CN1158572A - 经口用免疫原组合物及其制造方法 - Google Patents
经口用免疫原组合物及其制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1158572A CN1158572A CN95195230A CN95195230A CN1158572A CN 1158572 A CN1158572 A CN 1158572A CN 95195230 A CN95195230 A CN 95195230A CN 95195230 A CN95195230 A CN 95195230A CN 1158572 A CN1158572 A CN 1158572A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vaccine
- immunogen
- fatty acid
- surfhope
- cosme
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 51
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 51
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 44
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 44
- -1 sucrose ester Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 120
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 40
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 abstract description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 19
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 19
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 19
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 17
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 16
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 15
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 10
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 5
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UEYVMVXJVDAGBB-ZHBLIPIOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl tetradecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UEYVMVXJVDAGBB-ZHBLIPIOSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 2
- 229940126578 oral vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTJWXVQRJUJQW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCC(C(O)=O)(C(C(O)=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC CTTJWXVQRJUJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 238000006873 Coates reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014979 Epidemic typhus Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019786 Hepatitis non-A non-B Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940124726 Japanese encephalitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 229920000800 acrylic rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960005004 cholera vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 1
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 229940040452 linolenate Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- 229940095293 mumps vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940097411 palm acid Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 229960003127 rabies vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 229960002766 tetanus vaccines Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2720/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsRNA viruses
- C12N2720/00011—Details
- C12N2720/12011—Reoviridae
- C12N2720/12311—Rotavirus, e.g. rotavirus A
- C12N2720/12334—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种由免疫原及1种或2种以上蔗糖脂肪酸酯(脂肪酸的碳原子数为6-18)组成的经口用免疫原组合物。该组合物兼备安全性和简便性，以现实的投与量，而且通过1次免疫就能获得足够的抗体值。
Description
本发明涉及经口投与用的新型免疫原组合物及其制造方法
现有技术
能使人体或动物免疫的免疫原，通常是在缓冲性生理食水中以悬浮的状态使用。这种悬浮液称为疫苗，作为疫苗，已知有灭活疫苗(例如肠伤寒菌疫苗、百日咳疫苗、狂犬病疫苗等)、弱毒化疫苗(例如病原菌、脊髓灰质活疫苗等)、弱毒化疫苗(例如白喉类毒素、破伤风类毒素等)。
现行的疫苗，通常以注射形式，尤其是皮下注射形式投与，因此除了投与欠方便外，还有投与部位发红或发热或筋萎缩症，容易产生休克等副作用等缺点。
作为解决这些缺点的方法，有人提出不经注射的口服剂方案。然而，现行的疫苗液经口投与的情况下，疫苗的免疫原由于胃酸而失活，得不到免疫应答的效果，因此有用微球、微脂粒等将疫苗封入，以避免因胃酸而失活的方法。
然而利用这些微球、微脂粒等的制剂，虽然可以回避胃酸的影响，但由于在小肠中因脂肪酶和蛋白酶等消化酶引起的分解，和受到由分泌型IgA引起的免疫排出(immune exclusion)(自然，225∶745-746)1975))、粘蛋白引起的小肠中异物排出作用的影响，为了获得充分的免疫效果，需要大量的免疫原。例如对人皮下接种流感疫苗时，每1次的接种量，作为免疫原量为15μg左右。但有关采用微球制剂技术的研究(详见“蛋白微球药物研究”)(Proteinoid Mi-crosphere Pharmaceutical Research，Vol.10，No.8，p1243(1993))中，使用大白鼠为了诱导免疫反应，需要2次经口投与1000μg左右的免疫原。有关采用微脂粒制剂技术的研究(特开平5-339169号公报)中，使用小鼠为了诱导免疫反应，需要5次经口投与2000μg左右的疫苗原免疫。
此外，在采用非离子型表面活性剂(甘油酯或甘油醚)的微脂粒制剂(NISV)中包含疫苗的报告(WO 93/19781)中，实际上未使用流感疫苗，但包含BSA(牛血清白蛋白)后经口投与的情况下，需要2次经口投与740μg的BSA，与上述例子相同需要过量是现状。
此外，利用这些微球、微脂粒等的制剂也有缺点，例如微球化时或封入微脂粒中时，产生不被微球化或未被封入微脂粒中的免疫原，而导致损失。
因此，任何一种情况下，在经口投与中，对小鼠、大白鼠这类小动物来说需要的免疫原投与量接近人皮下接种时的100倍。这样高的投与量在实际应用中是不予考虑的，因此希望兼备安全性和简便性的经口投与用疫苗。也就是说，希望一种通过高效率地将免疫原送到消化道免疫组织，以与这些先有技术相比远远现实的免疫原投与量(对小鼠来说优选按1次投与100μg以内)，能够显示免疫效果的免疫组合物。
另一方面，关于蔗糖脂肪酸酯，还有与经口投与在吸收部位、吸收机理、作用机理及其效果的显示方式完全不同的经鼻投与中，作为干扰素的吸收促进剂使用的例子(特公平6-51642号)。然而，这些内容并没有对口服疫苗中的蔗糖脂肪酸酯的效果有任何说明。在口服疫苗中，至今还未发现，能避免在小肠中的影响，从而能高效地获得疫苗效果的疫苗组合物及方法。
按照本发明，提供一种由免疫原及蔗糖脂肪酸酯(脂肪酸的碳原子数为6-18)组成的新型经口服用免疫原组合物。
本发明的新型组合免疫原组合物是一种能解决以前经口服用疫苗的问题的经口服用疫苗，也就是兼备安全性和简便性，以现实的免疫原投与量就能显示出免疫效果的经口投与用疫苗。
此外，本发明提供经口服用免疫原组合物的制造方法，按照该经口服用免疫组合物的制造方法，在含有免疫原的疫苗中，按1∶250～8000的重量比混合蔗糖脂肪酸酯使其溶解后，脱水干燥从而获得粉体化疫苗。因此，也可以消除微球、微脂粒等制剂化中损失免疫原的问题。
本发明的经口服用免疫原组合物中的免疫原，也称为抗原，是指使人体或动物，产生抗体和致敏淋巴细胞，从而诱发体液性免疫和细胞性免疫的物质。具体地说，只要是用于预防感染病的物质就行，没有特殊的限定，可以列举疫苗。作为疫苗，可列举灭活疫苗(流感疫苗、日本脑炎疫苗、百日咳疫苗、三种混合疫苗、霍乱疫苗、肺炎球菌疫苗等)，弱毒化疫苗(例如脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、BCG疫苗、流行性斑疹伤寒疫苗、天花疫苗等)，无毒化疫苗(例如白喉疫苗，破伤风疫苗、伤寒类毒素、肠流行性斑疹伤寒、肉毒杆菌疫苗等)，以及成分疫苗(流感HA疫苗、B型肝炎疫苗、非A非B型肝炎疫苗、疱疹疫苗、爱滋病疫苗、癌症疫苗)等。
所谓蔗糖脂肪酸酯，是指脂肪酸的碳原子数为6～18的蔗糖脂肪酸酯(脂肪酸也可以包括双键)。具体可列举蔗糖己酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖癸酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈油酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖亚油酸酯、蔗糖亚麻酸酯等脂肪酸的蔗糖脂肪酸单酯，其中，优选蔗糖月桂酸酯。这种蔗糖脂肪酸酯，有1取代体(单酯体)至8取代体(辛酯体)存在，例如即使是1取代体，也会由于蔗糖的羟基的位置的不同而存在异构体，可认为有非常多的蔗糖脂肪酸酯，但本发明中，可包括这些全部的蔗糖脂肪酸酯。具体说，在蔗糖脂肪酸单酯中也可以含有30％左右以下的二或三酯，蔗糖脂肪酸酯也可是2种以上的蔗糖脂肪酸酯的混合物。而且，希望蔗糖脂肪酸酯在粉末状态时吸湿性少、对水的溶解性高，因此以降低吸湿性、提高对水的溶解性为目的，还可以添加羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、Cross-carmelose sodium等纤维素类；聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Cross-povidone等水溶性高分子；玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、α淀粉、部分α淀粉等淀粉；乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇等糖类；支链淀粉(プルラン)、右旋糖酐、糊精、环糊精等多糖类赋形剂；还可以添加可溶化剂。其中，作为赋形剂，优选乳糖。
本发明之经口服用免疫原组合物，优选按重量比1∶250～1∶8000混合免疫原和蔗糖脂肪酸酯。混合方法，可列举公知的方法，例如，在含有免疫原的溶液中，使蔗糖脂肪酸酯溶解或悬浮后，将混合物脱水干燥进行粉体化的方法。
作为免疫原，可以使用将疫苗液、疫苗的冷冻干燥品溶解在磷酸缓冲液、生理食盐水、精制水等中的药液。使混合物脱水干燥的方法，为避免疫原中的蛋白质变性，希望在50℃以下的条件下进行。
如此制得的粉体化免疫原组合物，作为经口投与剂，最好制成肠溶制剂以避免因胃酸而失活。作为肠溶制剂，可以在粉状免疫原组合物上直接被覆肠溶性的包衣，也可以将粉状免疫原组合物制成颗粒状、片剂、丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、微囊等制剂化后，再在各种形态的免疫原组合物上施以肠溶性包衣。也可是在粉状或颗粒状的免疫原组合物上施以肠溶性包衣后，再充填在硬胶囊剂、软胶囊剂或微囊剂等中。进而，制得的免疫原组合物，当是悬浮剂或乳剂的情况下，可以将这些免疫原组合物的悬浮剂或乳剂，充填在施以肠溶性包衣的硬胶囊剂、软胶囊剂、微囊等中；也可以在充填到硬胶囊剂、软胶囊剂、微囊等中之后，再施以包衣。
上述制剂化，可以采用免疫原和蔗糖脂肪酸酯的组合物利用本技术领域的常规方法进行。当成形为各剂型时，可以添加药物上可接受的赋形剂[例如，乳糖、葡萄糖等糖类；支链淀粉(プルラン)、糊精等多糖类；玉米淀粉等淀粉类等]，粘合剂[例如，羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等]，崩解剂[例如，结晶纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、部分α化淀分、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等]，润滑剂[例如，硬脂酸镁、滑石等]，悬浮化剂[例如，西黄蓍胶、阿拉伯胶、合成生物聚合胶(xanthan gum)、藻酸钠等]。此外，施以肠溶性包衣时的肠溶剂，可以适宜选择本领域公知的。例如，甲基丙烯酸·甲基丙烯酸烷基酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基乙酸纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、精制紫胶片、白色紫胶片、乙基纤维素、氨烷基甲基丙烯酸酯聚合物等。包衣可以用公知的方法，例如采用流动层造粒机(Flow Coate)的薄膜包衣法、采用转动搅拌式流动层造粒机(spiralflow coater)采用包衣锅(high coater)的薄膜包衣法，或采用离心流动型造粒包衣机(CF)的薄膜包衣法进行。
本发明之经口服用免疫原组合物在临床上的投与量，根据使用的免疫原而变化，但通常最好是大人1人每次使用的免疫原大约为12.5～10000μg。此外，投与量还根据蔗糖脂肪酸酯的添加量、免疫次数，接种对象者的年龄而变化。例如将流感疫苗用作免疫原的情况下，通常是大人每1人，按流感疫苗1次12.5μg～10000μg的含量经口投与，观察不到抗体滴定度上升的情况下，在2-4周后可追加投与。但是，免疫量是少量(12.5～100μg)时，最好使相对于免疫原1的蔗糖脂肪酸酯的重量比为1000以上(1次免疫时及2次免疫时为500以上)。
得知在本发明之免疫原组合物中，免疫原和蔗糖脂肪酸酯混合，会使免疫原的平均粒径增大。例如，对使用流感疫苗时流感疫苗中免疫原的平均粒径进行说明。图1所示曲线表示本发明之经口服用免疫原组合物中免疫原的平均粒径。如图1所示，尤其是按重量混合比500以上将流感疫苗和蔗糖脂肪酸酯混合的情况下，当初平均粒径约300nm的流感疫苗中的免疫原，增大到约600nm。这种免疫原由于蔗糖脂肪酸酯而引起的平均粒径的增大，被认为与本发明的效力发挥有关，而且认为，将本发明之免疫原组合物经口投与的情况下，在肠内肠溶包衣溶解的同时，粉体化免疫原也溶解，因而免疫原和蔗糖脂肪酸酯处于混合状态，因此可以更有效地发挥免疫原效果。
以下详细说明本发明之经口服用免疫原组合物及其制造方法、有效性、制剂例等的实施例。
实施例1(粉体化流感疫苗的制造)
将蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695：三菱化成食品(株)制)1g溶解在含有流感HA疫苗(A/贵州/X-34株，以下相同)的磷酸缓冲液(疫苗蛋白浓度50μg/ml)10ml中。将溶液冷冻干燥从而获得约1g的粉体化流感疫苗。
实施例2(粉体化流感疫苗的制造)
将蔗糖棕榈酸酯(商品名P-1670、三菱化成食品(株)制)、蔗糖硬脂肪酸酯(商品名S-1670、三菱化成食品(株)制)、蔗糖油酸酯(商品名O-1570、三菱化成食品(株))各自取0.5g，分别溶解在含有流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗蛋白浓度50μg/ml)10ml中，通过冷冻干燥获得粉体化疫苗。
实施例3(将2种以上蔗糖脂肪酸酯混合而成的粉体化流感疫苗的制造)
将蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695、三菱化成食品(株)制)和蔗糖癸酸酯(商品名CT-1695、三菱化成食品(株)制)各自取0.25g，溶解在含有流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗蛋白浓度50μg/ml)10ml中(蔗糖月桂酸酯/蔗糖癸酸酯等量混合)。将其冷冻干燥，获得约0.5g的粉体化疫苗。
实施例4(将2种以上蔗糖脂肪酸酯混合而成的粉体化流感疫苗的制造)
将蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695、三菱化成食品(株)制)和蔗糖油酸酯(商品名O-1570、三菱化成食品(株)制)各自取0.25g，溶解在含有流行性感冒HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗蛋白浓度50μg/ml)10ml中(蔗糖月桂酸酯/蔗糖油酸酯等量混合)。将其冷冻干燥，获得约0.5g的粉体化疫苗。
实施例5(使用其它免疫原的疫苗的制造)
将蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695、三菱化成食品(株)制)0.5mg，溶解在分别含有各种免疫原，即流感灭活疫苗(A/山形/120/86株)、干燥BCG疫苗、轮状病毒灭活性抗原的磷酸缓冲液(疫苗浓度分别为蛋白浓度50μg/ml)10ml中，经冷冻干燥后获得粉体化疫苗。实施例6
将实施例1制得的粉末化疫苗溶解在PBS中，按疫苗浓度50μg/ml调制的溶液1ml，用经口用饲管(ゾンデ)投喂给ddY小鼠(6周龄、雌性、27g左右、以下相同)。投喂后第3周采血，用HI值(Hemagglutination inhibition)检测法(井上荣，ゥィルス实验学：丸善217P)进行评值。作为对照，使用在相同条件下投喂含有流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗蛋白浓度50μg/ml)的小鼠的血清。将结果示于表1中。表1
| 样品 | 蔗糖月桂酸酯(mg) | 抗原重量(μg) | 免疫后第3周的血中抗体值(HI值) |
| 实施例1的疫苗对照疫苗液 | 100- | 5050 | 51232 |
一般由流感疫苗获得的血中抗体值，有过如果HI值为128以上则可抑制流感感染的报告(大谷明，疫苗学：讲谈社P29)。因此，根据表1的结果可确认，按照抗原量50μg这样的现实的投与量，而且通过1次免疫就能获得足够的抗体值。
实施例7(蔗糖脂肪酸酯的量为50mg时)
将蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695，三菱化成食品(株)制)0.5g，溶解在含有各种浓度的流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗浓度：各自的蛋白浓度是100μg、50μg、25μg、12.5μg、6.25μg/ml)10ml中，经过冷冻干燥，制得疫苗和蔗糖月桂酸酯的重量比各自不相同的粉体化流感疫苗(相对于疫苗蛋白1的蔗糖月桂酸酯的重量比分别为500、1,000、2,000、4,000、8,000)。
将由此制得的粉体化疫苗，各自溶解在10ml的PBS中，使用经口用饲管按1ml投喂给ddY小鼠。经口投与后第3周在与初次相同条件下对各组进行第2次经口投与，按与上述实施例同样方法评价其血中抗体量。结果示于表2中。
表2
| 相对于免疫蛋白1的蔗糖月桂酸酯的重量比 | 蔗糖月桂酸酯(mg) | 抗原重量(μg) | 第5周的血中抗体值(HI) |
| 5001,0002,0004,0008,000 | 5050505050 | 100502512.56.25 | 10245121024512256 |
由表2可以确认，使蔗糖脂肪酸酯的添加量固定为50mg的条件下，相对于疫苗蛋白1的蔗糖脂肪酸酯的重量比，在8,000以下时则显示出充分的有效性。而且，一般只有如果抗原量增加则抗体值也增加的倾向，因此可以设想即使抗原量为200μg的情况下(相对于疫苗蛋白1的蔗糖月桂酸酯的重量比为250的情况下)也会显示出高的抗体值。
实施例8
将蔗糖月桂酸酯(L-1695：三菱化成食品(株)制)0.5g、0.25g、0.125g各自溶解在含有流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗蛋白浓度50μg/ml)10ml中，将溶液进行冷冻干燥，获得与疫苗蛋白的重量混合比分别不同的粉体化流感疫苗(相对于疫苗蛋白1，蔗糖月桂酸酯分别为1000、500、250重量比的粉体化流感疫苗)。
将由此获得的粉末化疫苗分别溶解在PBS中，按疫苗浓度50μg/ml调制成的溶液，与实施例6相同进行评价。其结果显示于表3中。
表3
| 相对于免疫蛋白1的蔗糖月桂酸酯的重量比 | 蔗糖月桂酸酯(mg) | 抗原重量(μg) | 免疫后第3周的血中抗体值(HI) |
| 1000500250 | 502512.5 | 505050 | 51212864 |
由表3可以确认，相对于疫苗蛋白1的蔗糖月桂酸酯的重量比越少，抗体值成比例地减少，在本实施例的条件下按1次免疫当重量比在250以下时则不能获得有效性。
实施例9
将由实施例1制得的粉末化疫苗溶解在PBS中，按疫苗浓度25μg/ml调制成溶液，与上述实施例相同经口投喂给ddY小鼠，进行评值。其结果示于表4中。
表4
| 样品 | 蔗糖月桂酸酯(mg) | 抗原重量(μg) | 免疫后第3周的血中抗体值(HI) |
| 实施例1的疫苗 | 100 | 25 | 256 |
由表4可以确认，即使抗原量为25μg，1次免疫，也可以获得足够的抗体值。
实施例10(蔗糖脂肪酸酯的量为25mg的情况)
将蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695、三菱化成食品社制)0.25g溶解在含有各种浓度流感疫苗的磷酸缓冲液(疫苗浓度：各自的蛋白浓度是100μg、50μg、25μg、12.5μg/ml)10ml中，经冷冻干燥，获得疫苗和蔗糖月桂酸酯的重量比各自不同的粉体化流感疫苗(相对于疫苗蛋白1的蔗糖月桂酸酯的重量比分别为250、500、1,000、2000)。
将由此制得的粉体化疫苗，分别溶解在10ml的PBS中，使用经口用饲管给ddY小鼠经口投喂1ml。经口投喂后的第3周在与初次相同条件下，对各组进行第2次的经口投与。在初次投入后第5周，按与上述同样方法进行采血。其结果示于表5中。
表5
| 相对于免疫蛋白1的蔗糖月桂酸酯的重量比 | 蔗糖月桂酸酯(mg) | 抗原重量(μg) | 第5周的血中抗体值(HI) |
| 2505001,0002,000 | 25252525 | 100502512.5 | 512256128256 |
由表5可以确认，在蔗糖月桂酸酯的添加量定为25mg的条件下，相对于疫苗蛋白1的蔗糖月桂酸酯的重量比，从250至2,000显示出足够的有效性。而且，如果与蔗糖月桂酸酯的添加量为50mg的情况(实施例7)相比较，在抗原投与量相同时，蔗糖月桂酸酯的添加量为50mg的情况比25mg的情况其效果更高。
实施例11(粉末化疫苗对小鼠的安全性)
将由实施例1制得的粉末化疫苗溶解在PBS中，按疫苗浓度为50μg/ml调制成溶液，使用经口用饲管给ddY小鼠经口投与1ml。在相同条件下2周内连日投与，观察其间的小鼠体重变化及状态，研究该粉末化疫苗有无毒性。其结果示于图2中。
图2是表示将本发明之经口服用免疫原组合物进行2周连续经口投与时的小鼠体重变化图。从该图可清楚地看出，即使是将实施例1制得的粉末化疫苗进行2周连续投与，与2周连续投入仅为磷酸缓冲生理食盐水的对照组相同，体重并没有减少。而且各小鼠完全没有死亡例、竖毛(piloerection)等异常例。
实施例12(粉体化疫苗对猴子的有效性)
将蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695：三菱化成食品(株)制)0.5g溶解在含有流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗蛋白浓度30μg/ml)10ml中，将溶液冷冻干燥，获得粉体化流感疫苗。
将制得的粉末化疫苗溶解在PBS中，按疫苗浓度为150μg/5ml调制而成的溶液5ml，使用纤维内窥镜，直接投给猕猴(菲律宾产，雄性、3岁以上、体重3.5kg)的十二指肠内。投与后的第3周采血，与上述相同，用HI值评价血中抗体值。其结果示于表6中。
表6
| 样品 | 蔗糖月桂酸酯(mg) | 抗原重量(μg) | 免疫后第3周血中抗体值(HI) |
| 实施例1的疫苗 | 250 | 150 | 512 |
由表6可以确认，即使是对在体重方面具有小鼠100倍以上重量的猕猴，以3倍的抗原量即150μg的投与量也能获得足够的血中抗体值。
实施例13
将实施例3获得的混合有2种蔗糖脂肪酸酯的粉体化流感疫苗的溶解液1ml，使用经口用饲管经口投给ddY小鼠。投与后的免疫反应的评价，进行与上述同样的评价。结果示于表7中。
表7
由表7可清楚地看出，将蔗糖月桂酸酯和蔗糖癸酸酯混合而成的疫苗组合物，显示出有效性。
实施例14(蔗糖脂肪酸酯的脂肪酸碳原子数与效果之间的关系)
将作为蔗糖脂肪酸酯的蔗糖辛酸酯(商品名CE-1695、三菱化成食品(株)制)、蔗糖癸酸酯(商品名CT-1695、三菱化成食品(株)制)、蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695、三菱化成食品(株)制)、蔗糖肉豆蔻酸酯(商品名M-1695、三菱化成食品(株)制)分别取0.5g，分别溶解在含有流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗蛋白浓度为50μg/ml)10ml中，将所得溶解液，使用经口用饲管经口投喂给ddY小鼠1ml。经口投与后第3周采血后，在与初次相同的条件下对各组进行第2次经口投与。在2周后即初次投与后的第5周再次进行采血。将经口投与后第3周和第5周的血中抗体值示于表8中。
表8
| 样品 | 抗原量 | 免疫后的血中抗体值(HI值) | |
| 第3周 第5周 | |||
| 蔗糖癸酸酯蔗糖癸酸酯蔗糖月桂酸酯蔗糖肉豆蔻酸酯 | 50μg50μg50μg50μg | 3264256128 | 256256512256 |
由表8可以确认，以脂肪酸碳原子数为12的月桂酸为中心，对于肉豆蔻酸、辛酸、癸酸都有效果。
实施例15(添加乳糖时对制剂化的改善)
蔗糖脂肪酸酯，由于吸湿性高因而存在流动性差等制剂化操作时的问题。因此，作为添加剂加入乳糖以改善操作性，在水中的溶解性也加快。而且可以确认，添加乳糖不会给有效性带来任何影响。
将蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695、三菱化成食品(株)制)0.5g及蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695、三菱化成食品(株)制)0.5g和β无水乳糖(DMV社制)0.5g的混合物，各自溶解在含有流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗浓度50μg/ml)10ml中，经过冷冻干燥获得各自的粉体化疫苗。
对制得的粉体化疫苗的溶解性进行试验。溶解试验，根据日本药典第12次修订版的溶出试验法第2法(puddle method)，在37℃下使用900ml日本药典第12次修订版的崩解试验第2号试液，以100rpm的搅拌旋转速度进行。分别将添加乳糖和不添加乳糖的粉体化疫苗90mg成形为圆柱状，测定直至该成形物完全溶解所需要的时间。其结果示于表9中。
表9
| 样品 | 崩解试验法第2溶液中的溶解时间(分钟) |
| 不添加蔗糖的粉体化疫苗 | 30 |
| 添加蔗糖的粉体化疫苗 | 15 |
由表9可以确认，通过添加乳糖，可将粉体化疫苗的溶解时间缩短。
实施例16(添加乳糖时对抗体值的影响)
将蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695、三菱化成食品(株)制)0.5g及蔗糖月桂酸酯(商品名L-1695、三菱化成食品(株)制)0.5g和β无水乳糖(DMV社制)1.5g的混合物，分别溶解在含有流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗浓度50μg/ml)10ml中，经过冷冻干燥，获得各自的粉体化疫苗。将制得的粉末化疫苗分别溶解在PBS中，按疫苗浓度为50μg/ml调制而成的溶液1ml，使用经口用饲管经口投喂给ddY小鼠。投与后第3周采血，用HI值表示其血中抗体值。结果示于表10中。
表10
| 样品 | 乳糖 | 蔗糖月桂酸酯 | 抗原量 | 第3周的血中抗体值 |
| 不添加蔗糖的粉体化疫苗 | 0.15g | 0.05g | 50μg | 256 |
| 添加蔗糖的粉体化疫苗 | - | 0.05g | 50μg | 256 |
由表10可以确认，即使在粉体化疫苗中添加乳糖，也不会对血中抗体值带来任何影响。
制剂例1
用转动搅拌流动层造粒机(SPIR-A-FLow：フロィント产业社制)，对由实施例1制得的粉体化流感疫苗施以肠溶性包衣。施以肠溶性包衣时肠溶性包衣液配方示于表11。
表11
| 羟丙基甲基乙酸纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS) | 5.2重量份 |
| 乙酰化单甘油酯 | 0.5重量份 |
| 二氯甲烷 | 47.2重量份 |
| 乙醇 | 47.1重量份 |
肠溶性薄膜量应使得，相对于粉体化流感疫苗，HPMC-AS约为15重量％。制得的肠溶性粉体化流感疫苗制剂，符合日本药典崩解试验法的肠溶性制剂项规定的崩解试验。
制剂例2
将由实施例1制得的粉体化流感疫苗填充到硬胶囊中，使用包衣锅(HI-COATER，48N型：フロィント产业社制)，施以肠溶性包衣。肠溶性包衣液配方，按与制剂例1同样的方法进行。
比较例1
在实施例1中，不用蔗糖月桂酸酯，改用作为非离子型表面活性剂的聚乙二醇单硬脂酸酯(MYS-40：日光ケミカル(株)制)及聚氧乙烯·聚丙二醇(プルロニツクF-68旭电化工业(株)制)各1g，按与实施例1同样的方法制得约1g的粉体化流感疫苗。
将制得的粉末化疫苗溶解在PBS中，按疫苗浓度为50μg/ml调制而成的溶液1ml，使用经口用饲管经口投喂给ddY小鼠。投与后第3周采血，用HI评价其血中的抗体量。其结果示于表12中。
表12
| 样品 | 抗原量 | 免疫后第3周的血中抗体值(HI值) |
| 粉末化疫苗(MYS-40)粉末化疫苗(プルロニツクF-68) | 50μg50μg | 3232 |
从表12可清楚地看出，聚乙二醇单硬脂酸酯及聚氧乙烯·聚丙二醇任何一种，都属于与蔗糖月桂酸酯同样的非离子型表面活性剂，但却得不到预期的疫苗效果。
比较例2
不用实施例1的蔗糖月桂酸酯，将作为阴离子型表面活性剂的月桂基硫酸钠(商品名SLS、日光ケミカル社制)和磺基琥珀酸二辛酯(商品名ラピゾ-ル、日本油脂制)，作为阳离子系表面活性剂的苄索氯铵(商品名ハィァミン、三共(株)制)和苯扎氯铵(商品名M2-100、日本油脂制，各自取1g，与实施例1相同分别溶解在含有流感HA疫苗的磷酸缓冲液(疫苗蛋白浓度50μg/ml)10ml中。将溶液冷冻干燥，分别获得约1g的粉体化流感疫苗。
将制得的粉末化疫苗各自溶解在PBS中，按疫苗浓度为50μg/ml调制而成的溶液1ml，使用经口用饲管经口投给ddY小鼠。投与后，各投与组中几乎所有的小鼠都腹泻或死亡，因而中止实验。
由此可判明，阴离子系及阳离子系表面活性剂的使用，从安全性方面来看都是不利的。
比较例3(与微囊进行比较)
作为经口用疫苗抗原的载体，进行微囊制剂的研究。另外，作为微囊制剂，用普通的制法制作聚乳酸微囊，与本发明进行比较。
首先，在含有流感疫苗的磷酸缓冲液(疫苗浓度为100μg/m1)中添加聚乙烯醇(ュニチカ制)，将所得之0.5％溶液作为水相。然后在二氯甲烷10m1中添加聚乳酸12.5mg，将此溶液作为油相。将水相0.5m1和油相10ml用探针型超声波均化器(制品名US-150T，日本精机社制)，于300W、5分钟的条件下进行1次乳化。作为外水相，将聚乙烯醇(クラレ社制)添加到250ml的0.3M食盐水中，使之成为2％的溶液。在1次乳化液中，添加该外水相，用高速搅拌机(制品名ポリトロン：PT-3000，KINEMATICA-AG社制)，以10，000rpm、5分钟的条件下进行2次乳化。用搅拌器搅拌2次乳化液，使溶剂挥发，水洗后，经过冷冻干燥，制得封入了流感HA疫苗的微囊制剂。
将制得的微囊制剂分散在PBS中，按疫苗浓度为50μg/ml调制的溶液1ml，使用经口用饲管经口投喂给ddY小鼠。投与后的第3周采血，与上述实施例相同对血中抗体值进行评价。其结果示于表13中。
表13
| 样品 | 抗原量 | 免疫后第3周的血中抗体值(HI值) |
| 微囊制剂实施例1 | 50μg50μg | ＜16512 |
从表13可看出，对微囊制剂，用与本发明相同条件的免疫方法进行评价时，完全得不到有效性。因此，本发明的技术显示出的有效性远远高于先有技术。
可以确认，按照本发明的经口用免疫原组合物，是可以实现兼备安全性和简便性的经口投与用的免疫原组合物，而且通过1次免疫就可以获得足够的抗体值。
Claims (7)
1.经口用免疫原组合物，它是由免疫原以及1种或2种以上的蔗糖脂肪酸酯(脂肪酸的碳原子数为6～18)组成。
2.权利要求1所述的经口用免疫原组合物，其中，免疫原是流感疫苗。
3.权利要求1所述的经口用免疫原组合物，其中，蔗糖脂肪酸酯是蔗糖月桂酸酯。
4.权利要求1～3中任何一项所述的经口用免疫原组合物，其中，免疫原和蔗糖脂肪酸酯的重量比为1∶250～8,000。
5.权利要求1～4中任何一项所述的经口用免疫原组合物，其中，免疫原组合物被制成肠溶制剂。
6.经口用免疫原组合物的制造方法，它包括在含有免疫原的疫苗中，按1∶250～8,000重量比混合蔗糖脂肪酸酯，溶解后经脱水干燥即制得粉体化疫苗。
7.权利要求6所述的制造方法，其中，将粉体化疫苗制成肠溶制剂。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP187586/94 | 1994-08-09 | ||
| JP18758694 | 1994-08-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1158572A true CN1158572A (zh) | 1997-09-03 |
Family
ID=16208704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95195230A Pending CN1158572A (zh) | 1994-08-09 | 1995-08-04 | 经口用免疫原组合物及其制造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0775494A4 (zh) |
| KR (1) | KR970704469A (zh) |
| CN (1) | CN1158572A (zh) |
| AU (1) | AU3191495A (zh) |
| CA (1) | CA2196415A1 (zh) |
| WO (1) | WO1996004931A1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101108250B (zh) * | 1999-11-30 | 2012-01-11 | 普罗塞力克斯药品开发有限公司 | 单糖和二糖衍生物 |
| CN101524537B (zh) * | 2009-03-26 | 2012-11-28 | 成都康华生物制品有限公司 | 流感口服含片疫苗、流感口服缓释疫苗以及二者制备方法 |
| CN104587458A (zh) * | 2014-12-04 | 2015-05-06 | 吉林医药学院 | 预防贾第虫病的二价dna疫苗及其肠溶制剂 |
| CN107073128A (zh) * | 2014-09-23 | 2017-08-18 | 化工产品开发公司Seppic | 口服给予至少一种药物和/或抗原活性物质 |
| CN107468662A (zh) * | 2017-10-10 | 2017-12-15 | 甘宜玲 | 一种治疗消化不良的药物片剂及其制备方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9974847B2 (en) | 2000-08-24 | 2018-05-22 | Immunitor USA, Inc. | Treatment and prevention of tuberculosis |
| US20030092145A1 (en) | 2000-08-24 | 2003-05-15 | Vic Jira | Viral vaccine composition, process, and methods of use |
| DE60311526T2 (de) * | 2002-11-01 | 2007-10-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogene zusammensetzung |
| JP4521554B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2010-08-11 | マイラン製薬株式会社 | シクロスポリン製剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3160565A (en) * | 1962-08-09 | 1964-12-08 | Smith Kline French Lab | Enhancing the absorption of orally administered medicament with disaccharide fatty acid esters |
| JP3253127B2 (ja) * | 1991-06-07 | 2002-02-04 | 帝國製薬株式会社 | 生理活性ポリペプチド含有製剤 |
| CA2083553A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-05-26 | Kuniharu Seki | Immunogen composition |
| AU5433694A (en) * | 1992-11-16 | 1994-06-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Orally administrable preparation |
-
1995
- 1995-08-04 WO PCT/JP1995/001562 patent/WO1996004931A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1995-08-04 CN CN95195230A patent/CN1158572A/zh active Pending
- 1995-08-04 EP EP95927978A patent/EP0775494A4/en not_active Withdrawn
- 1995-08-04 KR KR1019970700811A patent/KR970704469A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-04 AU AU31914/95A patent/AU3191495A/en not_active Abandoned
- 1995-08-04 CA CA002196415A patent/CA2196415A1/en not_active Abandoned
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101108250B (zh) * | 1999-11-30 | 2012-01-11 | 普罗塞力克斯药品开发有限公司 | 单糖和二糖衍生物 |
| CN101524537B (zh) * | 2009-03-26 | 2012-11-28 | 成都康华生物制品有限公司 | 流感口服含片疫苗、流感口服缓释疫苗以及二者制备方法 |
| CN107073128A (zh) * | 2014-09-23 | 2017-08-18 | 化工产品开发公司Seppic | 口服给予至少一种药物和/或抗原活性物质 |
| CN104587458A (zh) * | 2014-12-04 | 2015-05-06 | 吉林医药学院 | 预防贾第虫病的二价dna疫苗及其肠溶制剂 |
| CN107468662A (zh) * | 2017-10-10 | 2017-12-15 | 甘宜玲 | 一种治疗消化不良的药物片剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0775494A1 (en) | 1997-05-28 |
| AU3191495A (en) | 1996-03-07 |
| KR970704469A (ko) | 1997-09-06 |
| CA2196415A1 (en) | 1996-02-22 |
| EP0775494A4 (en) | 1998-04-22 |
| WO1996004931A1 (fr) | 1996-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1025150C (zh) | 能延续释放的新药物制剂的制备方法 | |
| CN1147472C (zh) | 具有组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性的苯甲酰胺制剂 | |
| CN1255185C (zh) | 无定形甲磺酸奈非那韦的药物剂型 | |
| CN1903228A (zh) | 灵芝孢子油自乳化制剂及其制备方法 | |
| CN1053744A (zh) | 一种制备改进的释放二甲苯氧庚酸组合物的方法 | |
| CN1688291A (zh) | 含有固体药物分散体的即刻释放剂型 | |
| KR20160093611A (ko) | 경구 투여를 위한 약물 제제의 제조 방법 | |
| CN1812768A (zh) | 药学组合物及用于治疗的方法 | |
| CN101925350A (zh) | 抗逆转录病毒的组合 | |
| CN103505453B (zh) | 一种奥利司他口服固体制剂及其制备方法 | |
| CN1293568A (zh) | 含有蛋白质药物或抗原的亲脂性微粒以及包含该微粒的制剂 | |
| CN1883456A (zh) | 掩味药物颗粒及其制备方法和用途 | |
| CN1158572A (zh) | 经口用免疫原组合物及其制造方法 | |
| CN1744881A (zh) | 苦味减轻了的药物组合物 | |
| CN1253497A (zh) | 含扑热息痛的吞咽片剂 | |
| CN1198599C (zh) | 长期释放药物的缓释性制剂 | |
| CN1032348C (zh) | 用于口服的稳定的免疫原组合物的制备方法 | |
| CN100350911C (zh) | 含有水溶性差的活性成分、表面活性剂和水溶性聚合物的药物组合物 | |
| CN106822042A (zh) | 一种利培酮缓释组合物及其制备方法 | |
| CN1105240A (zh) | 药物组合物 | |
| CN1965810A (zh) | Tα1缓释微球制剂及其制备方法和用途 | |
| CN106727589A (zh) | 帕利哌酮及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法 | |
| CN1791390A (zh) | 口服的可持续释放的药用组合物 | |
| WO2023249087A1 (ja) | 医薬組成物およびその製造方法 | |
| JPH08291063A (ja) | 易吸収性製剤及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |