CS243491B2 - Method of 5-cyanoprostacyclines derivatves production - Google Patents

Method of 5-cyanoprostacyclines derivatves production Download PDF

Info

Publication number
CS243491B2
CS243491B2 CS844741A CS474184A CS243491B2 CS 243491 B2 CS243491 B2 CS 243491B2 CS 844741 A CS844741 A CS 844741A CS 474184 A CS474184 A CS 474184A CS 243491 B2 CS243491 B2 CS 243491B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
free
water
acid
Prior art date
Application number
CS844741A
Other languages
English (en)
Other versions
CS474184A2 (en
Inventor
Werner Skuballa
Helmut Dahl
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Olaf Loge
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS474184A2 publication Critical patent/CS474184A2/cs
Publication of CS243491B2 publication Critical patent/CS243491B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Vynnález a· týká způsobu výroby derivátů 5-kyenoprOBtecyklinů obecného vzorce I
(I), ve kterém značí
A skupinu třena -CH«CH-,
W volnou nebo funkčně obměněnou skupinu hydroxymeeylenovou, · nebo volnou nebo funkčně obměněnou skupinu ch3 l -C přičemž skupina OH může být v poloze alfa nebo beta,
OH
D a E spolu přímou vazbu nebo
D alkylenovou skupinu s přímým řetězcem β 1 ež 5 atomy uhlíku neboúrozvětvenou alkylenovou skupinu se 2·ež 5 stony uhlíku,
E kyslík, vazbu -C=C-, přímou vazbu nebo skupinu -CR^mCIR-, přičemž R^ a Rg se liší a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atony uh.íku,
R2 skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy ulhtíku nebo fenylovou skupinu,
R volnou nebo funkčně obměněnou Rydroxyskupinu, R 3 acetelové zbytky
přičemž Rg, Ry, Rg, Rg, R^ a R, jsou stejné nebo různé a značí slkylovou skupinu s 1 sž 5 atomy uhlíku s přmmým nebo rozvětveným řetězcem nebo atcm vodíku.
Z velmi rozsáhlého stavu techniky prostecyklinů a jejich analog se ví, že tato · třída látek se na základě svých biologických a faxmakologických vlastností hodí k léčení savců včetně lidí. Jejich používání však na potíže, poněvadž jsou chemicky neesDbblní · a pro terapeutické účely mmaí příliš krátkou dobu účinnost. Všechny strukturní změny mají za cíl zvýšit dobu účinno ti, Jakož i selektivitu účinnoH.
V DOS č. 2 753 244 se poppauujt deriváty p^stacy^l^, které jsou atβbilitov¢ný nitrlOvvtž skupintou na enoleterové dvojné vazbě.
Nyní bylo nalezeno, že náhradou 1-kerboxylové skupiny v 5-kyenopr os ta cy klínech skupinou acetalovou se může dosáhnout delěí doby účinku a větSí selektivity.
Sloučeniny podle vynalezu jsou zvláSi vhodné k inhibici sekrece žaludeční kyseliny a k cytoprotekci na žaludku, srdci a na játrech·
Sloučeniny vzorce X představují jak (5E) i s cmery tak také (5Z) isomery.
Hydroxyskupiny Rj a ve W nohou bý funkčně obměněné, například eteriftkací a/nebo esteelfikecí, přičemž volné nebo obměněné hydroxyskupiny ve W nohou být v poloze alfa nebo beta, přičemž maaí přednost volné hydroxyskupiny.
Jako éterové a acylové zbytkypřicházejí v úvahu zbytky odborníkovi známé. Přednost najtí snadno oštěpíte1 né éterové ztytty, ja^o napříHL^ zbytek ^tray^ropyranylový, tetrahydrofurenylový, alfa-etoxyetylový, trimetylsilylový, diíetyl-ttrc·butylsilylový a tribenzylsilylový. Jako acylové zbytky přicházeei v úvahu například acetyl, proplen!» buuyiryl, benzool. .
Jako alkylové skupiny Rg přicházej v úvahu nasycené alkylové zbytky s příným a rozvětvený řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku. Případně je možno jmenovat metyl, etyl, propyl, butyl, iaobuuyl, terč.butyl, pentyl, hesqrl, heppyl·
Jako alkenylové skupiny D přicházeeí v úvatyu alkylenové zbytky s přímým rozvětveným řetězcem s 1 ež 5 atomy uhlíku, popřípadě se 2 ež 5 atomy uhlíku. Příkladně je možno jmenovat meeylen, etylen, 1 ,2-propylen, ^y^t^en, ^metylen, tttrtoetyltt, pentameeylen, 1-oetyltttraoetyltt, 1-oetyltriottyltt·
Alkylové skupiny R^ a Rj představuuí alkylové skupiny s příným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku, jak již byly jmenovány jako alkylové akupiny pro Rg.
Alkylové skupiny R&, Ry, Rg, Bg, Ro a R představní alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 ež 5 atomy uhlíku, jak již byly jako alkylové skupiny jmenovány pro Rg.
Způsob výroby derivátů . 5-tyttoprottacyklitů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém R, Rg, A, W, D, E mají . shora uvedený význam, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxyskupin, po reakci s ^^η^οποο vyrobeným z nitrilu obecného vzorce III
N«C-GR>-CH2-CRj-CH2-Rj (III), kdo má shora uvedený význam,
243491 4 a báze, Jako litiumdiieopropylamidu, popřípadě po uvoloě® chráněných tydroxyekupin, podrobí odštěpe® vody.
V získaných produktech nebo v primárních produktech organokovová reakce ee popřípadě mohou v libovolném pořadí dělit ieomeirPí uvolnit chráněné hydroxyekupiny a/nebo volné hydroxyekupioy esterifikovat, éterifikovat. , .
Reakce el^^entny obecného vzorce II e or^genokovovou eloučeoinou zíekanou z niirilu obecného vzorce III e lttiщndiilorloyyaamidem ve eměsi eter-eetaa^ydrlfiran, popřípadě v přϊlomnolii hexarneeyltriamidu kyseliny He^rečné, ee výhodně provádí při -50 až -78 °C v rozpouštědle nebo ve eměsi rozpouštědel vhodných pro ar^genokovová reakce, přednostně v dieiyléieru nebo tetrahydrOfuranu.
Odštěpení vody ee provádí metodami odborníkovi znáními, nappíklad reakcí produktu organ^vové reakce e katalytickém rooožtvím kyseliny v rozpouštědle nemííetelnérn e vodou, jako v toluenu, benzenu, ieeylenchloridi, chloroformu, ^^801x10^1^0^ diet^ete^ atd., výhodná v toluenu nebo v rozpouštědle vázajícím vodu, například v anýdridu kyeelin1 octové při te^otá^ -20 až 100 výtodně 0 až 30 °C. Jako tyseHn1 pMcMzoIÍ v úvahu například kyselina p-tllueoiulfonové, kyselina eírová, kyselina chlorovodíková, ioltriflilrid atd.
Funkční obměna volných ekupio OH ee provádí metodami K zavedení esterových ochranných íCupío ee nechá reagovat oappíklad e dihydropyranem nebo etylviofleterem vamelylenchloriii, benzenu nebo chlorofoirnu za pobití k^elého katalyzátoru, jako oapPíkladx'POCl-p kyseliny p-illueniilOonlve nebo bezvodých minerálních kyselin. Dihydropyrao ee používá v pPobytku, výhodně ve dvou až deeetlnásobném množeví teoretické ^tPety. pPi 0 až 30 °C je reatae normál® ukončena po 15 až 30 minutách.
Zavedení acylových ochranných ekupio ee provádí tím, že ee illučloloa obecného vzorce I o eobě známým zoйelbem nechá reagovat e derivátem kyseliny karboxylové, jako například e chloridem kyselili) alhydridem kyseliny a jinými v příloinolii terciární aminové báze, jako oappíklad pyridinu, iiietylaiiooppliiiou atd.
Uvolnění funkčně obrně ně rých ekupio OH ne ^^βοϊοι obecného vzorce I nebo na při®Γθί produkty organokovová reakce ee provádí známými ϋ^ΰθΐηΐ. Odštěpe® éterových ochranných ekupio ee například provádí ve vod®m roztoku organické kyseliny, jako oappíklad kyseliny octové, propionové aj. nebo ve vli®m roztoku anorganické kyseliny, jako nappíklad kyseliny chlorovodíkové. Ke zlepšení rozpustno®! ee účel® pPidá inertní organické rozpouštědlo mísitel® e vodou. Vhodná organická rozpouštědla Jeou ^^^p^zíCL^^í alkoholy, jako metanol a etan® a étery, jako dim^to^j^<^1tao, diozan a Τ^^Ι^γ^^^ι ee používá pPeioostoě· Odštěpování ee výhodně provádí pPi teplotách 20 až 80 °l.
Odštěpení iilyeetrlovýih ochranných ekupio ee provádí nappíklad tetaabulyliilniuifluor^em neto KF v ^^отпо®! irlюnéteri· Jako roz^uštádle jeou oapPíklad vh®® ietrahlirliirθo, ^etylétár, ^oxao, mey^nnblor^ sM. Odštěpe® ee výhotaě provádí při t^btá^ 0 až 80 °l.
Zmddlnění acylových ekupio ee prová® oappíklad uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vod®m roztoku alkoholu. Jako alkoholy oPiilázelí v úvahu alifaticCe alkoholy, jako napPídad meteno., etan®, butanol atd., zejména ϋ^ηοΐ. Jako uhHčitaiy a hydroxidy alkalických kovů je možno jmenovat eoH dra^lné i eodné.
Jako uhličitany a tydnxidy kovů зШИс^ zemin ee oappíklad hodí uhUčitao vápenatý, tydnx^ v^enatý a udi^tan haroatý. Reakce ee provádí pPi -10 až TO °C,
Nitrily vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu, vzhledem к dvojné vazbě sousedící s kyenovou skupinou, představují směsi isomerů, které se mohou dělit obvyklými metodami, jako například sloupcovou chromatografií nebo chromatografií na vrstvě.
Nitrily obecného vzorce III, používané pro způsob podle vynálezu se mohou vyrobit například z esteru kyseliny 5-bromvalerové redukcí diisobutyleluminiumhydridem ne 5-bromveleraldehyd, acetalizací alkoholem nebo diolem odpovídajícím požadovanému významu a následnou reakcí s kyanidem draselným·
Sloučeniny podle vynálezu působí cytoprotektivně a bronchodilatoricky· Dále jsou vhodné potlačovací sekrece žaludeční kyseliny. Dále nové deriváty karbacyklinu I představují cenné farmaceutické účinné látky. Mimo to mají při podobném spektru účinnosti, srovnáno 8 odpovídajícími prostaglandiny, vyšší specifičnost a především podstatně delší účinnost. Ve srovnání s PGIg se vyznačují větší stabilitou. Vysoká tkáňová specifičnost nových prostaglandinů se ukazuje při šetření na orgánech s hladkým svalstvem, jsko například na chenileu morčat nebo na izolovaném tracheu králíků, kde je vidět podstatně menší stimulace než při aplikaci přírodních prostaglandinů typu E, A nebo F.
Nová analoga karbacyklinu mají vlastnosti typické pro prostacykliny, například snižování periferního arteriálního a koronárního veskulárního odporu, inhibice agregace trombocytů a rozpouštění krevních destiček, myokardiální cytoprotekce a tím snižování systém!čitého krevního tlaku, aniž by se současně snižoval objem tepů a koronární prokrvení, léčení záchvatu mrtvice, profylaxe a terapie koronárních srdečních onemocnění, koronárních trombos, srdečního infarktu, onemocnění periferních arterií, arteriosklerosy a thrombosy, profylaxe a therapie ischemických ataků CNS-systému, therapie šoku, inhibice konstrukce tironchů, inhibice sekrece žaludeční kyseliny, ochrana žaludeční a střevní sliznice, ochrana v játrech a pankreatu, antialergické vlastnosti, snižování pulmonárního vaskulárního odporu a pulmonárního krevního tlaku, posilování prokrvení ledvin, použití místo heparinu nebo jako adjuvans při dialyse hemofiltrace, konzervace konzerv krevní plasmy, zvláště konzerv krevních destiček, inhibice porodních bolestí, léčení těhotenské toxikosy, zvýšení cerebrálního prokrvení atd.
Mimo to mají nové deriváty karbacyklinu antiproliferativní a antidiarrhoegenní vlastnosti. Kerbacykllny podle vynálezu se tské mohou používat v kombinaci například s beta-blokátory, diuretiky nebo látkami potlačujícími fosfondiesterasu.
Dávka sloučenin je 1 až 1 500yug/kg/den, když se podávají lidským pacientům. Dávkovači jednotka pro farmaceuticky vhodné nosiče činí 0,01 až 100 mg.
Při intravenosní injekci u bdělých, hypertonních krys v dávkách 5, 20 a 100jug/kg tělesné hmotnosti ukazují sloučeniny podle vynálezu silnější s déle trvající účinek na snížení krevního tlaku než PGE2 a PGA2 aniž by vyvolávaly průjem jako PGE2 a srdeční arrfcytmie jako PGAg.
Při intravenosní injekci na narkotisovaných králících ukazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání β PGE2 a PGAg silnější a značně déle trvající snížení krevního tlaku, aniž by se ovlivňovaly ostatní orgány s hladkým svalstvem nebo funkce orgánů.
Pro parenterální podávání se používají sterilní injekční, vodné nebo olejové roztoky. Pro orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle. Jako léčiva se účinné látky používají ve směsi s pomocnými a nosnými látkami obvyklými v galenice. Příklad 1
5-kyano-2-deskarboxy-2-(5r5-dimetyl-1,3-dioxan-2-yl)-16-metylprostácykliň
Ke 13,47 g diisopropyleminu se pH -25 °C, během 15 minut přidá 56,86 g 15% roztoku butyllitie v hexanu e hodinu se míchá při -25 °C. Potom se při -76 °C přikape roztok 26,27 g 5-kyano-valereldehydneopentylecet91u ve 13,5 ml tetrahydrofuranu, míchá se 20 minut a pak se přikape roztok 15 g (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metyl-3-(tetrehydropyren-2-yloxy)-l-oktenyl] -7-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo[3,3,0]-okten-3-onu v 11,3 ml tetrehydrofurenu a 11 ,3 ml dietyléteru. Míchá se 30 minut při -76 °C, chladící lázeň se odstraní, přidá se nasycený roztok amoniumchloridu a směs se okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové na pH 6. Extrahuje se směsí éter/hexan, promyje vodou, suší se síranem hořečnatým e ve vakuu se odpaří· Zbytek se chromatografuje směsí hexen/é*ter (2+3) ne silikagelu. Při tom se získá 18,05 g hydroxynitrilu jako bezbarvý olej, který se 20 hodin míchá při 22 °C se 600 ml směsí kyseliny octová/voda/tetrehydrofuren. Za přídavku toluenu se odpaří při 30 °C a zbytek se filtruje s acetátem na silikagelu· Získá se 9,5 g 11,15-diolu jako bezbarvý olej.
К odštěpení vody a acetylaci se vyrobená sloučenina rozpustí ve 150 ml toluenu a 36 ml anhydridu kyseliny octové, přidá se 90 mg kyseliny p-toluensulfonové a 2,5 hodiny se míchá při 20 °C. Potom se přidá 130 ml pyridinu, míchá se 6 hodin při 20 °C, zředí se vodou, extrahuje toluenem, promyje se 10% roztokem kyseliny citrónové a vodou, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Zbytek se chromatografuje na sllikagelu směsí éter/hexan. Získá se 4,1 g žádaného (5E)-5-kyeno-2-deskarboxy-2-(5,5-dimetyl-1,3-dioxen-2-yl)-16-nietylprp8tacyklin-11,15-diacetátu,jakož i jako polární komponentu 3,5 g odpovídajícího isomerů (5Z)-5-kyano-2-deskarboxy-2-(5,5-dimetyl-1,3-dioxen-2-yl)-16-metylpro8tacyklin-11,15-diecetátu.
IC (CHClj); 2 959, 2 860, 2 202, 1 732, 1 654, 1 240, 972/cm.
К acetátovému štěpení se 4,1 g vyrobeného diecetátu míchá ve 220 ml metanolu 16 hodin při 23 °C s 5,3 g uhličitanu draselného. Potom se ve vekuu zahustí, zředí se éterem, promyje solným roztokem do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým e ve vakuu se odpaří. Zbytek se čistí chrometogrefií na silikagelu. Směsí ecetát/hexen (7+3) se získá 3,4 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej·
IČ : 3 600, 3 430 (široký), 2 957, 2 860, 2 200, 1 649, 970/cm.
5-kyeno-veleraldehydneopentylacetel se vyrobí následovně;
5-bromveleraldehydneopentylecetal
Ke 151,0 g metylesteru kyseliny 5-bromvalerové ve 2 500 ml toluenu se pod argonem e za vyloučení vody, při -65 ež -70 °C po kapkách přidá 840 ml roztoku DIBAH (20 % v toluenu) a 20 minut se míchá. Postupně se při -70 ež -60 °C přikape 420 ml isopropylalkoholu e 420 ml vody. Nechá se zahřát na 20 °C a míchá sez ež je sraženina dobře filtrovatelná. Filtruje se, promývá toluenem a koncentruje se ve vakuu asi na 1 000 ml·
Získaný toluenový roztok aldehydu kyseliny 5-bromvelerové se doplní ne 1 ,28 litru toluenem, přidá se 120,8 g 2,2-dimetylpropan-1,3-diolu a 1,28 g hydrátu kyseliny p-toluensulfonové e ne odlučovači vody se zahřívá pod zpětným chladičem ež skončí odlučování vody (1,5 hodiny). Nechá se ochladit, dá se do 435 ml nasyceného roztoku NaHCO^ e fáze se dělí. Toluenová fáze se třikrát promyje vždy 400 ml vody, suší se síranem sodným, ve vakuu se koncentruje e рек se destiluje ve vakuu olejové pumpy· Získá se 154 g o teplotě věru 67 °C (0,7.10^ Pe).
5-kyanovelereldehydneopentyl9cetal
150,0 g 5-bromveleraldehydneopentylecetelu se v 600 ml bezvodého dimetylsulfoxidu míchá se 32,2 g kyanidu sodného pod argonem, 3,5 hodiny při 90 °C. Reakční roztok se vlije do 1 300 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 500 ml směsí éter-hexen 1:1.
Organické fáze se pětkrát promuj 120 ml vody, suší síranem sodným, ve vakuu se konnennrují e defilují se ve vekuu olejové pumpy. Získá se 100,1 g o teplotě věru 90 °C (0,6.102 Pa).
(5Z)-5“kyeno-2-de8karbo:xy-2-(5,5-dime tyl— ,3-dioxan-2-y1)—6-me tylpros te cyklin
3,5 g (5Z)-5-kyano-2-de3kerbo:xp-24(5,54dimetyl-1,3((dioxrn-24yl)-16-metylprostacyklin4 -11,15-diacetátu (vyrobený podle příkladu 1) ve 180 ml metanolu se míchá se 4,5 g uhličitanu draselného 16 hodin při 23 °C. Potom se zahuutí ve vakuu, zředí éterem, promyje se solným roztokem do neuurální reakce, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpdří. Ztytek se čistí chroImtoorθrií ne silikagelu. Směsí acetát/hexan (7+3) jako elueční činidlo se získá 2,8 g titulní sloučeniny jeko bezbarvý olej.
lC: 3 600, 3 420 (široký), 2 958, 2 860, 2 200, 1 650, 970/cm.
Příklad 3
5-kyano-2-drskarboxy-16,16-dimeeyl-2-(5>5-dimeeyl-1,3-dioxsn-2-yl)prostecyklin.
Analogicky příkladu 1 se ze 3 g (1S, 5R, 6R, 7R)-Ó6[(E)).(3R)-4,4~dimetyl-33(teerehydropyran-2-yloxy)-1-oktany1] 474(terratydropyren424ylcxy)-2-oxebicyklo[3,3,0]okten-3-onu po chrométogrefickám dělení podle příkladu . 1 získá 800 mg žádaného (5E)-5-kyano-2-deskarboxy-16,166diimryll44(5,5-dimeryl-1 13-dioxθnn4--l)prostrcyklin411 ^-diacetátu s jako polárnější kommonnnta 650 mg příslušného isomeru (5Z)-5-kyeno-2-deskrrboxy-16,16-iimeryl4 42-(5,5-iimeryl-1,3-iioxθn·-2-yl)prcstacyklin411 ,15-diacetátu.
Ιδ; 2 960, 2 860, 2 201, 1 732, 1 655, 1 240, 972/cm.
Po odštěpení ecetátových zbytků podle příkladů 1 se získá 620 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
16: 3 610, 3 420 (široký), 2 958, 2 860, 2 200, 1 649, 970/cm.
Příklad 4
5-ky0no-2-deskarbo2Qfi2~(5,5-dimeeyl-1,3-dioxen-2-yl)-1b-fenoxy-17,18,19,20-tetrenorprostecyklin.
Annlogicky příklad 1 se ze 4 g (1S, 5R, 6R, 7R)-46-[(E)-(3R)44-frncxy-4-(trtrahyirc4 pyran-2-yloxy)-1-butrnyl] 47-(trtrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabi cyklo 3,3,0 oktan-3-onu po chromátografickém dělení (podle příkladu 1) získá 995 mg žádaného (5E)-5-kyeno-2-deзkerbo:χl2-(5,5-iimeeyl-1,3-iioxan-2-yl)-16-fenoxy-17,18,19,20-trtrahorprostacyklin4 -11,15-diacetátu.a jako polárnější komponenty 780 mg příslušného isomerního (5Z)-5-kyano-2-dr8keгb(oχ-22(5,5-iimeryl-1,3-iioxan-2-yl)-16-fenoxy-17,18,19,20-trtrRnorpгost9cyklln-11,15-diacetátu.
Ιδ; 2 958, 2 850, 2 205, 1 735, 1 658, 1 601 , 1 ' 588, 1
Po odštěpení ecetátových zbytků z isomeru E podle sloučeniny jeko bezbarvý olej.
Ιδ: 3 610, 3 405 (široký), 2 988, 2 851, 2 203, 1 651,
245, 976/cm.
příkladu 1 se získá 710 mg titulní
601, 1 588, 974/cm.
Příklad 5
5-kyeno-2-de8karboxy-2-(5 ^-dimetyl-ljJ-dioxen-Z-yD-C 15R>)-15-metylpr08tacyklin
Analogicky příkladu 1 st zt 2 g (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-(3RS)-3-metyl-3-(tttrahidropyran-2-yloxy-1 -okttnylJc^-Ctetthlddrppyran-^-yloay )-2-oxa0icyklo [3,3 ,θ] oktan-3-onu ,po chromátO£rafickée děltní podlt příkladu 1 získá 530 mg žádaného (5E)-5-kysno-2-dtskar0oxy-(5,5-diettyl-1,3-dooxan-2-yl)-(l ^RS^IS-eetylppooSecylkin-IlJS-diacetátu a jtko polárnější komponenta 432 mg příslušného isomerního (5Z)-5-kyβneo--(ld8klarooy-2-(5,5--dmetyl-( ,3-dioxan-2-yl)-(( ,(5-diacetátu.
IČ: 2 955, 2 858, 2 200, 1 738, 1 652, 1 245, 976/cm.
Po odštěptní acttátových zOytků z isomeru E podlt příkladu 1 st získá 395 mg titulní sloučtniny jako OtzOarvý oltj.
Ιδ: 3 605, 3 410 (široký), 2 957, 2 860, 2 201, 1 651, 974/cm.
Příklad 6
5-kleno-2-deskθr0oэχy-2-(5,5-dimetyl-1 ,3-dioxan-2-yl)-(16RS)-16-mttyl-18,18,19,19-tttrthydroppootacyklin.
Annlogicky příkladu 1 st zt 2,85 g (1S, 5R, 6R, 7Η)-6-[ΧΕ)-(33,445^4-π^18^3-(^8γ0hydroppyan-2-yloxy)-1 -okttn-ó-.inyi] ^-(terrhyydropyran^-yloxy^-oxa-Oicyklo [3,3,0] -oktan-3-onu po chromátogrtfickém děltní podlt příkladu 1 získá 760 mg žádaného (5E)-5-kyano-2-dtskerOoxy-2-(5,5-dime8yl-1,3-dLoxae-2-yl)-(16RS)-1b-mett^-l8,18,19,19-t8trθdthldгopгO8tacykllLn-11,15-diacetátu a jtko polárnější komponenta 625 mg příslušného isomerního (5Z)^-kytno^-dtskarOoxy-2-(5, Setmett!-- ,3-dioxan-2-yy) -(16) S-16-metyl-18,18,19,19-tttrad8hyldooPrstacyllin-11., 1 5-diacetátu·
IČ: 2 962, 2 858, 2 206, 1 735, , 1 651 , 1 248, 976/tm.
Po odštěptní acttátových zOytkU z isomeru E podlt příkladu 1 st získá 585 mg titulní sloučtniny jako OtzOarvý oltj.
Ιδ: 3 604, 3 410 (široty), 2 959, 2 857, 2 204, 1 652, 974/cm.
Příklad 7
5-k^isn^^2-dt^kí^]rOoD^X^-^í^-^(5,5-dieetyl-1 ,3-dioxan-2jryl)-( 16)))-16,20-dimetyl-18,18,19,19-teraatehydropros tacyklin
Annlogicky příkladu 1 st zt 3 g (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-(3S,4)))-4-Πletyll(t8traeydropyran-2-yloxy)-1-ontn-6-inyl] -7-(tetrehydгopyran-2-lloxl)-2-oxaOicyklo £),3, Oj oktan-3-onu po chromatografickém děltní podlt příkladu 1 získá 775 mg žádaného (5E)-5-kyano-2-dtsktrOoxy(2-(5,5-dieetyl-1,3-dioχan-2-yl)-( 16) S-16,20-dim^t^t^l-18,18,19,19-tttr8hldropro8taclklLe-11,(5-diac8táУu a jako polárnější kommonenta 630 mg OOdpoíddaícího isomerního (5Z)~ -5-kyano-2-dtskθr0oxχl2-(5> 5-diee8yl-1,3·(diOO8ne-2yl)-(( 6)^-16,20-01)^8x1-1 8,18,19,19-tttaθhydrooro8Уacyklin-11,15-diacetétu.
Ιδ: 2 960, 2 862, 2 202, 1 735, 1 656, 1 248, 974/cm.
Po odštěptní acttátových zOytkU z isomerU E podlt příkladu 1 st získá 590 mg titulní sloučtniny jako OtzOarvý oltj.
ХС: 3 600, 3 420 (Široký), 2 960, 2 858, 2 202, 1 655, 974/cm.
Příklad 8
5vkyano-2-deskarboxy-2-(1,3-dioxolen-2-yl)-(16RS)-16-metylprostacyklin.
Ke 13,47 g diisopropylaminu se při -25 °C během 15 minut přidá 56,86 g 15% roztoku butyllitia v hexanu. Po 1 hodině se při -76 °C přikape roztok 20,67 g 5-kyano-valeraldehyddietylacetalu ve 12 ml tetrahydrofuranu, míchá se 20 minut e potom se přikape roztok 6,26 g (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-(3S, 4RS)-3-hydroxy-4-metyl-1-oktenyl]-7-hydroxy-2-oxebicyklo[3,3,oj-oktan-3-onu ve 12 ml tetrahydrofuranu a 12 ml dietyléteru. Míchá se 30 minut při -76 °C, chladicí lázeň se odstraní, přidá se nasycený roztok chloridu amonného e směs se okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové na pH 6. Extrahuje se směsí dietyleter/hexan (1+1), promyje vodou, suěí se síranem hořečnatým a odpaří se ve vekuu. Zbytek se chromatografuje směsí hexan/dietyléter (1:9) na silikagelu. Získá se 7 g hydroxynitrilu jako bezbarvý olej, který se к odštěpení vody rozpustí ve 120 ml toluenu, přidé se 70 mg kyseliny p-toluensulfonové a 2 hodiny se míchá při 20 °C. Potom se promyje hydrogenuhličitanem sodným a vodou, suší sa síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu hexanem se stoupajícím podílem acetátu.
Přitom se obdrží jako polárnější komponente 2,30 g (5Z)-5-kyano-2-deskarboxy-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-(16RS)-16-metylprostacyklin a 3,01 g titulní sloučeniny (5E isomerů) Jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 420 (široký), 2 955, 2 858, 2 207, 1 653, 974, 948/cm.
5-kyeno-valeraldehyddietylenecetal použitý к syntese se vyrobí následovně:
8e) 5-bromvelereldehyd
К roztoku 48,75 g metylesteru kyseliny 5-bromvelerové ve 2,5 1 toluenu se při -70 °C ze míchání přikape 271 ml 1,2M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu, míchá se 30 minut a postupně se přikape 50 ml isopropylalkoholu a 135 ml vody, míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti, filtruje se od sraženiny a ve vakuu se odpaří. Obdrží se 43 g 5-bromvalereldehydu, který může dále reagovat bez čištění.
8b) 5-bromvaleraldehyddietylenacetal g 5-bromvaleraldehydu, 51 ml etylenglykolu, 500 mg kyseliny p-toluensulfonové a 1 1 toluenu se 6 hodin zahřívá pod zpětným chladičem s odlučovačem vody. Po ochlazení se třepe s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a se solným roztokem, suší se síranem * o hořečnatým e toluen se ve vakuu oddestiluje. Kapalný zbytek se destiluje při 0,2.10 Pe. Získá se 25,06 g produktu o teplotě varu 64 °C.
8c) 5-kyano-valeraldehyddietylenacetal
32,7 g 5-bromvaleraldehyddietylen8cet81u ve 140 ml dimetylsulfoxidu se míchá s 16,24 g kyanidu sodného 6 hodin pod argonem při 90 °C. Ochladí se, zředí 300 ml vody, extrahuje se několikrát směsí ďietyleter/hexen (1:1), exktrekt se promyje solným roztokem, suší o síranem a ve vakuu se rozpouštědlo odpaří. Kapalný zbytek se destiluje při 0,8.10 Pa. Získá se 16,6 g produktu o tpplotě varu 87 °C.
Příklad 9
5-kyano-2-de8karboxy-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-l6,16-dimetylprostacyklin
Analogicky příkladu 8 se ze 700 mg (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-(3S)-4,4-dimetyl-3-(tetrahydropyran-a-yloxy)-1 -o^eny 1J ^-(tetrahydro^ran-Ž-^lo^ji^-oxebicyklo^3,3^] okten-3-onu získá 310 mg titulní sloučeniny Jako bezbarvý olej·
Ιδ: 3 600, 3 410 (široký), 2 960, 2 861, 2 203, 1 649, 975, 948/<m·
Příkled o
5-kye-o-2-de8keιnbbxyl---deto;χrmeeyll(16)>))·metylpj?ooSacylk.in K 1,347 g diÍ3opropylaminu se -25 °C bShem 15 minut yčidá 5,686 g 15% roztoku butyHitie v hexanu· Po 1 todinš se při -76 °C yřikepe roztok 2,47 g 5-kynnovaleraldehyddietylecetelu v 15 ml tetrahydroíurenu, míchá se 20 minut n potom se yřikcnye roztok 630 mg (1S, 5R, 6R, ΉΜ-^Ε)-^, 4))-3-hrddOOχl-4mθtyl-(-oktel!nrlJ-7-hydroχy-2-ox8bicynoQ3,3 ,(0-okten-3-onu ve 3 ml tetrahydrofurenu e 3 ml dietyléteru· Míchá se 30 minut při -76 °C, chledicí lázeň se oddtrení, yHdá nesycený roztok chloridu emo^ného e extrehuje se smšsí diety!éterhhexen (1:1), promyje se solným roztokem, suSí síranem hořečnetým e odpyří se ve vekuu· Zbytek se chromθatorθfuje ne silikagelu směsí hexa^/dety!eter 1'1/9). e získá se 720 mg hydroxiittilu jeko bezbarvý olej, který se k odštěpení .
vody rozpuusí v I5 ml toluenu e mícM se 2 hodiny při 20 °C s 10 mg tysel^ ptoluensulfonové· Potom se zředí dietyléteeem, třepe se s roztokem hydrogeenhhlCitenu sodného e s vodou, suší síranem hořečnetým e ve vekuu se odppeř· Zbytek se ctarommeoogafuje ne sm^gel-u směsí ht:^E^r—í^<^<^t^l^'t (1/4) e získá se Jeko po^rnější komponente 200 m (5Z)~ -5-iyeno-2-dtsklrгbo2χl2-dittoxymettl-(16RD)-16-meeylprostecyklinu e 305 mg titulní sloučeniny (5E isomerů) jeko bezbarvý olej, t ‘
IČ: 3 605, 3 410 (širolý), 2 959, 2 860, 2 201, 1 650, 976/cm·
5-iyenooйrθrθldθ^hУddietlecetel pouuitý k synteze se získá energicky příkladu 8c) z ^toomva^felítel^^etylecetelu [Bili· Chem· Soc· Jp· 49· 1 989 (V976)J selecí s tyaíddem sodrým· Teplote veru 82 °C při 0,7τ102 pe· .
Příkledi
5-iyθnc>o-2(ddeSiabbJOř*l- (5,55-iim tyl- -,3-dioxθan-2yl)-(16S)-16-mttylyrot tecyklin při -25 °C se к Θ,76 g ^isojjro^leminu přidá 73 ml 1,2M roztofeu v hexenu· po 1 hodinš se při -78 °C pN-lep rozt,ok 17,08 g 5-kyenovalerdehydneeopentracetalu v 8 ml tetrahydrofurrnu· po 20 minutám se ^ikep roztok 9,75 g (1S, 5R, 6R, 7)-$-[(Е)-(3S, 4S) -4-meetl-3- (tttra^ydroyyrθn-2-ylo:χl) -1 -oktenyl-j -7 -(tetaθlrdlroyyren-2-yloxy )-2-oxebbcylclo[3,3,0]ooktan-3-onu (v J· Org· Chem. 38· 1 250 /1979/) v 8 ml tet^^^h^dr^of^^^ e 8 ml . diety^teru· Po dalších 30 minutách při -78 °C se přidá nes^ený roztok chlorid emonného e se kyselinou citrónovou ne pH 6· Ectrehuje se směsí < tttr/htxen (1+1 promuj vodou, sudí se síranem hořečnetým e ve vekuu se od^eí· Zbytek se ctaromθtoogr)fujt smměi hexa^/éter (2+3) ne silkkagelu e získá se 12 g hrdooyrnttilu Jeko olej· K odštěpní tatratytoopre^l^erový^ ochmnných skupin se míchá 24 hodin se 400 ml směsi kyseline octová/tetгa^ydгofurt-/vodr (65/10/35), odppří se e zbytek se filtruje směsí hexainecetát (2+8) přes silikrgtl. Získá se 6 g- 11,15 diolu jeko bezbarvý olej·
K odštěpení vody e rceeylrci se olej rozpustí ve 100 ml toluenu e 23 ml enlhydridu kyseliny octové, přidá se 60 mg kresliny p-toluensulfonové e 3 hodiny se míchá při 20 °C· potom se přidá 85 ml pridinu· Po dalších 6 hodinách se zředí vodou, extre^je toluenem, promyje 10% roztokem kyseliny citrónové e vodou, suší ee síranem hořečnetým c odppří se ve vekuu· Zbytek se chromaetogθfujt ne sililngtlu smměi étea/hexen (1+1)· Získá se 2,60 g žádeného (5E)-5-krrnno-2dd8eiabobo-r-(->5-didl·tel-(19-ddooθt—-2yll-(16S)11
-16-mtylproetacyklln-11t15-diecetátu,jakož i jako polárnějSí komponenta 2,20 g příslušného iaomerního (5Z)-5-kyθno-2-deakkrbooy1--(5,5-dinetyl-i ^-dioxan^-yD-OéSJ-metty-prostad^kán-i 1,ťř4áiacttátu.
IC (5E isomeru): 2 960, 2 861, 2 202, 1 735, 1 655, 976/cm.
K odStěptní acttátových skupin st 2,60 g vyrobeného (5Е)-11J5-diecetátu míchá vt 140 ml metanolu a 3,45 g uhličitanu draselného 16 hodin při 20 °C. Ke zpracování st zahustí ve vakuu, zřtdí Attrem, promj solným roztokem, suší síranem hořtčnatým я odpaří st vt vakuu. Ztyttk st čistí ctaromattgrafií na B^ikast^ směsí hexarnacetát (3+7) a získá st 2,19 i titulní sloučtniny jako btzbarvý oltj.
Ιδ: 3 600, . 3 42O.(iixokt), 2 958, 2 861, 2 203, 1 651, 974/cm.
Příklad 12
5-tyanns---dskifrbxy-2-(5,55-iilety1-1,3-ddoxβfn---1L-(i6R)..-6-eety1prostfcyklin
Analogicky příkladu 11, alt za pouuití jiného 16-eoimeru st z 5 g-(1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-(3S, 4R)-4-metylг3-(tetfθ^1rdrop1rfn-2-1loχ1 )-1 -ok^nil] -7-(terfatydrop1rfn-2-1lsx;1)-2-sxfbic1kls[3,3,0]sitan-3-onu (v. J. Org. Chtm. £8, 1 250 /1973/) získá 1,15 g titulní slsučenin1 jako olej.
Ič: 3 600, 3 420 (Siroty), 2 959, 2 861, 2 202, 1 650, 974/cm.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby dtrivátů 5-i1anoprostacyklinů obtcného vzorct I (I) vt kterém značí
    Ά skupinu -CHg-CHg-, trans -CH=CH-,
    W volnou ntbo funkčně obměněnou skupinu hyd:roxy^et^;^:l€^n^ovou ntbo volnou ntbo funkčně obměněnou skupinu spolu přímou vazbu ntbo
    -C přitemž í^l^up^:^]^e OH může být v poloze aiaa nebo btte, он
    243491 12 0 alkylenovou skupinu s přímým řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, E kyslík, vazbu JC=C~, přímou vazbu nebo skupinu -CR^sCRg-, přičemž a Kg se liší a představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, «2 fi1 «3 skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu, acetalové zbytky
    přlČémž R^, Ry, Rq, Rθ a Rj jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vyznačený tím, že se sloučenina vzorce II (II) ve kterém R, Kg» A> w» E mají shora uvedený význam, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxyskupin, po reakci s karbanionem vyrobeným z nitrilu obecného vzorce III №c-ch2-ch2-ch2-ch2-r3 kde R 3 má shora uvedený význem, a báze, jako litiumdiisopropylamidu, popřípadě po uvolnění chráněných hydroxyskupin, podrobí odštěpení vody.
CS844741A 1983-06-23 1984-06-21 Method of 5-cyanoprostacyclines derivatves production CS243491B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3322893A DE3322893A1 (de) 1983-06-23 1983-06-23 Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS474184A2 CS474184A2 (en) 1985-08-15
CS243491B2 true CS243491B2 (en) 1986-06-12

Family

ID=6202360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS844741A CS243491B2 (en) 1983-06-23 1984-06-21 Method of 5-cyanoprostacyclines derivatves production

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4894391A (cs)
EP (1) EP0130142B1 (cs)
JP (1) JPS6036477A (cs)
AT (1) ATE43589T1 (cs)
AU (1) AU562506B2 (cs)
CA (1) CA1252088A (cs)
CS (1) CS243491B2 (cs)
DD (1) DD220204A5 (cs)
DE (2) DE3322893A1 (cs)
DK (1) DK299584A (cs)
ES (1) ES8503348A1 (cs)
FI (1) FI82040C (cs)
GR (1) GR82122B (cs)
HU (1) HU191150B (cs)
IL (1) IL72198A (cs)
NO (1) NO158874C (cs)
NZ (1) NZ208623A (cs)
PH (1) PH22431A (cs)
SU (1) SU1450739A3 (cs)
ZA (1) ZA844766B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63174984A (ja) * 1987-01-16 1988-07-19 Nissan Chem Ind Ltd シアノプロスタサイクリン類の合成法
ATE122563T1 (de) * 1989-07-27 1995-06-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-keto-prostansäure-derivaten zur herstellung eines medikaments für die verbesserung der ausscheidung des kaliumions.
WO1998037895A1 (fr) * 1997-02-27 1998-09-03 Toray Industries, Inc. Medicaments permettant d'ameliorer la circulation pulmonaire
US7008307B2 (en) * 2003-09-02 2006-03-07 Wolff Industries Apparatus for sharpening a circular blade
US7776896B2 (en) * 2007-03-28 2010-08-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection
EP1988087A1 (en) * 2007-03-28 2008-11-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases
EP1975163A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection
US20080242713A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3953435A (en) * 1974-01-10 1976-04-27 Ono Pharmaceutical Company Aldehyde derivatives of prostaglandins
DE2753244A1 (de) * 1977-11-25 1979-06-07 Schering Ag Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4565827A (en) * 1980-10-27 1986-01-21 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3041601A1 (de) * 1980-10-31 1982-06-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4475681A (en) * 1982-05-24 1984-10-09 The Micromanipulator Co., Inc. Bonder apparatus

Also Published As

Publication number Publication date
ATE43589T1 (de) 1989-06-15
ZA844766B (en) 1985-02-27
US4894391A (en) 1990-01-16
HUT34180A (en) 1985-02-28
FI82040B (fi) 1990-09-28
SU1450739A3 (ru) 1989-01-07
JPS6036477A (ja) 1985-02-25
EP0130142A1 (de) 1985-01-02
ES533642A0 (es) 1985-03-01
GR82122B (cs) 1984-12-13
DK299584A (da) 1984-12-24
FI842524A7 (fi) 1984-12-24
EP0130142B1 (de) 1989-05-31
HU191150B (en) 1987-01-28
NO158874B (no) 1988-08-01
IL72198A0 (en) 1984-10-31
NO158874C (no) 1988-11-09
CA1252088A (en) 1989-04-04
NO842534L (no) 1984-12-27
FI82040C (fi) 1991-01-10
FI842524A0 (fi) 1984-06-21
DD220204A5 (de) 1985-03-27
ES8503348A1 (es) 1985-03-01
NZ208623A (en) 1987-11-27
AU562506B2 (en) 1987-06-11
IL72198A (en) 1987-09-16
DE3322893A1 (de) 1985-01-03
PH22431A (en) 1988-09-12
DE3478435D1 (en) 1989-07-06
DK299584D0 (da) 1984-06-19
AU2978684A (en) 1985-01-03
CS474184A2 (en) 1985-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS232719B2 (en) Method of 6-alpha-carbaprostaglandine derivatives production
JPS6312051B2 (cs)
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
CS243491B2 (en) Method of 5-cyanoprostacyclines derivatves production
US4364951A (en) Prostacyclins and use as medicinal agents
IE57233B1 (en) Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments
EP0069692B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
CH643254A5 (fr) Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6169112B1 (en) Medicines for treating dementia or cognitive disorder, which comprises asiatic acid derivatives
JPH0446256B2 (cs)
CA1246557A (en) Carbacyclin esters, process for their manufacture and their use as medicaments
US4536592A (en) 2-Substituted prostaglandins
JPS61227544A (ja) 新規［４．２．０］ビシクロオクタン誘導体
US6274559B1 (en) Liver protection or treatment agents comprising asiatic acid derivatives as the active component
NO155729B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive carbacycliner.
CS256374B2 (en) Method of prosthaglandine derivatives production
HU196175B (en) Process for production of carbocyclins and medical compounds containing them
JPH036145B2 (cs)
JPH0583557B2 (cs)
JPH0623107B2 (ja) プロスタサイクリン類を有効成分とする薬学的組成物