JP3573482B2 - プロスタグランジン誘導体およびその使用 - Google Patents
プロスタグランジン誘導体およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3573482B2 JP3573482B2 JP06210994A JP6210994A JP3573482B2 JP 3573482 B2 JP3573482 B2 JP 3573482B2 JP 06210994 A JP06210994 A JP 06210994A JP 6210994 A JP6210994 A JP 6210994A JP 3573482 B2 JP3573482 B2 JP 3573482B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- carbon atoms
- solution
- formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C[C@@](C(CC=CCCSC*)[C@](*)C1)[C@@]1O Chemical compound C[C@@](C(CC=CCCSC*)[C@](*)C1)[C@@]1O 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なプロスタグランジン（以下ＰＧと略称する）誘導体に関する。さらに詳しくは、優れた腎疾患改善作用、虚血性心疾患改善作用、心不全改善作用または眼圧下降作用を有するＰＧ誘導体および薬剤としてのその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＧおよびその誘導体は微量で種々の重要な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧ及び夥しい数のその誘導体について、それらの合成と生物活性の検討が行なわれてきた。これらの検討結果は、多数の文献をはじめ、例えば特開昭５２−１００４４６号公報、特表平２−５０２００９号公報（ＷＯ８９／００５５９号）などで報告されている。
ＰＧおよびその誘導体の生理作用としては、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋収縮作用、腸管収縮作用、眼圧下降作用等が挙げられる。しかしＰＧ誘導体は種々の作用を有するため、医薬としての使用に問題がある。例えば、１つの作用を薬効としてＰＧ誘導体を投与した場合、同時に他の作用をも有するため、これら他の作用が副作用的に発現することが多い。そこで、主薬効として期待される作用の発現性を高める必要がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は強力な腎疾患改善作用、虚血性心疾患改善作用、心不全改善作用または眼圧下降作用を有する新規なＰＧ誘導体の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
（Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は水素原子あるいは炭素原子数１〜６、好ましくは炭素原子数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭素原子数３〜１０、好ましくは炭素原子数５〜７のシクロアルキル基、炭素原子数４〜１１、好ましくは炭素原子数５〜８のシクロアルキルメチル基、炭素原子数５〜１２、好ましくは炭素原子数５〜９のシクロアルキルエチル基を示す。）で表されるＰＧ誘導体またはその塩を提供する。本発明はさらに、上記ＰＧ誘導体またはその塩を有効成分として含有する腎疾患改善剤、または虚血性心疾患改善剤および心不全改善剤を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる方法により製造できる。
【０００６】
【化５】
（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、Ｒ２は式（Ｉ）と同じ意味を示し、ＥＥはエトキシエチル基を示す）。
【０００７】
【化６】
（式中、Ｒ３は式（Ｉ）のＲ１から水素原子を除いたものと同じ意味を示す）。
【０００８】
すなわち，式（ＩＩ）の化合物に式（ＩＩＩ）の化合物を反応させてＰＧのω−側鎖を導入し式（ＩＶ）の化合物とする。一方、（Ｚ）−ヨ−ド−３−（１−エトキシエチルオキシ）−１−プロペンにｔ−ブチルリチウムと２−チエニルシアノキュ−プレイトを反応させた化合物に先の式（ＩＶ）の化合物を反応させてＰＧのα−側鎖を導入し式（Ｖ）の化合物とする。次にこれをリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドにて立体選択的に還元し、式（ＶＩ）の化合物とした後にエトキシエチル基を脱保護し式（ＶＩＩ）の化合物とする。式（ＶＩＩ）の化合物の１級水酸基をｐ−トルエンスルホニルクロライドでトシル化した後、これをナトリウムハイドライドを用いメルカプト酢酸エステルを反応させると式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。ついで、式（ＶＩＩＩ）の化合物の水酸基をメタンスルスルホニルクロライドでメシル化した後、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライドと反応させクロル置換体とし、更にフッ化水素酸で保護基をはずし式（Ｉａ）の化合物とする。ここで、ブロム化、フッ素化も通常の条件にて行いブロム、フルオロ置換体とすることができる。ブロム化は例えばアセトニトリル中四臭化炭素を用い、トリフェニルフォスフィン、ピリジン存在下反応することにより、またフッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジメチルアミノサルファ−トフロリド（ＤＡＳＴ）を反応させて得ることができる。式（Ｉａ）の化合物は水酸化リチウムで加水分解することにより式（Ｉｂ）の化合物（式（Ｉ）でＲ１が水素原子の化合物）が得られる。
【０００９】
本発明のＰＧ誘導体は、塩であってもあるいはカルボキシル基が炭素原子数１〜６のアルキル基でエステル化されたものであってもよい。塩としては生理学的に許容しうる塩である。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム等のアンモニウム塩が例示される。エステルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキルエステルが好ましいエステルとして例示される。
【００１０】
本発明化合物は、経口的にまたは静脈内もしくは直腸内などの非経口的に投与される。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペッサリ等の剤型を用いることができる。
本発明化合物は，α，β，もしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の臨床投与量は、適用される患者の症状、体重、年令、性別等を考慮して適宜決定される。通常成人１人当たり１日投与量は、静脈内投与または直腸内投与の場合は０．０５〜６０μｇ、経口投与の場合は１〜６００μｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。
