuotteissa tai 15 metalliorgaanisen reaktion primäärituotteissa isomeerit voidaan erottaa halutussa järjestyksessä.
Yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio metalliorgaanisen yhdisteen kanssa, joka valmistetaan yleisen kaavan (III) mukaisesta nitriilistä käyttäen litiumdi-20 isopropyyliamidia eetteri-tetrahydrofuraani-seoksissa, mahdollisesti heksametyylifosforihappotriamidin läsnäollessa, suoritetaan edullisesti -50°C:ssa - -78°C:ssa, jossakin metalliorgaanisille reaktioille soveltuvassa liuot-timessa tai liuotinseoksessa, edullisesti dietyylieette-25 rissä tai tetrahydrofuraanissa.
Veden lohkaisu tapahtuu asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi antamalla metalliorgaanisen reaktion tuotteiden reagoida katalyyttisen määrän kanssa happoa jossakin veteen sekoittumattomassa 30 liuottimessa, kuten tolueenissa, bentseenissä, metyleeni- kloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, dietyy-lieetterissä jne., edullisesti tolueenissa tai jossakin vettä sitovassa liuottimessa, esimerkiksi etikkahappoan-hydridissä -20°C:n ja 100°C:n välisessä lämpötilassa, 35 edullisesti 0"C:ssa - 30°C:ssa. Happoina tulevat kyseeseen
II
5 82040 esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo, rikkihappo, suolahappo, booritrifluoridi jne.
Vapaiden OH-ryhmien suojaaminen tapahtuu asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti. Eetterisuoja-5 ryhmien liittämiseksi annetaan käsiteltävän yhdisteen reagoida esimerkiksi dihydropyraanin tai etyylivinyylieette-rin kanssa metyleenikloridissä, bentseenissä tai kloroformissa käyttäen hapanta katalysaattoria, kuten esim. POCl3:a, p-tolueenisulfonihappoa tai vedettömiä mineraali-10 happoja. Dihydropyraania käytetään ylimääränä, edullisesti 2 - 10-kertaisena määränä teoreettisesta määrästä. Reaktio on päättynyt normaalisti 0°C:ssa - 30°C:ssa 15 - 30 minuutin kuluttua.
Asyylisuojaryhmien liittäminen tapahtuu siten, että 15 yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla karboksyylihappojohdannaisen kanssa, kuten esim. happokloridin tai happoanhydridin kanssa tertiäärisen amiiniemäksen, kuten esim. pyridiinin, dimetyyliaminopyridiinin jne. läsnäollessa.
20 Funktionaalisesti muutetun OH-ryhmän vapauttaminen yleisen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi tai metallior-gaanisen reaktion primäärituotteiksi tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi eetterisuojaryhmien lohkaisu suoritetaan orgaanisen hapon, kuten esim. etik-25 kahapon tai propionihapon vesipitoisessa liuoksessa tai epäorgaanisen hapon, kuten esim. suolahapon vesipitoisessa liuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi lisätään tarkoituksenmukaisesti jotakin veteen sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat 30 esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja eetterit, kuten dimetoksietaani, dioksaani ja tetrahydrofu-raani. Tetrahydrofuraania käytetään edullisesti. Lohkaisu suoritetaan edullisesti 20°C:n ja 80°C:n välisessä lämpötilassa.
35 Silyylieetterisuojaryhmien lohkaisu tapahtuu esim.
6 82040 käyttäen tetrabutyyliammoniumfluoridia tai KF:ää kruunu-eetterin läsnäollessa. Liuottimiksi soveltuvat esim. tet-rahydrofuraani, dietyylieetteri, dioksaani, metyleeniklo-ridi jne. Lohkaisu suoritetaan edullisesti 0®C:n ja 5 80°C:n välisessä lämpötilassa.
Asyyliryhmien saippuointi tapahtuu esim. alkali-tai maa-alkalimetallikarbonaateilla tai -hydroksideilla alkoholissa tai alkoholin vesipitoisessa liuoksessa. Alkoholeina tulevat kyseeseen alifaattiset alkoholit, kuten 10 esim. metanoli, etanoli, butanoli jne., edullisesti meta-noli. Alkalikarbonaatteina ja -hydroksideina mainittakoon kalium- ja natriumsuolat. Maa-alkalikarbonaateiksi ja -hydroksideiksi soveltuvat esimerkiksi kalsiumkarbonaat-ti, kalsiumhydroksidi ja bariumkarbonaatti. Reaktio ta-15 pahtuu -10°C:ssä - 70°C:ssa, edullisesti 25°C:ssa.
Menetelmän mukaan valmistetut kaavan (I) mukaiset nitriilit ovat syanoryhmän viereiseen kaksoissidokseen nähden isomeeriseoksia, jotka voidaan erottaa käyttäen tavanomaisia erotusmenetelmiä, kuten esim. pylväskroma-20 tografiaa tai kerroskromatografiaa.
Menetelmään käytettyjä yleisen kaavan (III) mukaisia nitriilejä voidaan valmistaa esimerkiksi 5-bromivale-riaanahappoesteristä pelkistämällä di-isobutyylialumiini-hydridillä 5-bromivaleraldehydiksi, asetalisoimalla R3:n 25 haluttua merkitystä vastaavalla alkoholilla tai diolilla ja lopuksi antamalla reagoida kaliumsyanidin kanssa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on soluja suojaa-va ja keuhkoputkia laajentava vaikutus. Edelleen ne soveltuvat mahahapon erityksen estämiseen. Näin ollen uudet 30 kaavan I mukaiset karbasykliini-johdannaiset ovat arvok kaita farmaseuttisia vaikuttavia aineita. Tämän lisäksi niillä vastaavalla vaikutusspektrillä on korkeampi spesifisyys vastaaviin prostaglandiineihin verrattuna ja ennen kaikkea oleellisesti pitempään kestävä vaikutus. PGI2:een 35 verrattuna on niillä suurempi stabiilisuus. Uusien pros-
II
7 82040 taglandiinien korkea kudosspesifisyys käy ilmi tutkittaessa sileälihaksisia elimiä, kuten esim. marsun sykkyrä-suolta tai eristettyä kaniinin henkitorvea, joissa havaitaan huomattavasti vähäisempää stimulaatiota kuin annos-5 teltaessa E-, A- tai F-tyyppisiä luonnon prostaglandiineja.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisuuden osoittamiseksi läheisimpiin tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin nähden suoritettiin terapeuttinen vertailu-10 koe, jossa tutkittiin yhdisteiden soluja suojaavaa vaikutusta käyttäen vertailuyhdisteenä DE-hakemusjulkaisun esimerkin 9 mukaista yhdistettä, nileprostia. Kokeessa rotille aiheutettiin mahahaavaumia 20 mg:11a indometasiinia i.p. rotan painokiloa kohti, jolloin yleensä muodostui 20 15 haavaumaa. Antamalla eläimille suun kautta keksinnön mukaisia yhdisteitä määritettiin haavaumien määrän ja pituuden väheneminen %:eina kontrolliin nähden. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
20 Soluja suojaava vaikutus (mahahaavaumien väheneminen %:eina)
Keksinnön mukainen yhdiste 0,01 pg/kg 14,5 % 25 (esimerkki 1) 0,1 pg/kg 35,9 %
Nileprosti 5 pg/kg 18,3 % (DE 27 53 244, esimerkki 9) 30 --------------------------------------------------------
Tuloksista ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisella yhdisteellä on huomattavasti voimakkaampi soluja suojaava vaikutus kuin vertailuyhdisteellä.
Uusilla karbasykliini-analogeilla on prostasyklii-35 neille tyypillisiä ominaisuuksia, ne esimerkiksi alentavat β 82040 perifeeristä verisuonivastusta valtimoissa ja sepelvaltimoissa, ne estävät trombosyyttien aggregaation ja liuottavat verihiutaletrombit eli veritulpat, ne suojaavat sydänlihaksen soluja ja täten alentavat systeemistä veren-5 painetta, alentamatta kuitenkaan samalla lyöntitilavuutta ja koronaarista läpivirtausta; edelleen mainittakoon hal-vauskohtausten hoito, sepelvaltimotautien, sepelvaltimotu-kosten eli koronaaritromboosien, sydäninfarktin, perifeeristen valtimosairauksien, arterioskleroosin eli valtimon 10 kovettumataudin ja tromboosin eli verisuonitukoksen ennaltaehkäisy ja hoito, edelleen keskushermoston iskeemisten kohtausten ennaltaehkäisy ja hoito, shokin hoito, keuhkoputkien supistumisen ehkäiseminen, mahahapon erityksen estäminen, mahan ja suolen limakalvon solujen suojaaminen, 15 maksan ja haiman solujen suojaaminen, antiallergiset ominaisuudet, keuhkoverisuoniston vastuksen alentaminen ja verenpaineen alentaminen keuhkovaltimossa, munuaisten läpivirtauksen edistäminen, käyttö hepariinin sijasta tai apuaineena hemodialyysissä, veriplasman, erityisesti veri-20 hiutaleiden säilytys, synnytyssupistusten ehkäiseminen, raskausmyrkytyksen hoito, serebraalisen verenkierron lisääminen jne. Tämän lisäksi uusilla karbasykliinijohdan-naisilla on antiproliferatiivisia ominaisuuksia, eivätkä ne aiheuta ripulia. Kaavan (I) mukaisia karbasykliinejä 25 voidaan myös käyttää yhdistelmänä esimerkiksi B-salpaa-jien, diureettien tai fosfonidiesteraasin estäjien kanssa.
Yhdisteiden annostus ihmisillä on 1-1500 pg/kg/ päivä. Farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen yk-sikköannos on 0,01 - 100 mg.
30 Annosteltaessa yhdisteitä laskimoruiskeena hereil- läoleville, hypertonisille rotille annosten ollessa 5, 20 ja 100 pg/kg, havaitaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä voimakkaampi verenpainetta alentava ja pitempään kestävä vaikutus kuin PGE2:lla ja PGA2:lla, ilman että ne aiheut-35 tavat ripulia, kuten PGE2 ja sydämen sykinnän epäsäännöl-
II
9 82040 lisyyttä kuten PGA2.
Annosteltaessa yhdisteitä laskimoruiskeena narkoosissa oleville kaniineille, havaitaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä PGE2:een ja PGA2:een verrattuna, voimakkaam-5 pi ja huomattavasti pitempään kestävä verenpainetta alentava vaikutus, ilman että ne vaikuttavat muihin sileäli-haksisiin elimiin tai elintoimintoihin.
Parenteraaliseen annosteluun käytetään steriilejä, injisoitavia, vesipitoisia tai öljymäisiä liuoksia. Oraa-10 liseen annosteluun soveltuvat esimerkiksi tabletit, lää- kerakeet ja kapselit.
Keksinnön mukaisia vaikuttavia aineita käytetään yhdessä galeniikassa tunnettujen ja tavanomaisten apuaineiden kanssa, esimerkiksi verenpainetta alentavien ainei-15 den valmistamiseksi.
Esimerkki 1 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-diok- san-2-yyli)-16-metyyli-prostasykliini 13,47 g:aan di-isopropyyliamiinia lisätään 20 -25°C:ssa 15 min sisällä 56,86 g 15-%:ista butyylilitium- liuosta heksaanissa ja sekoitetaan 1 tunnin ajan -25°C:ssa. Lopuksi tiputetaan -76°C:ssa liuos, jossa on 26,27 g 5-syanovaleraldehydineopentyyliasetaalia 13,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 20 min ajan ja sit-25 ten tiputetaan liuos, jossa on 15 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S, 4RS )4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi ) -1-okte-nyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo- [3,3,0]oktan-3-onia 11,3 mlrssa tetrahydrofuraania ja 11,3 ml:ssa dietyylieetteriä. Sekoitetaan 30 min ajan 30 -76°C:ssa, jäähdytyshaude poistetaan, lisätään kyllästet tyä ammoniumkloridiliuosta ja seoksen pH saatetaan 10-%:isella sitruunahappoliuoksella arvoon 6. Uutetaan seoksella, joka koostuu eetteri/heksaanista (1+1), pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 35 vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan heksaani/eetteriä 10 82040 (2+3) käyttäen silikageelillä. Tällöin saadaan 18,05 g hydroksinitriiliä värittömänä öljynä, jota sekoitetaan 20 tunnin ajan 600 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etikka-happo/vesi/tetrahydrofuraanista 22°C:ssa. Sitten haihdu-5 tetaan tolueenia lisäten 30°C:ssa ja jäännös suodatetaan silikageelillä etikkaesteriä käyttäen. Tällöin saadaan 9,5 g 11,15-diolia värittömänä öljynä.
Veden lohkaisemiseksi ja asetyloimiseksi edellä valmistettu yhdiste liuotetaan 150 ml:aan tolueenia 10 ja 36 ml:aan etikkahappoanhydridiä, lisätään 90 mg p-to-lueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 2,5 tunnin ajan 20°C:ssa. Lopuksi lisätään 130 ml pyridiiniä, sekoitetaan 6 tunnin ajan 20°C:ssa, laimennetaan vedellä, uutetaan tolueenilla, pestään 10-%:isella sitruunahappoliuoksella 15 ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eetteriheksaani-seoksia. Tällöin saadaan 4,1 g haluttua ( 5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-diok-solan-2-yyli )-16-metyyli-prostasykliini-ll, 15-diasetaattia 20 sekä polaarisempana komponenttina 3,5 g vastaavaa isomeeristä (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-di-oksan-2-yyli )-16-metyyli-prostasykliini-ll, 15-diasetaattia.
IR (C HC13): 2959, 2860, 2202, 1732, 1654, 1240, 972/cm 25 Asetaatin lohkaisemiseksi sekoitetaan 4,1 g edellä valmistettua diasetaattia 220 ml:ssa metanolia 5,3 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 16 tunnin ajan 23eC:ssa. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, laimennetaan eetterillä, pestään keittosuolaliuoksella neutraaliksi, kuivataan magne-30 siumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä. Käyttämällä etikkaesteri/heksaania (7+3) eluointiaineena saadaan 3,4 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 343 (leveä), 2957, 2860, 2200, 1649, 970/cm 35 Synteesissä käytettyä 5-syano-valeraldehydineopen- tyyliasetaalia valmistetaan seuraavasti:
II
11 82040 5-bromivaleraldehydi-neopentyyliasetaali 151.0 g:aan 5-bromivaleriaanahappometyyliesteriä 2500 ml:ssa tolueeniä lisätään argonatmosfäärissä ja veden poissaollessa -65 - -70°C:ssa tipoittain 840 ml DIBAH- 5 liuosta (20 % tolueenissa) ja sekoitetaan 20 min ajan. Tiputetaan peräkkäin 420 ml isopropanolia ja 420 ml vettä -70 - -60°C:ssa. Annetaan lämmetä 20°C:seen ja sekoitetaan, kunnes sakka on hyvin suodatettavissa. Suodatetaan, pestään tolueenilla ja konsentroidaan vakuumissa noin 10 1000 ml:ksi.
Saatu 5-bromi-valeraldehydin tolueeni-liuos täytetään tolueenilla 1,28 litraksi, lisätään 120,8 g 2,2-dimetyylipropaani-1,3-diolia ja 1,28 g p-tolueenisulfoni-happohydraattia ja kuumennetaan paluujäähdyttäen veden-15 erottimessa, kunnes veden erotus on päättynyt (1,5 tuntia). Annetaan jäähtyä, pannaan 435 ml:aan kyllästettyä NaHCO-liuosta ja faasit erotetaan. Tolueenifaasi pestään kolme kertaa kulloinkin 400 ml:11a vettä, kuivataan nat-riumsulfaatilla, konsentroidaan vakuumissa ja sitten tis-20 lataan öljypumppuvakuumissa. Saadaan 154 g, kiehumispis teen ollessa 67“C (0,7 mbar).
5-syanovaleraldehydi-neopentyyliasetaali 150.0 g 5-bromivaleraldehydi-neopentyyliasetaalia sekoitetaan 600 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia 25 32,2 g:n kanssa natriumsyanidia argonatmosfäärissä 3,5 tunnin ajan 90°C:ssa. Reaktioliuos kaadetaan 1300 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 500 ml:11a eet-teri-heksaania 1:1. Orgaaniset faasit pestään viisi kertaa 120 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla, konsent-30 roidaan vakuumissa ja tislataan öljypumppuvakuumissa. Saa daan 100,1 g, kiehumispisteen ollessa 90°C (0,6 mbar).
Esimerkki 2 ( 5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3- dioksan-2-yyli)-16-metyyliprostasykliini 35 3,5 g (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli- 1,3-dioksan-2-yyli )-16-metyyli-prostasykliini-ll, 15-diase- i2 82040 taattia (valmistettu esimerkin 1 mukaan) 180 ml:ssa meta-nolia sekoitetaan 4,5 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 16 tunnin ajan 23°C:ssa. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, laimennetaan eetterillä, pestään keittosuolaliuoksella 5 neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografioimal-la silikageelillä. Etikkaesteri/heksaania (7+3) eluoin-tiaineena käyttäen saadaan 2,8 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
10 IR: 3600, 3420 (leveä), 2958, 2860, 2200, 1650, 970/cm. Esimerkki 3 5-syano-2-deskarboksi-16,16-dimetyyli-2-( 5,5-di-metyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-prostasykliini Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3 g:sta 15 (IS, 5R,6R,7R)—6—[(E) — (3R)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropy- ran-2-yylioksi)-l-oktenyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia esimerkin 1 mukaisesti tapahtuvan kromatografisen erotuksen jälkeen 800 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-16,16-dimetyyli-2-20 (5,5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yyli )-prostasykliini-ll, 15- diasetaattia ja polaarisempana komponenttina 650 mg vastaavaa isomeeristä (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-16,16-dime-tyyli-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)prostasykliini- 11,15-diasetaattia.
25 IR: 2960, 2860, 2201, 1732, 1655, 1240, 972/cm
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu esimerkin 1 mukaisesti saadaan 620 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2958, 2860, 2200, 1649, 970/cm.
30 Esimerkki 4 5-syano-2-deskarboksi-2-( 5, 5-dimetyyli-l,3-dioksan- 2-yyli)-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasyk-liini
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 4 g:sta 35 (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-4-fenoksi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l-butenyyli] -7-( tetrahydropyran-2-yylioksi )-2- li i3 82040 oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia, sen jälkeen kun on suoritettu kromatografinen erotus (esimerkin 1 mukaisesti) 995 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yyli)-16-fenoksi-17, 18,19,20-tetranor-5 prostasykliini-11,15-diasetaattia ja polaarisempana kompo nenttina 780 mg vastaavaa isomeeristä (5Z)-5-syano-2-des-karboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykliini-ll,15-diasetaattia. IR: 2958, 2850, 2205, 1735, 1658, 1601, 1588, 1245, 10 976/cm.
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu E-isomeeristä esimerkin 1 mukaisesti saadaan 710 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3405 (leveä), 2958, 2851, 2203, 1651, 1601, 15 1588, 974/cm
Esimerkki 5 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan- 2-yyli)-(15RS)-15-metyyliprostasykliini Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 2 g:sta 20 (IS, 5R, 6R, 7R) -6- [ ( E ) - ( 3RS ) -3-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi-l-oktenyyli] -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi-2-oksa-bisyklo[3,3,0]oktaani-3-onia sen jälkeen kun on suoritettu kromatografinen erotus esimerkin 1 mukaisesti 530 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-(5,5-dimetyyli-l,3-25 dioksan-2-yyli)-(15RS)-15-metyyli-prostasykliini-ll,15- diasetaattia ja polaarisempana komponenttina 432 mg vastaavaa isomeeristä (5Z )-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dime-tyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-(15RS)-15-metyyliprostasykliini- 11,15-diasetaattia.
30 IR: 2955, 2858, 2200, 1738, 1652, 1245, 976/cm.
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu E-isomeeristä esimerkin 1 mukaisesti saadaan 395 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3605, 3410 (leveä), 2957, 2860, 2201, 1651, 974/cm.
35 i4 82040
Esimerkki 6 5-syano-2-deskarboksi-2-( 5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli )-(16RS)-16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasykliini 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 2,85 g:sta (IS, 5R, 6R, 7R)-6 -1 (E)-(3S, 4RS) -4-metyvli-3-(tetrahydropy-ran-2-yylioksi)-l-okten-6-inyyli ) ] -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia sen jälkeen kun on suoritettu kromatografinen erotus esimerkin 1 mukaises-10 ti 760 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-di-metyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-(16RS)-16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasykliini-11,15-diasetaattia ja polaari-sempana komponenttina 625 mg vastaavaa isomeeristä (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-( 5,5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yy-15 li)-(16RS)-16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasyk- liini-11,15-diasetaattia.
IR: 2962, 2858, 2206, 1735, 1651, 1248, 976/cm
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu E-isomeeristä esimerkin 1 mukaisesti saadaan 585 mg ot-20 sikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3604, 3410 (leveä), 2959, 2857, 2204, 1652, 974/cm. Esimerkki 7 5-syano-2-deskarboksi-2-( 5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-(16RS)-16,20-dimetyyli-18,18,19,19-tetra-25 dehydro-prostasykliini
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3 g:sta (IS, 5R, 6R, 7R)-6- [ (E)-(3S, 4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropy-ran-2-yylioksi)-l-nonen-6-inyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia sen jälkeen kun 30 on suoritettu kromatografinen erotus esimerkin 1 mukaisesti 775 mg haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yyli )-(16RS)-16,20-dimetyyli-18,18, 19,19-tetradehydro-prostasykliini-ll,15-diasetaattia ja polaarisempana komponenttina 630 mg vastaavaa isomeeristä 35 ( 5Z )-syano-2-deskarboksi-2-( 5, 5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2- yyli)-(16RS)-16,20-dimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-
II
is 82040 prostasyklilni-ll,15-diasetaattia.
IR: 2960, 2862, 2202, 1735, 1656, 1248, 974/cm.
Sen jälkeen kun asetaattiryhmät on lohkaistu E-isomeeristä esimerkin 1 mukaisesti saadaan 590 mg otsikon 5 yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3420 (leveä), 2960, 2858, 2202, 1655, 974/cm.
Esimerkki 8 5-syano-2-deskarboksi-2-(1,3-dioksolan-2-yyli) (16RS)-16-metyyli-prostasykliini 10 13,47 g:aan di-isopropyyliamiinia lisätään -25°C:ssa 15 min sisällä 56,86 g 15-%:ista butyylilitium-liuosta heksaanissa. 1 tunnin kuluttua tiputetaan -76°C:ssa liuos, jossa on 20,67 g 5-syano-valeraldehydi-dietyleeniasetaalia 12 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoite-15 taan 20 min ajan ja sitten tiputetaan liuos, jossa on 6,26 g (IS,5R,6R,7R)6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroksi-4-metyyli-1-oktenyyli] -7-hydroksi-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia 12 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 12 ml:ssa dietyylieette-riä. Sekoitetaan 30 min ajan -76°C:ssa, jäähdytyshaude 20 poistetaan, lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja seos saatetaan happameksi 10-%:isella sitruunahappo-liuoksella pH-arvoon 6. Uutetaan seoksella, joka koostuu dietyylieetteri/heksaanista (1+1), pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.
25 Jäännös kromatografoidaan heksaani/dietyylieetteriä (1/9) käyttäen silikageelillä. Saadaan 7 g hydroksinitriiliä värittömänä öljynä, joka liuotetaan veden lohkaisemiseksi 120 ml:aan tolueenia, lisätään 70 mg p-tolueenisulfoni-happoa ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 20°C:ssa. Lopuksi pes-30 tään natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaania ja kohoavaa etikkaesterimäärää. Tällöin saadaan polaarisempana komponenttina 2,30 g (5Z )-5-syano-2-deskarboksi-2(1,3-diok-35 solan-2-yyli)-(16RS)-16-metyyli-prostasykliiniä ja 3,01 g otsikon yhdistettä (5E-isomeeriä) värittömänä öljynä.
ie 82040 IR: 3600, 3420 (leveä), 2955, 2858, 2207, 1653, 974, 948/cm.
Synteesiin käytettyä 5-syano-valeraldehydi-diety-leeniasetaalia valmistetaan seuraavasti: 5 8a) 5-bromi-valeraldehydi:
Liuokseen, jossa on 48,76 g bromi-valeriaanahappo-metyyliesteriä 2,5 litrassa tolueeniä tiputetaan -70°C:ssa sekoittaen 271 ml 1,2-molaarista di-isobutyylialumiini-hydridiliuosta tolueenissa, sekoitetaan 30 min ajan ja 10 tiputetaan peräkkäin 50 ml isopropyylialkoholia ja 135 ml vettä, sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sakka suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Saadaan 43 g 5-bromi-valeraldehydiä, jonka annetaan reagoida edelleen ilman eri puhdistusta.
15 8b) 5-bromi-valeraldehydi-dietyleeniasetaali: 43 g 5-bromi-valeraldehydiä, 51 ml etyleeniglyko-lia, 500 mg p-tolueenisulfonihappoa ja 1 litraa tolueeniä kuumennetaan paluujäähdyttäen vedenerotinta käyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen ravistellaan natriumvetykarbonaat-20 tiliuoksen ja keittosuolaliuoksen kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tolueeni tislataan vakuumissa. Nestemäinen jäännös tislataan 0,2 mbar'issa. Saadaan 25,06 g kiehumispisteen ollessa 64°C.
8c) 5-syano-valeraldehydi-dietyleeniasetaali: 25 32,7 g 5-bromi-valeraldehydi-dietyleeniasetaalia sekoitetaan 140 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 16,24 g:n kanssa natriumsyanidia 6 tunnin ajan argon-atmosfäärissä 90eC:ssa. Jäähdytetään, laimennetaan 300 ml:11a vettä, uutetaan useita kertoja dietyylieetteri/heksaanilla (1:1), 30 uute pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Nestemäinen jäännös tislataan 0,8 mbar'issa. Saadaan 16,6 g, kiehumispisteen ollessa 874C.
II
35 i7 82040
Esimerkki 9 5-syano-2-deskarboksi-2-(1,3-dioksolan-2-yyli)- 16,16-dimetyyli-prostasykliini
Vastaavasti kuten esimerkissä 8 saadaan 700 mg:sta 5 (IS, 5R, 6R, 7R)-6- [ (E)-(3S)- 4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropy- ran-2-yylioksi )-l-oktenyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia 310 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2960, 2861, 2203, 1649, 975, 10 948/cm.
Esimerkki 10 5-syano-2-deskarboksi-2-dietoksimetyyli-(16RS) -16- metyyli-prostasykliini 1,347 g:aan di-isopropyyliamiinia lisätään 15 -25°C:ssa 15 min sisällä 5,686 g 15-%:ista butyylilitium- liuosta. 1 tunnin kuluttua tiputetaan -76°C:ssa liuos, jossa on 2,47 g 5-syano-valeraldehydi-dietyyliasetaalia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 20 min ajan ja sitten tiputetaan liuos, jossa on 630 mg (IS,5R,6R,7R)-6-20 [ (E) (3S, 4RS )-3-hydroksi-4-metyyli-l-oktenyyli] -7-hydroksi- 2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia 3 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia ja 3 ml:ssa dietyylieetteriä. Sekoitetaan 30 min ajan -76°C:ssa, jäähdytyshaude poistetaan, lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja uutetaan dietyylieetteri/-25 heksaanilla (1:1), pestään keittosuolaliuoksella, kuiva taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaa-ni/dietyylieetteriä (1/9) ja saadaan 720 mg hydroksinit-riiliä värittömänä öljynä, joka liuotetaan veden lohkaise-30 miseksi 15 ml:aan tolueenia ja sekoitetaan 10 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 2 tunnin ajan 20°C:ssa. Lopuksi laimennetaan dietyylieetterillä, ravistellaan natrium-vetykarbonaattiliuoksen ja veden kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kro-35 matografioidaan silikageelillä käyttäen heksaani/etikkaes- teriä (1/4) ja saadaan polaarisempana komponenttina 200 mg i8 82040 (5Z)-5-syano-2-deskarboksi-2-dietoksimetyyli(16RS)-16-me-tyyliprostasykliiniä ja 305 mg otsikon yhdistettä (5E-iso-meeriä) värittömänä öljynä.
IR: 3605, 3410 (leveä), 2959, 2860, 2201, 1650, 976/cm.
5 Synteesiin käytettyä 5-syanovaleraldehydi-dietyy- liasetaalia saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 8c) 5-bromi-valeraldehydi-dietyyliasetaalista [Bull. Chem. Soc. Jp. 49, 1989 (1976)] antamalla reagoida natriumsyanidin kanssa.
10 Kp.: 82°C 0,7 mbar'issa.
Esimerkki 11 5-syano-2-deskarboksi-2-( 5, 5-dimetyyli-l,3-dioksan- 2-yyli)-(16S)-16-metyyli-prostasykliini 8,76 g:aan di-isopropyyliamiinia lisätään -25°C:ssa 15 73 ml 1,2-molaarista butyylilitium-liuosta heksaanissa.
1 tunnin kuluttua tiputetaan -78°C:ssa liuos, jossa on 17,08 g 5-svano-valeraldehydineapentyyliasetaalia 8 ml:ssa tetrahydrofuraania. 20 min kuluttua tiputetaan liuos, jossa on 9,75 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-4-metyyli-3-20 (tetrahydropyran-2-yylioksi) -1-oktenyyli] -7- (tetrahydropy- ran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo[3,3,0]oktan-3-onia (katso. J. Org. Chem. 38, 1250 [1979]) 8 mlrssa tetrahydrofuraania ja 8 mlrssa dietyylieetteriä. Edelleen 30 min kuluttua lisätään -78°C:ssa kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja 25 saatetaan happameksi sitruunahapolla pH-arvoon 6. Uutetaan eetteri/heksaanilla (1+1), pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kro-matografioidaan silikageelillä käyttäen heksaani/eetteriä (2+3) ja saadaan 12 g hydroksinitriiliä öljynä. Tetrahyd-30 ropyranyylieetterisuojaryhmien lohkaisemiseksi sekoitetaan 24 tunnin ajan 400 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etik-kahappo/vesi/tetrahydrofuraanista (65/35/10), haihdutetaan vakuumissa ja jäännös suodatetaan silikageelillä käyttäen heksaani/etikkaesteriä (2+8). Saadaan 6 g 11,15-diolia 35 värittömänä öljynä.
Veden lohkaisemiseksi ja asetyloimiseksi liuote-
II
19 82040 taan öljy 100 ml:aan tolueenia ja 23 ml:aan etikkahappo-anhydridiä, lisätään 60 mg p-tolueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 3 tunnin ajan 20°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 85 ml pyridiiniä. Edelleen 6 tunnin kuluttua laimennetaan 5 vedellä, uutetaan tolueenilla, pestään 10-%:isella sitruu-nahappoliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä käyttäen eetteri/heksaania (1+1). Saadaan 2,60 g haluttua (5E)-5-syano-2-deskarboksi-2-( 5, 5-10 dimetyyli-1,9-dioksan-2-yyli )-(16S)-16-metyyliprostasyk- liini-11,15-diasetaattia sekä polaarisempana komponenttina 2,20 g vastaavaa isomeeristä (5Z )-5-syano-2-deskarboksi- 2-( 5, 5-dimetyyli-l, 3-dioksan-2-yyli ) - (16S ) 16-metyyli-pros-tasykliini-11,15-diasetaattia.
15 IR: (5E-isomeeri): 2960, 2861, 2202, 1735, 1655, 976/cm.
Asetaatin lohkaisemiseksi sekoitetaan 2,60 g edellä valmistettua (5E)-ll,15-diasetaattia 140 ml:ssa meta-nolia 3,45 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 16 tunnin ajan 20eC:ssa. Edelleenkäsittelyä varten haihdutetaan vakuu-20 missä, laimennetaan eetterillä, pestään keittosuolaliuok sella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografioimalla silikageelillä käyttäen heksaani/etikkaesteriä (3+7) ja saadaan 2,19 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
25 IR: 3600, 3420 (leveä), 2958, 2861, 2203, 1651, 974/cm. Esimerkki 12 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan- 2-yyli)-(16R)-16-metyyli-prostasykliini Vastaavasti kuten esimerkissä 11, mutta käyttäen 30 toista 16-epimeeriä, saadaan 5 g:sta (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4R)-4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-1-ok-tenyyli]-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-2-oksabisyklo- [3,3,0]oktan-3-onia (kts. J. Org. Chem. 38, 1250 [1973]) 1,15 g otsikon yhdistettä öljynä.
35 IR: 3600, 3420 (leveä), 2959, 2861, 2202, 1650, 974/cm.
Claims (2)
1. Menetelmä mahahapon eritystä estävien ja mahassa, sydämessä ja maksassa soluja suojäävien 5-syaanipros-5 tasykliinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) H A-W-D-E-R2
15 Rj_ jossa A on trans-CH=CH-, CH, % W on hydroksimetyleeni-, asetoksimetyleeni-, -C- tai fH3 in 20 f ' ÖCOCH3 jolloin OH- tai asetoksiryhmä voi olla a- tai 6-asemassa, D ja E merkitsevät suoraa sidosta tai D on suoraketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkylee-25 niryhmä tai haarautunut, 2-5 hiiliatomia sisältävä alky- leeniryhmä, E on happiatomi, -C=C-sidos tai suora sidos, R2 on (C^CjJ-alkyyliryhmä tai fenyyli, Ri on hydroksi- tai asetoksiryhmä ja 30 R3 merkitsee asetaaliryhmiä O-\/CH3 y°-1 /OC2H5 -CH X , -CH -CH No—* 35 ch3 tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II 21 82040 O rS hi (ii> —A-W-D-E-R2 K 10 jossa Rx, R2, A, W, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin läsnäolevat vapaat hydroksiryhmät on mahdollisesti suojattu, reagoida karbanionin kanssa, joka on valmistettu nitriilistä, jolla on kaava
15 N=C-CH2-CH2-CH2-CH2-R3 (III) ja litiumdi-isopropyyliamidista, jolloin R3 merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saadusta yhdisteestä lohkaistaan vesi mahdollisten hydroksisuojaryhmien poiston 20 jälkeen, ja tuote jaetaan haluttaessa kromatografisesti isomeereik-seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen 25 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2- yyli)-16-metyyli-prostasykliinin, ( 5Z )- 5-syano-2-deskarboksi-2 - ( 5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-16-metyyli-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-16,16-dimetyyli-2-(5,5-dimetyyli-30 1,3-dioksan-2-yyli)-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-(15RS)-15-metyyli-prostasykliinin, 35 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2- 22 82040 yyli)-16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli )-(16RS)-16,20-dimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-prostasykliinin, 5 5-syano-2-deskarboksi-2-(1,3-dioksolan-2-yyli)-(16RS)-16- metyyli-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-( 1,3-dioksolan-2-yyli )-16,16-dime-tyyli-prostasykliini, 5-syano-2-deskarboksi-2-dletoksimetyyli- (16RS )-16-metyy-10 li-prostasykliinin, 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-(16S)-16-metyyli-prostasykliinin tai 5-syano-2-deskarboksi-2-(5,5-dimetyyli-l,3-dioksan-2-yyli)-(16R)-16-metyyli-prostasykliinin valmistamiseksi, 15 tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään vas taavasti substituoituja kaavan (II) mukaisia yhdisteitä. 23 8 2 0 4 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3322893 | 1983-06-23 | ||
| DE3322893A DE3322893A1 (de) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842524A0 FI842524A0 (fi) | 1984-06-21 |
| FI842524A FI842524A (fi) | 1984-12-24 |
| FI82040B FI82040B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82040C true FI82040C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=6202360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842524A FI82040C (fi) | 1983-06-23 | 1984-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4894391A (fi) |
| EP (1) | EP0130142B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6036477A (fi) |
| AT (1) | ATE43589T1 (fi) |
| AU (1) | AU562506B2 (fi) |
| CA (1) | CA1252088A (fi) |
| CS (1) | CS243491B2 (fi) |
| DD (1) | DD220204A5 (fi) |
| DE (2) | DE3322893A1 (fi) |
| DK (1) | DK299584A (fi) |
| ES (1) | ES533642A0 (fi) |
| FI (1) | FI82040C (fi) |
| GR (1) | GR82122B (fi) |
| HU (1) | HU191150B (fi) |
| IL (1) | IL72198A (fi) |
| NO (1) | NO158874C (fi) |
| NZ (1) | NZ208623A (fi) |
| PH (1) | PH22431A (fi) |
| SU (1) | SU1450739A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA844766B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63174984A (ja) * | 1987-01-16 | 1988-07-19 | Nissan Chem Ind Ltd | シアノプロスタサイクリン類の合成法 |
| ATE122563T1 (de) * | 1989-07-27 | 1995-06-15 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Verwendung von 15-keto-prostansäure-derivaten zur herstellung eines medikaments für die verbesserung der ausscheidung des kaliumions. |
| AU6117398A (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-18 | Toray Industries, Inc. | Drugs for ameliorating pulmonary circulation |
| US7008307B2 (en) * | 2003-09-02 | 2006-03-07 | Wolff Industries | Apparatus for sharpening a circular blade |
| EP1975163A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| US20080242713A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
| EP1988087A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-11-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases |
| US7776896B2 (en) * | 2007-03-28 | 2010-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953435A (en) * | 1974-01-10 | 1976-04-27 | Ono Pharmaceutical Company | Aldehyde derivatives of prostaglandins |
| DE2753244A1 (de) * | 1977-11-25 | 1979-06-07 | Schering Ag | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4565827A (en) * | 1980-10-27 | 1986-01-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3041601A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4475681A (en) * | 1982-05-24 | 1984-10-09 | The Micromanipulator Co., Inc. | Bonder apparatus |
-
1983
- 1983-06-23 DE DE3322893A patent/DE3322893A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-07 SU SU843748000A patent/SU1450739A3/ru active
- 1984-06-19 DK DK299584A patent/DK299584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 FI FI842524A patent/FI82040C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 DD DD84264392A patent/DD220204A5/de unknown
- 1984-06-21 CS CS844741A patent/CS243491B2/cs unknown
- 1984-06-21 GR GR75072A patent/GR82122B/el unknown
- 1984-06-22 ES ES533642A patent/ES533642A0/es active Granted
- 1984-06-22 ZA ZA844766A patent/ZA844766B/xx unknown
- 1984-06-22 CA CA000457210A patent/CA1252088A/en not_active Expired
- 1984-06-22 AT AT84730071T patent/ATE43589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 PH PH30871A patent/PH22431A/en unknown
- 1984-06-22 HU HU842434A patent/HU191150B/hu unknown
- 1984-06-22 EP EP84730071A patent/EP0130142B1/de not_active Expired
- 1984-06-22 DE DE8484730071T patent/DE3478435D1/de not_active Expired
- 1984-06-22 NO NO842534A patent/NO158874C/no unknown
- 1984-06-22 JP JP59127679A patent/JPS6036477A/ja active Pending
- 1984-06-22 NZ NZ208623A patent/NZ208623A/en unknown
- 1984-06-22 IL IL72198A patent/IL72198A/xx unknown
- 1984-06-22 AU AU29786/84A patent/AU562506B2/en not_active Ceased
- 1984-06-25 US US06/623,869 patent/US4894391A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI82040B (fi) | 1990-09-28 |
| CA1252088A (en) | 1989-04-04 |
| ES8503348A1 (es) | 1985-03-01 |
| NO158874C (no) | 1988-11-09 |
| HU191150B (en) | 1987-01-28 |
| EP0130142B1 (de) | 1989-05-31 |
| NO842534L (no) | 1984-12-27 |
| ES533642A0 (es) | 1985-03-01 |
| IL72198A (en) | 1987-09-16 |
| CS474184A2 (en) | 1985-08-15 |
| ATE43589T1 (de) | 1989-06-15 |
| DE3478435D1 (en) | 1989-07-06 |
| EP0130142A1 (de) | 1985-01-02 |
| NO158874B (no) | 1988-08-01 |
| GR82122B (fi) | 1984-12-13 |
| ZA844766B (en) | 1985-02-27 |
| DK299584A (da) | 1984-12-24 |
| FI842524A (fi) | 1984-12-24 |
| PH22431A (en) | 1988-09-12 |
| JPS6036477A (ja) | 1985-02-25 |
| DE3322893A1 (de) | 1985-01-03 |
| DK299584D0 (da) | 1984-06-19 |
| HUT34180A (en) | 1985-02-28 |
| DD220204A5 (de) | 1985-03-27 |
| FI842524A0 (fi) | 1984-06-21 |
| CS243491B2 (en) | 1986-06-12 |
| NZ208623A (en) | 1987-11-27 |
| SU1450739A3 (ru) | 1989-01-07 |
| US4894391A (en) | 1990-01-16 |
| IL72198A0 (en) | 1984-10-31 |
| AU2978684A (en) | 1985-01-03 |
| AU562506B2 (en) | 1987-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| FI82040C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. | |
| FI77645C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4364951A (en) | Prostacyclins and use as medicinal agents | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| FI78064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
| KR910000254B1 (ko) | 유익한 치료학적 특성을 갖는 신규[4.2.0]비시클로옥탄 유도체의 제조방법 | |
| JPH0446256B2 (fi) | ||
| US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| JPH036145B2 (fi) | ||
| JPH0510330B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |