CN1399551A

CN1399551A - 经鼻给药制剂

Info

Publication number: CN1399551A
Application number: CN00816267A
Authority: CN
Inventors: 伊藤修正; 山田宪司; 国府田步; 中野真理
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-11-24
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2003-02-26
Also published as: US6617353B1; WO2001037839A1; CA2389869A1; KR20020040871A; AU778321B2; EP1308162A1; AU1548701A

Abstract

经鼻给药制剂，其特征在于，作为有效成分含有，式(I)(式中，X表示卤原子，R¹表示C_3－10的环烷基、C_1－4的烷基取代的C_3－10环烷基或C_4－13环烷基烷基，R²表示氢原子、C_1－10烷基或C_3－10的环烷基，m表示0～3的整数，n表示1～4的整数。)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐，和水溶性高分子。

Description

经鼻给药制剂

技术领域

本发明涉及含有前列腺素衍生物作为有效成分的经鼻给药制剂。

背景技术

由于前列腺素(以下成为PG)在微量时可发挥各种重要的药理学、生理学作用，为了用作药物，从天然PG合成了大量衍生物，并研究了其生物活性。特别是佐藤等合成的在13，14位具有三键的化合物，作为大量合成中的一个，有特开平7-233144号公报中记载的PG。

上述公报中的前列腺素衍生物显示优秀的降低眼压作用，记载了它可作为点眼剂和眼用软膏使用。但是，关于含有该前列腺素衍生物的经鼻给药制剂和其诱导睡眠的效果是未知的。

发明的公开

本发明者为解决上述目的进行了认真深刻地研究，发现了下述所示PG衍生物与某种高分子并用，将其经鼻给药可得到优秀的诱导睡眠效果，并完成了本发明。

即，本发明的一方面是提供经鼻给药制剂(以下称为“本发明的制剂”或“本申请制剂”)，其特征在于，作为有效成分含有式(I)(式中，X表示卤原子，R¹表示C_3-10的环烷基、C_1-4的烷基取代的C_3-10环烷基或C_4-13环烷基烷基，R²表示氢原子、C_1-10烷基或C_3-10的环烷基，m表示0～3的整数，n表示1～4的整数，波线表示可以是R或S任一立体构型。)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐，和水溶性高分子。

按照本发明的另一方面是提供经鼻给药制剂，其特征在于，作为有效成分含有式(A)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐，和水溶性高分子。

按照本发明的另一方面是提供上述经鼻给药制剂，其中，水溶性高分子是选自交联乙烯基聚合物和水溶性纤维素醚组成的组中的1种或2种以上。

按照本发明的另一方面是提供上述经鼻给药制剂，其中，水溶性高分子是选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和甲基纤维素组成的组中的1种或2种以上。

按照本发明的另一方面是提供上述经鼻给药制剂，其中，水溶性高分子是羟丙基纤维素。

按照本发明的另一方面是提供上述经鼻给药制剂，其中，水溶性高分子载持着式(I)或(A)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐。

按照本发明的另一方面是提供前述经鼻给药制剂，其中式(I)或(A)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐附着在水溶性高分子上和/或分散在水溶性高分子中。

按照本发明的另一方面是提供前述经鼻给药制剂，其中式(I)或(A)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐分散在水溶性高分子中的物质作为包覆层，附着在载持药物用的水溶性高分子上。

按照本发明的另一方面是提供作为睡眠诱导剂的前述经鼻给药制剂。

按照本发明的另一方面是提供含有前述睡眠诱导剂和给药器的经鼻给药试剂盒。

按照本发明的另一方面是提供诱导睡眠的方法，其特征在于，经鼻使用药学上有效量的前述睡眠诱导剂对人给药。

下面对本发明中使用的式(I)化合物进行详细说明。

式(I)化合物的一般制备方法

式(I)化合物可根据下述反应式制备。

(反应式中，R³表示C_1-10烷基或C_3-10的环烷基，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，X、R¹和m、n定义同前。)

对上述反应式进行说明的话，

(1)首先，按照佐藤等的方法[J.Org.Chem.，第53卷，第5590页]使已知的式(II)化合物与式(III)所示的有机铝化合物0.8～2.0当量，在-10～30℃，优选0～10℃，在惰性溶剂(例如，苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷等)中反应，得到立体特异性的式(IV)化合物。

(2)通过使式(IV)化合物与式(V)或式(VI)所示化合物0.5～4当量和自由基产生剂(例如，偶氮双异丁腈、偶氮双环己烷甲腈、过氧化苯甲酰、三乙基硼烷等)0.05～2当量，进一步根据需要，使用1～5当量自由基还原剂(例如，氢化三丁基锡、氢化三苯基锡、氢化二丁基锡、氢化二苯基烯等)在惰性溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)中，在-78～100℃反应，可得到式(VII)化合物。

或者，式(IV)化合物与式(V)或式(VI)所示化合物0.5～4当量，使用0.05～2当量碱(例如，三乙胺、二异丙基胺、吡啶、二甲基苯胺等有机胺，聚乙烯基吡咯烷酮、二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯等碱性树脂，在惰性溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)中，在-78～100℃反应，可得到式(VII)化合物。

(3)使式(VII)化合物与硼氢化钾、硼氢化钠、三氰基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、二异丁基氢化铝-BHT(2，6-二叔丁基对甲酚)等还原剂0.5～5当量在有机溶剂(例如，四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇、甲苯等)中，在-78～40℃反应，得到式(VIII)和式(VIII’)化合物。该式(VIII)和式(VIII’)化合物可通过色谱柱等常用的分离方法纯化。

(4)将式(VIII)(或(VIII’))化合物，使用例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯1～6当量，在三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等碱存在下，在吡啶、甲苯等适当溶剂中，在-20～40℃甲磺酰化或甲苯磺酰化后，用1～16当量四正丁基氯化铵进行氯化，得到式(IX)(或式(IX’))化合物(X是氯原子)。这里也可用常规方法进行溴化、氟化。例如，溴化可使用1～10当量的四溴化碳，在1～10当量的三苯基膦和1～10当量的吡啶存在下，在乙腈中反应得到。氟化，例如在二氯甲烷中，与5～20当量的二乙基氨基硫三氟化物(DAST)得到。

(5)将式(IX)(或式(IX’))所示化合物，使用氢氟酸、聚(氟化氢)吡啶鎓、盐酸等在常规条件下，在甲醇、乙醇、乙腈或它们的混合溶剂或，它们与水的混合溶剂中，脱除作为羟基保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基，得到式(I)中R²是C_1-10的烷基或C_3-10环烷基的本发明式(Ia)(或式(Ia’))的PG衍生物。

(6)将式(Ia)(或式(Ia’))化合物使用1～6当量的碱，在常规水解使用的溶剂中通过水解反应，得到式(I)中R²是氢的本发明式(Ib)(或式(Ib’))的PG衍生物。作为碱，可列举氢氧化锂，碳酸钾等，作为溶剂，可列举乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或它们的混合溶剂。

另外，也可将式(Ia)化合物在磷酸缓冲液、Tris-盐酸缓冲液等缓冲液中，根据需要使用有机溶剂(丙酮、甲醇、乙醇等与水的混合溶剂)与酶进行水解反应，得到本发明的PG衍生物式(Ib)。作为酶，如果列举微生物产生的酶(例如，属于念珠菌属，假单胞菌属的微生物产生的酶)，从动物脏器制备的酶(例如，从猪肝脏或猪胰脏制备的酶)等市售的酶的具体例，有脂肪酶VII(Sigma公司制，从念珠菌属的微生物由来)，脂肪酶AY(天野制药制，从念珠菌属的微生物由来)，脂肪酶PS(天野制药制，从假单胞菌属的微生物由来)，脂肪酶MF(天野制药制，从假单胞菌属的微生物由来)，PLE(Sigma公司制，从猪肝脏制备)，脂肪酶II(Sigma公司制，从猪胰脏制备)，脂蛋白脂肪酶(东京化成工业社制，从猪胰脏制备)等。

酶的使用量可根据酶的效价和底物[式(Ia)化合物]的量适当选择，但通常为底物的0.1～20倍重量份。反应温度为25～50℃优选30～40℃。

下面对本发明式(I)化合物的取代基定义进行详细说明。

X定义中的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选的X的例子是氯原子和溴原子。更优选的X的例子是氯原子。

下面对R¹的定义进行说明。

作为“C_3-10的环烷基”和C_1-4的烷基取代的C_3-10环烷基的“C_3-10环烷基”的例子，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

C_1-4的烷基取代的C_3-10环烷基的“C_1-4的烷基”表示直链或支链烷基，可列举例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。

作为“C_1-4的烷基取代的C_3-10环烷基”的例子，可列举甲基环丙基、甲基环己基、乙基环己基等。

作为“C_4-13的环烷基烷基”的例子，可列举环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。

R¹的优选例子是C_5-7环烷基，更优选环己基。

R²定义中的“C_1-10烷基”表示直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、癸基等。

R²的优选例子是氢原子、甲基。

m和n的优选组合是m＝3和n＝1，或m＝0和n＝4。

“药学上可接受的盐”是指例如，钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐、铵、甲基胺、二甲基胺、环戊胺、苄胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、单甲基单乙醇胺、氨基丁三醇、赖氨酸、四烷基铵、三(羟甲基)氨基甲烷等的盐。

在本发明中“水溶性高分子”是指在水中溶解的高分子，可列举例如交联乙烯基聚合物或水溶性纤维素醚，这些可使用1种或2种以上。

交联乙烯基聚合物包括交联聚乙烯基醇(例如，聚乙烯基醇)，交联聚丙烯酸及其盐(例如，聚丙烯酰胺)，聚乙烯基吡咯烷酮。

水溶性纤维素醚是指，具体地包括，羟丙基纤维素、羟烷基甲基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羧甲基羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阳离子纤维素醚。

从制剂上简便或经鼻给药制剂的药效上考虑，优选使用从羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或甲基纤维素组成的组中选出的1种或2种以上。特别优选使用羟丙基纤维素。

这里使用的水溶性高分子，包括溶解度、取代度(即粘度)、粒度等不同的各种物质，可以是市售的或合成的，只要能达到在药品制剂中可使用的纯度，可任意选择。

“水溶性高分子载持着式(I)或(A)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐”是指，前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐(以下，称为药物)以被水溶性高分子载持的状态使其在药物吸收部位被吸收。这里，载持药物的水溶性高分子被称为“载体”。

这里，水溶性高分子的载体的粒径，从药物向脑部转移方面考虑优选约20～约250μm，更优选约75～约250μm。

在本发明中，“药物在水溶性高分子中分散”是指药物在水溶性高分子中以单分子形式存在的状态。优选大部分的药物是固体分散状(药物是非晶体状态)。

这里，药物的分散状态，可通过固体分散体的一般制造方法，例如，熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法、机械化学方法等生成。

具体地说，用溶剂法，该药物的分散状态可通过将药物与水溶性高分子在溶剂中溶解，之后蒸除溶剂得到。

“药物附着于水溶性高分子上是指，不仅包括药物直接附着在水溶性高分子上的情况，也包括通过粘合剂等间接附着的情况。

附着的方式优选药物附着在水溶性高分子表面(包括药物的一部分埋入水溶性高分子中，其他部分露出水溶性高分子表面的情况。)

为了附着药物使用的水溶性高分子，从附着性考虑优选粘度高的物质(例如，2％的水溶液的粘度为约400cps(400mPa·s)以上，优选约1000cps(1000mPa·s)以上)。

这里，粘度是指动力粘度，通过Cannon-Fenske粘度计、Cannon-Fenske不透明液体用粘度计，Ubbelohde粘度计或Ostwald粘度计等粘度计测定。其中，用Ubbelohde粘度计测定精度高是优选的。本说明书中记载的粘度值，是在37℃的环境下，用柴田科学机械工学社制的Ubbelohde粘度计测定的。

这里，“通过粘合剂等间接附着的情况”是指，包括例如，分散药物的物质作为包覆层，附着在水溶性高分子载体上的情况。这里，包覆层中可使用例如水溶性高分子。

在本申请制剂中，将药物分散在水溶性高分子等中的物质作为包覆层，在水溶性高分子载体上附着的情况，比药物直接附着的水溶性高分子载体上的情况更优选使用。

其理由是，如果药物在水溶性高分子等中分散，药物在水溶性高分子等中以单分子的形式存在，因此，从溶解快这点上是优选的。

这里，在水溶性高分子载体上附着的包覆层中使用的水溶性高分子，包括上述列举的物质，可以与水溶性高分子载体中使用的物质相同或不同，但从容易分散的观点考虑，优选使用粘度低的物质。

“药物附着在水溶性高分子上”可用常规方法进行，但优选通过将药物和水溶性高分子混合的(任选地，通过加热混合物)药物附着法，或者通过使用药物溶解于溶剂的溶液或药物和水溶性高分子溶解于溶剂的溶液对水溶性高分子载体喷雾涂层(任选地，进一步进行干燥)药物附着法。另外，也可组合使用这些方法。

这里，“加热”优选70～85℃。

这里，“为溶解药物使用的溶剂”是制剂学中可接受的溶剂，例如，醇类，可列举其稀释物。

作为“喷雾涂层”的方法，可使用常规方法进行。例如，使用盘涂层机、流化床涂层装置、通气干燥盘涂层装置的方法和使用湿式造粒机，例如流化床造粒机(搅拌流化床造粒机)等的方法。

如上所述，药物在水溶性高分子中载持的物质的粒径，可任意通过过筛，调节在约250μm以下。

为载持药物使用的水溶性高分子和药物的重量比，相对于水溶性高分子1重量份，药物优选为约0.001～约0.10重量份，更优选约0.002～约0.04重量份。

载持本发明药物的水溶性高分子，只要不妨碍本发明的效果，可任意加入通常使用的添加剂，制成经鼻给药制剂。

作为通常使用的添加剂，例如，香料(薄荷醇等)、着色剂、润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、硬化油等)、防腐剂(例如，对氧苯甲酸酯等)等。

载持本发明药物的水溶性高分子(任意伴有添加剂)，为了防止使用前(例如，向鼻腔内给药前)药物的损失，将其填充到每个给药单位的胶囊(硬明胶胶囊)中，成为本申请经鼻给药制剂的1种方式。

本申请制剂中的有效成分，优选制剂总重量中含有约0.05～约5重量％，更优选0.1～3重量％。

本申请的制剂，一般可将含有药物的溶液和粉末(粉末包括上述硬胶囊中填充的物质)用适当的给药器，例如，点鼻器或喷雾器(例如，粉末给药装置)，向鼻腔内定量喷雾给药。作为具体例子有，将填充了粉末的胶囊，装入具备针的专用喷雾器，使其贯穿针，通过它在胶囊的上下打上微小的孔，然后，用橡胶球等送入空气，喷出粉剂的方法。

给药量可根据患者的年龄、体重、症状改变，但是对于成人，有效成分的量优选1ng～1mg/天。产业上的可利用性

通过本发明，使提供显示优秀的诱导睡眠作用的经鼻给药制剂成为可能。通过本发明，可提供不仅提高了生物可利用率(以下称为BA)，且对脑的直接效果高的经鼻给药制剂。另外，通过本发明，可提供如下述试验例4所示的，前列腺素的贮存稳定性也优秀的经鼻给药制剂。

实施发明的最佳方式

下面列举实施例和试验例对本发明进行更详细地说明，但是本发明并不限于这些实施例。

另外，式(A)所示前列腺素衍生物(以下称为药物A)，按照特开平7-233144中记载的方法进行合成。

实施例1

将30mg药物A和1g羟丙基纤维素(粒径75～250μm、粘度1000～4000cps)混合后，在80℃在长颈烧瓶中边搅拌边加热30分钟。冷却至室温后，进一步向本品中加入5mg硬脂酸镁，将混合的该试样药物A100μg相当量和300μg相当量分别填充入胶囊中，得到经鼻给药制剂。

实施例2

将10mg药物A的醚溶液约2ml与少量羟丙基纤维素400mg(粒径75～250μm、粘度1000～4000cps)混合，将其在室温放置一夜。然后在40℃干燥1小时，向筛过的整粒(250μm)中加入硬脂酸镁2mg。用混合转鼓混合1小时后，将10.4mg填充到胶囊中得到经鼻给药制剂。

实施例3

将15mg药物A的乙醇溶液2ml对500mg羟丙基纤维素(粒径75～250μm、粘度1000～4000cps)喷雾涂层，干燥。向本品中加入硬化油5mg后，将10.4mg填充到胶囊中得到经鼻给药制剂。

实施例4

将20mg药物A的乙醇溶液2ml对500mg羟丙基纤维素(粒径75～250μm、粘度1000～4000cps)喷雾涂层，干燥。向本品中加入硬脂酸镁3mg后，将10.4mg填充到胶囊中得到经鼻给药制剂。

实施例5

将15mg药物A和30mg聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液2ml对500mg羟丙基纤维素(粒径75～250μm、粘度1000～4000cps)喷雾涂层，干燥。向本品中加入硬化油5mg后，将11mg填充到胶囊中得到经鼻给药制剂。

实施例6

将4g药物A溶解在50％乙醇水溶液100ml中。将该液体以喷雾速度1.5g/分，使用搅拌流化床造粒机(Multiplex，Paulex公司制)，对400g羟丙基纤维素(粒径75～250μm、粘度1000～4000cps)喷雾涂层，干燥。干燥后，将与硬脂酸镁1g混合后的物质30mg填充到胶囊中，得到经鼻给药制剂。

试验例1[猴子BA试验]

将实施例1的经鼻给药制剂通过粉末给药设备(Jetlizer：Unisiajex公司制)，对猕猴经鼻给药。经过一定时间采血，通过LC/MS//MS测定血浆中药物A的浓度。将药物A100μg的等渗磷酸缓冲液溶液静脉给药，同样测定血浆中的浓度。

这样，得到血中药物浓度时间曲线下面积(AUC)和生物可利用率(BA)(通过经鼻给药得到的AUC相对于通过静脉给药得到的AUC的比)。

其结果，实施例1的经鼻给药制剂的BA为约70％。

试验例2[猴子睡眠试验]

将实施例1的经鼻给药制剂(含有药物A300μg)通过粉末给药设备(Jetlizer：Unisiajex公司制)，对猕猴经鼻给药。给药后，用录像机摄像，求出在3小时的累积睡眠时间为2041秒。

因此，可确认实施例1的经鼻给药制剂显示明确的睡眠作用。

试验例3[猴子睡眠试验2]

将实施例4的经鼻给药制剂通过粉末给药设备(Jetlizer：Unisiajex公司制)，对猕猴经鼻给药。给药后，用录像机摄像，求出在3小时的累积睡眠时间。另外，同样测定药物A400μg的等渗磷酸缓冲液溶液静脉内给药时的睡眠时间。

其结果，累积睡眠时间，相对于静脉内给药的1221秒，实施例4经鼻给药制剂给药时为3792秒。

即，尽管给药量相同，但经鼻给药显示静脉给药的3倍左右强的作用。该结果显示实施例4的经鼻给药制剂给药时，药物向脑内移动率比静脉给药时高。

试验例4[稳定性试验]

将药物A和实施例3的经鼻给药制剂在65℃保存，通过HPLC测定经过一定时间药物A的残留率。

其结果，药物A的残留率在保存7天和14天分别是28.5％和12.3％，而实施例3的药物A的残存率，在保存7天和14天分别是99.7％和98.0％。

因此，虽然确认药物A的残存率显著低下，但显示实施例3中药物A的稳定性良好。

Claims

1.经鼻给药制剂，其特征在于，作为有效成分含有，式(I)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐，和水溶性高分子，

式中，X表示卤原子，R¹表示C_3-10的环烷基、C_1-4的烷基取代的C_3-10环烷基或C_4-13环烷基烷基，R²表示氢原子、C_1-10烷基或C_3-10的环烷基，m表示0～3的整数，n表示1～4的整数。

2.经鼻给药制剂，其特征在于，作为有效成分含有式(A)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐，和水溶性高分子，

3.权利要求1或2中记载的经鼻给药制剂，其中，水溶性高分子是选自交联乙烯基聚合物和水溶性纤维素醚组成的组中的1种或2种以上。

4.权利要求1或2中记载的经鼻给药制剂，其中，水溶性高分子是选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和甲基纤维素组成的组中的1种或2种以上。

5.权利要求1或2中记载的经鼻给药制剂，其中，水溶性高分子是羟丙基纤维素。

6.权利要求1～5任一项中记载的经鼻给药制剂，其中，水溶性高分子载持着式(I)或(2)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐。

7.权利要求6中记载的经鼻给药制剂，其中式(I)或(2)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐附着在水溶性高分子上和/或分散在水溶性高分子中。

8.权利要求6中记载的经鼻给药制剂，其中式(I)或(2)所示的前列腺素衍生物或其药学上可接受的盐分散在水溶性高分子中的物质作为包覆层，附着在载持药物用的水溶性高分子上。

9.权利要求1～8任一项中记载的经鼻给药制剂是睡眠诱导剂。

10.含有权利要求9中记载的睡眠诱导剂和给药器的经鼻给药试剂盒。

11.诱导睡眠的方法，其特征在于，经鼻使用药学上有效量的权利要求8中记载的睡眠诱导剂对人给药。