CH643254A5 - Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDF

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CH643254A5
CH643254A5 CH1058679A CH1058679A CH643254A5 CH 643254 A5 CH643254 A5 CH 643254A5 CH 1058679 A CH1058679 A CH 1058679A CH 1058679 A CH1058679 A CH 1058679A CH 643254 A5 CH643254 A5 CH 643254A5
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CH
Switzerland
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group
acid
methyl
formula
dihydroxy
Prior art date
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CH1058679A
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English (en)
Inventor
Hirohisa Wakatsuka
Katsuichi Shimoji
Sadahiko Iguchi
Yoshitaka Konishi
Hisashi Suga
Yasuyuki Miyata
Yoichi Iguchi
Hajimu Miyake
Masaki Hayashi
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
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Description

La présente invention a trait à de nouveaux analogues de la thio-prostaglandine It (thio-PGIi), à un procédé pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques les contenant.
La Prostaglandine I2 (PGI2) est une substance physiologique-ment active ayant la formule suivante:
ICOOH
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis dans la revendication 1 à l'aide d'un composé de formule générale:
mn;
\
R9
(XXVIII)
RIO
dans laquelle M représente un métal alcalin et R9 et R10 sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien on protège le ou les groupes hydroxy du composé de formule générale (VM), on amide le composé ainsi protégé et on élimine le ou les groupes protégeant le ou les groupes hydroxy.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (V) selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 représente un groupement —COOR8 dans lequel R8 est tel que défini dans la revendication 1, mais est autre qu'un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on estérifie l'analogue de Prostaglandine correspondant dans la formule duquel R8 représente un atome d'hydrogène.
12. Procédé selon l'une des revendications 4, 5,6 et 11 suivi, quand l'analogue de Prostaglandine obtenu contient un groupe —COOR8 dans lequel R8 est tel que défini dans la revendication 1, mais est autre qu'un atome d'hydrogène, d'une saponification de cet analogue de Prostaglandine pour obtenir l'analogue de protaglan-
et son nom chimique est: acide époxy-6,9 dihydroxy-11,15 prosta-diène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S) [«Nature», 263, 663 (1976), «Prostaglandins», 12, 685 (1976), ibid., 12, 915 (1976), ibid., 13, 3 (1977), ibid., 13, 375 (1977) et «Chemical and Engineering News», es dèe. 20, 17 (1976)].
Il est bien connu que la PGI2 peut être préparée par incubation de la Prostaglandine G2 (PGG2) ou de la Prostaglandine H2 (PGH2) avec des fractions microsomales préparées à partir d'aorte thoraci-
643 254
6
que de porc, d'artère mésentérique de porc, d'aorte de lapin ou de bas-fonds stomacaux de rats. La PGI2 a une action de relaxation sur les artères qui est spécifique des artères et n'agit pas sur les autres muscles lisses. En outre, la PGI2 inhibe fortement l'agrégation des plaquettes sanguines induite par l'acide arachidonique chez l'homme.
En tenant compte du fait que le thromboxane A2 préparé par incubation de la PGG2 ou de la PGH2 avec du microsome de plaquettes sanguines exerce une action de contraction des artères et une action d'agrégation des plaquettes sanguines, les propriétés de la PGI2 mentionnées jusqu'à présent montrent que la PGI2 joue un rôle physiologique très important dans l'organisme vivant. La PGI2 peut être utile dans le traitement de l'artériosclérose, des défaillances cardiaques ou de la thrombose.
Des recherches étendues ont été faites pour découvrir, entre autres, de nouveaux produits ayant les propriétés pharmacologiques des Prostaglandines naturelles, y compris la PGI2, ou une ou plusieurs de ces propriétés à un degré plus poussé, ou des propriétés pharmacologiques encore inconnues. On a maintenant découvert qu'en remplaçant par un groupe épithio (c'est-à-dire —S—), sulfî-nyle [c'est-à-dire — S(O) — ] ou sulfonyle [c'est-à-dire — S(0)2—] le groupe époxy-6,9 (c'est-à-dire — O—) de la PGIj de formule:
COOH
10
20
11
OH
ou d'analogues de la PGI1; les propriétés pharmacologiques des Prostaglandines naturelles et de leurs analogues sont, dans certains aspects de leurs activités, améliorées ou modifiées.
Les Prostaglandines, y compris la PGI2, sont généralement connues comme ayant des propriétés pharmacologiques variées, par exemple une action hypotensive, une action diurétique, une action d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, une action d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique, une action bronchodilatatrice, une action antilipolytique, une action antinidifiante et une action de génération de diarrhée.
Les dérivés d'un composé voisin, l'acide prostanoïque, de formule:
(III)
COOH
20
qui ont un effet sélectif (c'est-à-dire une séparation de l'activité désirée et des effets secondaires indésirables) et qui possèdent la même activité ou une activité plus grande, comparée à celle des Prostaglandines naturelles, sont exceptionnellement désirés. Une des activités pharmacologiques est utilisée et les autres activités indésirables sont alors des effets secondaires.
Les analogues de la PGl! dans lesquels le groupe époxy-6,9 de la PGIt de formule (II) est remplacé par un groupe épithio-6,9, c'est-à-
dire la thio-PGI, [ou acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S)] de formule:
!00h
(IV)
20
OH
ainsi que son sel de sodium et son ester méthylique, sont connus pour avoir des activités pharmacologiques du type de celles de la PGI2, telles que l'action d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines chez l'homme et l'action de vasoconstriction sur l'artère coronaire du chat isolée [cf. «J.C.S. Chem. Comm.», 375 (1978)].
De façon inattendue, on a trouvé que les analogues de la thio-PGI j selon la présente invention et la thio-PGI, elle-même exercent une forte action sélective de stimulation de la contraction utérine, et sont utiles pour l'interruption de la grossesse et le déclenchement du travail chez les mammifères femelles gravides, ainsi que dans le contrôle de la régulation menstruelle des mammifères femelles.
Dans les tests standards de laboratoire, les autres activités pharmacologiques des prostacyclines selon l'invention, telles que l'action d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, l'action hypotensive, l'action d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique, et l'action de génération de diarrhée, sont minimes ou très faibles, comparées, par exemple, à celles de la PGEj et de l'ester méthylique de la PGI2.
Dans les tests de toxicité aiguë, il a été confirmé que les analogues de la thio-PGI j de la présente invention conviennent pour être utilisés comme médicaments.
Les propriétés décrites ci-dessus indiquent que les analogues de la thio-PGI, de la présente invention sont d'excellents composés en tant que médicaments ayant une action utile pour la régulation menstruelle des femelles, et pour l'interruption de la grossesse et le déclenchement du travail chez les femelles gravides, et qu'ils n'ont pas d'effets secondaires. Dans la pratique, dans les tests cliniques, les composés de la présente invention font preuve d'une activité utile et, d'autre part, ne produisent pas d'effets secondaires tels que divers symptômes causés par la modification de la tension artérielle, la diarrhée, les vomissements et, en particulier, les douleurs dans la région hypogastrique.
Les résultats des tests standards de laboratoire figurent ci-après dans le tableau 1, dans lequel les diverses activités sont exposées comparées à la PGEj.
( Tableau en page suivante)
Dans ce tableau, les lettres de référence des composés testés et les abréviations en tête des colonnes ont les significations suivantes:
A: ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9a, lla,15S);
B: acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S);
C: ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS, 9a,lla,15R);
D: ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 dimé-thyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15R);
E: ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(l 3E)-(6RS,9a, 11 a, 15S, 16S).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
Tableau I
643 254
Composé
ACU
AH
IAPS
ISG
IUG
Diarrhée
DL50 (mg/kg)
A
11,5
0,2
0,03
<0,1
<0,5
0,072
100
B
10
0,2
0,038
<0,1
<0,5
<0,1
—
C
15,8
<0,1
0,011
0,3
<0,5
<0,02
100
D
23,1
<0,1
0,006
<0,3
<0,5
0,095
25
E
27,3
0,55
0,21
<0,3
<0,5
0,514
PGE,
1
1
1
1
1
1
Ester méthylique de la PGI2
0,5
20
85
—
—
<0,1
ACU (action de contraction uterine)
Les composés stimulent la contraction utérine chez la rate gravide quand on les administre par voie intraveineuse le 20e d de la gestation.
AH (action hypotensive)
Les composés produisent des chutes de tension artérielle quand on les administre par voie intraveineuse au chien anesthésié à l'allo-barbital.
IAPS (action d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines)
Les composés provoquent une inhibition de 50% de l'agrégation des plaquettes sanguines induite par l'adénosine diphosphate dans du plasma de rats riche en plaquettes.
ISG (action d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique)
Les composés provoquent une élévation du pH du suc gastrique de 2,0-2,5 à au moins 4,0 chez 50% des rats traités à la pentagastrine quand on les administre par perfusion intraveineuse.
IUG (action d'inhibition de l'ulcération gastrique)
Les composés provoquent une inhibition de l'ulcération par stress, en administration par voie orale, dans l'ulcération par stress des rats provoquée selon la méthode de Takagi et Okabe [«Jap. J. Pharm.», 18,9-18 (1968)], c'est-à-dire en immergeant des rats dans un bain d'eau à 19°C pendant 6 h.
Diarrhée (action de génération de diarrhée)
Les composés provoquent de la diarrhée chez 50% des souris, par administration orale.
DLS0 (tests de toxicité aiguë)
Les composés sont injectés à des souris par voie intraveineuse. En outre, d'autres composés de la présente invention (préparés comme décrit ci-après dans les exemples), autres que les composés ci-dessus pour lesquels des résultats sont donnés dans le tableau 1, stimulent la contraction utérine quand on les administre par voie intraveineuse à la rate gravide, le 20e jour de la gestation, aux doses de 0,2 à 100 Hg/kg de poids corporel de l'animal.
En conséquence, la présente invention réside dans les nouveaux analogues de la Prostaglandine It qui ont la formule générale:
dans laquelle l'anneau A représente un groupement de formule:
25
où la ligne en zigzag — représente la configuration a ou ß, ou des mélanges des deux, l'anneau B représente un groupement de formule:
où Rfi représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou m éthyle, et r représente 0,1 ou 2, Y représente un chaînon éthylène, c'est-à-dire —CH2CH2—, un chaînon vinylène eis ou trans, c'est-à-dire —CH=CH—, ou un groupe éthynylène, c'est-à-dire —C=C—, Z représente un groupement de formule:
«o où R8 représente:
1) un atome d'hydrogène,
2) un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone,
3) un groupe aralcoyle contenant de 7 à 13 atomes de carbone,
4) un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, w non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
5) un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle, groupe alcoyle,
50
—(CH2)m— Zt
-(ch2)3-chr7- Z2
-(ch2)2-chr7-ch2- Z3
-ch2-chr7-(ch2)2- Z4
-chr7-(ch2)3- Z5
ou — (ch2)2—ch=ch — trans Z6
où m est égal à 3, 4 ou 5, et r7 représente un groupe méthyle ou éthyle, r1 représente un groupement de formule:
-coor8 r9
55 /
-con'
RIO
ou -ch2oru
643 254
8
alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou groupe phényle,
6) un groupe naphtyle,
7) un groupe dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle,
8) un groupe bisalcanoyloxy-2,3 propyle ou bisalcanoyloxy-1,3 s propyle,
9) un groupement de formule:
-D^COOR12 R13
/
—D2—N
R14
ou -D3-R16
où D, représente un groupe alcoylène contenant de 1 à 12 atomes de carbone, D2 représente un groupe alcoylène contenant de 2 à 12 atomes de carbone, D3 représente une liaison simple, ou un groupe alcoylène contenant de 1 à 12 atomes de carbone, R12, R13 et R14, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R15 représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R16 représente un anneau hétérocycli-que, ou
20
10) un groupement de formule:
O 0
0 0 0
ou où R9 et R10, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ou bien
40
-N
/
\
R9
RIO
représente un anneau hétérocyclique, et R11 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R3 représente une liaison simple ou un groupe alcoylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoxy contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle ou cycloalcoyloxy contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle ou phénoxy non substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle, ou groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous la réserve que, quand R3 représente une liaison simple, R4 ne peut représenter un groupe alcoxy, cycloalcoyloxy ou phénoxy, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, les configurations absolues des atomes de carbone des positions 6 et 15, qui peuvent être identiques ou différentes, sont R ou S ou leurs mélanges, c'est-à-dire RS, et sous la réserve que, quand un des symboles Rs, R6 et R7 représente un groupe méthyle ou éthyle, les deux autres de ces symbo50
65
les représentent des atomes d'hydrogène et leurs clathrates de cyclodextrine, ainsi que, quand le composé de formule générale V contient un groupe carboxy, leurs sels non toxiques (par exemple de sodium), et quand le compsé de formule générale V contient un groupe amino, leurs sels d'addition d'acide non toxiques, à l'exclusion de ceux de ces analogues de Prostaglandines dans la formule desquels R1 représente un groupe —COOR8 (dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle), Z représente un groupement Z1 dans lequel m est égal à 4, Rs représente un atome d'hydrogène, B représente un groupement B! dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, A représente un groupement A1 dans lequel le groupe hydroxy est en configuration a, Y représente un chaînon vinylène trans, le groupe hydroxy attaché à la position 15 est en configuration S, R2 représente un atome d'hydrogène et le groupement — R3—R4 représente un groupe n-pentyle, et des sels de sodium de tels analogues de Prostaglandines dans la formule desquels R1 représente un groupe —COOH.
De préférence, le groupe hydroxy attaché à l'atome de carbone de la position 15 et le groupe hydroxy ou hydroxyméthyle attaché à l'atome de carbone de la position 11 le sont selon la configuration a.
Il doit être entendu que les groupes alcoyles et alcoylènes et les restes alcoyles et alcoylènes des groupes dont il est quetion dans le présent texte peuvent avoir des chaînes droites ou ramifiées.
La présente invention concerne tous les composés de formule générale V sous la forme naturelle optiquement active ou sous sa forme énantiomère, ou leurs mélanges, plus particulièrement la forme racémique, consistant en mélanges équimoléculaires de la forme naturelle optiquement active et de sa forme énantiomère.
Comme on peut le voir, les composés représentés par la formule générale V ont au moins cinq centres chiraux, aux atomes de carbone des positions 6, 8, 9,12 et 15. D'autres centres chiraux peuvent encore apparaître dans des groupes alcoyles ou alcoylènes à chaîne ramifiée, ou quand un des groupes R6 et R7 est un groupe méthyle ou éthyle, ou quand l'anneau A est un groupement de formule A! ou As. La présence de chiralitê conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Toutefois, les composés de formule générale V ont tous une configuration telle que les groupes substituants attachés aux atomes de carbone de l'anneau cyclopentanique en positions répertoriées 8 et 12 sont trans l'un par rapport à l'autre et que les groupes substituants attachés aux atomes de carbone de l'anneau cyclopentanique en positions répertoriées 8 et 9 sont eis l'un par rapport à l'autre. En conséquence, tous les isomères de formule générale V, et leurs mélanges, qui ont ces groupes substituants attachés aux atomes de carbone de l'anneau cyclopentanique en positions 8 et 12 selon la configuration trans, et ceux attachés en positions 8 et 9 selon la configuration eis, et qui ont le ou les groupes hydroxy, comme représenté, en position 15 et éventuellement en position 11, doivent être considérés comme faisant partie du domaine de la formule générale V.
Comme exemples des groupes alcoyles contenant de 1 à 12 atomes de carbone, représentés par R8, R9 et R10, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle et leurs isomères.
Comme exemples du groupe aralcoyle contenant de 7 à 13 atomes de carbone, représenté par R8, on peut citer les groupes benzyle, phényl-1 éthyle, phényl-2 éthyle, phényl-3 butyle, phényl-4 butyle, (naphtyl-2)-l éthyle, (naphtyl-l)-2 éthyle et biphénylméthyle.
Comme exemples du groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et représenté par R8, on peut citer les groupes cyclobutyle, propyl-1 cyclobutyle, butyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 cyclobutyle, propyl-3 cyclobutyle, triéthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclopentyle, éthyl-3 cyclopentyle, propyl-3 cyclopentyle, butyl-3 cy-clopentyle, tert.-butyl-3 cyclopentyle, dimêthyl-2,2 cyclopentyle, méthyl-1 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclopentyle, cyclohexyle, éthyl-3 cyclohexyle, isopropyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyl-4 cylohexyle,
9
643 254
propyl-4 cyclohexyle, tert.-butyl-4 cyclohexyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, diméthyl-2,6 cyclohexyle, diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle et cycloheptyle.
Comme exemples du groupe phényle substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un groupe phényle, représenté par R8, on peut citer les groupes chloro-2, -3 ou -4 phényle, dichloro-2,4 phényle, trichloro-2,4,6 phényle, tolyle-2, -3 ou -4 éthyl-2, -3 ou -4 phényle, isopropyl-2, -3 ou -4 phényle, tert.-butyl-2, -3 ou -4 phényle, sec.-butyl-4 phényle, diméthyl-2,4 phényle, diméthyl-2,5 phényle, diméthyl-2,6 phényle, diéthyl-2,6 phényle, isopropyl-2 méthyl-5 phényle, diisopropyl-2,6 phényle, tert.-butyl-2 méthyl-6 phényle, tert.-butyl-2 méthyl-4 phényle, di-tert.-butyl-2,4 phényle, di-tert.-butyl-2,6 phényle, trimé-thyl-2,4,6 phényle, tert.-butyl-2 diméthyl-4,6 phényle, di-tert.-butyl-2,6 méthyl-4 phényle, tri-tert.-butyl-2,4,6 phényle, trifluorométhyl-3 phényle, biphényle-4, méthoxy-2, -3 ou -4 phényle, éthoxy-2, -3 ou -4 phényle, méthylthio-2, -3 ou -4 phényle et éthylthio-2, -3 ou -4 phényle.
Comme exemples de restes alcanoyles des groupes bisalcanoyloxy-2,3 et -1,3 propyle représentés par R8, on peut citer les groupes acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, dodécanoyle, té-tradécanoyle, hexadécanoyle et octadécanoyle.
Comme exemples de restes alcoylènes des groupes
RI 3
—D,—COOR12, -D2-N^ , -D2-R1s et -D3-R16
R14
représentés par R8, on peut citer les groupes méthylènes (sauf pour le reste D2), éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, heptaméthylène, octaméthylène, nonaméthylène, dé-caméthylène, undécaméthylène et dodécaméthylène et leurs isomères.
Comme exemples des groupes alcoyles ou des restes alcoyles des groupes alcoxy, alcoylthio et alcoylsulfonyles représentés par R9, R10, R12, R13, R14 et R15, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.-butyle et tert.-butyle.
Comme exemples de l'anneau hétérocyclique représenté par R16, on peut citer les groupes furyle, tétrahydrofuryle, phtalidyle-3, pyri-dyle et thiényle.
Comme exemples de l'anneau hétérocyclique représenté par
R9
R10
on peut citer les groupes pyrrolidyle, pipéridino, morpholino, hexa-méthylène-iminyle et pipérazinyle.
De préférence, l'anneau A est un groupement de formule A, ou A2. De préférence, l'anneau B est un groupement de formule Bt (dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène) ou B2. Plus préféren-tiellement, l'anneau A et l'anneau B ensemble représentent un grou pement de formule:
(O) S r ;
(O) s
(O) s r /
ou où r est tel que défini précédemment. Y représente de préférence un groupe vinylène trans. Z représente de préférence un groupement de formule Z, ou Z6. R1 représente de préférence un groupement de formule
R9
-COOR8 ou -CON^
RIO
où Rs, R9 et R10 sont tels que définis précédemment.
De préférence, le groupement — R3—R4 représente, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, méthyl-1 éthyle, propyle, méthyl-1 propyle, méthyl-2 propyle, éthyl-1 propyle, butyle, méthyl-
1 butyle, méthyl-2 butyle, méthyl-3 butyle, éthyl-1 butyle, éthyl-2 butyle, pentyle, méthyl-1 pentyle, méthyl-2 pentyle, méthyl-3 pentyle, méthyl-4 pentyle, diméthyl-1,1 pentyle, diméthyl-1,2 pentyle, diméthyl-1,4 pentyle, éthyl-1 pentyle, éthyl-2 pentyle, propyl-l pentyle, propyl-2 pentyle, hexyle, méthyl-1 hexyle, méthyl-
2 hexyle, diméthyl-1,1 hexyle, éthyl-1 hexyle, éthyl-2 hexyle, heptyle, éthyl-2 heptyle, nonyle, undécyle, cyclobutyle, propyl-l cyclobutyle, butyl-1 cyclobutyle, pentyl-1 cyclobutyle, hexyl-1 cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, propyl-2 cyclobutyle, éthyl-3 cyclobutyle, propyl-3 cyclobutyle, triéthyl-2,3,4 cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo-pentylméthyle, cyclopentyl-1 éthyle, cyclopentyl-2 éthyle, cyclopen-tyl-2 propyle, cyclopentyl-3 propyle, pentyl-2 cyclopentyle, diméthyl-2,2 cyclopentyle, éthyl-3 cyclopentyle, propyl-3 cyclopentyle, butyl-3 cyclopentyle, tert.-butyl-3 cyclopentyle, méthyl-1 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-3 cyclopentyle, méthyl-2 propyl-4 cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyl-1 éthyle, cy-clohexyl-2 éthyle, cyclohexyl-3 propyle, méthyl-I cyclohexyl-2 éthyle, cyclohexyl-2 propyle, méthyl-1 cyclohexyl-1 éthyle, cyclo-hexyl-4 butyle, éthyl-3 cyclohexyle, isopropyl-3 cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, éthyxl-4 cyclohexyle, propyl-4 cyclohexyle, tert.-butyl-4 cyclohexyle, diméthyl-2,6 cyclohexyle, diméthyl-2,2 cyclohexyle, diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyle, (méthyl-1 cyclohexy)mé-thyle, cycloheptyle, cycloheptylméthyle, cycloheptyl-1 éthyle, cyclo-hetyl-2 éthyle, phényle benzyle, phényl-1 éthyle, phényl-2 éthyle, phényl-3 propyle, phényl-4 butyle, phényl-5 pentyle, méthyl-1 phényl-2 éthyle, diméthyl-1,1 phényl-2 éthyle, méthyl-1 phényl-1 éthyle, phényl-1 pentyle, phénoxyméthyle, phénoxy-2 éthyle, phénoxy-3 propyle, phénoxy-4 butyle, phénoxy-5 pentyle, (chloro-3 phénoxy)méthyle, (chloro-4 phénoxy)méthyle, (fluoro-4 phénoxy)-méthyle, (trifluorométhyl-3 phénoxy)méthyle, (méthyl-2 phénoxy)-méthyle, (méthyl-3 phénoxy)méthyle, (méthyl-4 phénoxy)méthyle, (éthyl-4 phénoxy)méthyle, (tert.-butyl-4 phénoxy)méthyle, (sec.-butyle phénoxy)méthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, bu-toxyméthyle, pentyloxyméthyle, hexyloxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, propoxy-1 éthyle, isopropoxy-1 éthyle, néopentyloxy-1 éthyle, pen-tyloxy-1 éthyle, méthyl-1 éthoxy-1 éthyle, méthyl-1 propoxy-1 éthyle, méthyl-1 isobutoxy-1 éthyle, méthyl-1 néopentyloxy-1 éthyle, méthyl-1 butoxy-1 éthyle, méthyl-1 isopentyloxy-1 éthyle, méthyl-1 pentyloxy-1 éthyle, éthoxy-2 éthyle, propoxy-2 éthyle, butoxy-2 éthyle, (éthyl-1 butoxy)-2 éthyle, pentyloxy-2 éthyle, éthoxy-1 propyle, propoxy-1 propyle, (méthyl-2 butoxy)-l propyle, pentyloxy-1 propyle, méthoxy-2 propyle, méthoxy-3 propyle, éthoxy-3 propyle, propoxy-3 propyle, sec.-butoxy-3 propyle, isobutoxy-3 propyle, butoxy-3 propyle, méthyl-1 méthoxy-2 éthyle, méthyl-1 éthoxy-2 éthyle, méthyl-1 isobutoxy-2 éthyle, pentyloxy-1 butyle, pentyloxy-1 méthyl-2 propyle, méthoxy-4 butyle, éthoxy-4 butyle, propoxy-4 butyle, méthyl-1 méthoxy-3 propyle, méthyl-1 propoxy-3 propyle, méthyl-2 méthoxy-3 propyle, diméthyl-1,1 éthoxy-2 éthyl-2 éthyle, diméthyl-1,1 propoxy-2 éthyle, diméthyl-1,1 isobutoxy-2 éthyle, méthoxy-5 pentyle, éthoxy-5 pentyle, pentyloxy-1 pentyle, éthyl-1 propoxy-3 propyle, cyclobutyloxyméthyle, cyclopentyloxy-méthyle, cyclohexyloxyméthyle, cycloheptyloxyméthyle, cyclopenty-loxy-2 éthyle et cyclohexyloxy-2 éthyle. De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène et le groupement — R3 — R4 représente un groupe n-pentyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyles, un groupe cyclobutyle substitué par un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phénoxymé-
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thyle dans lequel le groupe phénoxy est substitué par un atome d'halogène.
Sont préférés les analogues de Prostaglandines de formule générale V dans laquelle R1 représente un groupement de formule
-COOR8 ou -CON!
/ \
R9
RIO
-N
/ \
R9
RIO
Selon une caractéristique de la présente invention, les analogues de la thio-PGI j de formule générale V, dans laquelle l'anneau B est un groupement de formule Bt (dans laquelle r est égal à 0 et R6 est tel que défini précédemment), Z représente un groupement de formule Zl5 Z2, Z3, Z4 ou Zs, R1 représente un groupement de formule —COOR8 (dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone) et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
-coor où R9 représente un groupe méthylsulfonyle et R10 représente un atome d'hydrogène, et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe décyle, hydroxy-2 éthyle, éthyl-4 phényle, benzoylamino-4 phényle, méthylthio-4 phényle, dihydroxy-2,3 propyle, éthylthio-2 éthyle, fur-furyle, tétrahydrofurfuryle, phtalidyle-3, semi-carbazonotolyl-4 ou bis-(stéaroyloxy)-l,3 propyl-2. Les analogues de Prostaglandines de formule générale V dans laquelle R1 représente un groupement de formule —COOR8 dans laquelle R8 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone sont spécialement préférés.
Comme exemples de sels d'addition d'acide non toxiques convenables qu'on peut former avec ceux des composés de formule générale V qui contiennent un groupe amino, on peut citer les sels formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhy-drique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique, et avec des acides organiques tels que les acides acétique, propionique, lactique, tartrique, citrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, ben-zènesulfonique, toluènesulfonique, iséthionique et succinique. Il doit être entendu que le groupe amino peut faire partie d'un anneau hétérocyclique, par exemple un anneau pipérazinyle représenté par le groupement
(VIA)
OR
dans laquelle l'anneau E représente un groupe de formule:
20
ou
CHpOR
a,
ou un groupement de formule A2, A3 ou A4, R18 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxy qui est éliminé en milieu acide (de préférence un atome d'hydrogène), R7a représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Z8 représente un groupement de formule:
-(CH2)m_t-—(CH2)2—CHR7 -CH2-CHR7-CH2-ou -CHR7-(CH2)2-
Zjo z»
Zl2
40
45
50
(VA)
55
60
dans laquelle Z7 représente un groupement de formule Z3,
Z4 ou Z5, R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, se préparent par réaction d'un composé de formule générale:
la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, sous cette réserve que, quand R7a représente un groupe méthyle ou éthyle, Rs et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et Z8 représente un groupement de formule Z9 (dans lequel m est égal à 4) en milieu acide.
On peut exécuter cette réaction en milieu acide: 1) à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluènesulfonique, ou d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'étha-nol, de préférence le méthanol, ou un éther tel que le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence le tétrahydrofuranne, à une température allant de la température ambiante à 75° C, ou 2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique, tel que l'acide p-toluènesulfonique ou trifluoroacêtique, au sein d'un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 45° C, ou 3) à l'aide d'une solution anhydre de complexe acide p-toluènesulfonique/pyridine ou acide trifluoroacétique/pyri-dine au sein d'un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 60° C. Avantageusement, on peut exécuter la réaction en milieu acide à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange de complexe acide trifluoroacéti-que/pyridine et de méthanol, ou d'un mélange de complexe acide p-toluènesulfonique/pyridine et de méthanol.
Les analogues de la thio-PGI , de formule générale V, dans laquelle l'anneau B est un groupement de formule B2 (dans laquelle r
II
643 254
est égal à 0), Z représente un groupement de formule Z1; Z2, Z3, Z4 ou Z5, R1 représente un groupement de formule —COOR8 (dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone) et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
Z„-COOR
,X
(vb)
Y
OH
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment,
se préparent par réaction d'un composé de formule générale:
SH
(VIB)
OR"
dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 4 et 5 est eis, et les divers symboles sont tels que définis précédemment, en milieu acide, par exemple dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule générale VIA.
Les analogues de la thio-PGI ! de formule générale V, dans laquelle l'anneau B représente un groupement de formule B3 (dans laquelle r est égal à 0), Z représente un groupement de formule Z,, Z2, Z3, Z4 ou Z5, R1 représente un groupement de formule —COOR8 (dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone) et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
-COOR'
OH
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, se préparent par réaction d'un composé de formule générale:
dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis, et les divers symboles sont tels que définis précédemment, en milieu acide, par exemple dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule générale VIA.
Les produits de formule générale VA, VB ou VC ainsi obtenus sont des mélanges d'isomères dans lesquels les groupes attachés à l'atome de carbone de la position 6 (ou 5, quand la formule est VB) sont en configuration S et R. Si on le désire, on peut séparer le mélange par Chromatographie en colonne ou en couche mince sur gel de silice pour obtenir les isomères isolément.
Les groupes protecteurs d'hydroxy qui sont éliminés en milieu acide, tel qu'on les utilise dans le procédé de l'invention et dont il est question ci-après dans le présent texte, sont des groupes qui n'ont pas d'influence sur les autres parties des composés au cours de l'élimination du groupe protecteur, et qui sont facilement éliminés en milieu modérément acide, par exemple: 1) un groupe hétérocyclique tel que tétrahydropyrannyle-2, tétrahydrofurannyle-2 ou tétrahydro-thiopyrannyle-2; 2) un groupe éther tel qu'éthoxy-1 éthyle, méthoxy-1 méthyl-1 éthyle, méthoxy-1 cyclohexyle ou méthoxy-1 phényl-1 éthyle; ou 3) un groupe silyle trisubstitué tel que triméthylsilyle, tri-éthylsilyle, tributylsilyle tert.-butyldiméthylsilyle, tribenzylsilyle ou triphénylsiolyle. De préférence, le groupe protecteur d'hydroxy est le groupe tétrahydropyrannyle-2.
Les composés de formule générale VIA peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale:
-C-S
(vii)
OR'
dans laquelle Q représente un atome d'oxygène ou de soufre, R19 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, en milieu basique. On peut exécuter cette réaction en milieu basique sous atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote ou d'argon, à l'aide d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un al-coxyde (contenant de 1 à 4 atomes de carbone) de métal alcalin, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, à une température de 0 à 50° C et, de préférence, à la température ambiante.
Il est nécessaire d'exécuter cette réaction avec précaution, parce qu'une réaction de longue durée à une température supérieure à la
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25
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65
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12
température ambiante conduit à une réaction secondaire aboutissant à la préparation de disulfures de formule générale VIII, comme décrit plus loin.
Les composés de formule générale VII, dans laquelle R18 représente un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule générale VII, dans laquelle R18 représente un groupe protecteur d'hydroxy qui est éliminé en milieu acide, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
R19-C-S
.Zq-COOR
8
17
(VIIA)
dans laquelle l'anneau F représente un groupement de formule:
CHgOR
ou un groupement de formule A2, A3 ou A4, R20 représente un groupe protecteur d'hydroxy éliminable en milieu acide, et les autres symboles sont tels que définis précédemment par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale VIA en composés de formule générale VA.
On peut aussi préparer les composés de formule générale VIA à partir d'un disulfure de formule générale:
Les composés de formule générale VIII, dans laquelle R18 représente un atome d'hydrogène, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus à partir des composés correspondants de formule générale VIII, dans laquelle R18 repré-5 sente un groupe protecteur d'hydroxy éliminable en milieu acide, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués plus haut pour la transformatin des composés de formule générale VIA en composés de formule générale VA.
Les disulfures de formule générale VIII, dans laquelle R18 repré-io sente un groupe protecteur d'hydroxy éliminable en milieu acide, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés à partir des composés de formule générale VIIA par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale VII en composés de formule générale VIA, sous 15 atmosphère d'oxygène ou d'air. La réaction a lieu avec transformation du groupe
-S-C-R»9
20
25
(dans lequel Q et R19 sont tels que définis précédemment) en groupe mercapto et oxydation subséquente par l'oxygène ou l'air, ce qui donne les disulfures. La réaction peut aussi être exécutée sous atmosphère de gaz inerte, par exemple l'azote ou l'argon, à une température supérieure à la température ambiante et en mettant en œuvre un long temps de réaction.
Les composés de formule générale VIIA peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale:
30
35
Z0-COOR o
17
(IX)
45
dans laquelle R21 représente un groupe alcoylsulfonyle ou arylsulfo-nyle et les autres symboles sont tels que définis précédemment avec un composé de formule générale:
R19—C—S—Na (X)
xzq-coor
/ 8
(VIII)
dans laquelle R19 et Q sont tels que définis précédemment au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le diméthylsulfoxyde ou 50 un mélange de diméthylsulfoxyde et de diméthoxy-1,2 éthane, à une température de 0 à 50° C. Les composés de formule générale X peuvent être préparés par des méthodes connues en soi.
Les composés de formule générale IX peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale:
55
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi pour la transformation d'un disulfure en un thiol, par exemple la méthode décrite dans «Anal. Chem.», 37 (1), 164 (1965). Par le terme méthodes connues en soi tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique.
OH
r
(XI)
13
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dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment avec un halogénure d'alcoylsulfonyle, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle ou d'éthanesulfonyle, ou un halogénure d'arylsul-fonyle, par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle ou de benzène-sulfonyle, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'une amine tertiaire, par exemple la
Pyridine ou la triéthylamine, à une température de —30 à 50° C.
Les composés de formule générale XI peuvent être préparés par la série de réactions représentée ci-après dans le schéma A, dans lequel R22 représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ou un groupe benzoyle ou formyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
Schéma A
ZqHCOOR
17
O
R
OR20 R2
17
(XIV)
Zg-COOR
17
20 2
(XIII) OR R
(XI)
En se référant au schéma A, les composés de formule générale XIII peuvent être préparés par réaction des composés de formule générale XII avec un acide de formule générale:
R22OH
(XV)
dans lequel R22 est tel que défini précédemment au sein de tétrahydrofuranne et en présence de triphénylphosphine et d'aaodicarboxy-late de diéthyle, à la température ambiante, et ils peuvent ensuite être transformés en composés de formule générale XI par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale VII en composés de formule générale VIA.
Les composés de formule générale XIV peuvent aussi être transformés en composés de formule générale XI par des méthodes connues en soi pour la transformation d'un groupe oxo en position 9 d'un dérivé de Prostaglandine E en un groupe hydroxy, par exemple au moyen de borohydrure de sodium dans du méthanol. Le produit est un mélange de composés de formule générale XI et de formule générale XII, et on sépare le mélange par les moyens traditionnels, par exemple par Chromatographie liquide en couche mince, en colonne ou à haute performance sur gel de silice pour obtenir les isomères isolément.
Les composés de formule générale VIB peuvent être préparés à partir de composés de formule générale:
Zg-COOR
17
(XVI) R
643 254 14
dans lesquelles la double liaison entre les atomes de carbone des positions 4 et 5 est eis, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale XII ou XIV en composés de formule générale VIA.
Les composés de formule générale VIC peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:
19
R -C-S-CH0
Il » Q
17
(VIIB)
En se référant au schéma B, la tranformation [a] peut être exécutée par la méthode décrite dans «J. Amer. Chem. Soc.», 95, 6462 (1973). La transformation [b] peut être exécutée par hydroboration [cf. «Organic Reactions», vol. 13, chapitre 1 (1963), J. Wiley &
Sons, Inc. (USA)], puis oxydation. De préférence, l'agent d'hydro-boration est un composé organoboré encombrant tel que le bora-9 bicyclo-[3.3.1]-nonane (9-BBN). De préférence, on exécute l'oxydation à l'aide d'eau oxygénée en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium.
La transformation [c] peut être exécutée par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale XI en composés de formule générale IX, et la transformation [d]
peut être exécutée par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale IX en composés de formule générale VIIA.
Les analogues de la thio-PGI ! de formule générale V dans laquelle r est égal à 1, R1 représente un groupement de formule —COOR8, dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les sulfoxy-des de formule générale:
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale VIIA en composés de formule générale VIA.
Les composés de formule générale VIIB peuvent être préparés par la série de réactions représentée ci-après dans le schéma B, dans lequel R23 représente un groupe alcoylsulfonyle ou arylsulfonyle et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
\
30
(VD)
Schéma B
(VIIB)
15
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dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, ou les analogues de la thio-PGI j de formule générale V, dans laquelle r est égal à 2, R1 représente un groupement de formule —COR8, dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les sulfones de formule générale:
dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 est trans, et les divers symboles sont tels que définis précédemment, se préparent à partir d'un composé de formule générale:
(VE)
coor
17
(XXI)
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, se préparent par oxydation d'un composé de formule générale:
z-coor
17
'X
r3-r4
coor
17
or20 V
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale VIA en composés de formule générale VA.
Les composés de formule générale XXI peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale:
(VF)
30
oh dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment.
Les méthodes d'oxydation qui conviennent pour la transformation de sulfures en sulfoxydes ou en sulfones sont bien connues. Par exemple, on peut exécuter l'oxydation avec un oxydant approprié, tel que l'eau oxygénée, le periodate de sodium, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque ou l'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un solvant inerte, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétone, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, l'eau, le méthanol, l'éthanol, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, avantageusement en présence de bicarbonate de sodium ou de potassium, à une température de —78 à 150°C et, de préférence, à 45° C ou en dessous.
Les analogues de la thio-PGI x de formule générale V, dans laquelle Z représente un groupe Z6, R1 représente un groupement de formule —COOR8, dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
(XXII)
or20 ^r2
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment. 40 Les composés de formule générale XXII peuvent être transformés en composés de formule générale:
(ou COOLi)
(XXIII)
or2° r2
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par réaction avec un composé du lithium de formule générale:
R24
60
(VG)
R2S
\ /
NLi
(XXIV)
oh r dans laquelle R24 et R25, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de 65 carbone, ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple la diisopropylamide lithique, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, l'hexa-méthylphosphotriamide (HMPA), l'éther diéthylique, l'hexane, le
643 254
16
peritane, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à basse température, par exemple de 0 à — 78° C.
Les composés de formule générale XXIII peuvent être transformés en composés de formule générale:
(O)
17
COOR
R -R
20
OR
dans laquelle R26 représente un atome de soufre ou de sélénium, R27 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou deux atomes de chlore, groupes trifluorométhyles, méthoxy ou nitro, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par réaction avec un bromure de sélénophényle (ou phényle substitué) ou avec un composé de formule générale:
R27-R2«-R26_R27 (XXVI)
où les symboles R2S sont tous les deux identiques, et il en est de même des symboles R27, R26 et R27 étant tels que définis précédemment, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, le HMPA, l'éther diéthylique, l'hexane, le pentane, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de la température ambiante à — 78° C, puis hydrolyse, par exemple à l'aide de chlorure d'ammonium aqueux.
Les composés de formule générale XXV, dans laquelle R26 représente un atome de sélénium, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être transformés en composés de formule générale XXI par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des sulfures de formule générale VF en sulfoxydes de formule générale VD ou en sulfones de formule générale VE.
Les composés de formule générale XXV, dans laquelle R26 représente un atome de soufre, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être transformés en sulfoxydes de formule générale:
(O)
17
COOR
s=o •27
R -R
20
OR
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des sulfures de formule générale VF en sulfoxydes de formule générale VD ou en sulfanes de formule générale VE.
Les sulfoxydes de formule générale XXVII peuvent être transformés en composés de formule générale XXI par réaction au sein de toluène ou de tétrachlorure de carbone, avantageusement, en présence de carbonate de calcium ou de phosphite de triméthyle, à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les composés de formule générale XXI dans laquelle r est égal à 1 ou 2, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent, si on le désire, être préparés à partir des composés de formule générale XXV dans laquelle r est égal à 0 ou 1, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, par les moyens indiqués plus haut pour la transformation des composés de formule générale XXV en composés de formule générale XXI.
Les composés de formule générale XXII peuvent être préparés à partir de composés de formule générale:
(O)
COOR
R -R
OH
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi pour la transformation d'un groupe hydroxy en un groupe hydroxy protégé. Par exemple, des méthodes pour cette transformation sont décrites dans «Protective Groups in Organic Chemistry», chapitre 3 (1973), Plenum Press, en particulier ibid., pp. 104-106, pour la transformation d'un groupe hydroxy en un groupe tétrahydropyranyl-2 oxy qui est préférable à titre de groupement —OR20. Par exemple, quend R20 est un groupe hétérocyclique ou un groupe éther, la transformation peut être effec-tuée en utilisant le dihydro-2,3 pyranne, le dihydro-2,3 furanne, le dihydro-2,3 thiopyranne, l'éther éthylvinylique, le méthoxy-2 propène, le méthoxy-1 cyclohexène ou l'a-mêthoxystyrène au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toiuè-nesulfonique, l'acide sulfurique, l'éthérate de trifluoroborane ou l'oxychlorure de phosphore, à une température allant de la température ambiante à — 30° C et, de préférence, à la température ambiante, ou bien, quand R20 est un groupe silyle trisubstitué, on peut effectuer la réaction en utilisant un réactif d'apport du groupe silyle trisubstitué, par exemple le triméthylchlorosilane ou la triméthylsi-lyldiéthylamine, en l'absence ou en la présence d'une amine tertiaire, par exemple la pyridine ou la triéthylamine, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène ou l'acétone, à une température allant de la température ambiante à — 30° C.
Les analogues de la thio-PGI ! de formule générale V, dans laquelle R1 représente un groupement de formule — CH^OR11, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
^ 9^r Z-CH^OR11
OH
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, se préparent à partir d'un composé de formule générale:
(Formule en page suivante)
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, par réduction pour transformer le groupe carboxy ou ester —COOR17 en un groupe hydroxyméthyle — CH2OH, puis, si on le
5
10
15
20
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35
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45
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60
65
17
(VK)
désire, acylation sélective du groupe hydroxyméthyle. Les méthodes de réduction qui conviennent pour la transformation d'un groupe carboxy ou ester en groupe hydroxyméthyle sont bien connues. Par exemple, on peut effectuer la réduction en utilisant de l'hydrure de lithiumaluminium ou de diisobutylaluminium, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther diéthyli-que, le diméthoxy-1,2 éthane, le diglyme, l'hexane, le pentane, le benzène, le toluène, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps à une température allant de la température ambiante à —78°C.
L'acylation sélective du groupe hydroxyméthyle peut être effectuée en utilisant un halogénure d'acyle ou un anhydride correspondants, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène ou la pyridine, en présence d'une amine tertiaire, par exemple la pyridine ou la triéthylamine, à une température inférieure à la température ambiante, de préférence en dessous de 0°C.
Les composés de formule générale VJ peuvent aussi être préparés à partir des composés de formule générale VK par les réactions suivantes:
x 1) protection du ou des groupes hydroxy,
2) réduction du groupe carboxy ou ester —COOR17,
3) si on le désire, acylation du groupe hydroxyméthyle ainsi produit, et
4) élimination du ou des groupes protégeant le ou les groupes hydroxy.
Chaque réaction peut être exécutée par les moyens décrits ci-dessus.
Les analogues de la thio-PGIi de formule générale V, dans laquelle R1 représente un groupement de formule
-con;
/ \
R9
Rl0
et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale:
35
(vl)
R
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, se préparent par amidation d'un dérivé activé d'un acide de formule générale:
643 254
(VM)
r3-r4
oh dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, à l'aide d'un composé de formule générale:
MN
/ \
R9
(xxviii)
RIO
dans laquelle M représente un métal alcalin et R9 et R10 sont tels que définis précédemment.
On exécute la réaction au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxy-1,2 éthane, le benzène, le toluène, le dioxanne, l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le HMPA, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à la température ambiante ou, si on le désire, en chauffant ou en refroidissant.
Comme exemples de dérivés activés appropriés d'acides de formule générale VM, on peut citer les halogénures d'acides, par exemple les chlorures ou les bromures d'acides, les anhydrides, les anhydrides mixtes avec un alcoylcarbonate ou un halogénure minéral, par exemple l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle, ou un halogénure organique, par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle, ou des esters activés, par exemple un ester de p-nitrophényle. Avantageusement, on exécute la réaction avec de la triéthylamine ou du chloroformiate d'isobutyle dans du N,N -dimé-thylformamide, à 0°C, puis on fait réagir avec un dérivé du sodium de formule générale XXVIII en présence d'HMPA, à la température ambiante. Les dérivés activés d'acides et les composés de formule générale XXVIII peuvent aisément être préparés par des méthodes connues en soi.
On peut aussi préparer les composés de formule générale VL à partir des composés de formule générale VM par les réactions suivantes:
1) protection du ou des groupes hydroxy,
2) amidation, et
3) élimination du ou des groupes protégeant le ou les groupes hydroxy.
Chaque réaction peut être exécutée par les moyens décrits ci-dessus.
Les analogues de la thio-PGI ! de formule générale V, dans laquelle R1 représente un groupement de formule —COOR8 (dans laquelle R8 est autre qu'un atome d'hydrogène), et les autres symboles sont tels que définis précédemment, se préparent par estérification des acides de formule générale VM par des méthodes connues en soi, par exemple, quand R8 est un groupe alcoyle, par réaction avec 1) un diazoalcane, 2) un halogénure d'alcoyle, ou 3) un acétal dial-coylique de N,N-diméthylformamide, ou bien, quand R8 est un groupe alcoyle ou tout autre groupe estérifiant inclus dans la définition de R8,4) en utilisant du dicyclohexylcarbodiimide (par la méthode décrite dans le brevet japonais N° 762305 de la titulaire), 5) en utilisant un halogénure de pivaloyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique N° 1364125 de la titulaire), 6) en utilisant un halogénure d'arysulfonyle ou d'alcoylsulfonyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique N° 1362965 de la titulaire), 7) en utilisant du chloroformiate d'isobutyle (par la méthode décrite dans le brevet britannique N° 1492439), ou 8) en utilisant du disulfure de
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18
dipyridyle et de la triphénylphosphine [par la méthode décrite dans «Tetrahedron Letters», 3409 (1976)].
La préparation des esters faisant usage d'un diazoalcane s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un diazoalcane approprié, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple l'éther 5 diéthylique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, l'acétone, le méthanol, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps, à une température allant de la température ambiante à —10° C et, de préférence, à 0°C. La préparation des esters faisant usage d'un halogénure d'alcoyle s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec 10 un halogénure d'alcoyle approprié, par exemple l'iodure de méthyle, a) dans de l'acétone en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium [cf. «J. Org. Chem.», 34, 3717 (1969)], b) dans du N,N-diméthylacétamide ou du N,N-diméthylfor-mamide en présence d'un bicarbonate de métal alcalin, par exemple 15 de sodium ou de potassium [cf. «Advan. Org. Chem.», 5,37 (1965)] ou c) dans du diméthylsulfoxyde en présence d'oxyde de calcium [cf. «Synthesis», 262 (1972)], à une température allant de 0°C à la température ambiante. La préparation des esters faisant usage d'acétal dialcoylique du N,N-diméthylformamide s'exécute par réaction de 20 l'acide correspondant avec un acétal dialcoylique du N,N-diméthyl-formamide, par exemple l'acétal diméthylique, au sein de benzène anhydre [cf. «Helv. Chem. Acta», 48,1746 (1965)]. La préparation des esters faisant usage de dicyclohexylcarbodiimide s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un alcool approprié R8OH, 25 dans lequel Rs est autre qu'un atome d'hydrogène, au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base telle que la pyridine ou la picoline, de préférence la pyridine, à une température allant de 0°C à la température ambiante. La 30
préparation des esters faisant usage d'un halogénure de pivaloyle, d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle ou du chloroformiate d'isobutyle s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la pyridine, et un halogénure de pivaloyle, par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle ou de benzènesulfonyle, ou un halogénure d'alcoylsulfonyle, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle ou d'éthanesulfonyle, ou du chloroformiate d'isobutyle, en la présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou un éther, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, pour former un anhydride mixte de l'acide, puis addition à cet anhydride, à une température allant de 0°C à la température ambiante, d'un alcool R8OH, dans lequel R8 est autre qu'un atome d'hydrogène, pour obtenir l'ester désiré. La préparation des esters faisant usage de disulfure de dipyridyle et de triphénylphosphine s'exécute par réaction de l'acide correspondant avec un alcool approprié R8OH, dans lequel R8 est autre qu'un atome d'hydrogène, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le toluène, le benzène ou le xylène, à une température allant de la température ambiante à 80° C.
Les matières de départ de formules générales XII, XIV, XVI et XVII sont bien connues dans le domaine de la synthèse des Prostaglandines, ou peuvent aisément être préparées à partir de composés connus.
Par exemple, une méthode pour la préparation des matières de départ de formule générale XII ou XIV, dans lesquelles l'anneau F est le groupement de formule A2, en utilisant des méthodes connues, peut être représentée par la série de réactions figurant ci-après dans le schéma C, dans lequel Ac représente un groupe acétyle et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
Schéma C
(XI VA)
Les diverses réactions représentées ci-dessus dans le schéma C peuvent être effectuées par des méthodes connues en soi. Par exemple, la transfrmation [e] peut être exécutée à l'aide d'anhydride acétique au sein de pyridine, à 35°C, la transfomation [f] peut être exécutée à l'aide de borohydrure de sodium au sein de méthanol aqueux, entre —20 et — 30° C, et être suivie, si on le désire, de la séparation des isomères hydroxy-9a et 9ß résultants. L'isomère hy-droxy-9ß peut être transformé en composés de formule générale XI dans laquelle l'anneau F est un groupement de formule A2, par des moyens tels que ceux indiqués ci-dessous pour les transformations [g] et [h]. La transformation [g] peut être exécutée à l'aide de chlorure de benzoyle au sein de chlorure de méthylène en présence de pyridine, à la température ambiante, avec désacétylation subséquente à l'aide de carbonate de potassium dans du méthanol, à une température allant de 0°C à la température ambiante. La transformation [h] peut être exécutée par les moyens indiqués plus haut pour la protection d'un groupe hydroxy, avec réaction subséquente avec du carbonate de potassium dans du méthanol, à une température supérieure à la température ambiante. La transformation [i] peut être exécutée par oxydation, par exemple en utilisant du réactif de Collins ou du réactif de Jones, avec désacétylation subséquente et enfin protection du groupe hydroxy-15.
Les matières de départ de formule générale XXIX sont soit connues, soit susceptibles d'être préparées par élimination des groupes protecteurs d'hydroxy des composés correspondants de formule générale XIV par les moyens indiqués plus haut.
Les matières de départ de formule générale XVI ou XVII, dans lesquelles l'anneau F est un groupement de formule A2, peuvent être préparées par la méthode représentée dans le schéma C.
Les matières de départ de formule générale XII ou XVI, dans lesquelles l'anneau F est un groupement de formule A3 ou A4, peuvent être préparées par des méthodes connues en soi, par exemple par la méthode décrite dans la demande de brevet japonais publiée avant examen N° 54-24865, ou, quand l'anneau F est un groupement de formule A3, par la méthode décrite dans «J. Amer. Chem. Soc.», 96, 6831 (1973), ou, quand l'anneau F est un groupement de formule A4, par la méthode décrite dans «Tetrahedron Letters», 4730 (1973).
Les matières de départ de formule générale XIV ou XVII, dans lesquelles l'anneau F est un groupement de formule Ag, peuvent être préparées par la méthode décrite dans «Tetrahedron Letters», 1957 ou 2053 (1975), suivie de la protection du ou des groupes hydroxy.
Les matières de départ de formule générale XII ou XIV, dans lesquelles l'anneau F est un groupement de formule As, peuvent être préparées par les méthodes décrites dans les brevets, les demandes de
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r -r
(XII A)'
brevets et la littérature chimique cités ci-dessous, ou par des modifications évidentes de cçs méthodes:
1) quand R2 est un atome d'hydrogène et le groupement —R3 — R4 un groupe pentyle, comme décrit dans «J. Amer. Chem. Soc.», 91, 5675 (1969) ou ibid., 92, 397 (1970);
2) quand R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et que le groupement — R3—R4 est un groupe alcoyle, comme décrit dans les demandes de brevet japonais publiées avant examen Nos 49-124048,49-134656, 50-13362, 50-25549, 50-101340 et 51-68547, dans les brevets britanniques Nos 1398291,1450691 et 1483240, et dans les brevets américains Nos 3962312, 3966792 et 4024174;
3) quand R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, que R3 est une liaison simple ou un groupe alcoylène et que R4 est un groupe cycloalcoyle substitué ou non, comme décrit dans les demandes de brevet japonais publiées avant examen Nos 50-13364, 50-25549, 50-148339 et 51-68547, dans les brevets britanniques N°s 1450691,1464916,1488141,1483240,1484210 et 1545213, et dans les brevets américains Nos 3962312, 3966792,4034003, 40124174,4045468 et 4087620;
4) quand R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, que R3 est une liaison simple ou un groupe alcoylène et que R4 est un groupe phényle substitué ou non, comme décrit dans les demandes de brevets japonais publiées avant examen Nos 50-13364, 50-25549 et 51-68547, dans le brevet britannique N° 1483240 et dans les brevets américains Nos 3962312 et 4024174;
5) quand R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, que R3 est un groupe alcoylène et que R4 est un groupe phénoxy substitué ou non, comme décrit dans les demandes de brevets japonais publiées avant examen Nos 51-59841 et 52-25745, dans le brevet britannique N° 1521747 et dans le brevet américain No 4065632;
6) quand R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, que R3 est un groupe alcoylène et que R4 est un groupe alcoxy ou un groupe cycloalcoxy substitué ou non, comme décrit dans les demandes de brevets japonais publiées avant examen
Nos 49-54349, 52-7939 et 52-31054 et dans les brevets britanniques Nos 1456511,1511261 et 1515896;
7) quand R2 est un atome d'hydrogène, R3 une liaison simple, et R4 un atome d'hydrogène à partir des composés de formule générale XXXIII représentée ci-après, qui peuvent être préparés comme décrit dans le brevet britannique N° 1482928, par la série de réactions représentées ci-après dans le schéma D, dans lequel R28 représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
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35
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45
50
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65
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20 Schéma D
OR
28
OR
28
17
COOR
17
(XXXV)
Les composés de formule générale XXXIV peuvent être préparés à partir des composés de formule générale XXXIII par les moyens indiqués plus haut pour la protection des groupes hydroxy, et peuvent être transformés en composés de formule générale XXXV par hydrolyse en milieu alcalin, laquelle peut être elfectuée à l'aide de carbonate de potassium anhydre dans un alcanol anhydre contenant au plus 4 atomes de carbone, de préférence du méthanol absolu.
Les matières de départ de formule générale XVI ou XVII peuvent être préparées par les méthodes décrites dans «Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research», vol. 1, p. 195 ss.,
Raven Press, New York (1976), ou dans la demande de brevet japonais publiée avant examen N° 53-112877.
Les matières de départ de formule générale XII ou XIV, quand Zs est un groupement de formule Z10, Ztl ou Zi2, peuvent être préparées par les méthodes décrites dans le brevet japonais N° 773209, et, quand R6 est un groupe méthyle ou éthyle, dans la demande de brevet japonais publiée avant examen N° 51-1448.
Les matières de départ de formule générale XII, dans laquelle l'anneau F est un groupement de formule A8, R5 ou R7a est un groupe méthyle ou éthyle, Z8 est un groupement de formule Z9,
dans lequel m est égal à 4, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, peuvent être préparées par la série de réactions représentée ci-après dans le schéma E, dans lequel R7a ou R7b représente un groupe méthyle ou éthyle, R29 représente un groupe méthyle ou éthyle, la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis, et les autres symboles sont tels que définis précédemment.
Schéma E ( Voir page suivante)
En se référant au schéma E, la transformation [j] peut être exécutée par saponification, comme décrit ci-après, puis estérification, comme décrit plus haut. La transformation [k] peut être exécutée par les méthodes décrites dans «J. Org. Chem.», 31, 2355 (1966), 1 ibid., 33, 61 (1968) ou «J. Amer. Chem. Soc.», 87,1345 (1965). La transformation [1] peut être elfectuée par la réaction de Wittig à l'aide d'une solution d'ylide [préparée à partir de dimsylsodium et de bromure de (carboxy-4 butyl)triphénylphosphonium]. La méthode pour la réaction de Wittig est décrite dans «Organic Reactions», 14, chapitre 3 (1965), John Wiley & Sons, Inc. De préférence, on exécute la réaction de Wittig au sein d'un solvant organique inerte, tel que le diméthylsulfoxyde, normalement à une température de 10 à 60° C.
30 „
35
La transformation [m] peut être exécutée à l'aide d'hydrure de diiso-butylaluminium au sein de toluène, à une température inférieure à 0°C, de préférence de —60 à — 78° C. La transformation [n] peut être effectuée par la réaction de Wittig à l'aide d'une solution d'ylide [préparée à partir de dimsylsodium et de bromure de (carboxy-5 pentyl-2)-triphénylphosphonium ou de bromure de (carboxy-6 hexyl-3)-triphénylphosphonium] dans les mêmes conditions que celles décrites pour la transformation [1].
Les matières de départ de formule générale XII, dans laquelle l'anneau F est autre qu'un groupement de formule A8, ou les matières de départ de formule générale XVI, peuvent être préparées à partir de la lactone correspondante par la méthode décrite dans le schéma E.
Les matières de départ de formule générale XII, XIV, XVI ou XVII peuvent être préparées, quand Y représente le groupe éthylène ou vinylène trans, par les méthodes décrites dans les brevets, demandes de brevet et références de littérature indiqués plus haut, et, quand Y représente le groupe éthynylène, par la méthode décrite dans «The Synthesis of Prostaglandins», p. 379, John Wiley & Sons, Inc. (USA) ou dans «Prostaglandin Synthesis», p. 465, Academic Press, Inc. (USA), et, quand Y représente le groupe vinylène eis, par des méthodes connues en soi pour la transformation d'un groupe éthynylène en groupe vinylène eis, par exemple la méthode décrite dans «J. Amer. Chem. Soc.», 78,2518 (1956).
Les acides des analogues de la thio-PGI! de formule générale V, dans laquelle R1 représente le groupement de formule —COOR8 (dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène) et les autres symboles sont tels que définis précédemment, c'est-à-dire les composés de formule générale VM, peuvent être préparés par saponification de l'ester correspondant de formule générale V, dans laquelle R1 représente un groupement de formule —COOR8 (dans laquelle R8 est autre qu'un atome d'hydrogène) et les autres symboles ont tels que définis précédemment, par des méthodes connues en soi. Par exemple, des méthodes pour la saponification sont décrites dans «Compendium of Organic Synthetic Methods», vol. 1 (1971), 2 (1974) ou 3 (1977), Section 23, John Wiley & Sons, Inc. (USA); avantageusement, on peut effectuer la saponification en utilisant une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium, de potasium ou de lithium, ou un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de baryum, en l'absence ou en la présence d'un
21
Schèma E
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(XXXVI)
(XXXVII)
OH
(XXXIX)
[n]
ooh
OR20 ^R2
(XL)
(XLI)
solvant miscible à l'eau, tel qu'un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température de —10 à 100° C et, de préférence, à la température ambiante, ou en utilisant une solution anhydre d'hydroxyde ou de carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, dans un alcanol inférieur anhydre, par exemple du méthanol ou de l'éthanol absolus, à une température de —10 à 100° C et, de préférence, à la température ambiante.
On peut préparer les clathrates de cyclodextrine des analogues de la thioprostaglandine Ii de formule générale V en dissolvant la cyclodextrine dans de l'eau ou dans un solvant organique miscible à l'eau, en l'absence ou en la présence de triéthylamine, et en ajoutant à la solution l'analogue de thioprostaglandine dans un solvant miscible à l'eau. On chauffe ensuite le mélange et on isole le clathrate de cyclodextrine désiré ainsi obtenu en concentrant le mélange sous pression réduite ou en le refroidissant et en en séparant le produit par filtration ou décantation. La proportion de solvant organique par rapport à l'eau peut varier selon les solubilités des matières de départ et des produits de réaction. De préférence, on ne laisse pas la température dépasser 70° C au cours de la préparation des clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser les cyclodextrines a, ß ou y ou
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22
leurs mélanges pour cette préparation. La transformation en clathrates de cyclodextrine sert à augmenter la stabilité des analogues de la thioprostaglandine Ij de formule générale V.
Les composés de formule générale V, dans laquelle R1 est un groupement de formule — COOR8 (dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène) peuvent, si on le désire, être transformés en sels par des méthodes connues en soi. De préférence, ces sels sont des sels non toxiques. Par le terme sels non toxiques, tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations (ou, dans le cas des sels d'addition d'acide dont il est question ci-après, les anions) sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule générale V ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations (ou anions). De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels non toxiques qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques). Les aminés qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant 2 ou 3 atomes de carbone. Parmi les sels d'amines non toxiques qui conviennent, on peut citer les sels de tétraalcoylammonium, tels que les sels de tétra-méthylammonium, et d'autres sels d'amines organiques, tels que les sels de méthylamine, de diméthylamine, de cyclopentylamine, de benzylamine, de phénéthylamine, de pipéridine, de monoêthanol-amine, de diéthanolamine, de lysine et d'arginine.
On peut préparer les sels à partir des acides de formule générale V, dans laquelle R1 représente un groupement de formule —COOR8 (dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène), par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stoechio-métriques d'un acide de formule générale V et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, de l'hy-droxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine organique, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire.
Quand les analogues de la thioprostaglandine It de formule générale V contiennent un groupe amino, ces composés peuvent, si on le désire, être transformés par des méthodes connues en soi en sels d'addition d'acide, qui sont de préférence non toxiques, comme cela a été défini précédemment.
Les sels d'addition d'acide peuvent être préparés à partir des composés de formule générale V par des méthodes connues en soi, par exemple par réaction de quantités stœchiométriques d'un composé de formule générale V et de l'acide approprié, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iod-hydrique, sulfurique, phosphorique ou nitrique, ou un acide organique tel que l'acide acétique, propionique, lactique, tartrique, citrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, to-luènesulfonique, iséthionique ou succinique, au sein d'un solvant convenable. On peut purifier ces sels d'addition d'acide par recristal lisation à partir d'un solvant convenable ou d'un mélange convenable de deux ou de plusieurs solvants.
Les analogues de la thio-PGIj que l'on préfère parmi ceux de la présente invention sont les suivants [on a abrégé «acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S)» en «thio-PGl!»]:
thio-PGIj méthyl-2 thio-PGI j méthyl-3 thio-PGIj méthyl-4 thio-PGI j méthyl-5 thio-PGI i méthyl-6 thio-PGI !
méthyl-7 thio-PGI !
5 méthyl-12 thio-PGI !
diméthyl-13,16 thio-PGIi méthyl-16 thio-PGI t méthyl-17 thio-PGII,
méthyl-18 thio-PGI j io méthyl-19 thio-PGI t méthyl-20 thio-PGI ,
diméthyl-16,16 thio-PGI 1 diméthyl-16,17 thio-PGI,
diméthyl-16,19 thio-PGl,
15 éthyl-16 thio-PGIi éthyl-17 thio-PGI t propyl-16 thio-PGIj propyl-l 7 thio-PHIi diméthyl-16,20 thio-PGIi 20 diméthyl-17,20 thio-PGIj triméthyl-16,16,20 thio-PGI !
éthyl-16 méthyl-20 thio-PGl!
éthyl-17 méthyl-20 thio-PGI t éthyl-20 thio-PGl!
25 diéthyl-17,20 thio-PGl!
butyl-20 thio-PGIi hexyl-20 thio-PGIi cyclobutyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (propyl-l cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi 30 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGl! (pentyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (hexyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (méthyl-2 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (propyl-2 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIj 35 (éthyl-3 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGl! (propyl-3 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (triéthyl-2,3,4 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi cyclopentyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGl!
cyclopentyl-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGIi 40 cyclopentyl-16 trinor-18,19,20 thio-PGIi cyclopentyl-17 trinor-18,19,20 thio-PGIi cyclopentyl-17 dinor-19,20 thio-PGIi cyclopentyl-18 dinor-19,20 thio-PGl i (pentyl-2 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGl! 45 (diméthyl-2,2 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGGIj (éthyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGl! (butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (tert.-butyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi 50 (méthyl-1 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGl!
(méthyl-2 propyl-3 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGI,
(méthyl-2 propyl-4 cyclopentyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-55 PGI,
cyclohexyl-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi cyclohexyl-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGii cyclohexyl-16 trinor-18,19,20 thio-PGIj cyclohexyl-17 trinor-18,19,20 thio-PGIi 60 cyclohexyl-18 dinor-19,20 thio-PGIi méthyl-16 cyclohexyl-17 trinor-18,19,20 thio-PGIi cyclohexyl-17 dinor-19,20 thio-PGIi méthyl-16 cyclohexyl-16 trinor-18,19,20 thio-PGl!
cyclohexyl-19 nor-20 thio-PGIi « (éthyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (isopropyl-3 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (méthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIi (éthyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,10 thio-PGIi
23
643 254
(propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGI, (tert.-butyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGl, (diméthyl-2,6 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGIj (diméthyl-2,2 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGI, (diméthyl-2,6 propyl-4 cyclohexyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGI,
(méthyl-1 cyclohexyl)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI, cycloheptyl-I5 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGI,
cycloheptyl-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
cycloheptyl-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
cycloheptyl-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
phényl-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGI,
phényl-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
phényl-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
phényl-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
phényl-18 dinor-19,20 thio-PGI,
phényl-19 nor-20 thio-PGI,
phényl-20 thio-PGI,
méthyl-16 phényl-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
diméthyl-16,16 phényl-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
méthyl-16 phényl-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
phényl-16 thio-PGI,
phénoxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
phénoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
phénoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
phénoxy-19 nor-20 thio-PGI,
phénoxy-20 thio-PGI,
(chloro-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
(chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
(fluoro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
(trifluorométhyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
(méthyl-2 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
(méthyl-3 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PHI,
(méthyl-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
(éthyl-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
(tert.-butyl-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
(sec.-butyl-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
propoxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
isopropoxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
butoxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
pentyloxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
hexyloxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
éthoxy-16 trinor-18,19,20 tho-PGI,
propoxy-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
isopropoxy-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
néopentyloxy-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
pentyloxy-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
éthoxy-16 méthyl-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
propoxy-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
isobutoxy-16 méthyl-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
méthyl-16 néopentyloxy-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
butoxy-16 méthyl-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
isopentyloxy-16 méthyl-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 thio-PGI,
éthoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
propoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
butoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
(éthyl-2 butoxy)-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
pentyloxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
éthoxy-16 dinor-19,20 thio-PGI,
propoxy-16 dinor-19,20 thio-PGI,
(méthyl-2 butoxy)-16 dinor-19,20 thio-PGI,
pentyloxy-16 dinor-19,20 thio-PGI,
méthoxy-17 dinor-19,20 thio-PGI,
méthoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
éthoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
propoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
sec.-butoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
isobutoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
butoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
méthyl-16 méthoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
méthyl-16 éthoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
méthyl-16 isobutoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
pentyloxy-16 nor-20 thio-PGI,
pentyloxy-16 méthyl-17 dinor-19,20 thio-PGI,
méthoxy-19 nor-20 thio-PGI,
éthoxy-19 nor-20 thio-PGI,
propoxy-19 nor-20 thio-PGI,
méthyl-16 méthoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
méthyl-16 propoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
méthyl-17 méthoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
diméthyl-16,16 éthoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
diméthyl-16,16 propoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI, diméthyl-16,16 isobutoxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
méthoxy-20 thio-PGI,
éthoxy-20 thio-PGI,
pentyloxy-16 thio-PGI,
éthyl-16 propoxy-18 dinor-19,20 thio-PGI,
cyclobutoxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
cyclopentyloxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGO,
cyclohexyloxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
cycloheptyloxy-16 tétranor-17,18,19,20 thio-PGI,
cyclopentyloxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
cyclohexyloxy-17 trinor-18,19,20 thio-PGI,
les analogues méthyl-15 et éthyl-15 correspondants et les isomères (6R) et (6S) correspondants, et les analogues dihydro-13,14, didéhy-dro-13,14 désoxy-11,13 eis et 2 trans correspondants, et les esters, amides, alcools, clathrates de cyclodextrine, sels non toxiques et sels d'addition d'acide non toxiques de ces composés, ainsi que leurs analogues épithio-5,9 et les analogues sulfinyles et sulfonyles correspondants.
Les analogues de thio-PGI, de la présente invention que l'on préfère plus particulièrement sont les esters suivants:
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cy-clobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15R),
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-
16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15R),
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16
prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9a, 11 a, 15S, 16S),
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (chloro-4
phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-
(6RS,9a,lla,15R),
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S,16R),
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 hydroxy-15 prostène-13 oï-que-(13E)-(6RS,15S),
ester méthylique de l'acide épithio-5,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(l 3E)-(5RS,9a, 11 a, 15S),
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9a, 11 a, 15S),
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6S,9a,l la,15S),
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6S,9a,l la,15S),
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a,l la,15S),
ester méthylique de l'acide sulfinyl-6,9 dihydroxy-11,15 prostadiène-2,13 oïque-(2E, 13E)-(6RS,9a,l la,15S),
ester méthylique de l'acide sulfonyl-6,9 dihydroxy-11,15 prosta-diène-2,13 oïque-(2E, 13E)-(6RS,9a,lia, 15S),
ester méthylique de l'acide sulfinyl-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(l 3E)-(6RS,9a, 1 la, 15S),
ester méthylique de l'acide sylfonyl-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9a, 11 a, 15S),
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ester méthylique de l'acide sulfonyl-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S,16R),
ester décylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oï-que-(l 3E)-(6RS,9a, 1 la,15S),
ester d'hydroxy-2 éthyle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 pros-tène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S),
ester d'éthyl-4 phényle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9a, 11 a, 15S),
ester de benzoylamino-4 phényle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S),
ester de méthylthio-4 phényle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S),
ester de dihydroxy-2,3 propyle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque -(13E)-(6RS,9a,lla,15S),
ester d'éthylthio-2 éthyle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,5 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S),
ester furfurylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(l 3E)-(6RS,9a, 11 a, 15S),
ester tétrahydrofurfurylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S),
ester de phtalidyle-3 de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(l 3E)-(6RS,9a, 11 a, 15S),
ester de semi-carbazonotolyle-4 de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S), et ester de bis(stéaroyloxy)-l,3 propyle-2 de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S);
l'amide suivante:
N-méthanesulfonylépithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 amide-1-
(13E)-(6RS,9a,lla,15S);
et l'acide suivant:
acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S),
ainsi que les clathrates de cyclodextrine, les sels non toxiques et les sels d'addition d'acide non toxiques de ces composés.
Les exemples de référence et exemples qui suivent illustrent la préparation des analogues de la thioprostaglandine Ij selon la présente invention. Dans ces divers exemples, CCM, CCGS, IR, RMN et SM signifient respectivement Chromatographie en couche mince, Chromatographie en colonne sur gel de silice, spectre d'absorption infrarouge, spectre de résonance magnétique nucléaire et spectre de masse. Quand des proportions relatives de solvants sont indiquées dans les traitements chromatographiques et autres, les quantités sont exprimées en volumes; les solvants indiqués entre parenthèses sont les solvants de développement utilisés. Sauf indication contraire, les spectres infrarouges sont établis par la méthode du film liquide, et les spectres de résonance magnétique nucléaire à partir de solutions dans du deutérochloroforme (CDC13).
Exemple de référence 1:
Ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lia,15R)
On agite à la température ambiante pendant 10 min un mélange de 1,76 g d'ester méthylique de l'acide acétoxy-9 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll hydroxy-15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15R) (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 21 du brevet français N° 2321277), de 6 mg d'acide p-toluènesulfonique, de 0,27 ml de dihydro-2,3 pyranne et de 10 ml de chlorure de méthylène. On ajuste le mélange réactionnel à pH 8 par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne l'ester méthylique de l'acide acétoxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l 1,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a, 1 la,15R) ayant la caractéristique physique suivante: CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle= l/l):Rf=0,54.
On agite une solution du composé ainsi obtenu dans 20 ml de méthanol avec 516 mg de carbonate de potassium, à 50-55°C, pendant 1 h. On acidifie le mélange réactionnel à pH 4 par de l'acide acétique et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,58 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1): Rf=0,40;
IR: H = 1740 cm-1;
RMN: 5 = 7,13 (2H, d), 6,73 (2H, d), 5,75-5,20 (4H, m), 3,58 (3H, s). Exemple de référence 2:
Ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15R)
On ajoute une solution éthérée de diazométhane à une solution de 740 mg d'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l 1,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oï-que-(5Z,13E)-(9a,l la,15R) (préparé comme décrit dans l'exemple 1 du brevet français N° 2263756) dans 10 ml d'éther diéthylique jusqu'à ce que la solution se colore en jaune pâle, puis on concentre cette solution sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (6/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 500 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle= 1/1): Rf=0,54;; RMN: 8 = 5,70-5,20 (4H, m), 4,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 0,90 (3H, m).
Les composés qui suivent se préparent à partir des composés acides correspondants par la méthode décrite ci-dessus:
A) En utilisant comme matière de départ l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15R) (préparé comme décrit dans l'exemple 1 du brevet français N° 2134673), on prépare l'ester méthylique de cet acide.
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/l): Rf=0,49.
B) En utilisant comme matière de départ l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S,16S) (préparé comme décrit dans l'exemple 1 du brevet français N° 2134673), on prépare l'ester méthylique de cet acide.
CCM (benzène/acétate d'éthyle=2/l):Rf=0,39.
C) En utilisant comme matière de départ l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15S,16R) (préparé comme décrit dans l'exemple 1 du brevet français N° 2134673), on prépare l'ester méthylique de cet acide.
CCM (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle=4/l):Rf=0,45. Exemple de référence 3:
Ester méthylique de l'acide formyloxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oique-(5Z,13E)-(9ß,lia,15R)
Sous atmosphère d'azote, à un mélange de 500 mg du composé hydroxy préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2, de 456 mg de triphénylphosphine, de 80 mg d'acide formique et de 8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,273 ml d'azodicarboxylate de diéthyle dans 0,7 ml de tétrahydrofuranne, à 0°C, et on agite le mélange à 0°C pendant 2 h. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre
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sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (7/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 380 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/i):Rf=0,57; IR:v=1730,1440,1180,1025, 975 cm;
RMN: 8 = 7,85 (1H, s), 5,70-5,20 (4H, m), 4,95 (1H, m), 4,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 0,90 (3H, m).
Les composés qui suivent se préparent à partir des composés hydroxy correspondants, préparés comme décrit dans les exemples de référence 1 et 2, par la méthode décrite ci-dessus:
A) A partir du produit de l'exemple de référence 2 (A), l'ester méthylique de l'acide formyloxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-5,13 o'ique-(5Z,13E)-(9ß,lla,15R). CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1) :Rf= 0,69;
IR: v=3030,2950, 2850,1740,1730,1470,1450, 1440, 1360, 1320, 1240, 1200,1170,1130,1120,1080,1020, 975 cm;
RMN: 5 = 7,95 (1H, s), 5,75-5,20 (4H, m), 5,20-4,73 (1H, m), 4,73-4,40 (2H, m), 4,40-3,00 (9H, m), 1,20-0,80 (9H, m).
B) A partir du produit de l'exemple de référence 2 (B), l'ester méthylique de l'acide formyloxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oi'que-(5Z,13E)-(9ß,lla,15S,16S). CCM (benzène/acétate d'éthyle=4/l):Rf=0,60;
IR: v=2960, 2880,1735, 1445, 1210, 1180, 1140,1085,1030, 980 cm-1;
RMN (solution dans CC14): 8=7,80 (1H, s), 5,60-5,10 (4H, m), 5,10-4,70 (1H, m), 4,70-4,40 (2H, m), 3,55 (3H, s), 1,10-0,70 (6H, m).
C) A partir du produit de l'exemple de référence 1, l'ester méthylique de l'acide formyloxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß,lla,15R).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1 ) : Rf = 0,51 ; IR: v= 1740,1732 cm-';
RMN: 8 = 7,90 (1H, s), 7,15 (2H, d), 6,75 (2H, d), 5,76-5,20 (4H, m), 5,08 (1H, m), 3,60 (3H, s).
D) A partir du produit de l'exemple de référence 2 (C), l'ester méthylique de l'acide formyloxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 o'ique-(5Z,13E)-(9ß,lla,15S,16R). CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=4/l):Rf=0,35; IR:v=2950,2875,1740,1440,1370,1175,1080,1020,970 cm-'; RMN (solution dans CC14): 8 = 7,80 (1H, large s), 6,10-4,33 (7H, m), 3,56 (3H, s), 4,33-2,90 (6H, m), 1,1-0,50 (6H, m).
E) A partir de l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétra-hydropyrannyl-2 oxy)-11,15 prostadiène-4,13 oïque-(4Z,13E)-
(9ß, 11 a, 15S), l'ester méthylique de l'acide formyloxy-9 bis-(tétrahy-dropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostadiène-4,13 oïque-(4Z,13E)-(9ß,lla,15S).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=4/l):Rf=0,51 ; IR: v=2930,2860,1742,1728,1170,1035,1020 cm-'; RMN (solution dans CC14): 5 = 7,82 (1H, s), 5,60-5,12 (4H, m), 5,12-4,75 (1H, m), 4,60 (2H, m), 4,58 (3H, s), 4,20-3,20 (6H, m), 2,27 (4H, s).
L'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostadiène-4,13 oïque-(4Z,13E)-(9a,lla,15S) utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 5,8 ml d'une solution à 25% (en poids/volume) d'hydrure de diisobutylalumi-nium dans du toluène à une solution de 3,049 g d'oxa-2 [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-3S octène-1 yl]-7 syn-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-8 antibicyclo-[4.3.0]-cis-nonanone-3-(E) dans 80 ml de toluène, à —78° C, et on agite le mélange à cette température pendant 30 min. On arrête la réaction en ajoutant du méthanol aqueux au mélange, on le filtre, on lave le filtrat avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 3,06 g d'oxa-2 [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-3S octène-1 yl]-7 syn-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-8 antibicyclo [4.3.0]-cis-nonanol-3-(E) ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle= l/l):Rf=0,50.
Sous atmosphère d'azote, on agite à 60-65° C pendant 1 lA h une suspension de 1,54 g d'hydrure de sodium (63% de pureté) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute goutte à goutte la solution obtenue à une solution de 8,7 g de bromure de carboxy-3 propyltri-phénylphosphonium dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, à la température ambiante, et on y ajoute une solution de 3,06 g du composé [4.3.0]-nonanol-3 préparé comme décrit ci-dessus, dans 20 ml de diméthylsulfoxyde. Après une agitation de 45 min à la température ambiante, puis de 45 min à 50° C, on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'un mélange glace/eau contenant 2 g de carbonate de potassium, on lave avec un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique, on acidifie par de l'acide oxalique jusqu'à pH 2-3, et on extrait par un mélange (1/1) d'éther diéthylique et de pentane. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 4,2 ml d'iodure de méthyle, 2,8 g de carbonate de potassium et 50 ml d'acétone, et on chauffe le mélange à reflux pendant 1 h. On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,799 g d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahy-dropyrannyl-2 oxy)-11,15 prostadiène-4,13 oïque-(4Z,13E)-(9a,1 la,15S) ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/l):Rf=0,34;
IR: v = 3470, 2930, 2820, 1742,1132, 1020 cm-';
RMN (solution dans CC14): 8 = 5,30 (4H, m), 4,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,20-3,16 (7H, m), 2,27 (4H, m).
Exemple de référence 4 :
Ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oique-(5Z,13E)-(9ß,lla,15R)
Sous atmosphère d'azote, on agite à la température ambiante pendant 1 h un mélange de 380 mg du composé formylé préparé comme décrit dans l'exemple de référence 3, de 6 ml de méthanol et de 98 mg de carbonate de potassium. On y ajoute 0,2 ml d'acide acétique en refroidissant au bain de glace, puis on concentre le mélange sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (4/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 350 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/l):Rf=0,15;
IR: v = 3450,1740, 1440,1020, 975 cm-';
RMN: 5 = 5,70-5,20 (4H, m), 4,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 0,90 (3H,
m).
Les composés qui suivent se préparent à partir des composés for-mylés correspondants, préparés comme décrit dans l'exemple de référence 3, par la méthode décrite ci-dessus:
A) A partir du produit de l'exemple de référence 3 (A), l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-5,13 o'ique-(5Z,13E)-(9ß,lla,15R). CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 2/l):Rf=0,35;
RMN: 8 = 5,55-5,15 (4H, m), 4,90-4,50 (2H, m), 4,50-3,15 (10H, m),
I,05-0,59 (9H, m).
B) A partir du produit de l'exemple de référence 3 (B), l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-
II,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oi'que-(5Z,13E)-(9ß,l la,15S,16S). CCM (benzène/acétate d'éthyle=2/l):Rf=0,30;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 254
IR: v=3450,2950, 2870,1745,1450,1440, 1360,1200,1140,1080, 1025, 980 cm-1;
RMN (solution dans CC14): 8 = 5,60-5,10 (4H, m), 4,70-4,40 (2H, m), 3,55 (3H, s), 1,10-0,70 (6H, m).
C) A partir du produit de l'exemple de référence 3 (C), l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-5,13 oique-(5Z,13E)-(9ß, 1 la,l 5R).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle= l/l):Rf=0,36;
IR: v= 1740 cm-1;
RMN: 8=7,14 (2H, d), 6,74 (2H, d), 5,75-5,20 (4H, m), 3,58 (3H, s).
D) A partir du produit de l'exemple de référence 3 (D), l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oi'que-(5Z,13E)-(9ß,lla,15S,16R). CCM (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle=4/1) : Rf = 0,45 ; IR: v=3450,2930,1740,1435,1200,1025,970 cm-';
RMN: 8=6,00-4,85 (4H, m), 4,85-4,30 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,30-3,00 (7H, m), 1,03-0,50 (6H, m).
E) A partir du produit de l'exemple de référence 3 (E), l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15prostadiène-4,13 oi"que-(4Z,13E)-(9ß,lla,15S).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/l):Rf=0,22; IR: v=3470,2930,2850,1740,1440,1020 cm-'; RMN: 5=5,70-5,15 (4H, m), 4,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,25-3,20 (7H, m), 2,30 (4H, s).
Exemple de référence 5 :
Ester méthylique de l'acide méthanesulfonyloxy-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß,lla,15R)
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 0,071 ml de chlorure de méthanesulfonyle à une solution de 350 mg du composé hydroxy préparé comme décrit dans l'exemple de référence 4 et de 0,127 ml de triéthylamine dans 5 ml de chlorure de méthylène, à —20° C, et on agite le mélange à cette température pendant 1 h. On ajoute 5 ml d'eau au mélange réactionnel, et on extrait celui-ci par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (4/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 390 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/l):Rf=0,25;
IR: v=1740,1440,1365,1180,1030, 975 cm-1;
RMN: 5 = 5,70-5,20 (4H, m), 4,90-4,45 (3H, m), 3,60 (3H, s), 2,95
(3H, s), 0,90 (3H, m).
Les composés qui suivent se préparent à partir des composés hydroxy correspondants, préparés comme décrit dans l'exemple de référence 4 ou comme ci-après, par la méthode décrite ci-dessus:
A) A partir du produit de l'exemple de référence 4 (A), l'ester méthylique de l'acide méthanesulfonyloxy-9 bis-(tétrahydropyran-nyl-2 oxy)-ll,15 diméthyl-16,16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß,lla,15R).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,39;
IR: v=3030,2950,2850,1740,1470,1450,1370,1350,1210,1190,
1140,1090,1040,1010, 980 cm-';
RMN: 5 = 5,75-5,10 (4H, m), 5,35-5,00 (3H, m), 5,35-3,20 (9H, m), 2,98 (3H, s), 1,10-0,80 (9H, m).
B) A partir du produit de l'exemple de référence 4 (B), l'ester méthylique de l'acide méthanesulfonyloxy-9 bis-(tétrahydropyran-nyl-2 oxy)-ll,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß,lla,15S,16S).
CCM (benzène/acétate d'éthyle=2/1): Rf= 0,63;
IR: v=2950,2870, 1740,1440,1360, 1205,1180, 1130, 1080, 1020,
970 cm-1;
RMN (solution dans CC14): 8 = 5,60-5,10 (4H, m), 4,90-4,40 (3H, m), 3,55 (3H, s), 2,90 (3H, s), 1,10-0,70 (6H, m).
26
C) A partir du produit de l'exemple de référence 4 (C), l'ester méthylique de l'acide méthanesulfonyloxy-9 bis-(tétrahydropyran-nyl-2 oxy)-l 1,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13E)-(9ß, 11 a, 15R).
s CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,42; IR: v= 1740,1370 cm-';
RMN: 8=7,15 (2H, d), 6,75 (2H, d), 5,75-5,25 (4H, m), 3,65 (3H, s) 2,97 (3H, s).
D) A partir du produit de l'exemple de référence 4 (D), l'ester io méthylique de l'acide méthanesulfonyloxy-9 bis-(tétrahydropyran-
nyl-2 oxy)-ll,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß,lla,15S,16R).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,22; IR: v=2950,2880,1740,1440,1360,1020, 970 cm-»; 15 RMN (solution dans CC14): 8=5,90-4,90 (4H, m), 4,90-4,32 (3H, m), 3,53 (3H, s), 2,86 (3H, s), 1,05-0,50 (6H, m).
E) A partir de l'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-15 prostadiène-5,13 oi'que-(5Z,13E)-(9ß,15S), l'ester méthylique de l'acide méthanesulfonyloxy-9 (tétrahydropyra-
20 nyl-2 oxy)-15 prostadiène-5,13 o'ique-(5Z,13E)-(9ß,15S). CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,28; IR: v=1740,1440,1360,1180,1020,980 crn-i;
RMN: 8=5,60-5,15 (4H, m), 4,90-4,45 (3H, m), 3,60 (3H, s), 2,95 (3H, s).
25 L'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-15 prostadiène-5,13 o'ique-(5Z,13E)-(9ß,15S) utilisé comme matière de départ se prépare comme suit:
On agite pendant 40 h à 35° C un mélange de 2,4 g d'ester méthylique de PGE2, de 30 ml d'anhydride acétique et de 6 ml de pyridine. 30 Après concentration sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'éther diéthylique, on lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite, ce qui donne 2,56 g d'ester méthylique de l'acide oxo-9 acétoxy-15 prostatriène-35 5,10,13 oïque-(5Z,13E)-(15S) ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (cyclohexane/acétated'éthyle = 1/1): Rf=0,55.
A une solution de 2,55 g de l'acide triénoïque ainsi obtenu dans w 51 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,53 g de borohydrure de sodium dans un mélange de 5,1 ml d'eau et de 46 ml de méthanol, entre —20 et — 25° C, et on agite le mélange à la même température pendant 15 min. On arrête la réaction en ajoutant au mélange 3,53 ml d'acide acétique, puis on concentre sous 45 pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) d'acétate d'éthyle et de cy-50 clohexane, ce qui donne 1,49 g d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 acétoxy-15 prostadiène-5, 13 o'ique-(5Z,13E)-(9ß,15S) ayant la caractéristique physique suivante: CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1): Rf=0,44 (isomère 9a, Rf=0,51).
55 A une solution de 1,49 g du composé préparé comme décrit ci-dessus et de 0,8 ml de pyridine dans 18 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 0,88 ml de chlorure de benzoyle, à la température ambiante, on agite le mélange à la même température pendant 3 h, et on y ajoute 0,3 ml d'éthanol. Après une agitation de 60 10 min, on extrait le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle, et on lave l'extrait par de l'acide chlorhydrique IN, par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression 65 réduite, ce qui donne de l'ester méthylique de l'acide benzoyloxy-9 acétoxy-15 prostadiène-5,13 o'ique-(5Z,13E)-(9ß,15S) ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,57.
27
643 254
On agite un mélange du composé ainsi obtenu, de 25 ml de méthanol et de 552 mg de carbonate de potassium, à 0°C pendant 3 h puis à la température ambiante pendant 2 h. Après addition de 0,5 ml d'acide acétique, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution résultante par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (7/2) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,23 g d'ester méthylique de l'acide benzoyloxy-9 hydroxy-15 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9ß,15S) ayant la caractéristique physique suivante: CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,39.
On agite à la température ambiante pendant 15 min un mélange de 1,23 g du composé hydroxy-15 préparé comme décrit ci-dessus, de 0,4 ml de dihydro-2,3 pyranne, d'une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique et de 15 ml de chlorure de méthylène. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 1,45 g d'ester méthylique de l'acide benzoylxy-9 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-15 prostadiène-5,13 o'ique-(5Z,13E)-(9ß,15S) ayant la caractéristique physique suivante: CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,52.
On agite à 40-45° C pendant 5Vi h un mélange de 1,49 g du composé benzoyloxy obtenu comme décrit ci-dessus, de 552 mg de carbonate de potassium et de 15 ml de méthanol. On acidifie le mélange réactionnel jusqu'à pH 3 par de l'acide chlorhydrique dilué, on l'extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,12 g d'ester méthylique de l'acide hydroxy-9 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-15 prostadiène-5,13 o'ique-(5Z,13E)-(9ß,15S) ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,22;
IR: v=3450,1740,1440,1020, 980 cm-';
RMN: 5 = 5,70-5,10 (4H, m), 4,60 (1H, m), 3,60 (3H, s), 0,90 (3H,
m).
F) A partir du produit de l'exemple de référence 4 (E), l'ester méthylique de l'acide méthanesulfonyloxy-9 bis-(tétrahydropyran-nyl-2 oxy)-ll,15 prostadiène-4,13 o'ique-(4Z,13E)-(9ß,lla,15S). CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,38; IR: v= 1740,1360,1173,1033,1020,970 cm-1;
RMN (solution dans CC14): 5 = 5,65-5,00 (4H, m), 4,80-4,42 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,25-3,13 (6H, m), 2,90 (3H, s), 2,26 (4H, s).
Exemple de référence 6:
Ester méthylique de l'acide acétylthio-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oique- (5Z,13E)-(9a,lla,15R)
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 0,335 ml de S-acide thioacétique à une suspension de 137 mg d'hydrure de sodium (pureté 63%) dans 3,5 ml de diméthylsulfoxyde, en agitant à la température ambiante, et on continue l'agitation pendant 40 min. On ajoute à la solution résultante, goutte à goutte, une solution de 390 mg du composé méthanesulfonyloxy préparé comme décrit dans l'exemple de référence 5 dans 2 ml de diméthylsulfoxyde, à la température ambiante, et on agite le mélange à 40-45° C pendant 2 h. On verse le mélange réactionnel dans 30 ml d'un mélange glace/eau, on extrait par de l'éther diéthylique, on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (6/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne
290 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,50;
IR: v=1740,1695,1440,1130, 1025, 975 cm-';
RMN: 5 = 5,70-5,20 (4H, m), 4,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 2,27 (3H,
s), 0,90 (3H, m).
Les composés qui suivent se préparent à partir des composés méthanesulfonyloxy correspondants, préparés comme décrit dans l'exemple de référence 5, par la même méthode que celle décrite ci-dessus:
A) A partir du produit de l'exemple de référence 5 (A), l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15R). CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/l): Rf=0,68;
RMN: 5 = 5,65-5,10 (4H, m), 4,70-4,34 (2H, m), 4,25-3,00 (10H, m), 2,28 (3H, s), 1,05-0,71 (9H, m).
B) A partir du produit de l'exemple de référence 5 (B), l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S,16S). CCM (benzène/acétate d'éthyle=4/1): Rf=0,64;
IR: v = 2950, 2870,1745,1695, 1440,1360, 1205, 1130,1080,1030, 975 cm-'
RMN (solution dans CC14): 5 = 5,60-5,10 (4H, m), 4,70-4,40 (2H, m), 3,55 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,10-0,70 (6H, m).
C) A partir du produit de l'exemple de référence 5 (C), l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15R).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,72; IR: v= 1740,1696 cm-';
RMN: 5 = 7,10 (2H, d), 6,72 (2H, d), 5,72-5,20 (4H, m), 3,60 (3H, s), 2,30 (3H, s).
D) A partir du produit de l'exemple de référence 5 (D), l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S,16R). CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,51;
IR: v=2950,2875,1740,1690,1435,1030, 970 cm-';
RMN (solution dans CC14): 5 = 6,00-4,82 (4H, m), 4,82-4,27 (2H,
m), 4,27-3,00 (7H, m), 3,56 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,10-0,53 (6H, m).
E) A partir du produit de l'exemple de référence 5 (E), l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-15 prostadiène-5,13 oïque-(5Z, 13E)-(9a, 15S).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,58; IR: v=1740,1690, 1440, 1360, 1200, 1130, 1115, 1020, 980 cm-'; RMN: 5 = 5,60-5,15 (4H, m), 4,60 (1H, m), 3,60 (3H, s), 2,25 (3H, s), 0,90 (3H, m).
F) A partir du produit de l'exemple de référence 5 (F), l'ester méthylique de l'acide acéthylthio-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 prostadiène-4,13 oïque-(4Z,13E)-(9a,lla,15S).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,54;
IR: v=2930, 2550, 1740, 1690, 1125, 1020 cm-1;
RMN (solution dans CCI4): 5 = 5,60-5,04 (4H, m), 4,57 (2H, m), 3,57 (3H, s), 4,20-3,10 (7H, m), 2,27 (3H, s).
Exemple de référence 7:
Disulfure de di[bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 (butyl-1 cyclo-butyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oate de méthyle-(5Z,13E)-(lla,15R) ]-9a,9a'
Sous atmosphère d'azote, on agite un mélange de 290 mg du composé acéthylthio préparé comme décrit dans l'exemple de référence 6, de 4 ml de méthanol et de 70 mg de carbonate de potassium, à la température ambiante pendant 1 Vi h, puis à 35° C pendant 1 h. On verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'un mélange glace/eau, on extrait par de l'éther diéthylique, on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (6/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 254
28
donne 250 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=4/1): Rf=0,25; IR: v=1740,1440,1030, 975 cm-1;
RMN: S = 5,70-5,20 (8H, m), 4,60 (4H, m), 3,60 (6H, s), 0,90 (6H, m).
Le composé qui suit se prépare à partir du composé acétylthio correspondant, préparé comme décrit dans l'exemple de référence 6 (B), par la même méthode que celle décrite ci-dessus:
A) Disulfure de di-[bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oate de méthyle-(5Z,13E)-(1 la,15S,16S)]-9a,9ct'.
CCM (benzène/acétate d'éthyle=4/1): Rf=0,48;
RMN (solution dans CC14) : 8 = 5,60-5,10 (8H, m), 4,70-4,40 (4H, m), 3,55 (6H, s), 1,10-0,70 (12H, m);
SM: m/e=480,462, 378,360.
Exemple de référence 8:
Disulfure de di-[dihydroxy-11,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oate de mëthyle-(5Z,13E)-(lla,15R)]-9a,9o!
On agite un mélange de 250 mg du composé tétrahydropyrannyl-2 oxy préparé comme décrit dans l'exemple de référence 7, de 8 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml d'acide chlorhydrique IN, à la température ambiante, puis à 40-45° C pendant 2 h. On extrait le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 70 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,48;
RMN: 8=5,35 (8H, m), 3,90 (4H, m), 3,60 (6H, s), 3,35 (2H, m), 0,90 (6H, m);
SM: m/e=406,404, 388,386, 375.
Exemple de référence 9:
Ester méthylique de l'acide mercapto-9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cy-clobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15R)
On agite à la température ambiante pendant 2 'A h un mélange de 57 mg du disulfure préparé comme décrit dans l'exemple de référence 8, de 1,3 ml de méthanol aqueux à 10%, de 35jil de tributyl-phosphine et de 3 gouttes d'acétone. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/2) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 44 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2): Rf=0,44; IR: v=3400,1740,1440,1250, 980 cm-1;
RMN: 8=5,45 (2H, m), 5,25 (2H, m), 4,05-3,20 (6H, m); SM: m/e=406, 393, 388,295.
Le composé qui suit se prépare à partir du composé préparé comme décrit dans l'exemple de référence 7 (A), par la méthode décrite ci-dessus:
A) Ester méthylique de l'acide mercapto-9 bis-(tétrahydropyran-nyl-2 oxy)-ll,15 méthyl-16 prostadiène-5,13 oïque. CCM (benzène/acétate d'éthyle=4/1): Rf=0,68;
IR: v=2950, 2870,1745, 1450, 1440, 1360, 1270, 1205, 1135, 1080, 1025,975 cm-1;
RMN (solution dans CC14): 8 = 5,60-5,10 (4H, m), 4,70-4,40 (2H, m), 3,55 (3H, s), 1,10-0,70 (6H, m);
SM: m/e=535,464, 380, 362.
Exemple de référence 10:
Ester méthylique de l'acide acétylthio-9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15R)
On agite à 40-45° C pendant 2 h un mélange de 1,507 g de composé tétrahydropyrannyl-2 oxy préparé comme décrit dans l'exemple de référence 6 (A), de 30 ml d'acide acétique à 65% en volumes et de 6 ml de tétrahydrofuranne. On verse le mélange réactionnel dans 150 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, en refroidissant au bain de glace, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (lA) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 785 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2): Rf=0,52; RMN: 8=5,70-5,00 (4H, m), 4,20-3,00 (8H, m), 2,28 (3H, s), 1,01-0,60 (9H, m).
Les composés qui suivent se préparent à partir des composés tétrahydropyrannyl-2 oxy correspondants par la même méthode que celle décrite ci-dessus:
A) A partir du produit de l'exemple de référence 6 (C), l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 dihydroxy-11,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15R).
CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane=2/l): Rf=0,53; IR: v=1740,1695 cm-1;
RMN: 8=7,13 (2H, d), 6,75 (2H, d), 5,67 (2H, m), 5,40 (2H, m), 3,62 (3H, s), 2,32 (3H, s).
B) A partir du produit de l'exemple de référence 6 (D), l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostadiène-5, 13 oïque-(5Z, 13E)-(9ct, 11 a, 15S, 16R).
CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane=2/1): Rf=0,31; IR: v=3400,2950, 1740, 1690,1430, 1120, 970 cm-1; RMN: 8=6,00-4,90 (4H, m), 4,50-3,50 (3H, m), 3,68 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,13-0,66 (6H, m).
C) A partir du produit de l'exemple de référence 6 (E), l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 hydroxy-15 prostadiène-5,13 oï-que-(5Z, 13E)-(9a, 15S).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/l): Rf=0,40;
IR: v=3450, 1740,1690, 1430, 970 cm-1;
RMN: 8 = 5,60-5,10 (4H, m), 4,05 (2H, m), 3,60 (3H, s), 2,25 (3H,
s), 0,90 (3H, m).
D) A partir du produit de l'exemple de référence 6 (F), l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 dihydroxy-11,15 prostadiène-4,13 oïque-(4Z, 13E)-(9a, 1 la,15S).
CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane=2/l): Rf=0,37;
IR: v=3360, 2930, 2860, 1740, 1690, 1437, 1360, 1125cm-'; RMN: 8 = 5,56-5,07 (4H, m), 3,65 (3H, s), 4,20-3,65 (3H, m), 2,30 (7H, s).
Exemple de référence 11:
Les composés qui suivent se préparent à partir des composés acétylthio correspondants par la méthode décrite dans l'exemple de référence 7. On exécute la réaction à la température ambiante, en 20 à 60 min:
A) A partir du produit de l'exemple de référence 10, l'ester méthylique de l'acide mercapto-9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,l la,15R).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2): Rf=0,52;
IR: v=3400, 3030,2950, 2850, 1740, 1440, 1370,1320, 1240, 1200,
1180,1155, 1080,1020,980 cm-';
RMN: 8 = 5,60-5,05 (4H, m), 4,10-3,10 (6H, m), 1,10-0,62 (9H, m).
B) A partir du produit de l'exemple de référence 10 (A), l'ester méthylique de l'acide mercapto-9 dihydroxy-11,15 (chloro-4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
29
643 254
phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15R).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2): Rf=0,53; IR: v=1740cm_1;
RMN: 8 = 7,10 (2H, d), 6,73 (2H, d), 5,65 (2H, m), 5,42 (2H, m), 3,63 (3H, s).
C) A partir du produit de l'exemple de référence 10 (B), l'ester méthylique de l'acide mercapto-9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostadiène-5, 13 oïque-(5Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S, 16R).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2): Rf=0,30;
IR: v=3400, 2950,1740,1430,970 cm-';
RMN: 8 = 5,85-4,90 (4H, m), 3,60 (3H, s), 1,06-0,50 (6H, m).
D) A partir du produit de l'exemple de référence 10 (C), l'ester méthylique de l'acide mercapto-9 hydroxy-15 prostadiène-5,13 oï-que-(5Z, 13E)-(9a, 15S).
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,45; IR: v=3450,1740,1440,970 cm-1;
RMN: 8 = 5,60-5,15 (4H, m), 4,00 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,45 (1H, m), 0,90 (3H, m).
E) A partir du produit de l'exemple de référence 10 (D), l'ester méthylique de l'acide mercapto-9 dihydroxy-11,15 prostadiène-4,13 oïque-(4Z, 13E)-(9a, 11 a, 15S).
CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane=2/l): Rf=0,37;
IR: v = 3370,2930,2860,1740,1438 cm-i;
RMN: 8 = 5,62-5,10 (4H, m), 3,61 (3H, s), 2,30 (4H, m).
F) A partir de l'ester méthylique de l'acide acétylthio-9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,llct,15S) [préparé comme décrit dans «Tetrahedron Letters», 559 (1978)], l'ester méthylique de l'acide mercapto-9 bis-(tétrahydro-pyrannyl-2 oxy)-11,15 prostadiène-5,13 oïque-(5Z,13E)-(9a,lla,15S).
CCM (hexane/acétate d'éthyle=7/3): Rf=0,43;
IR: v= 1741, 1460, 1450, 1437, 1353, 1200, 1130, 1075, 1033, 1020,
972 cm-1.
Exemple 1 :
Ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cy-clobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9a,lla,15R) [ou ester méthylique de la (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 thio-PGI
On agite à la température ambiante pendant 1 h un mélange de 43 mg du composé mercapto préparé comme décrit dans l'exemple de référence 9, de 1 ml de méthanol et de 0,5 ml d'acide chlorhydrique IN. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/2) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 25 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,44; IR: v = 3400,1740,1440,1100, 980 cm"1;
RMN: 8 = 5,57 (2H, m), 3,97 (1H, m), 3,85-3,20 (6H, m), 0,91 (3H, m);
SM: m/e=406, 398, 388, 362, 295, 263, 252.
Les composés suivants se préparent à partir des composés mercapto correspondants, par la même méthode que celle décrite ci-dessus :
A) A partir du produit de l'exemple de référence 11 (A), l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15R) [ou ester méthylique de la diméthyl-16,16 thio-PGI i].
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2): Rf=0,52; IR: v=3400, 2950, 2850, 1740, 1460, 1440, 1370, 1260, 1210, 1180, 1020, 980 cm-';
RMN: 8 = 5,81-5,29 (2H, m), 4,20-3,30 (7H, m), 1,05-0,62 (9H, m); SM: m/e=394, 381,350.
B) A partir du produit de l'exemple de référence 9 (A), l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S,16S) [ou ester méthylique de la méthyl-16S thio-PGIi].
CCM (benzène/acétate d'éthyle = 1/2): Rf=0,41 ;
IR: v = 3450, 2930,1740, 1715, 1440, 1380, 1170, 1080,1010,
975 cm-1;
RMN: 8 = 5,60-5,40 (2H, m), 4,00-3,20 (4H, m), 3,68 (3H, s), 1,05-0,75 (6H, m);
SM: m/e=398, 380, 367, 362.
C) A partir du produit de l'exemple de référence 11 (B), l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS, 9a,lla,15R) [ou ester méthylique de la (chloro-4 phénoxy)-16 tétra-nor-17,18,19,20 thio-PGl!].
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2): Rf=0,53;
IR: v= 1740 cm-1;
RMN: 8 = 7,12 (2H, d), 6,74 (2H, d), 5,63 (2H, m), 3,58 (3H, s).
D) A partir du produit de l'exemple de référence 11 (C), l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a, 11 a, 15S, 16R) [ou ester méthylique de la méthyl-16R thio-PGl!].
CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane=2/l): Rf=0,33;
IR: v=3450, 2940, 2875,1740,1710, 1170,1010, 970 cm-1; RMN: 8 = 5,89-5,14 (2H, m), 4,47-3,15 (8H, m), 1,05-0,60 (6H, m); SM: m/e=380, 295, 277, 263, 252,113, 85, 43.
E) A partir du produit de l'exemple de référence 11 (D), l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 hydroxy-15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,15S) [ou ester méthylique de la désoxy-11 thio-PGIi]. CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1): Rf=0,43;
IR: v = 3450,1740,1440, 970 cm-';
RMN: 8 = 5,51 (2H, m), 4,04 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,40 (1H, m), 0,89 (3H, m);
SM: m/e=368, 350, 337, 317,297,290,279,265,224,211,189.
F) A partir du produit de l'exemple de référence 11 (E), l'ester méthylique de l'acide épithio-5,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(5RS,9a,lla,15S).
CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane=2/1) : Rf = 0,41 ;
IR: v = 3370, 2920, 2850,1740, 1433 cm-';
RMN: 8 = 5,51 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,15-3,15 (4H, m), 2,32 (3H, t).
G) A partir du produit de l'exemple de référence 11 (F), l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) [ou ester méthylique de la thio-PGIi]. CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,46;
IR: v=3380,1740, 1440, 1260, 1200, 1176, 1020, 975 cm-'; RMN: 8 = 5,78-5,30 (2H, m), 4,26-3,20 (4H, m), 3,66 (3H, s).
Exemple 2:
Acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9a,lla,15S) [ou thio-PGIj
On agite à la température ambiante pendant 30 min un mélange de 45 mg de l'ester méthylique de la thio-PGI, [préparé comme décrit dans l'exemple 1 (G)], de 1 ml de méthanol et de 0,7 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium IN. On acidifie le mélange réactionnel jusqu'à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique IN, on le dilue avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3/1) d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, ce qui donne 30 mg du composé cherché, sous forme de cristaux amorphes blancs ayant les caractéristiques physiques suivantes:
P.F. 72-73°C;
IR (plaquette de KBr): v=3350,1950,1850,1700,1450, 1390,1350, 1330, 1260, 1210, 1180, 1080,1000, 980 cm-';
SM: m/e=352, 334, 308.
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Exemple 3:
Ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6R,9a,lla,15S) [ou ester méthylique de la thio-PGli-6R] et ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6S,9a,lla,15S) [ou ester méthylique de la thio-PGI1-6S]
25 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) [préparé comme décrit dans l'exemple 1 (G)] sont soumis à une séparation par une Chromatographie en couche mince sur gel de silice en développant trois fois avec un mélange (3/1) d'acétate d'éthyle et d'hexane comme solvant de développement, ce qui donne 7 mg du composé 6R et 6 mg du composé 6S. Ces composés ont les caractéristiques physiques suivantes:
a) Ester méthylique de la thio-PGI^ôR:
CCM (acétate d'éthyle/hexane=3/l, développement trois fois): Rf=0,48;
RMN: 8=5,60-5,40 (2H, m), 4,15-3,20 (4H, m), 3,66 (3H, s), 1,00-1,70 (3H, m);
SM : m/e=366, 353,348,332, 322,315, 306,295,252.
b) Ester méthylique de la thio-PGIi-ôS:
CCM (acétate d'éthyle/hexane=3/l, développement trois fois): Rf=0,43;
RMN: 8 = 5,80-5,30 (2H, m), 4,04 (1H, m), 3,85-3,20 (3H, m), 3,67 (3H, s), 1,00-0,70 (3H, m);
SM: m/e=366, 353, 348, 332, 322, 315, 306, 295, 252.
Exemple de référence 12:
Ester méthylique de l'acide épithio-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9a,lla,15S)
On prépare le composé cherché (552 mg) à partir de l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) (384 mg) [préparé comme décrit dans l'exemple 1 (G)] par la réaction de tétrahydropyrannylation décrite dans l'exemple de référence 1.
CCM (acétate d'éthyle/hexane=3/7): Rf=0,40.
Exemple de référence 13:
Ester méthylique de l'acide phénylséléno-2 épithio-6,9 bis-(tétrahydro-pyrannyl-2 oxy)-ll,15prostène-13 oïque-(13E)-(2RS,6RS,9a,lla, 15S)
Sous atmosphère d'argon, on ajoute 1 ml d'une solution 1,5M de butyllithium dans de l'hexane à un mélange de 0,28 ml de diisopro-pylamine et de 2 ml de tétrahydrofuranne, à — 78° C, et on agite le mélange résultant à cette température pendant 10 min. On y ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg du composé tétrahydropyrannyl-2 oxy préparé comme décrit dans l'exemple de référence 12 dans 5 ml de tétrahydrofuranne, à — 78°C, on agite le mélange à cette température pendant 30 min, on y ajoute une solution de 468 mg de disélénure de diphényle dans 3 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant à —78°C pendant 20 min. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par de l'acide chlorhydrique 0,5N, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (9/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 624 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (cyclohexane/acétated'éthyle=4/l): Rf=0,40 et 0,37; IR: v=1735,1580,1452,1435,1378,1358,1345,1326,1268,1245, 1200, 1185,1135,1078,1035, 1021, 975 cm*-';
RMN (solution dans CC14): 8 = 7,60-7,00 (5H, m), 5,60-5,10 (2H, m), 4,56 (2H, m), 3,54 (3H, s), 1,10-0,70 (3H, m);
SM: m/e=606, 551, 522, 504,478.
Exemple de référence 14:
Ester méthylique de l'acide épithio-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l 1,15prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)
On agite entre 15 et 60° C pendant 5 54 h un mélange de 600 mg du composé phénylséléno préparé comme décrit dans l'exemple de référence 13, de 14 ml de tétrahydrofuranne, de 107 mg de bicarbonate de sodium et de 1 ml d'eau oxygénée à 30% en volumes. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (19/1) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 42 mg du composé cherché et 415 mg d'un mélange d'ester méthylique de l'acide sulfinyl-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S) et d'ester méthylique de l'acide phénylséléno-2 sulfinyl-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostène-13 oïque-(13E)-(2RS,6RS,9a,lla,15S). Ces composés présentent les caractéristiques physiques suivantes:
a) Composé cherché:
CCM (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle=9/1): Rf=0,52; RMN: 8=7,30-6,60 (1H, m), 5,77 (1H, d), 5,70-5,20 (2H, m), 4,63 (2H, m), 3,65 (3H, s).
b) Ester méthylique de l'acide sulfinyl-6,9 bis-(tétrahydropyran-nyl-2 oxy)-ll,15 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S): CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,20 et 0,28.
c) Ester méthylique de l'acide phénylséléno-2 sulfinyl-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostène-13 oïque-(13E)-(2RS, 6RS, 9a,lla,15S):
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,28.
Exemple 4:
Ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostadiène-2, 13 oïque- (2E.13E) - (6RS,9a,lla,15S)
On prépare le composé cherché (17 mg) à partir de l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S) (40 mg) (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 14) par la même méthode que celle décrite dans l'exemple de référence 10.
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,44;
IR (plaquette de KBr): v=3460,1728, 1705,1655,1438,1325,1293, 1200,1180,1080,1025, 973 cm-';
RMN: 8=7,15-6,13 (1H, m), 5,84 (1H, d), 5,70-5,25 (2H, m), 4,20-3,20 (4H, m), 3,72 (3H, s), 1,04-0,82 (3H, m);
SM: m/e=382, 364, 351,346,330,320.
Exemple 5:
Ester méthylique de l'acide sulfinyl-6,9 dihydroxy-11,5 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S) et ester méthylique de l'acide sulfonyl-6,9 dihydroxy-11,15 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)
On agite à la température ambiante pendant 30 min un mélange de 371 mg du mélange préparé comme décrit dans l'exemple de référence 14, de 5 ml d'acétate d'éthyle, de 100 mg de bicarbonate de sodium et de 0,1 ml d'eau oxygénée à 35% en volumes, puis on y ajoute 20 mg d'hydrosulfite de sodium et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 10 min. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne 360 mg d'un mélange d'ester méthylique de l'acide sulfinyl-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a,l la,15S) et d'ester méthylique de l'acide sulfonyl-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostadiène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a,l la,15S). Le composé sulfonyle présente la caractéristique physique suivante:
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,66.
On agite entre 45 et 60°C pendant 4 h un mélange des 360 mg du mélange préparé ci-dessus, de 1 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml s
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d'acide acétique à 65% en volumes. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant, ce qui donne 108 mg du composé sulfinyle cherché et 63 mg du composé sulfonyle cherché. Ces composés présentent les caractéristiques physiques suivantes:
a) Composé sulfinyle:
CCM (méthanol/acétate d'éthyle = 1/19): Rf=0,09;
RMN: 5 = 6,99 (1H, m), 5,91 (1H, d), 5,74-5,35 (2H, m), 4,43-3,55
(4H, m), 3,67 (3H, s), 1,00-0,70 (3H, m);
SM: m/e=398, 380, 367, 362, 331, 323, 313, 188,187.
b) Composé sulfonyle:
CCM (méthanol/acétate d'éthyle = 1/19): Rf=0,39;
RMN: 8=6,94 (1H, m), 5,89 (1H, d), 5,70-5,40 (2H, m), 4,20-3,00
(4H, m), 3,68 (3H, s), 1,00-0,70 (3H, m);
SM: m/e=396,378, 364, 346, 343,330, 312,298,293,213.
Exemple 6:
Ester méthylique de l'acide sulfinyl-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a,lla,15S) et ester méthylique de l'acide sulfonyl-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a,lla,15S)
Sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 270 mg d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté 70%) dans 6 ml de chlorure de méthylène à un mélange de 300 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,1 la,15S) [préparé comme décrit dans l'exemple 1 (G)], de 131 mg de bicarbonate de sodium et de 3 ml de chlorure de méthylène, à — 78° C, et on agite le mélange résultant à cette température pendant 1 Vi h. On y ajoute 98 mg d'hydrosulfite de sodium et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 10 min. On filtre le mélange réactionnel à travers un lit de sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant une solution à 2% en volumes de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 90 mg du composé sulfinyle et 165 mg du composé sulfonyle. Le composé sulfonyle présente les caractéristiques physiques suivantes: CCM (méthanol/acétate d'éthyle = 1/19): Rf=0,49; IR: v = 3430,1735,1439,1370,1220,1175,1075, 973 cm-'; RMN: 8=5,80-5,25 (2H, m), 4,20-3,20 (4H, m), 3,68 (3H, s), 1,04-0,74 (3H, m);
SM: m/e=398, 385, 380, 367, 349.
On sépare 25 mg du composé sulfinyle obtenu en un isomère moins polaire (13 mg) et un isomère plus polaire (11 mg) par Chromatographie en couche mince sur gel de silice en développant trois fois avec, comme solvant de développement, une solution à 5% en volumes de méthanol dans de l'acétate d'éthyle. Ces isomères présentent les caractéristiques physiques suivantes:
a) Isomère le moins polaire:
CCM (méthanol/acétate d'éthyle = 1/19): Rf=0,13;
RMN: 8=5,65-5,36 (2H, m), 4,18-3,81 (2H, m), 3,80-3,10 (2H, m),
3,67 (3H, s).
b) Isomère le plus polaire:
CCM (méthanol/acétate d'éthyle= 1/19): Rf=0,08; RMN: 8=5,71-5,28 (2H, m), 4,20-3,20 (4H, m), 3,67 (3H, s).
Exemple 7:
Ester méthylique de l'acide sulfonyl-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-( 13E)-(9a,lla,15S,16R)
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 53,8 mg d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté 70%) dans 1 ml de chlorure de méthylène à un mélange de 56 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(9a,lla,15S,16R) [préparé comme décrit dans l'exemple 1 (D)], de 23,6 mg de bicarbonate de sodium et de 6 ml de chlorure de méthylène, à — 70° C, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On arrête la réaction par addition d'hydrosulfite de sodium, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/2) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 44 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,35;
IR: v=3450,2975, 2945,2875,1735,1310,1270,1120, 975cm-'; RMN: 8=6,00-5,05 (2H, m), 4,45-2,75 (6H, m), 3,67 (3H, s), 1,05-0,60 (6H, m);
SM: m/e=412, 394, 381, 346, 328, 295.
Exemple 8:
N-Méthanesulfonylépithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 amide-1-(13E)-(6RS,9a,lla,15S)
A un mélange de 100 mg d'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) (préparé comme décrit dans l'exemple 2), de 1,5 ml de N,N-diméthylformamide et de 37 fil de triéthylamine, on ajoute 35 jtl de chloroformiate d'isobutyle, à 0°C, et on agite le mélange à cette température pendant 25 min. On y ajoute un mélange de 128 mg de méthanesulfonylamide sodique et de 0,233 ml d'hexaméthylphosphotriamide, à la température ambiante, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 h. On acidifie le mélange réactionnel jusqu'à pH 4 à 5 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, on l'extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant une solution à 5% en volumes de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 75 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,27;
IR: v = 3380, 3250, 3040,2945, 2860,1720,1450,1410,1380,1340, 1250,1155,1125,1080,1050, 970 cm-»;
RMN (solution dans acétone-d6 H- CDC13): 8=5,85-5,25 (2H, m), 4,41-2,98 (7H, m), 3,24 (3H, s), 0,89 (3H, s);
SM: m/e=429, 411, 385, 321, 315, 295, 67, 55, 43.
Exemple 9:
Ester décylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oï-que-(13E)-(6RS,9a,lla,15S)
On ajoute goutte à goutte une solution éthérée de diazodécane à une solution de 100 mg d'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) (préparé comme décrit dans l'exemple 2) dans 5 ml de chlorure de méthylène, à la température ambiante, avec agitation jusqu'à ce que la matière de départ ne soit plus détectable par CCGS utilisant comme solvant de développement une solution à 2% en volumes de méthanol dans de l'acétate d'éthyle. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 109 mg du composé cherché ayant les caractéristique physiques suivantes:
CCM (méthanol/acétate d'éthyle = 1/49): Rf=0,61;
IR: v = 3400, 2975, 2950, 2875,1740, 1460, 1260, 1175,1095, 1080,
970 cm-1;
RMN: 8 = 5,80-5,25 (2H, m), 4,05 (2H, t), 4,34-3,20 (6H, mj, 0,89 (3H,t);
SM: m/e=492,474,448, 378, 193,187.
Exemple 10:
Ester d'hydroxy-2 éthyle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 pros-tène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S)
On agite à la température ambiante pendant 5 min un mélange de 70 mg d'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-
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32
(13E)-(6RS,9a,lla,15S) (préparé comme décrit dans l'exemple 2), de
3 ml de tétrahydrofuranne et de 34,5 jj.1 de triéthylamine, puis on l'agite avec 27,7 jj.1 de chlorure de pivaloyle. On ajoute au mélange 70 jj.1 de triéthylamine et 0,5 ml d'hydroxy-2 éthanol, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 18 h. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/1) d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, ce qui donne 92 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (méthanol/acétate d'éthyle=1/49): Rf=0,35;
IR: v=3375, 2970,2950, 2875,1740,1450,1440,1420,1385,1265,
1180,1100, 970 cm-1;;
RMN: 8 = 5,80-5,12 (2H, m), 4,65-3,19 (8H, m), 0,88 (3H, t); SM: m/e=396, 378, 353, 282, 236, 99.
Les composés qui suivent se préparent à partir des alcools ou phénols correspondants par la méthode décrite ci-dessus:
A) A partir de l'éthyl-4 phénol, l'ester d'éthyl-4 phényle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6R,9a, lla,15S).
CCM (acétate d'éthyle); Rf=0,57;
IR: v=3375,2970, 2940, 2860,1750,1510,1460,1200, 965,
750 cm-1;
RMN: 8 = 7,18 (2H, d), 6,96 (2H, d), 5,80-5,27 (2H, m), 4,42-3,20 (4H, m), 0,88 (3H, t);
SM: m/e=456,438, 353, 335, 317,122, 107,43.
B) A partir de benzoylamino-4 phénol, l'ester de benzoylamino-
4 phényle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S).
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,54;
IR: v=3350, 2945, 2860,1760, 1660, 1530, 1510, 1410,1320, 1200, 970 cm-1;
RMN (solution dans acétone-d6-t-diméthylsulfoxyde-d<î): 8 = 8,22-7,72-(4H, m), 7,72-7,25 (3H, m), 7,19 (2H, d), 5,75-5,24 (2H, m), 0,88 (3H,t);
SM: m/e=547, 529, 503, 352, 335, 317, 213,105, 77.
C) A partir de méthylthio-4 phénol, l'ester de méthylthio-4 phényle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a, 1 la, 15S).
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,56;
IR: v=3375, 2950,1760, 1490, 1205, 1170, 1130, 1090, 970,
760 cm-1;
RMN: 8=7,27 (2H, d), 7,00 (2H, d), 5,80-5,25 (2H, m), 4,45-3,25
(4H, m), 2,47 (3H, s), 0,89 (3H, t);
SM: m/e=492,474, 456, 353, 335, 317, 140, 125, 99, 43.
D) A partir du glycérol, l'ester de dihydroxy-2,3 propyle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S).
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,16;
IR: v=3350,2940, 2860, 1735, 1450, 1175, 1050, 965, 750 cm-1; RMN (solution dans acétone-d6+CDC13) : 8 = 5,85-5,20 (2H, m), 4,50-2,95 (13H, m), 0,89 (3H, t);
SM: m/e=426, 408, 382, 353, 335, 312,149, 99, 67, 55, 43.
E) A partir de l'éthylthio-2 éthanol, l'ester d'éthylthio-2 éthyle de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S).
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,50;
IR: v=3400,2945, 2860,1740,1450,1380,1265,1170,1085,
970 cm-1;
RMN: 8 = 5,80-5,15 (2H, m), 4,23 (2H, t), 4,55-3,15 (4H, m), 2,75 (2H, t), 2,60 (2H, q), 3,15-2,15 (6H, m), 1,27 (3H, t), 0,89 (3H, t); SM: m/e=440,422, 396, 352, 238,149, 89, 61, 43.
F) A partir de l'alcool furfurylique, l'ester furfurylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a, lla,15S).
CCM (acétate d'éthyle) : Rf = 0,51 ;
IR: v=3400, 2950, 2875, 1740, 1500,1450,1380, 1155, 970, 760 cm-1;
RMN: 8=7,53-7,34 (1H, m), 6,55-6,20 (2H, m), 5,80-5,27 (2H, m),
5,07 (2H, large s), 4,42-3,19 (4H, m), 0,89 (3H, t);
SM: m/e=450, 432, 414, 379, 351, 333, 235, 99, 81, 71, 43.
G) A partir de l'alcool tétrahydrofurfurylique, l'ester tétrahy-drofurfurylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(l 3E)-(6RS,9a, 1 la,l 5S).
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,40;
IR: v=3400,2975,2950,2875,1740,1460,1250,1180,1085,1020, 970,745 cm-1;
RMN: 8 = 5,75-5,25 (2H, m), 4,64-3,10 (9H, m), 0,89 (3H, t); SM: m/e=436,418, 392, 352, 334, 322, 263,238, 99, 85, 71, 43.
H) A partir de l'hydroxy-3 phtalide, l'ester de phtalidyl-3 de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S).
CCM (acétate d'éthyle): Rf=0,50;
SM: m/e=352, 334, 308, 238, 154,149,105, 99.
Exemple 11:
Ester de semi-carbazonotyl-4 de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S)
A une solution de 98 mg d'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) (préparé comme décrit dans l'exemple 1) et de 52 |il de triéthylamine dans 3 ml d'acétone, on ajoute 49 (il de chloroformiate d'isobutyle, à 0°C, et on agite le mélange à 0°C pendant 30 min. On y ajoute 1,4 ml de pyridine et 202 mg d'hydroxy-4 benzaldéhyde semi-carbazone, à la température ambiante, et on ajoute le mélange résultant à la température ambiante pendant 5 h. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu par recristallisation à partir d'acé-tonitrile, ce qui donne 29,5 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
P.F. 90-91°C;
CCM (chloroforme/tétrahydrofuranne/acide acétique = 10/2/1): Rf=0,20;
IR (plaquette de KBr): v=3475, 2950,2870,1760,1680,1580,1190, 970 cm-1;
RMN (solution dans acétone-d6+CDCl3): 8=9,75 (1H, large s), 7,90 (1H, large s), 7,66 (2H, d), 7,10 (2H, d), 6,02 (2H, large s), 5,70-5,25 (2H, m), 4,30-3,08 (6H, m);
SM : m/e=469, 452, 424, 352, 334, 251, 240, 147, 65.
Exemple 12:
Ester de bis-(stèaroyloxy)-l,3 propyl-2 de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S)
Sous atmosphère d'azote, on agite à 50° C pendant 1 Vi h un mélange de 51 mg d'ester de bis-(stéaroyloxy)-l,3 propyl-2 de l'acide épithio-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S), de 2,5 mg de complexe acide p-toluènesul-fonique/pyridine et de 2 ml de méthanol, puis on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (2/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 29 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle= 1/1): Rf=0,49;
IR (solution dans CC14): v=2950, 2850, 1745,1460, 1160 cm-1 ; RMN (solution dans CC14): 8 = 5,70-4,80 (3H, m), 4,50-3,00 (10H, m), 2,70-0,70 (95H, m);
SM: m/e=846, 692, 674, 648, 606.
L'ester de bis-(stéaroyloxy)-l,3 propyl-2 de l'acide épithio-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-ll,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l 1 a, 15S), utilisé comme matière de départ, se prépare comme suit:
Sous atmosphère d'azote, on agite à la température ambiante pendant 3 h un mélange de 2,0 g de glycérol, de 13,0 g de chlorure de stéaroyle, de 35 ml de pyridine et de 70 ml de chloroforme, puis on
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le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme, on lave cette solution par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On recristallise le nouveau résidu à partir d'acétone, ce qui donne 3,548 g de bis-(stéaroyloxy)-l,3 propanol-2 ayant les caractéristiques physiques suivantes:
P.F. 78,5-79°C;
CCM (chloroforme/acétate d'éthyle = 10/1): Rf=0,67;
IR (plaquette de KBr): v=3450,2925,1740,1200 cm-i; RMN: 8=4,1 (5H, large s), 2,7-2,0 (5H, m), 2,0-0,6 (66H, m); SM: m/e=606, 593, 578.
Sous atmosphère d'azote, on agite un mélange de 122 mg d'acide épithio-6,9 bis-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) [préparé à partir de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) (lui-même préparé comme décrit dans l'exemple 2) par la méthode de tétrahy-dropyrannylation décrite dans l'exemple de référence 1], de 143 mg de bis-(stéaroyloxy)-l,3 propanol-2 (préparé comme décrit ci-dessus), de 75 mg de disulfure de dipyridyle, de 90 mg de triphénylphosphine et de 3 ml de xylène, d'abord à la température ambiante pendant 2 h, puis à 40° C pendant 2 h, et enfin à 80° C pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (8/1) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 51 mg de l'ester de bis-(stéaroyloxy)-l,3 propyl-2 de l'acide épithio-6,9 bis-(tétrahydropy-rannyl-2 oxy)-ll,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9ct,Ila,15S)
ayant la caractéristique physique suivante:
SM: m/e=675, 606.
Exemple 13:
Clathrate de cyclodextrine a de l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S)
On ajoute une solution de 6,3 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a, lla,15S) [préparé comme décrit dans l'exemple 1 (G)] dans 0,5 ml d'éthanol à une solution de 212,6 mg de cyclodextrine a dans 1,5 ml d'une solution à 1% en volumes de triéthylamine dans de l'eau, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 min. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne 217 mg du clathrate de cyclodextrine a de l'ester méthylique susmentionné. La proportion de cet ester dans le clathrate de cyclodextrine est de 2,9% en poids.
Exemple 14:
Clathrate de cyclodextrine ß de l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9a,lla,15S)
On ajoute une solution de 6,4 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a, 1 la,15S) [préparé comme décrit dans l'exemple 1 (G)] dans 0,5 ml d'éthanol à une solution de 93,6 mg de cyclodextrine ß dans 3,5 ml d'une solution à 1 % en volume de triéthylamine dans de l'eau, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 min. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne 89,8 mg du clathrate de cyclodextrine ß de l'ester méthylique susmentionné. La proportion de cet ester dans le clathrate de cyclodextrine est de 7,1% en poids.
En opérant comme décrit dans les exemples 13 et 14, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) alternativement par l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cy-clobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15R), l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihy-droxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,
lla,15R) et l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S,16S), on obtient les clathrates de cyclodextrines a et ß de ces esters.
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un nouveau composé thérapeutiquement actif de formule générale V, ou un de ses clathrates de cyclodextrine, un de ses sels non toxiques ou un de ses sels d'addition d'acide non toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, on administrera ormalement les nouveaux composés de la présente invention par voie orale, vaginale, rectale ou parentérale.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granu-' lés. Dans ces compositions solides, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, la dextrine, l'acide alginique, le lactose, le mannitol, le glucose ou le beurre de cacao. Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium. Les comprimés ou les pilules peuvent, si on le désire, être enrobés et mis sous forme de comprimés ou de pilules enrobés de sucre, enrobés de gélatine, pourvus d'un enrobage entérique ou d'un enrobage par film, ou de comprimés ou de pilules enrobés de deux ou de plusieurs couches.
Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharma-ceutiquement acceptables, contenant les diluants inertes habituellement utilisés en pharmacie, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation.
Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de substance absorbable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les compositions solides pour l'administration intrarectale comprennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Les compositions solides ou sous forme d'onguents pour l'administration vaginale comprennent les ovules, les ovules au caoutchouc de silicones et les onguents préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs avec un ou plusieurs excipients, diluants ou supports, tels que le beurre de cacao, le macrosol, le Witepsol (marque déposée), le caoutchouc de silicone ou la vaseline.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, l'éthanol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les ester organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle et les esters de sorbitane. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants ou par irradiation. On peut aussi les fabriquer sous forme de compositions solides stériles, qui peuvent être dissoutes extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention est variable, mais il est nécessaire qu'il représente une proportion telle qu'on obtienne un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025% en poids de substance active quand elles sont destinées à l'administration par
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injection; pour l'administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1% en poids de substance active.
La dose à employer dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration, de la durée du traitement, et de l'âge et du poids corporel du patient.
Chez la femme adulte, chaque dose par personne est en général de 5 ng à 5 mg en administration orale, intravaginale, intrarectale, intra-utérine, intraveineuse, intramusculaire ou extra-amniotique, de préférence orale ou intravaginale, dans les traitements pour le contrôle de l'œstrus, la contraception et la régulation menstruelle des femmes, ainsi que pour l'interruption de la grossesse et pour le déclenchement du travail chez les femmes enceintes. Normalement, la dose sera administrée une seule fois ou plusieurs fois par jour. La dose préférée, par personne, est de 0,2 à 1,5 mg en administration orale ou intravaginale.
Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques selon la présente invention.
Exemple 15:
On dissout 2 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihy-droxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) dans 10 ml d'éthanol, on mélange la solution avec 18,5 g de mannitol, on tamise le mélange à travers un tamis à mailles de 0,59 mm, on le sèche à 30° C pendant 90 min et on le passe de nouveau à travers un tamis à mailles de 0,59 mm. On ajoute 200 mg de silice microfine (par exemple de l'Aérosil, marque déposée) et on introduit à la machine la poudre obtenue dans cent capsules N° 2 en gélatine dure, ce qui donne des capsules contenant chacune 20 |xg du composé actif, qui est libéré dans l'estomac après ingestion de la capsule.
Exemple 16:
En opérant comme décrit dans l'exemple 15, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) par l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15R), par l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RSi9a,l la,15R) ou par l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S,16S), on obtient des capsules contenant chacune 10 |xg de ces composés.
Exemple 17:
On prépare d'une manière connue en soi, à partir des composés suivants, mille comprimés pour administration orale, chaque comprimé contenant 0,5 mg de la substance active:
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15
prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) 500 mg carboxyméthylcellulose calcique 2 g bioxyde de silicium 0,2 g stéarate de magnésium 2 g mannitol 95,3 g
En procédant comme décrit ci-dessus, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S) par 250 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15R), d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15R) ou d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S,16S), on obtient mille comprimés pour administration orale, dont chacun contient 0,25 mg de la substance active.
Exemple 18:
On prépare d'une manière connue en soi, à partir des composés suivants, cent comprimés buccaux pour administration orale,
chaque comprimé buccal contenant 0,5 mg de la substance active: ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15
prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) 50 mg bioxyde de silicium 0,03 g stéarate de magnésium 0,1g dextrine 9,82 g
En procédant comme décrit ci-dessus, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a, 11 a, 15S) par l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15R), par l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15R) ou par l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a, 11 a, 15S, 16S), on obtient cent comprimés buccaux pour administration orale, dont chacun contient 0,5 mg de la substance active.
Exemple 19:
On prépare d'une manière connue en soi, à partir des composés suivants, cent doses de poudre dispersable pour administration orale, chaque dose contenant 0,5 mg de la substance active:
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) 50 mg lactose 99,95 g
Exemple 20:
On prépare d'une manière connue en soi, à partir des composés suivants et en utilisant des capsules N° 3 en gélatine, cent capsules pour administration orale, chaque capsule contenant 0,5 mg de la substance active:
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) 50 mg stéarate de magnésium 0,23 g lactose 22,72 g
En procédant comme décrit ci-dessus, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) par 25 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15R), d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15R) ou d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S,16S), on obtient cent capsules dont chacune contient 0,25 mg de la substance active.
Exemple 21 :
On prépare d'une manière connue en soi, à partir des composés suivants, cent ovules pour administration vaginale, chaque ovule contenant 1 mg de la substance active:
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S) 100 mg
éthanol 2 ml
Witepsol S-52 80 g
En procédant comme décrit ci-dessus, mais en utilisant 20 mg de l'ester méthylique indiqué ci-dessus au lieu de 100 mg, on obtient cent ovules dont chacun contient 0,2 mg de la substance active.
On prépare, par la méthode décrite ci-dessus, cent ovules à partir de 50 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15R), ou d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a, 1 la,15R), ou d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S,16S), chaque ovule contenant 0,5 mg de la substance active.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
35
643 254
Exemple 22:
On obtient, d'une manière connue en soi, cinquante ovules de caoutchouc aux silicones pour administration vaginale, à partir des composés suivants et en utilisant 100 feuilles de caoutchouc aux silicones (10 cm2 de surface et 0,25 mm d'épaisseur) et de la gélatine 5 (utilisée comme matière de jointoiement), chaque ovule contenant 1 mg de la substance active:
ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S) 50 mg
éthanol 10 ml 10
Les exemples cliniques qui suivent illustrent l'utilisation des composés selon l'invention.
Exemple clinique 1:
On administre un ovule contenant 0,2 mg d'ester méthylique de 15 l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S) (préparé comme décrit dans l'exemple 21), par voie vaginale, une à trois fois à des intervalles de 1 à 3 h, à cinq femmes âgées de vingt à quarante ans et dont le terme de la grossesse est dépassé. Le déclenchement du travail est confirmé dans tous 20 les cas.
Exemple clinique 2:
On administre un ovule contenant 1 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)- 25
(6RS,9a,lla,15S) (préparé comme décrit dans l'exemple 21), par voie vaginale, une à cinq fois à des intervalles de 1 à 3 h, à quinze femmes âgées de vingt à quarante ans, 2 ou 3 d avant la date prévue de la menstruation. Le commencement de la menstruation est confirmé dans tous les cas. 30
Exemple clinique 3:
On administre un ovule contenant 0,5 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oï-
que-(13E)-(6RS,9a,l la,15R) (préparé comme décrit dans l'exemple 21), par voie vaginale, une à trois fois à des intervalles de 1 à 3 h, à trois femmes âgées de vingt à vingt et un ans, 2 ou 3 d avant la date prévue de la menstruation. Le commencement de la menstruation est confirmé dans tous les cas.
Exemple clinique 4:
On administre un à trois comprimés contenant chacun 0,5 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lia,15S) (préparés comme décrit dans l'exemple 17), par voie orale, à cinq femmes âgées de vingt à vingt-deux ans, 2 ou 3 d avant la date prévue de la menstruation. Le commencement de la menstruation est confirmé dans tous les cas.
Exemple clinique 5:
On administre un ovule contenant 1 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S) (préparé comme décrit dans l'exemple 21), par voie vaginale, deux à cinq fois à des intervalles de 1 à 3 h, à quinze femmes âgées de vingt à quarante ans, dans les premiers stades de la grossesse. L'interruption de la grossesse est confirmée dans tous les cas.
Exemple clinique 6:
On administre un à trois comprimés contenant chacun 0,25 mg d'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15R) (préparés comme décrit dans l'exemple 17), par voie orale, une à cinq fois, à sept femmes âgées de vingt-cinq à trente ans, dans les premiers stades de la grossesse. L'interruption de la grossesse est confirmée dans tous les cas.
R

Claims (14)

  1. 643 254
    REVENDICATIONS 1. Analogues de postaglandines ayant la formule générale:
    (o)r z-R1
    (V)
    5) un groupe phényle non substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylthio, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un groupe phényle,
    6) un groupe naphtyle,
    7) un groupe dihydroxy-2,3 ou dihydroxy-1,3 propyle,
    8) un groupe bis(alcanoyloxy)-2,3 ou bis(alcanoyloxy)-l,3 propyle,
    9) un groupement de formule:
    -di-
    -D,-N
    COOR12
    R13
    /
    \
    R14
    dans laquelle l'anneau A représente un groupement de formule:
    où la ligne en zigzag indique la configuration a ou ß, ou des mélanges des deux, l'anneau B représente un groupement de formule:
    (°)r?
    b,
    où Rfi représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, r représente 0,1 ou 2, Y représente un chaînon éthylène, un chaînon vinylène eis ou trans ou un chaînon éthylène, Z représente un groupement de formule:
    -(CH2)m- Z,
    -(CH2)3-CHR7- Z2
    -(CH2)2-CHR7-CH2- Z3
    -CH2-CHR7-(CH2)2- Z4
    -CHR7-(CH2)3- Z5
    ou — (CH2)2—CH=CH— trans Z6
    où m représente 3,4 ou 5, et R7 représente un groupe méthyle ou éthyle, R1 représente un groupement de formule:
    45
    ou —D3—R16
    où Dj représente un groupe alcoylène contenant de 1 à 12 atomes de carbone, D2 représente un groupe alcoylène contenant de 2 à 12 atomes de carbone, D3 représente une liaison simple ou un groupe alcoylène contenant de 1 à 12 atomes de carbone, R12, R13 et R14, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rls représente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ou alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rlfi représente un anneau hétérocycli-que, ou
    10) un groupement de formule:
    -CH® ' -©>~cH'sf'~NHii'iE2 ■
    0 o
    ' "CH « 'b
    0 0 o où R9 et R10, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle contenant de 1 à
    4 atomes de carbone, ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à
    5 atomes de carbone, ou bien
    -N
    / \
    R9
    RIO
    -COOR8
    .r9
    /
    -CON^
    RIO
    ou -CH2OR"
    où R8 représente:
    1) un atome d'hydrogène,
    2) un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone,
    3) un groupe aralcoyle contenant de 7 à 13 atomes de carbone,
    4) un groupe cycloalcoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    représente un anneau hétérocyclique, et R11 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle 55 ou éthyle, R3 représente une liaison simple ou un groupe alcoylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoxy contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe cycloalcoyle ou cycloalcoyloxy contenant de 4 à 7 atomes de carbone et non substitué ou substitué par au moins 60 un groupe alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou représente un groupe phényle ou phénoxy non substitué ou substitué par au moins un atome d'halogène, groupe trifluorométhyle ou groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous cette féserve que, quand R3 représente une liaison simple, R4 ne représente pas un ^5 groupe alcoxy, cycloalcoyloxy ou phénoxy, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, la configuration absolue des atomes de carbone des positions 6 et 15, qui peut être la même ou non, est R ou s, ou des mélanges des deux, c'est-à-dire RS,
    3
    643 254
    et avec cette restriction que, quand un des symboles Rs, R6 et R7 représente un groupe méthyle ou éthyle, les deux autres symboles représentent des atomes d'hydrogène et leurs clathrates de cyclodex-trine, ainsi que, quand le composé de formule générale (V) contient un groupe carboxy, leurs sels non toxiques, et, quand le composé de formule générale (V) contient un groupe amino, leurs sels d'addition d'acide non toxiques, à l'exclusion de ceux de ces analogues de pro-taglandines dans la formule desquels R1 représente un groupe —COOR8 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, Z représente un groupement Zl dans lequel m est égal à 4, R5 représente un atome d'hydrogène, B représente un groupement Bj dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, A représente un groupement A! dans lequel le groupe hydroxy est en configuration a, Y représente un chaînon vinylène trans, le groupe hydroxy attaché à la position 15 est en configuration S, R2 représente un atome d'hydrogène et le groupement — R3 — R4 représente un groupe n-pentyle, et des sels de sodium correspondants de ces analogues de Prostaglandines dans lesquels R1 représente un groupe —COOH.
  2. 2. Analogues de Prostaglandines selon la revendication 1, dans lesquels le groupe hydroxy attaché à l'atome de carbone de la position 15 et le groupe hydroxy ou hydroxyméthyle attaché à l'atome de carbone de la position 11 le sont selon la configuration a.
  3. 3. A titre de composés selon la revendication 1, l'ester méthyli-que de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (butyl-1 cyclobutyl)-15 pentanor-16,17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,llal5R), l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 diméthyl-16,16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15R),
    l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16
    prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S,16S),
    l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 (chloro-4 phénoxy)-16 tétranor-17,18,19,20 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9ot,lla,15R),
    s l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,l la,15S,16R),
    l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 hydroxy-15 prostène-13 oï-que-(l 3E)-(6RS,9a, 15S),
    l'ester méthylique de l'acide épithio-5,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 io oïque-(13E)-(5RS,9a,l la,15S),
    l'ester méthylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prosta-diène-2,13 oïque-(2E,13E)-(6RS,9a, lla,15S),
    l'ester méthylique de l'acide sulfinyl-6,9 dihydroxy-11,15 prosta-diène-2,13 oïque-(2E, 13E)-(6RS,9a, 11 a, 15S),
    15 l'ester méthylique de l'acide sulfonyl-6,9 dihydroxy-11,15 prosta-diène-2,13 oïque-(2E, 13E)-(6RS,9a, 11 a, 15S),
    l'ester méthylique de l'acide sulfonyl-6,9 dihydroxy-11,15 méthyl-16 prostène-13 oïque-( 13E)-(6RS,9ct, 1 la, 15S, 16R), la N-méthanesulfonylépithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 ami-20 de-l-(l3E)-(6RS,9a, 1 la, 15S),
    l'ester décylique de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(l 3E)-(6RS,9a, 1 la, 15S),
    les esters d'hydroxy-2 éthyle, d'éthyl-4 phényle, de benzoylamino-4 phényle, de méthylthio-4 phényle, de dihydroxy-2,3 propyle, d'éthyl-25 thio-2 éthyle, de furfuryle, de tétrahydrofurfuryle, de phtalidyle-3, de semicarbazonotolyle-4 et de bis(stéaroyloxy)-l,3 propyle-2 de l'acide épithio-6,9 dihydroxy-11,15 prostène-13 oïque-(13E)-(6RS,9a,lla,15S).
  4. 4. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandines de 30 formules générales respectives:
    Z7~COOR
    r3-R^
    oh "r*
    (VB) ou
    (vc)
    dans lesquelles Z7 représente un groupement de formule Zj, Z2, Z3, Z4 ou Zs, R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère, respectivement:
    1) la réaction d'un composé de formule générale:
    17
    so dans laquelle l'anneau E représente un groupement de formule:
    i ■
    s à /
    (VIA)
    a,
    60 ou un groupement de formule A2, A3 ou A4, R18 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxy qui est élimi-nable en milieu acide, R7a représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Z8 représente un groupement de formule:
    -(ch2)m_1-—(ch2)2— chr7 — —ch2-chr7-ch2-ou -chr7-(ch2)2-
    zp z10 zu z12
    643 254
    4
    la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis, R17 est tel que défini ci-dessus et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, sous cette réserve que, quand R7a représente un groupe méthyle ou éthyle, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et Z8 représente un groupement de formule Zg dans laquelle m est égal à 4 en milieu acide;
    2) la réaction d'un composé de formule générale:
  5. 6. Procédé de préparation des composés de formule générale:
    (O).
    (VG)
    (VIB)
    8
    -COOR
    17
    20
    dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 est trans, R17 est tel que défini dans la revendication 4 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1 caractérisé en ce qu'on hydrolyse en milieu acide un composé de formule générale:
    dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 4 et 5 est eis, l'anneau E et les symboles R17, R18, R7a et Z8 sont tels que définis ci-dessus et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1 en milieu acide, ou 3) la réaction d'un composé de formule générale:
    COOR
    CH-SH ! 2
    ,^\6 5^Z8 C00R
    17
    17
    (XXI)
    30
    (vie) OR"" R*
    35 dans laquelle l'anneau F représente un groupement de formule:
    I
    I
    dans laquelle la double liaison entre les atomes de carbone des positions 5 et 6 est eis, l'anneau E et les symboles R17, R18, R7a et Z8 sont tels que définis ci-dessus et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1 en milieu acide.
  6. 5. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandines selon la revendication 1 dans la formule desquels r est égal à 1 ou 2, R1 représente un groupement de formule —COOR8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule générale:
    (VF)
    dans laquelle R17 est tel que défini dans la revendication 4 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1.
    ou un groupement de formule A2, A3 ou A4 selon la revendication 50 1, R20 représente un groupe protecteur d'hydroxy qui est éliminable en milieu acide, R17 est tel que défini dans la revendication 4 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1.
  7. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le 55 symbole R20 représente un groupe tétrahydropyrannyle-2.
  8. 8. procédé selon l'une des revendications 4 ou 6, caractérisé en ce que la réaction en milieu acide est exécutée à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange de complexe acide trifluoroacétique/pyridine et de méthanol ou d'un mélange de complexe acide p-toluènesulfonique/pyridine et de méthanol.
  9. 9. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandines
    65 selon la revendication 1, dans la formule desquels R1 représente un groupement de formule — CHjOR11 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale:
    5
    643 254
    (O) 17
    \g r z-coor dans laquelle R17 est tel que défini dans la revendication 4 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1 pour transformer le groupe carboxy ou ester —COOR17 en un groupe hy-droxyméthyle — CH2OH, ou bien on protège le ou les groupes hydroxy du composé de formule générale (VK), on réduit le groupe carboxy ou ester —COOR17, et on élimine le ou les groupes protégeant le ou les groupes hydroxy.
  10. 10. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandines selon la revendication 1, dans la formule desquels R1 représente un groupement de formule
    -CON
    / \
    R9
    RIO
    et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on amide un dérivé activé d'un acide de formule générale:
    (O)
    Z-COOH
    dine correspondant dans la formule duquel R8 représente un atome d'hydrogène.
  11. 13. Procédé selon l'une des revendications 4, 5 et 6 suivi, quand l'analogue de Prostaglandine obtenu contient un groupe carboxy, de 5 l'étape de transformation de cet analogue de Prostaglandine en un de ses sels non toxiques.
    (VK) 14. Procédé selon la revendication 11 suivi, quand l'analogue de protaglandine obtenu contient un groupe amino, de l'étape de transformation de cet analogue de Prostaglandine en un de ses sels d'ad-îo dition d'acide non toxiques.
  12. 15. Procédé selon l'une des revendications 4, 5, 6, 9,10 et 11 suivi de l'étape de transformation de l'analogue de Prostaglandine obtenu en un de ses clathrates de cyclodextrine.
  13. 16. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles 15 contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale (V) représentée et définie dans la revendication 1, ou un de ses clathrates de cyclodextrine, de ses sels non toxiques ou de ses sels d'addition d'acide non toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
    20 17. A titre de moyens pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 4, les composés de formules (VIA), (VIB) et (VIC) représentées dans la revendication 4, dans lesquelles l'anneau E et les symboles R17, R18, R7a et Z8 sont tels que définis dans la revendication 4 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendica-25 tion 1.
  14. 18. A titre de moyens pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 6, les composés de la formule (XXI) représentée dans la revendication 6 et dans laquelle l'anneau F et le symbole R20 sont tels que définis dans la revendication 6, le symbole R17 est tel que 30 défini dans la revendication 4 et les autres symboles sont tels que définis dans la revendication 1.
    (vm)
    40
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