【００１１】
【発明の効果】
本発明化合物は、血小板凝集抑制作用が強く、また、腎血管拡張作用および冠血管拡張作用の選択性が、全身末梢血管拡張作用のそれに対して高く、作用持続時間が長い。さらに、本発明化合物は、優れた糸球体濾過促進作用及び利尿作用を示したことから、腎機能促進作用を有すると考えられる。
従って、本発明化合物は腎炎、腎不全などの各種腎疾患及び、虚血性心疾患（狭心症）、心不全、高血圧などの循環器疾患に対して有用である。
【００１２】
【試験例】
試験例１［ヒト血小板凝集抑制試験］
ヒトより採血し、この血液９容を直ちに１容の３．８％クエン酸ナトリウム水溶液と混合した。室温下に、１８０×ｇで１５分間遠心分離し、上層より多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。
血小板凝集の測定はＢｏｒｎの方法（Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６２年）に準じて行なった。ＰＲＰ １００μｌにエタノールに溶解した各種濃度の被検薬物溶液５μｌを加え、３７℃、１０００ｒｐｍ攪拌下、１分間インキュベートした後５μｌの凝集惹起剤［ＡＤＰ（最終濃度４．５〜１２．５μＭ）］を添加した。これにより惹起した血小板凝集を、血小板凝集計（アグリゴメーター）により最大凝集率（血小板の凝集を惹起してから５分以内の光透過度の最大変化）として求めた。
被検薬物の凝集抑制率を、被検薬物溶液のかわりにエタノールを用いた場合の最大凝集率に対する被検薬物の最大凝集率から算出し、その用量反応曲線からＩＣ５０値を求め、同時に測定して得たＰＧＥ１のＩＣ５０値に対する相対値を凝集抑制活性とした。結果を表１に示す。
なお、化合物１は後記実施例１において製造したものであり、対照薬Ａは次の構造を有する化合物である（以下の試験例において同じ）。
【００１３】
表１
被験薬物 凝集抑制活性
ＰＧＥ１ １
対照薬Ａ ９．７
化合物１ ２８
【００１４】
【化７】
【００１５】
試験例２［腎血管拡張作用及び降圧作用］
雌雄ビーグル犬（７〜１１ｋｇ，１群４匹）をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．）で麻酔し、血圧は大腿動脈より逆行性に挿入したカニューレから圧トランスデューサー（ＴＰ−４００Ｔ 日本光電）を介して、歪圧力用アンプ（ＡＰ−６３０Ｇ 日本光電）に導いて測定した。心拍数は動脈波をトリガーパルスとして瞬時心拍計（ＡＴ−６００Ｇ 日本光電）により測定した。左側復壁を切開し、左腎動脈に電磁血流計のプローブを装着し、これを電磁血流計（ＭＦＶ−２１００ 日本光電）に接続し、各薬物投与により起こる反応のピーク時の腎血流量を測定した。測定方法はＴｓｕｃｈｉｄａら，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，第３６巻，第１７４５ページ，１９８６年記載の方法に従った。なお、各薬物はエタノールにて溶解し、ＰＧＥ１は３００〜３０００ｐｍｏｌ／ｋｇ、対照薬Ａは１０〜３０００ｐｍｏｌ／Ｋｇ、本発明化合物は３〜１０００ｐｍｏｌ／Ｋｇを大腿静脈内投与した。投与容量は各１μｌ／Ｋｇとした。
各薬物の腎血流量増加作用または降圧作用は、腎血流量を１５％増加させる用量または血圧を５％下降させる用量とし、これを対照薬Ａを１とする効力比で示した。 結果を表２に示す。
【００１６】
【００１７】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例
（３−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ２の製造注）化合物の命名中、「１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル」の「ノル」とは、その位置の炭素鎖がないことを意味する（１６〜２０位の炭素鎖がないことを意味する。）。
【００１８】
【化８】
【００１９】
（１）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イン（３．６１ｇ）をベンゼン２８．８ｍｌに溶解し、０℃でｎ−ブチルリチウム（１．９５Ｍ、ヘキサン溶液、６．４ｍｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエチルアルミニウムクロリド（０．９７Ｍ，ヘキサン溶液、１４．８ｍｌ）を加え、室温まで昇温後３０分間攪拌した。
この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，ヘキサン溶液、３８．４ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。
反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，３０ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層の乾燥、濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン−エーテル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’Ｓ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３’−シクロヘキシルプロパ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オン３．６９ｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．０８ ａｎｄ ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９２−１．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
２９３０，２８５０，１７３５，１６４０，１４７０，１３８０，１２５５，１１０５，８３０，７７０ｃｍ−１。
【００２１】
（２）（Ｚ）−１−ヨード−３−（１−エトキシエチルオキシ）−１−プロペン（１．７２ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）のエーテル（１２．８ｍｌ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（７．５５ｍｌ，１．７Ｍ，１２．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、４０分間攪拌した後、続いて（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉのテトラヒドロフラン溶液（３３．４ｍｌ，０．２５Ｍ，８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後、（１）で得た化合物（２．０４ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら、約１時間かけて室温に昇温した後、反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）の混合液中に攪拌しながら注いだ。有機層を分離し，水層をヘキサン（５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝６：１）により精製し、２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ２ １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテル）２．１７ｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．０９，０．１０ ａｎｄ ０．１２（４ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３〜１．９１（ｍ，１１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０２〜４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２３〜４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８〜５．７２（ｍ，２Ｈ）。
【００２３】
（３）（２）で得た化合物（１．４２ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（２．９７ｍｌ，１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、約１時間かけて、室温に昇温した。これに、３５％過酸化水素水溶液（３ｍｌ）を滴下した後、室温で１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）とエーテル（５０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝２：１）により精製して２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテル）８７０ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０８ ａｎｄ ０．１０（２ｓ，１２Ｈ），０．８８ ａｎｄ ０．８９（２ｓ，１８Ｈ），１．００〜１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０〜１．９２（ｍ，７Ｈ），２．００〜２．６０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９２〜４．３０（ｍ，５Ｈ），４．６５〜４．８２（ｍ，１Ｈ），５．５０〜５．７３（ｍ，２Ｈ）。
【００２５】
（４）（３）で得た化合物（７２７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（６ｍｌ）とエーテル（６ｍｌ）溶液に、ピリジウム ｐ−トルエンスルホネート（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。エーテル（２０ｍｌ）続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−ヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテル）５５０ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０８，０．０９，０．１０ ａｎｄ ０．１１（４ｓ，１２Ｈ），０．８９ ａｎｄ ０．９０（２ｓ，１８Ｈ），０．９３〜１．３２（ｍ，５Ｈ），１．３８〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．９３（ｍ，７Ｈ），１．９５〜２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４１〜２．７５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２６〜４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７〜５．８８（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１３２．２，１２９．３，８５．５，８３．７，８０．５，８３．７，７３．９，６７．９，５７．４，５３．１，４５．０，４４．９，４２．８，２８．７，２７．０，２６．５，２６．０，２５．８，１８．３，１７．９，−４．４３，−４．７７，−４．９９
［α］Ｄ ３６．０ −５．００°（ｃ＝１．７８６，クロロホルム）。
【００２７】
（５）（４）で得た化合物（５５３．１ｍｇ，０．９９７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ）の塩化メチレン溶液（１．６ｍｌ）に氷冷攪拌下、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（９３１ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を室温にて２０時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過して得られた濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝５：１）により精製して２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−クロロ−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α（４８０．６ｍｇ）を得た。
ソデウムハイドライド（１３７．６ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、メルカプト酢酸メチルエステル（０．１６ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。これに、氷冷攪拌下、上記方法で得られた２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−クロロ−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α（４７６．６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．６ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過して得られた濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝５：１）により精製して３−チア−１３、１４−ジデヒドロ−１６、１７、１８、１９、２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ２α （ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（２９７ｍｇ）を得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．０９，０．１０ａｎｄ０．１１（４ｓ，１２Ｈ），０．８８ａｎｄ０．８９（２ｓ，１８Ｈ），０．９３−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３５００，２９４０，２８６０，２２２５，１７４０，１４４０，１２２５，１１００，１００８，９４０，８４０，７８０ｃｍ−１。
【００２９】
（６）（５）で得た化合物（２７８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．３ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド（０．５５μｌ，０．７１ｍｍｏｌ），を加え、室温に昇温した後、５時間攪拌した。反応液を、テトラブチルアンモニウムクロライド（２．０ｇ）のトルエン溶液（２．３ｍｌ）に室温攪拌下滴下し、５０℃に昇温しさらに４時間攪拌する。反応液を氷水にあけ、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４：１）により精製して３−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ２ メチルエステル １１、１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）２４６．５ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８２−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．６１（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．５２（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３４００，２９２５，２８６０，２６７０，２２４０，１７２５，１４４０，１２７８，１１３５，１０１０，８９０ｃｍ−１。
【００３１】
（７）（６）で得られた化合物（２２７．４ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、氷冷攪拌下、フッ化水素酸水溶液（３．２ｍｌ）−ＴＨＦ（３．５ｍｌ）の混合溶液を加え、室温に昇温しながら４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチルエステル：メタノール＝５０：１）により精製して３−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ２ メチルエステル１５４．８ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８２−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．６１（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．２３〜３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．５２（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３４００，２９２５，２８６０，２６７０，２２４０，１７２５，１４４０，１２７８，１１３５，１０１０，８９０ｃｍ−１。
【００３３】
（８）（７）で得た化合物（８７．５ｍｇ，１０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍｌ）−水（０．２２ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（４４．１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（１８ｍｌ）を加えた後、０．１Ｎ塩酸水溶液を少しずつ加えてｐＨ６．５にした。これに、硫酸アンモニウム（５ｇ）を加えた後、酢酸エチル（２×１８ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝３：１）により精製して標記化合物６１．３ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．９８−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．６０（ｍ，９Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．８０（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１７４．４，１２９．７，１２７．２，８５．８，８２．７，７６．０，６７．３，５８．５，５４．７，４４．１，４３．６，３２．４，２８．９，２８．７，２８．４，２８．３，２６．４，２５．８。
【産業上の利用分野】
本発明は新規なプロスタグランジン（以下ＰＧと略称する）誘導体に関する。さらに詳しくは、優れた腎疾患改善作用、虚血性心疾患改善作用、心不全改善作用または眼圧下降作用を有するＰＧ誘導体および薬剤としてのその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＧおよびその誘導体は微量で種々の重要な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧ及び夥しい数のその誘導体について、それらの合成と生物活性の検討が行なわれてきた。これらの検討結果は、多数の文献をはじめ、例えば特開昭５２−１００４４６号公報、特表平２−５０２００９号公報（ＷＯ８９／００５５９号）などで報告されている。
ＰＧおよびその誘導体の生理作用としては、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋収縮作用、腸管収縮作用、眼圧下降作用等が挙げられる。しかしＰＧ誘導体は種々の作用を有するため、医薬としての使用に問題がある。例えば、１つの作用を薬効としてＰＧ誘導体を投与した場合、同時に他の作用をも有するため、これら他の作用が副作用的に発現することが多い。そこで、主薬効として期待される作用の発現性を高める必要がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は強力な腎疾患改善作用、虚血性心疾患改善作用、心不全改善作用または眼圧下降作用を有する新規なＰＧ誘導体の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる方法により製造できる。
【０００６】
【化５】
【０００７】
【化６】
【０００８】
すなわち，式（ＩＩ）の化合物に式（ＩＩＩ）の化合物を反応させてＰＧのω−側鎖を導入し式（ＩＶ）の化合物とする。一方、（Ｚ）−ヨ−ド−３−（１−エトキシエチルオキシ）−１−プロペンにｔ−ブチルリチウムと２−チエニルシアノキュ−プレイトを反応させた化合物に先の式（ＩＶ）の化合物を反応させてＰＧのα−側鎖を導入し式（Ｖ）の化合物とする。次にこれをリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドにて立体選択的に還元し、式（ＶＩ）の化合物とした後にエトキシエチル基を脱保護し式（ＶＩＩ）の化合物とする。式（ＶＩＩ）の化合物の１級水酸基をｐ−トルエンスルホニルクロライドでトシル化した後、これをナトリウムハイドライドを用いメルカプト酢酸エステルを反応させると式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。ついで、式（ＶＩＩＩ）の化合物の水酸基をメタンスルスルホニルクロライドでメシル化した後、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライドと反応させクロル置換体とし、更にフッ化水素酸で保護基をはずし式（Ｉａ）の化合物とする。ここで、ブロム化、フッ素化も通常の条件にて行いブロム、フルオロ置換体とすることができる。ブロム化は例えばアセトニトリル中四臭化炭素を用い、トリフェニルフォスフィン、ピリジン存在下反応することにより、またフッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジメチルアミノサルファ−トフロリド（ＤＡＳＴ）を反応させて得ることができる。式（Ｉａ）の化合物は水酸化リチウムで加水分解することにより式（Ｉｂ）の化合物（式（Ｉ）でＲ１が水素原子の化合物）が得られる。
【０００９】
本発明のＰＧ誘導体は、塩であってもあるいはカルボキシル基が炭素原子数１〜６のアルキル基でエステル化されたものであってもよい。塩としては生理学的に許容しうる塩である。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム等のアンモニウム塩が例示される。エステルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキルエステルが好ましいエステルとして例示される。
【００１０】
本発明化合物は、経口的にまたは静脈内もしくは直腸内などの非経口的に投与される。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペッサリ等の剤型を用いることができる。
本発明化合物は，α，β，もしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の臨床投与量は、適用される患者の症状、体重、年令、性別等を考慮して適宜決定される。通常成人１人当たり１日投与量は、静脈内投与または直腸内投与の場合は０．０５〜６０μｇ、経口投与の場合は１〜６００μｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。
【００１１】
【発明の効果】
本発明化合物は、血小板凝集抑制作用が強く、また、腎血管拡張作用および冠血管拡張作用の選択性が、全身末梢血管拡張作用のそれに対して高く、作用持続時間が長い。さらに、本発明化合物は、優れた糸球体濾過促進作用及び利尿作用を示したことから、腎機能促進作用を有すると考えられる。
従って、本発明化合物は腎炎、腎不全などの各種腎疾患及び、虚血性心疾患（狭心症）、心不全、高血圧などの循環器疾患に対して有用である。
【００１２】
【試験例】
試験例１［ヒト血小板凝集抑制試験］
ヒトより採血し、この血液９容を直ちに１容の３．８％クエン酸ナトリウム水溶液と混合した。室温下に、１８０×ｇで１５分間遠心分離し、上層より多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。
血小板凝集の測定はＢｏｒｎの方法（Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６２年）に準じて行なった。ＰＲＰ １００μｌにエタノールに溶解した各種濃度の被検薬物溶液５μｌを加え、３７℃、１０００ｒｐｍ攪拌下、１分間インキュベートした後５μｌの凝集惹起剤［ＡＤＰ（最終濃度４．５〜１２．５μＭ）］を添加した。これにより惹起した血小板凝集を、血小板凝集計（アグリゴメーター）により最大凝集率（血小板の凝集を惹起してから５分以内の光透過度の最大変化）として求めた。
被検薬物の凝集抑制率を、被検薬物溶液のかわりにエタノールを用いた場合の最大凝集率に対する被検薬物の最大凝集率から算出し、その用量反応曲線からＩＣ５０値を求め、同時に測定して得たＰＧＥ１のＩＣ５０値に対する相対値を凝集抑制活性とした。結果を表１に示す。
なお、化合物１は後記実施例１において製造したものであり、対照薬Ａは次の構造を有する化合物である（以下の試験例において同じ）。
【００１３】
表１
被験薬物 凝集抑制活性
ＰＧＥ１ １
対照薬Ａ ９．７
化合物１ ２８
【００１４】
【化７】
試験例２［腎血管拡張作用及び降圧作用］
雌雄ビーグル犬（７〜１１ｋｇ，１群４匹）をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．）で麻酔し、血圧は大腿動脈より逆行性に挿入したカニューレから圧トランスデューサー（ＴＰ−４００Ｔ 日本光電）を介して、歪圧力用アンプ（ＡＰ−６３０Ｇ 日本光電）に導いて測定した。心拍数は動脈波をトリガーパルスとして瞬時心拍計（ＡＴ−６００Ｇ 日本光電）により測定した。左側復壁を切開し、左腎動脈に電磁血流計のプローブを装着し、これを電磁血流計（ＭＦＶ−２１００ 日本光電）に接続し、各薬物投与により起こる反応のピーク時の腎血流量を測定した。測定方法はＴｓｕｃｈｉｄａら，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，第３６巻，第１７４５ページ，１９８６年記載の方法に従った。なお、各薬物はエタノールにて溶解し、ＰＧＥ１は３００〜３０００ｐｍｏｌ／ｋｇ、対照薬Ａは１０〜３０００ｐｍｏｌ／Ｋｇ、本発明化合物は３〜１０００ｐｍｏｌ／Ｋｇを大腿静脈内投与した。投与容量は各１μｌ／Ｋｇとした。
各薬物の腎血流量増加作用または降圧作用は、腎血流量を１５％増加させる用量または血圧を５％下降させる用量とし、これを対照薬Ａを１とする効力比で示した。 結果を表２に示す。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例
（３−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ２の製造注）化合物の命名中、「１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル」の「ノル」とは、その位置の炭素鎖がないことを意味する（１６〜２０位の炭素鎖がないことを意味する。）。
【００１８】
【化８】
（１）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イン（３．６１ｇ）をベンゼン２８．８ｍｌに溶解し、０℃でｎ−ブチルリチウム（１．９５Ｍ、ヘキサン溶液、６．４ｍｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエチルアルミニウムクロリド（０．９７Ｍ，ヘキサン溶液、１４．８ｍｌ）を加え、室温まで昇温後３０分間攪拌した。
この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，ヘキサン溶液、３８．４ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。
反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，３０ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層の乾燥、濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン−エーテル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’Ｓ）−３’−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３’−シクロヘキシルプロパ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オン３．６９ｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．０８ ａｎｄ ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９２−１．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
２９３０，２８５０，１７３５，１６４０，１４７０，１３８０，１２５５，１１０５，８３０，７７０ｃｍ−１。
【００２１】
（２）（Ｚ）−１−ヨード−３−（１−エトキシエチルオキシ）−１−プロペン（１．７２ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）のエーテル（１２．８ｍｌ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（７．５５ｍｌ，１．７Ｍ，１２．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、４０分間攪拌した後、続いて（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉのテトラヒドロフラン溶液（３３．４ｍｌ，０．２５Ｍ，８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後、（１）で得た化合物（２．０４ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら、約１時間かけて室温に昇温した後、反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）の混合液中に攪拌しながら注いだ。有機層を分離し，水層をヘキサン（５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝６：１）により精製し、２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ２ １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテル）２．１７ｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．０９，０．１０ ａｎｄ ０．１２（４ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３〜１．９１（ｍ，１１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０２〜４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２３〜４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８〜５．７２（ｍ，２Ｈ）。
【００２３】
（３）（２）で得た化合物（１．４２ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（２．９７ｍｌ，１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、約１時間かけて、室温に昇温した。これに、３５％過酸化水素水溶液（３ｍｌ）を滴下した後、室温で１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）とエーテル（５０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝２：１）により精製して２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテル）８７０ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０８ ａｎｄ ０．１０（２ｓ，１２Ｈ），０．８８ ａｎｄ ０．８９（２ｓ，１８Ｈ），１．００〜１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０〜１．９２（ｍ，７Ｈ），２．００〜２．６０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９２〜４．３０（ｍ，５Ｈ），４．６５〜４．８２（ｍ，１Ｈ），５．５０〜５．７３（ｍ，２Ｈ）。
【００２５】
（４）（３）で得た化合物（７２７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（６ｍｌ）とエーテル（６ｍｌ）溶液に、ピリジウム ｐ−トルエンスルホネート（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。エーテル（２０ｍｌ）続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−ヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテル）５５０ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０８，０．０９，０．１０ ａｎｄ ０．１１（４ｓ，１２Ｈ），０．８９ ａｎｄ ０．９０（２ｓ，１８Ｈ），０．９３〜１．３２（ｍ，５Ｈ），１．３８〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．９３（ｍ，７Ｈ），１．９５〜２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４１〜２．７５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２６〜４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７〜５．８８（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１３２．２，１２９．３，８５．５，８３．７，８０．５，８３．７，７３．９，６７．９，５７．４，５３．１，４５．０，４４．９，４２．８，２８．７，２７．０，２６．５，２６．０，２５．８，１８．３，１７．９，−４．４３，−４．７７，−４．９９
［α］Ｄ ３６．０ −５．００°（ｃ＝１．７８６，クロロホルム）。
【００２７】
（５）（４）で得た化合物（５５３．１ｍｇ，０．９９７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ）の塩化メチレン溶液（１．６ｍｌ）に氷冷攪拌下、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（９３１ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を室温にて２０時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過して得られた濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝５：１）により精製して２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−クロロ−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α（４８０．６ｍｇ）を得た。
ソデウムハイドライド（１３７．６ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、メルカプト酢酸メチルエステル（０．１６ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。これに、氷冷攪拌下、上記方法で得られた２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−４−クロロ−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α（４７６．６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．６ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過して得られた濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝５：１）により精製して３−チア−１３、１４−ジデヒドロ−１６、１７、１８、１９、２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ２α （ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（２９７ｍｇ）を得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０７，０．０９，０．１０ａｎｄ０．１１（４ｓ，１２Ｈ），０．８８ａｎｄ０．８９（２ｓ，１８Ｈ），０．９３−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３５００，２９４０，２８６０，２２２５，１７４０，１４４０，１２２５，１１００，１００８，９４０，８４０，７８０ｃｍ−１。
【００２９】
（６）（５）で得た化合物（２７８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．３ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド（０．５５μｌ，０．７１ｍｍｏｌ），を加え、室温に昇温した後、５時間攪拌した。反応液を、テトラブチルアンモニウムクロライド（２．０ｇ）のトルエン溶液（２．３ｍｌ）に室温攪拌下滴下し、５０℃に昇温しさらに４時間攪拌する。反応液を氷水にあけ、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４：１）により精製して３−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ２ メチルエステル １１、１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）２４６．５ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８２−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．６１（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．５２（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３４００，２９２５，２８６０，２６７０，２２４０，１７２５，１４４０，１２７８，１１３５，１０１０，８９０ｃｍ−１。
【００３１】
（７）（６）で得られた化合物（２２７．４ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、氷冷攪拌下、フッ化水素酸水溶液（３．２ｍｌ）−ＴＨＦ（３．５ｍｌ）の混合溶液を加え、室温に昇温しながら４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチルエステル：メタノール＝５０：１）により精製して３−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ２ メチルエステル１５４．８ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８２−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．６１（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．２３〜３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．５２（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３４００，２９２５，２８６０，２６７０，２２４０，１７２５，１４４０，１２７８，１１３５，１０１０，８９０ｃｍ−１。
【００３３】
（８）（７）で得た化合物（８７．５ｍｇ，１０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍｌ）−水（０．２２ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（４４．１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（１８ｍｌ）を加えた後、０．１Ｎ塩酸水溶液を少しずつ加えてｐＨ６．５にした。これに、硫酸アンモニウム（５ｇ）を加えた後、酢酸エチル（２×１８ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝３：１）により精製して標記化合物６１．３ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．９８−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．６０（ｍ，９Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．８０（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１７４．４，１２９．７，１２７．２，８５．８，８２．７，７６．０，６７．３，５８．５，５４．７，４４．１，４３．６，３２．４，２８．９，２８．７，２８．４，２８．３，２６．４，２５．８。
Claims (3)
- 式（Ｉ）
で表されるプロスタグランジン誘導体またはその塩。 - 式（Ｉ）
で表されるプロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分として含有する腎疾患改善剤。 - 式（Ｉ）
で表されるプロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分として含有する虚血性疾患改善剤または心不全改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06210994A JP3573482B2 (ja) | 1994-03-07 | 1994-03-07 | プロスタグランジン誘導体およびその使用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06210994A JP3573482B2 (ja) | 1994-03-07 | 1994-03-07 | プロスタグランジン誘導体およびその使用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07242622A JPH07242622A (ja) | 1995-09-19 |
| JP3573482B2 true JP3573482B2 (ja) | 2004-10-06 |
Family
ID=13190567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06210994A Expired - Fee Related JP3573482B2 (ja) | 1994-03-07 | 1994-03-07 | プロスタグランジン誘導体およびその使用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3573482B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5599838A (en) * | 1996-02-23 | 1997-02-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin derivatives |
| CN1399551A (zh) | 1999-11-24 | 2003-02-26 | 大正制药株式会社 | 经鼻给药制剂 |
| CN100408039C (zh) * | 2002-08-09 | 2008-08-06 | 大正制药株式会社 | 止痒剂 |
| US7737182B2 (en) | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
| AU2003301900A1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Fumie Sato | Antipruritic drug |
-
1994
- 1994-03-07 JP JP06210994A patent/JP3573482B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07242622A (ja) | 1995-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170889B1 (da) | 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem | |
| KR930006201B1 (ko) | D 계열 프로스타글란딘, 및 그를 함유하는 정신안정제와 최면제 | |
| US4446147A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| CA1264320A (en) | Prostaglandin analogues, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS236484B2 (en) | Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production | |
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| JP2001515885A (ja) | Ｆｐアゴニストとして有用な、芳香族のあるｃ１６〜ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類 | |
| JPH0764808B2 (ja) | 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 | |
| AU669226B2 (en) | Prostaglandine derivative | |
| US5491254A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| JP3573482B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその使用 | |
| IE831630L (en) | Carbacyclin derivatives | |
| US5599838A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| CH643254A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPH0149264B2 (ja) | ||
| JPS58198467A (ja) | 新規プロスタグランデイン誘導体類 | |
| JPH0142938B2 (ja) | ||
| JP3502952B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| EP0100630B1 (en) | Prostaglandin e1 analogues | |
| JP3600630B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその使用 | |
| WO1991013869A1 (en) | 15-deoxyprostaglandin derivative | |
| HU206317B (en) | Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3363489B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| CS235307B2 (en) | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production | |
| JPH0739343B2 (ja) | 眼圧降下剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040608 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040629 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |