SU1450739A3 - Способ получени 5-цианопростациклинов - Google Patents

Способ получени 5-цианопростациклинов Download PDF

Info

Publication number
SU1450739A3
SU1450739A3 SU843748000A SU3748000A SU1450739A3 SU 1450739 A3 SU1450739 A3 SU 1450739A3 SU 843748000 A SU843748000 A SU 843748000A SU 3748000 A SU3748000 A SU 3748000A SU 1450739 A3 SU1450739 A3 SU 1450739A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dimethyl
cyano
descarboxy
solution
hexane
Prior art date
Application number
SU843748000A
Other languages
English (en)
Inventor
Скубалла Вернер
Дал Хельмут
Радюхел Бернд
Форбрюген Хельмут
Логе Олаф
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1450739A3 publication Critical patent/SU1450739A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности способа получени  5-цианопростаци- клинов общей формулы )(V(CH, 9 О Кг CH SSi ч ОН Шз ОН где R и RJ-H или CHj, обладающих биологической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель создание способа получени  новых активных более длительно и избирательно действующих соединений указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией соединени  общей формулы о - С (О) - сн ,, - сн -СН (....ОКз) - СН - СН СН-СН (ОКз) -С ( .R,j) ( .CHj) -. (CH-j),- СНз, где R, имеет указанные значени ; Р-з тетрагидропиранил, с карбанионном, полученным взаимодействием нитрила общей формулы NaC - (СН7)А - СН - О -CHj- c (R) - СН, - О, где R имеет указанные значени , с диизопропила- мидом лити . Затем полученный продукт дегидратируют и перезтерифици- руют уксусным ангидридом в присутствии 4-толуолсульфокислоты при комнатной температуре с последующим сн тием полученной ацетильной защиты с гидроксильных групп. Новые соединени  обладают цитозащитным, бронхо- расшир ющим и тормоз щим вьщеление желудочного сока действием. Они не вызывают сердечной аритмии и поноса и имет низкую токсичность. 1 табл. S СО с 4 ел о Од со

Description

см
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных проста- циклина, а именно к 5-цианопроста- циклинам общей формулы
ОН
где R { и R - водород или метильна  группа, обладающа  более длительным и избирательным фармакологическим действием по сравнению с известными аналогами . Целью изобретени   вл етс  создание усоверщенствованного способа получени  новых производных карбацик Дл  отщеплени  воды и ацетилиро- вани  полученное соединение раствор ют в 150 МП толуола и 36,. мл уксусного ангидрида, прибавл ют 90 мг п-толу- олсульфокислоты и перемешивают 2,5 ч при 20°С. Затем-прибавл ют 130 мл пиридина, перемешивают 6ч при 20°С. разбавл ют водой, экстрагируют толуолом , промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и водой, высушивают над сульфатом магни  и выпаривает под разр жением. Остаток хроматогра- фируют смесью эфир/гексан на сили- кагеле. При этом получают 4,1 г желаемого (5Е)-5-циано-2-дескарбокси- -2-(5,5-диметил--1 ,3-диоксан-2-ил)- -16-метилпростациклин-11,15-диацетата и в качестве 6dhee пол рного компонента 3,5 г соответствующего изоме20
лина, обладающих улучшенным фармако- 25 Р (5г)-5 циано-2-дескарбокси-2-(5,5- логическим действием.-диметил-1,3-диoкcaн-2-ил)-16-мeтилП р.и м е р 1. 5-Циано .2-дезкар- простациклин-11,15-диацетата. бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- ил)-16-метилпростациклин.
ИК (СНС1з): 2959, 2860, 2202, 1732 1654, 1240, 972 см- .
14,47 г диизопропиламина рбрабаты-JQ вают при -25°С в течение 15 мин 56,86 г 15%-ного раствора бутиллити  в гексане и перемешивают 1 ч при -25°С. Затем прибавл ют по капл м при раствор 26,27 г 5-неопентилаце- тал  циановалерианового альдегида в . 13,5 г мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и затем прибавл ют по капл м раствор 15 г (IS, 5R, 6R, 7R)- 6-(Е)-(3, S, 4RS)-4-мeтил-3-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-1-октенил)-7- -(тетрагидропиран-2-ш1окси)-2-оксабиг
циклоСЗ,3,03-октан-3-рна в 11,3 мл тетрагидрофурана и 11,3 мл этилового
}5
40
Дл  расщеплени  ацетал  перемешивают 4,1 г полученного диацетал  в 220 мл метанола с 5,3 г карбоната кали  в течение 16 ч при 23 С. Затем концентрируют под разр жением, разбавл ют эфиром, промывают рассолом до нейтральной реакдаи промывных вод, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают под разр жением. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.
Действием в качестве элюента эти- лацетата/гексана (7:3) получают 3,4 г указанного в заголовке соединени  в виде бесцетного масла.
ИК: 3600, 3430 (широка  полоса).
эфира. Перемешивают 30 мин при , д5 . 2860, 2200, 1649, 70 см Ч удал ют охлаждающую баню, обрабаты- Неопентилацеталь 5-циановалериа- вают насьщ1енным раствором хлористого .нового альдегида, использованного в алюмини  и подкисл ют Смесь 10%-ным. синтезе, получают следующим образом. pacTBOpot лимонной кислоты до рН 6. Неопентилацеталь 5-бромвалериа- Экстрагируют смесью эфир/гексан (1:1),- нового.альдегида. К 151,0 г метилово- промывают водой, высушивают над суль- фатрм магни  и. выпаривают под разр жением . Остаток хроматографируют гек- ;сан-эфиром (2:3) на силикагеле. При
го эфира 5-бромвалериановой кислоты в 2500 мл толуола в атмосфере аргона и при отсутствии воды при -65...-70 С прибавл ют по капл м 840 мл раствора DiBAH (20%-ный в толуоле) и перемешивают 20 мин.
этом получают 18,05 г оксинитрила в виде бесцетного масла, которое перемешивают 20 ч с 600 мл смеси уксусна  кислота/вода/тетрагидрофуран при 22 С. Вьшаривают с прибавлением то10
507392
луола при и элюируют осадок эти- лацетатом через силикагель. При этом получают 9,5 г 11,15-диола в виде бесцветного масла.
Дл  отщеплени  воды и ацетилиро- вани  полученное соединение раствор ют в 150 МП толуола и 36,. мл уксусного ангидрида, прибавл ют 90 мг п-толу- олсульфокислоты и перемешивают 2,5 ч при 20°С. Затем-прибавл ют 130 мл пиридина, перемешивают 6ч при 20°С. разбавл ют водой, экстрагируют толуолом , промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты и водой, высушивают над сульфатом магни  и выпаривает под разр жением. Остаток хроматогра- фируют смесью эфир/гексан на сили- кагеле. При этом получают 4,1 г желаемого (5Е)-5-циано-2-дескарбокси- -2-(5,5-диметил--1 ,3-диоксан-2-ил)- -16-метилпростациклин-11,15-диацетата и в качестве 6dhee пол рного компонента 3,5 г соответствующего изоме15
20
25 Р (5г)-5 циано-2-дескарбокси-2-(5,5- -диметил-1,3-диoкcaн-2-ил)-16-мeтилпростациклин-11 ,15-диацетата.
ИК (СНС1з): 2959, 2860, 2202, 1732, 1654, 1240, 972 см- .
Дл  расщеплени  ацетал  перемешивают 4,1 г полученного диацетал  в 220 мл метанола с 5,3 г карбоната кали  в течение 16 ч при 23 С. Затем концентрируют под разр жением, разбавл ют эфиром, промывают рассолом до нейтральной реакдаи промывных вод, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают под разр жением. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.
Действием в качестве элюента эти- лацетата/гексана (7:3) получают 3,4 г указанного в заголовке соединени  в виде бесцетного масла.
ИК: 3600, 3430 (широка  полоса).
. 2860, 2200, 1649, 70 см Ч Неопентилацеталь 5-циановалериа- .нового альдегида, использованного в синтезе, получают следующим образом. Неопентилацеталь 5-бромвалериа- нового.альдегида. К 151,0 г метилово-
го эфира 5-бромвалериановой кислоты в 2500 мл толуола в атмосфере аргона и при отсутствии воды при -65...-70 С прибавл ют по капл м 840 мл раствора DiBAH (20%-ный в толуоле) и перемешивают 20 мин.
Затем прибавл ют -по капл м 420 мл изопропилового спирта и 420 мл воды при -70...-бО с. Дают смеси нагреть31А50739
с .до и перемешивают до тех пор, пока осадок не станет хорошо фильтРУЮ1ДИМСЯ .
Фильтруют, промывают толуолом и концентрируют под разр жением до объема около 1000 МП. -Объем полученного толуольного раствора 5-бромвалери- альдегида довод т толуолом до объема 1,29 г, обрабатывают 120,8 г 2,2-диметилпропан-1,3-диола и 1,28 г гидрата п-толуолсульфокислоты и нагревают с дефлегмацией при отделении воды до тех пор, пока не закончитс  отделение воды (1,5 ч.). Дают смеси остыть, перенос т ее в А35 мл насыщенного раствора NaHCOj и раздел ют фазы. Толуольную фазу трижды промывают 400 МП воды каждый раз, высуИК: 3600, 3420 (широка  полоса), 2958, 2860, 2200, 1650, 970 см .
П р и м е р 3. 5-Циано-2-дезкарбо кси-16,1б-диметил-2-(5,5-Диметил- -1,3-диоксан-2-ил)-простациклин.
Аналогично примеру 1 из 3 г (1S, 5R, 6R, 7Ю-6-(Е)-(ЗЮ-4,4-Диметил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-окте- нил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2- -оксабициклоСЗ,3,03-октан-3-она после хроматографического разделени  в соответствии с примером 1 получают 1800 мг желаемого (5Е)-5-циано-2- 15 -дезкарбокси-16,16-диметил-2-(5,5- димегил-1,З-диоксан-2-ил)-простаци- клин-11,15-диацетата и в качестве более полезного компонента 650 мг соответствующего изомерного
10
- - - . плцс j nj иис L пи I
шивают над сульфатом натри , концент- Q (5г)-5-циано-2-дезкарбокси-16,16рируют под разр жением и затем перегон ют в вакууме масл ного насоса. Получают 154 г продукта с т. кип. 67°С (0,7 мбар.).
Неопентилацеталь 5-, циановалери- анового альдегида. 150,0 г неопентила- цетал  5-бромвалерианового альдегида в 600 МП безводного диметилсульфокси- да в атмосфере аргона перемешивают с 32,2 г цианида натри  3,5 ч при . Реакционную смесь выливают в 1300 МП воды и трижды экстрагируют 500 мл смеси эфир/гексан (1:1) каждый раз. Органические слои п ть раз про- мывают 120 мл воды, высушивают над сульфатом натри , концентрируют под разр жением и перегон ют в вакууме масл ного насоса. Получают 100,1 г целевого продукта с т.кип. 90°С (0,6 мбар.).
П р и м е р 2. (5г)-5-Циано-2-дез- карбокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан- -2-ил)-16-метилпростациклин.
3,5 г (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси- -2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2-ил)-16- -метилпростациклин-11,15-диацетата (полученного согласно примеру 1) в 180 МП толуола перемесшвают с 4,5 г. карбоната кали  16 ч при 23°С.
Затем концентрируют под разр жением , разбавл ют эфиром, промывают рассолом до нейтральной реакции про- мывных вод, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают под разр жением.
-диметил-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан- -2-ил)-простациклин-11,15-диацетата.
ИК: 2960, 2860, 2201, 1732, 1655, 1240, 972 см- .
25 После отщеплени  ацетатной группы согласно примеру 1 получают 620 мг указа-нного в названии соединени  в виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3420 (широка  полоса), 30 2958, 2860, 2200, 1649, 970 см .
П р и м е р 4. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- -ил)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- простациклин.
25 Аналогично примеру 1 получают из 4 г (IS, 5R, 6R,- 7R)-6(E)-(3R)-4- фенокси-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- 1-бутенил -7-(тетрагидропиран-2-илок- си)-2-оксабицикло 3,3,О -октан-3- 40-она после хроматографического разделени  (согласно примеру 1) 995 г желаемого (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси-2- 45, 5-диметил-1,3-дИоксан-2-ш1)-1-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпростацик- 45 лин-11,15-диацетата и в качестве более пол рного компонента 780 мг соответствующего изомерного (5г)-5-циано- -2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-ди- оксан-2-ил)-16-фенокси-17,18,19,20- 50 -тетранорпростациклин-11,15-диацетата.
ИК: 2958, 2850, 2205, 1735, 1658, 1601, 1588, 1245, 976 см- .
После отщеплени  остатка ацетата Остаток очиш.ают хроматографией на сили- 5g из Е-изомеров согласно примеру 1 по- кагеле. Действием этилацетата/гекса- лучают 710 мг указанного в названии
соединени  в виде бесцветного касла.
ИК: 3610, 3405 (широка ), 2258, 2851, 2203, 1651, 1601, 1588, 974 смЛ
на (7:3) в качестве злюанта получают 2,8 г названного в заголовке соеди- виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3420 (широка  полоса), 2958, 2860, 2200, 1650, 970 см .
П р и м е р 3. 5-Циано-2-дезкарбо- кси-16,1б-диметил-2-(5,5-Диметил- -1,3-диоксан-2-ил)-простациклин.
Аналогично примеру 1 из 3 г (1S, 5R, 6R, 7Ю-6-(Е)-(ЗЮ-4,4-Диметил- -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-окте- нил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2- -оксабициклоСЗ,3,03-октан-3-она после хроматографического разделени  в соответствии с примером 1 получают 1800 мг желаемого (5Е)-5-циано-2- -дезкарбокси-16,16-диметил-2-(5,5- димегил-1,З-диоксан-2-ил)-простаци- клин-11,15-диацетата и в качестве более полезного компонента 650 мг соответствующего изомерного
- - - . плцс j nj иис L пи I
(5г)-5-циано-2-дезкарбокси-16,16 (5г)-5-циано-2-дезкарбокси-16,16
-диметил-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан- -2-ил)-простациклин-11,15-диацетата.
ИК: 2960, 2860, 2201, 1732, 1655, 1240, 972 см- .
После отщеплени  ацетатной группы согласно примеру 1 получают 620 мг указа-нного в названии соединени  в виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3420 (широка  полоса), 2958, 2860, 2200, 1649, 970 см .
П р и м е р 4. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- ил)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- простациклин.
Аналогично примеру 1 получают из 4 г (IS, 5R, 6R,- 7R)-6(E)-(3R)-4- фенокси-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- 1-бутенил -7-(тетрагидропиран-2-илок- си)-2-оксабицикло 3,3,О -октан-3- она после хроматографического разделени  (согласно примеру 1) 995 г желаемого (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси-2- 5, 5-диметил-1,3-дИоксан-2-ш1)-1-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпростацик- ин-11,15-диацетата и в качестве боее пол рного компонента 780 мг соответствующего изомерного (5г)-5-циано- 2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3-ди- ксан-2-ил)-16-фенокси-17,18,19,20- тетранорпростациклин-11,15-диацетата.
П р и .м е р 5. 5-Циано-2-дезкарбо- кси-2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2-ил)Ч15RS )-15-метилпростациклин.
Аналогично примеру 1 получают из 2 г (IS, 5R, 6R, 7R)-6C(E)-(3RS)- .
-3-ме гил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- 1-октенилД-7-(тетрагидропиран-2-ило- кси)-2-оксабицикло С3,3,0 -октан-3-она после хроматографического разделени  согласно примеру 1 530 мг желаемого (5Е)-5-циано-2-дезкарбокси- ,
Ч5,5-диметил-1,З-диоксан-2-ил)- (15RS)-15-метш1Простациклии-11 ,15-диацетата
и в качестве более пол рного компо- 15-1 3-диoкcaн-2-шl)-(,20-димe- нента 432 мг соответствующего изомер- тил-18,18,19,19-тетрадегидропроота- ного (5г)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(5,5- циклин-11,15-диацетата ив качестве
-диметил-1,З-диоксан-2-ил)-(15RS)-15-метилпростациклин-11 ,15-диацетата.
ИК: 2955, 2858; 2200, 1738, 1652, 1245, 976 см-.
После отщеплени  группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают 395 мг названного в заголовке соединени  в виде бесцветного маг ела.
ИК: 3605, 3410 (широка ), 2957, 2860, 2201, 1651, 974 см .
П р и м е р 6. 5-Циано-2-дезкарбо- кси-2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2-ил)- К5)- 16-метил-18,18,19,19-тетра- дегидропростациклин.
Аналогично примеру 1. из 2,85 г (13, .5R, 6R, 7R)-6-t(E)-(3S,4RS)- 4-метил-(тетрагидропиран-2-ШIOкcи) - 1-pктeн-6-инилJ-7-(тeтpaгидpoпиpaн- -2-илoкcи)-2-окса-бицикл о 3,3,0 -ок- тан-3-она после хроматографического разделени  согласно примеру 1 получают 760 мг эелаемого (5Е)-5-циано- -2-дезкарбокси-2-(5,5)-диметил-1,3- -диoкcи-2-ил)-(16RS)-16.-мeтил-18,18, 19,19-тетрадегидропростациклин-11,15- -диацетата и в качестве более пол рного компонента 625 мг соответствующего изомерного (5г)-5-циано-2-дез- карбокси-2-(5,5-диметнл-1,3-диоксан- -2-ил)-(16RS)-16-мeтшI-18,18,19,19- тетрагидропростациклин-11,15-диацетата .
ИК: 2962, 2858, 2206, 1735, 1651, 1248, 976 см- .
После отщеплени  группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают 585 мг названного в заготовке соединени  в виде бесцветного масла ..
HKS 3604, 3410 (широка ), 2959, 2857, 2204, 1652, 974 см .
25
30
35
более пол рного компонента 630 мг соответствующего изомерного (5Z)20 5-циано-2-дезкарбокси-2- (5,5-диме- тил-1,З-диоксан-2-ил)-(16RS) -16,20- -диметил-18,18,19,19-тетрадегидропро- стациклин-11 ,15- диацетата.
ИК: 2960, 2862, 2202, 1735, 1656, 1248, 974 см-
После отщеплени  группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают в виде бесцетного масла 590 г указанного в заголовке ,соединени .
ИК: 3600, 3420 (широка ), 2960, 2858, 2202, 1655, 974 .
П р и м е р 8. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(1,З-диоксолан-2-ил)-(16- -метилпростациклин.
13,47 г диизопропиламина обрабатывают при -25°С в течение 15 мин 56,86 г 15%-ного раствора бутилли- ти  в гексане. Через 1 ч прибавл ют
40 по капл м при -76 С раствор 20,67 г диэтиленацетата 5-циановалерианового альдегида в 12 мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и затем прибавл ют по кап лм раствор 6,26 г (IS,
45 5R,6R,7R)-6-t(E)-(ЗS,4RS)3-oкcи- -4-метил-1-октенил -7-окси-2-окса- бицикло 3,3,0 -октан-3-она в 12 мл тетрагидрофурана и 12 мл этилового эфира. Перемешивают 30 мин при ,
gQ удал ют охлаждающую ванну, обрабатывают насьш;енным раствором хлористого аммони  и подкисл ют смесь 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 6. Экстрагируют смесью этиловый
55 эфир/гексан (1:1), промывают водой, высушивают над сульфатом магни  и вьтаривают под разр жением. Остаток хроматографируют смесью гексан/эфир (1:9) на силикагеле. Получают 7 т окПример 7. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- -ил)-(16RS)-16,20-диметил-18,18,19,19- -тетрадегидропростаглицин.
Аналогично примеру 1 из 1 г (IS, 5R,6R,7R)-6-(E)-(ЗS,4RS)-4-мeтил-3- (тетрагидропиран-2-илокси)т1-нонен- -инил 1-7-(тетрагидропиран-2-илок- си)-2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3- -она после хроматографического разделени  в соответствии с примером 1 получают 775 мг желаемого (5Е)-5- -циано-2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил)5
0
5
более пол рного компонента 630 мг соответствующего изомерного (5Z)0 5-циано-2-дезкарбокси-2- (5,5-диме- тил-1,З-диоксан-2-ил)-(16RS) -16,20- -диметил-18,18,19,19-тетрадегидропро- стациклин-11 ,15- диацетата.
ИК: 2960, 2862, 2202, 1735, 1656, 1248, 974 см-
После отщеплени  группы ацетата из Е-изомеров согласно примеру 1 получают в виде бесцетного масла 590 г указанного в заголовке ,соединени .
ИК: 3600, 3420 (широка ), 2960, 2858, 2202, 1655, 974 .
П р и м е р 8. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(1,З-диоксолан-2-ил)-(16- -метилпростациклин.
13,47 г диизопропиламина обрабатывают при -25°С в течение 15 мин 56,86 г 15%-ного раствора бутилли- ти  в гексане. Через 1 ч прибавл ют
0 по капл м при -76 С раствор 20,67 г диэтиленацетата 5-циановалерианового альдегида в 12 мл тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и затем прибавл ют по кап лм раствор 6,26 г (IS,
5 5R,6R,7R)-6-t(E)-(ЗS,4RS)3-oкcи- -4-метил-1-октенил -7-окси-2-окса- бицикло 3,3,0 -октан-3-она в 12 мл тетрагидрофурана и 12 мл этилового эфира. Перемешивают 30 мин при ,
Q удал ют охлаждающую ванну, обрабатывают насьш;енным раствором хлористого аммони  и подкисл ют смесь 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 6. Экстрагируют смесью этиловый
5 эфир/гексан (1:1), промывают водой, высушивают над сульфатом магни  и вьтаривают под разр жением. Остаток хроматографируют смесью гексан/эфир (1:9) на силикагеле. Получают 7 т окU507398
этиловый эфир/гексан (1:1), промывают экстракт рассолом, высушивают над сульфатом магни  и под разр жением отгон ют растворитель. Жидкий остаток перегон ют при 0,8 мбар. Получают 16,6 г продукта с т.кип. 87°С.
П р и м е р 9. 5-Циано-2-дезкар- хроматографируют на силикагеле гекса- ю бокси-2-(1,3 диоксолан-2-ил)-16,16- ном и возрастающим количеством этил- -диметилпростациклин. ацетата. При этом получают в качест- Аналогично примеру 8 из 700 мг ве более пол рного компонента 2,30 г (1S,5R,6R,7R)-6-(Е)-(38)-4,4-диме- (52)-5-циано-2-дезкарбокси-2-(1 ,3- тил-3-(тетрагидропиран -2-илокси)- -диоксолан-2-ил)-(16К8)-16-метилпроста-5 -1-октенил -7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoк- циклинa и 3,01 г указанного в эаголов- си)-2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3-она
синйтрила в виде бесцетного масла, которое дл  отщеплени  воды раствор ют в 120 мл толуола, обрабатывают 70 мг п-толуолсульфокислоты и 2 ч перемешивают при 20°С. Затем промывают бикарбонатом натри  и водой, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают под разр жением. Остаток
ке соединени  (5Е-изомера) в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3420 (широка ), 2955, 2858, 2207, 1653, 974,948 см .
Диэтиленацёталь 5-циановалериано- вый алЬдегид, примен емый в синтезе, получают следуюшим образом.
а. 5-Бром-валериановый альдегид. К раствору 48,75 г метилового эфира 25 бромвалериановой кислоты в 2,5 л толуола прибавл ют по кап лм при -70 С при перемешивании 271 мл 1,2Мраствора диизобутилалюминий гидрида в толуоле , перемешивают 30 мин и прибавл ют по капл м последовательно 50 мл изопропилового спирта и 135 мл воды, перемешивают 2 ч при 20°С, отфильтровывают осадок и выпаривают под разр жением.
Получают 43 г 5-бромвалерианоБого альдегида, который без очистки далее
получают 310 г указанного в заголовке соединени  в виде бесцетного мас- ла.
-20 ИК: 3600, 3410 (широка ), 2960, 2861, 2203, 1649, 975, 948 см-
Пример 10. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-диэтоксиметил-(1бК5)-16-метил- простациклин.
1,347 г диизопропиламина обрабатывают при -25 С в течение 15 мин 5,686 г 15%-ного раствора бутиллити  в гексане. Через 1 ч прибавл ют по 30 капл м при -76 С раствор 2,47 г ди- этилацетал  5-циановалерианового альдегида в 15 МП тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и прибавл ют затем по капл м раствор 630 мг (1S,5R,6R, 7R)-6-C(E)-(ЗS,4RS)-3-oкcи-4-мeтил- -1-октенил -7-окси-2-оксабицикло 13,3,0 -октан-3-она в 30 мп тетра35
получают 310 г указанного в заголовке соединени  в виде бесцетного мас- ла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2960, 2861, 2203, 1649, 975, 948 см-
Пример 10. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-диэтоксиметил-(1бК5)-16-метил- простациклин.
25
1,347 г диизопропиламина обрабатывают при -25 С в течение 15 мин 5,686 г 15%-ного раствора бутиллити  в гексане. Через 1 ч прибавл ют по 30 капл м при -76 С раствор 2,47 г ди- этилацетал  5-циановалерианового альдегида в 15 МП тетрагидрофурана, перемешивают 20 мин и прибавл ют затем по капл м раствор 630 мг (1S,5R,6R, 7R)-6-C(E)-(ЗS,4RS)-3-oкcи-4-мeтил- -1-октенил -7-окси-2-оксабицикло 13,3,0 -октан-3-она в 30 мп тетра35
подвергают превращению.
в. Деэтиленацеталь 5-бромвалери- анового альдегида, 43 г 5-бромва- лерианового альдегида, 51 мл этилен- гликол , 500 мл п-толуолсульфокислоты и 1 л толуола нагревают б ч при дефлегмации с отделением воды. После охлаждени  встр хивают с раствором бикарбоната натри  и рассола, высушивают над сульфатом магни  и толуол отгон ют под разр жением. Жидкий остаток перегон ют при 0,2 мбар. Получают 25,06 г продукта ст. кип. .
с. Диэтиленацёталь 5-циановале-Ю мп п-толуолсульфокислоты. Затем рианового альдегида, 32,7 г диэтилен- разбавл ют этиловым эфиром, встр ацетал  5-бромвалерианового альдеги-хивают с раствором бикарбоната нат- да в 140 МП диметилсульфоксида пере- 55 Р водой, высушивают над сульфа1мешивают с 16,24 г цианида натри том магни  и вьшаривают под разр  6 ч в атмосфере аргона при . Ох-жением. Остаток хроматографируют
лаждают, разбавл ют 300 мл воды,на силикагеле гексаном-/этилацетатом
экстрагируют многократно смесью(1:4) и получают в качестве более
гидрофурана и 3 мл этилового эфира. Перемешивают 30 мин при -76°С,удал - ют баню дл  охлаждени , обрабатывают насыщенным раствором хлористого аммони  и экстрагируют этиловым эфиром/ /гексаном (1:1), промывают рассолом, высушивают над сульфатом магни  и вы- паривают под разр жением. Остаток хроматографируют на силикагеле гексаном/ этиловым эфиром (1:9) и получают 720 мг оксинитрила в виде бесцветного масла, которое дл  отщеп-
50
лени  воды раствор ют в 15 мл толуола и перемешивают 2 ч при 20 С с
15
20
пол рного компонента 200 мг (5Z)-5- Ииано-2-дезкарбокси-2-диэтоксиме- THn-(l6RS)-16-метилпростациклина и 305 мг указанного в названии соединени  (5Е-изомера) в виде бесцветного масла,
ИК: 3605, 3410 (широка ), 2959, 2860, 2201, 1650, 976 см .
Примен емый дл  синтеза диэтилаце- ю таль 5-циановалериальдегида получают аналогично примеру 8 с из диэтилаце- тал  5-бром-валерианового альдегида взаимодействием с цианидом натри : т. кип. 82°С при 0,7 мбар;
Пример 11. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2- -ил)-(168)-16-метилпростациклин.
8,76 г диизопропиламина обрабатывают при 25°С 73 МП 1,2 М раствора бутиллити  в гексане. Через 1.ч прибавл ют па капл м при 78 С раствор 17,08 г т. неопептилацетал  5-циа- новалерианового альдегида в 8 мл тетрагидрофурана. Через 20 мин по капл м прибавл ют раствор 9,75 г (18,5К,6К,7К)-6-С(Е)-(35,48)-4-метил- -3- (тетрагидропиран-2-Ш1Окси) -1,-окте- нил 1-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- -2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3-он в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл этилового эфира.
Еще через 30 мин при- -78°С обрабатывают насыщенным раствором хлорис- . того аммони  и подкисл ют лимонной кислотой до рН 6. Экстрагируют эфир/ гексаном (1:1), промывают водой, вы- сущивают над сульфатом магни  и вьк1а- ривают под разр жением.
Остаток хроматографируют гексан/ эфиром (2:3) на силикагеле и получают 12 г оксинитрила в виде масла. Дл  отщеплени  тетрагидропиранилэфирной защитной группы перемешивают 24 ч с 400 мл смеси этилацетата/воды/тетра- iгидрофурана (65:35:10), вьшаривают ;под разр жением и остаток фильтруют с гексан/этилацетатом-1(2:8) через силикагель. Получают 6 г 11,15-диола в виде бесцветного масла.
Дл  отщеплени  воды и ацетилиро- вани  раствор ют масло в 100 мл толуола и 23 мл уксусного ангидрида, прибавл ют 60 мг толуолсульфокислоты
вают над сульфатом магни  и выпаривают под разр жением.
Остаток хроматографируют на силикагеле эфир/гексаном (1:1). Получают 2,60 г целевого (5Е)-5-циано-2-дез- карбокси-2-(5,5-диметил-1,9-диокс гн- -2-ил)-(16S)-16-метилпростациклин- -11 ,15-диацетата и в качестве более пол рного компонента 2,20 г соответствующего изомерного (5Е)-5-циано- -2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3- -; иоксан-2-ил)-(168)-16-метилпростаци- клин-11, 15-диацетата.
ИК (5Е-изомеров): 2960, 2861, 2202, 1735, 1655, 976 см- .
Дл - отщеплени  ацетата перемешивают 2,60 г полученного (5Е)-11,15-диаце- тата в 140 мл метанола с 3,45 г карбоната кали  в течение 16 ч при . Дл  обработки концентрируют под разр жением , разбавл ют эфиром, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают под разр жением. 25 Остаток очищают хроматографией на силикагеле гексан/этилацетатом (3:7) и получают 2,19 г указанного в названии соединени  в виде бесцетного масла .
ИК: 3600, 3420 (широка ), 2958, 2861, 2203, 1651, 974 .
Пример 12. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2- -ил)-(1бК)-1б-метилпростациклин,
Аналогично примеру 11, но с применением другого 16-эпимера, из 5 г (15,5К,бК,7Ю-б(Е)-(35,4Ю-4-метил- -3-тетрагидропиран-2-илокси)-1-окте- (тетрагидропиран-2-илокси)- 4о 2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3-она (см. J. Org. Chem. 1973, 38, 1250) полуг чают Т,15 г указанного в заголовке .соединени  в виде масла.
ИК: 3600, 3420. (широкий), 2959, . 45 2861, 2202, 1650, 974 см .
Фармакологическа  активность. Целевые соединени  действуют как цито- защита и бронхорасшир юще. Они также пригодны дл  торможени  вьщелени  желудочного сока, следовательно, новые производные-карбациклина общей формулы (I) представл ют собой ценные фармацевтические биолоически активные вещества. Кроме того, при
30
35
50
и перемешивают 3 ч при 20 С. Затем 06-55 похожем спектре действи  по сравне- рабатывают 85 мл пиридина. Еще через нию с соответствующими простагланди- 6 ч разбавл ют водой, экстрагируют нами они обладают большей специфич- толуолом, промывают 10%-ным раство- ностью и, главным образом, существен- ром лимонной кислоты и водой, высуши- но более длительным периодом деист
вают над сульфатом магни  и выпаривают под разр жением.
Остаток хроматографируют на силикагеле эфир/гексаном (1:1). Получают 2,60 г целевого (5Е)-5-циано-2-дез- карбокси-2-(5,5-диметил-1,9-диокс гн- -2-ил)-(16S)-16-метилпростациклин- -11 ,15-диацетата и в качестве более пол рного компонента 2,20 г соответствующего изомерного (5Е)-5-циано- -2-дезкарбокси-2-(5,5-диметил-1,3- -; иоксан-2-ил)-(168)-16-метилпростаци- клин-11, 15-диацетата.
ИК (5Е-изомеров): 2960, 2861, 2202, 1735, 1655, 976 см- .
Дл - отщеплени  ацетата перемешивают 2,60 г полученного (5Е)-11,15-диаце- тата в 140 мл метанола с 3,45 г карбоната кали  в течение 16 ч при . Дл  обработки концентрируют под разр жением , разбавл ют эфиром, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают под разр жением. 5 Остаток очищают хроматографией на силикагеле гексан/этилацетатом (3:7) и получают 2,19 г указанного в названии соединени  в виде бесцетного масла .
ИК: 3600, 3420 (широка ), 2958, 2861, 2203, 1651, 974 .
Пример 12. 5-Циано-2-дезкар- бокси-2-(5,5-диметил-1,З-диоксан-2- -ил)-(1бК)-1б-метилпростациклин,
Аналогично примеру 11, но с применением другого 16-эпимера, из 5 г (15,5К,бК,7Ю-б(Е)-(35,4Ю-4-метил- -3-тетрагидропиран-2-илокси)-1-окте- (тетрагидропиран-2-илокси)- о 2-оксабицикло 3,3,0 -октан-3-она (см. J. Org. Chem. 1973, 38, 1250) полуг чают Т,15 г указанного в заголовке .соединени  в виде масла.
ИК: 3600, 3420. (широкий), 2959, . 5 2861, 2202, 1650, 974 см .
Фармакологическа  активность. Целевые соединени  действуют как цито- защита и бронхорасшир юще. Они также пригодны дл  торможени  вьщелени  желудочного сока, следовательно, новые производные-карбациклина общей формулы (I) представл ют собой ценные фармацевтические биолоически активные вещества. Кроме того, при
0
5
0
ВИЯ. По сравнению с PGI они отличаютс  большей устойчивостью. Высока  специфичность по отношению к ткан м новых простагландинов демонстрируетс  при исследовании на глад- комускульных органах, например на подвздошной кишке морских свинок или на выделенной трахеи кроликов, где наблюдаетс  значительно более пониженна  стимул ци , чем при применении природных простагландинов типа А, Е или F.
Новые аналоги карбоциклина обладают ТИПИЧНЫМИ дл  простациклина свойствами: снижением перисЬерийного артериального и коронарного сосудистого сопротивлени , торможением агрегации тромбоцитов и растворени  бенаблюдают уменьшение числа и длины этих эрозий в процентах по сравнени с контролем. Ширина эрозий всегда составл ет 1 мм (см. таблицу).
лых тромбов, миокардиальной цитозащи-. 20 возникает 20 лезий (кровотечений), той, и тем самым, снижением система- Путем дачи р.о. целевых соединений тич.еского давлени  крови, не снижа  одновременно систолического объема крови, объема удара и коронарного кров ного давлени , лечением инсульта, 25 профилактикой и лечением коронарных болезней сердца, коронарных тромбозов , инфарктов сердца, периферийных артериальных заболеваний, артериосклероза и тромбоза, профилактикой и терапией ишемических приступов центральной нервной системы, лечением шока, торможением сдавливани  бронхов , торможением выделени  кислот желудочного сока, цитозагщтной слизистой оболочки желудка и кишечника, цитозащитной печени и поджелудочной железы, противоаллергическими свойствами , снижением легочного сосуди- стог.о сопротивлени  и легочного дав- 40 лени  крови, способствованием почечному кров ному давлению, применением вместо гепарина или в качестве вспомогательного вещества при диализе гемофильтрации, консервации 45 плазмы крови, в частности при консервации тромбоцитов, торможением родовых схваток, лечением токсикоза при беременности, повьшением черепно- мозгового давлени  и т.д.50
Кроме того, целевые соединени  обладают антипоносными и антипроли- феральными свойствами. Они также могут примен тьс  в сочетании, например , с ь-блокаторами, мочегонны- 55 ми средствами и ингибиторами фосфоди- эстеразы.
Доза целевых соединений составл ет 1-1500 мг/кг/день, если их приЦелевое соединение примера 1 обладает очень незначительной токсичностью .
Соединени  формы (I) примеров 3 8г10 облада ют такой же фармакологической активностью.
Фор
мула изобретени
Способ получени  5-цианопроста- циклинов общей формулы
nг-CN
О.
Нf
Кг
ОН
ОН
мен ют дл  лечени  людей. Единична  доза дл  Фармацевтически приемлемых носителей составл ет 0,01100 мг.
При внутривенной инъекции бодрствующим крысам с гипертонией в дозе 5, 20 и 100 мг/кг живого веса предлагаемые соединени  показывают более сильное действие в отношении снижени  давлени  и более длительное действие, чем PGEо и PGA, не вызыва  при этом, как это происходит при применении PGE-z, поноса и сердечной арит- мни при PGA.
Данные по цитозащитной активности. При введении 20 мг/кг индометацина сначала вызывает у крыс эроцию слизистой оболочки желудка. Как правило
наблюдают уменьшение числа и длины этих эрозий в процентах по сравнению с контролем. Ширина эрозий всегда составл ет 1 мм (см. таблицу).
возникает 20 лезий (кровотечений), Путем дачи р.о. целевых соединений
возникает 20 лезий (кровотечений), Путем дачи р.о. целевых соединений
Целевое соединение примера 1 обладает очень незначительной токсичностью .
Соединени  формы (I) примеров 3, 8г10 облада ют такой же фармакологической активностью.
возникает 20 лезий (кровотечений), Путем дачи р.о. целевых соединений
Фор
мула изобретени
возникает 20 лезий (кровотечений), Путем дачи р.о. целевых соединений
Способ получени  5-цианопроста- циклинов общей формулы
кает 20 лезий (кро дачи р.о. целевых
nг-CN
О.
Нf
Кг
ОН
ОН
13.1450739U
где R;, и R - водород или ма тиль на  О- RV
группа, отличающийс  тем,(( /Crj что, соединение формулыО
О
где R имеет указанные значени ,
диизопропиламида лити  с поошдующей дегидратацией и сопутствующей переэтерификацией полученного окси j
9.
нитрила уксусным ангидридом в прир .Ii. nn i fnjLd ЛПL 13 ILyn -
..f -3 ORjсутствии n-толуолсульфокислоты при
где RS тетрагидропиранильна  группа,комнатной температуре и с последуюподвергают взаимодействию с карбани- .щим сн тием полученной ацетильной
оиом, полученным взаимодействием нит-защиты с гидроксильных групп. рила . ,
нитрила уксусным ангидридом в приnn i fnjLd ЛПL 13 ILyn -
сутствии n-толуолсульфокислоты при

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения 5-цианопростациклинов общей формулы мозгового давления и т.д. 50
    Кроме того, целевые соединения обладают антипоносными и антипролиферальными свойствами. Они также могут применяться в сочетании, например, с [ь-блокаторами, мочегонны- 55 ми средствами и ингибиторами фосфодиэстеразы.
    Доза целевых соединений составляет 1-1500 мг/кг/день, если их при- где R) и R j - водород или метильная группа, отличающийся тем, что, соединение формулы где Rj - тетрагидропиранильная группа, подвергают взаимодействию с карбани- . оном, полученным взаимодействием нитрила . где R, имеет указанные значения, и диизопропиламида лития с последую· щей дегидратацией и сопутствующей переэтерификацией полученного оксинитрила уксусным ангидридом в присутствии n-толуолсульфокислоты при комнатной температуре и с последующим снятием полученной ацетильной защиты с гидроксильных групп.
SU843748000A 1983-06-23 1984-06-07 Способ получени 5-цианопростациклинов SU1450739A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3322893A DE3322893A1 (de) 1983-06-23 1983-06-23 Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1450739A3 true SU1450739A3 (ru) 1989-01-07

Family

ID=6202360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843748000A SU1450739A3 (ru) 1983-06-23 1984-06-07 Способ получени 5-цианопростациклинов

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4894391A (ru)
EP (1) EP0130142B1 (ru)
JP (1) JPS6036477A (ru)
AT (1) ATE43589T1 (ru)
AU (1) AU562506B2 (ru)
CA (1) CA1252088A (ru)
CS (1) CS243491B2 (ru)
DD (1) DD220204A5 (ru)
DE (2) DE3322893A1 (ru)
DK (1) DK299584A (ru)
ES (1) ES533642A0 (ru)
FI (1) FI82040C (ru)
GR (1) GR82122B (ru)
HU (1) HU191150B (ru)
IL (1) IL72198A (ru)
NO (1) NO158874C (ru)
NZ (1) NZ208623A (ru)
PH (1) PH22431A (ru)
SU (1) SU1450739A3 (ru)
ZA (1) ZA844766B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63174984A (ja) * 1987-01-16 1988-07-19 Nissan Chem Ind Ltd シアノプロスタサイクリン類の合成法
ATE122563T1 (de) * 1989-07-27 1995-06-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-keto-prostansäure-derivaten zur herstellung eines medikaments für die verbesserung der ausscheidung des kaliumions.
WO1998037895A1 (fr) * 1997-02-27 1998-09-03 Toray Industries, Inc. Medicaments permettant d'ameliorer la circulation pulmonaire
US7008307B2 (en) * 2003-09-02 2006-03-07 Wolff Industries Apparatus for sharpening a circular blade
US7776896B2 (en) * 2007-03-28 2010-08-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection
EP1988087A1 (en) * 2007-03-28 2008-11-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases
US20080242713A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases
EP1975163A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3953435A (en) * 1974-01-10 1976-04-27 Ono Pharmaceutical Company Aldehyde derivatives of prostaglandins
DE2753244A1 (de) * 1977-11-25 1979-06-07 Schering Ag Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4565827A (en) * 1980-10-27 1986-01-21 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3041601A1 (de) * 1980-10-31 1982-06-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4475681A (en) * 1982-05-24 1984-10-09 The Micromanipulator Co., Inc. Bonder apparatus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент DE 2753244, кл. С 07 С 177/00, 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO842534L (no) 1984-12-27
IL72198A0 (en) 1984-10-31
ZA844766B (en) 1985-02-27
GR82122B (ru) 1984-12-13
JPS6036477A (ja) 1985-02-25
NO158874C (no) 1988-11-09
FI842524A0 (fi) 1984-06-21
US4894391A (en) 1990-01-16
NZ208623A (en) 1987-11-27
HUT34180A (en) 1985-02-28
EP0130142B1 (de) 1989-05-31
NO158874B (no) 1988-08-01
CA1252088A (en) 1989-04-04
CS474184A2 (en) 1985-08-15
AU562506B2 (en) 1987-06-11
CS243491B2 (en) 1986-06-12
DK299584A (da) 1984-12-24
ES8503348A1 (es) 1985-03-01
PH22431A (en) 1988-09-12
AU2978684A (en) 1985-01-03
DK299584D0 (da) 1984-06-19
DD220204A5 (de) 1985-03-27
DE3478435D1 (en) 1989-07-06
EP0130142A1 (de) 1985-01-02
ATE43589T1 (de) 1989-06-15
FI82040B (fi) 1990-09-28
FI82040C (fi) 1991-01-10
ES533642A0 (es) 1985-03-01
FI842524A (fi) 1984-12-24
DE3322893A1 (de) 1985-01-03
HU191150B (en) 1987-01-28
IL72198A (en) 1987-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6312051B2 (ru)
CS232719B2 (en) Method of 6-alpha-carbaprostaglandine derivatives production
CS270552B2 (en) Method of 3-oxa-6a-carbaprostaglandin-i2-derivative production
SU1450739A3 (ru) Способ получени 5-цианопростациклинов
JPS5811438B2 (ja) プロスタグランジン類似体
EP0159784A1 (en) Carbacyclin analogues
HU191057B (en) Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
JPH036146B2 (ru)
JPH0446256B2 (ru)
JPH0451537B2 (ru)
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
JPH0314031B2 (ru)
JPH036145B2 (ru)
JPH0510330B2 (ru)
JPH0564147B2 (ru)
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
HU207715B (en) Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH0780866B2 (ja) ７‐オキソプロスタサイクリン誘導体及びその製法
JPH0437817B2 (ru)
JPS60204737A (ja) カルバサイクリン誘導体及びその製法
IE911036A1 (en) Bicyclo[3.3.0]octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds