CN1812768A - 药学组合物及用于治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例提供药学物质组合物，诸如长效释放剂型组合物之类的口服药物组合物的制备方法，与治疗感染的方法。具体说，本发明是关于包含一药物与一载体材料的配方。本发明一方面提供一种药学配方，其包含一活性治疗剂，一约重量百分比0.1％至4.9％的药学可接受聚合物，及一约重量百分比0.1％至30％的药学可接受的酸，其中该药学组合物的该活性治疗剂的释出范型为零级。本发明另一方面提供制备及施用一口服剂型的药学抗生素组合物(例如，片剂)的方法。
Description
技术领域
本发明总的有关药学组合物，例如口服使用的固态药物配方。具体说，本发明是有关长效持续剂型组合物，和该组合物中的载体及活性成分，例如，内含药物及载体材料的口服控制释出剂量配方的长效释出型药物组合物。
背景技术
以预先设定的速率来投送药物，即药物浓度可以维持在有效治疗浓度中超过一长段时间，已经受到相当的注意。许多已知的固态药物配方需要每日口服三次。目前的确有减少口服次数配方的需要，譬如每日一次。
目前已经存在许多制备维持或控制释放药学配方的方法，譬如多种片剂或胶囊型式的长时释放配方。举例来说，一种制作延迟或维持释放配方的方法，它包含以一种迟滞释放涂覆材料包覆药片剂，或以该种涂覆材料包覆个别颗粒，再将个别包覆后颗粒压成药片剂的方法。一种典型技术关于褐藻胶基质中红霉素衍生物的控制释放，其固体配制工艺，诸如一基质中含有一水溶性褐藻胶与一褐藻酸错合盐，这已揭示于1989年6月27公布的美国专利第4,842,866号中。
另一个关于控制释放片剂配方的例子为使用高浓度5％到50％的羟丙甲基纤维素为基质或载体的克拉霉素(clarithromycin)配方，如10％、20％或30％的羟丙甲基纤维素混合或分散到整个药片剂，其揭示于2000年1月4公布的美国专利6,010,718号。
但是，使用高浓度的可溶性聚合物于延迟型或持续释出药物活性成分的配方中，通常会导致药物溶解非常缓慢，药物释放速率极差或不恒定，药物吸收速率极差或不恒定，以及在整个肠胃道酸碱值变异的环境中的酸不稳定现象。这些现象对较不易溶的药物活性成分而言，特别显著，例如广泛用于大部分细菌感染治疗中的大环内酯抗生素这类不易溶的抗生素。这些问题尤其发生于治疗一般中耳与上呼吸道感染有效的红霉素及其衍生物，如6-O-甲基红霉素A(克拉霉素)，这些药物的配制过程中。
因此，亟需一种改良的控制释放配方，与制备此控制释放配方的方法，以及治疗感染的方法。
发明内容
本发明总的是提供一种药学组合物，其包含一活性治疗剂，一约0.1％至4.9％(重量％)的药学可接受聚合物，及一约0.1％至30％(重量％)的药学可接受的酸，其中该药学组合物中该活性治疗剂的释出范型为零级。
举例来说，一具有约10％至约90％(重量％)抗生素，约01％至约4.9％(重量％)药学可接受的聚合物，及约0.1％至约30％(重量％)的药学可接受酸的药学混合物是被并入至一药片剂核心中，并包覆一层药学可接受的涂层材料，使得该抗生素的释出范型达到零级速率。
本发明另一方面为提供一种制备一药学组合物的方法。该方法包括形成具有一药学混合物的药片剂核心，及以一层药学可接受的涂层材料包覆该药片剂核心。该药学混合物包括一活性治疗剂，一约0.1％至4.9％(重量％)的药学可接受聚合物，及一约0.1％至30％(重量％)的药学可接受的酸。
此外，本发明另一方面为提供一种施用一长效释出型药学组合物的方法。该方法包括施用一有效量的药学组合物至一哺乳动物上，以治疗细菌感染。
附图说明
图1为一典型的药学组合物的释出范型。
具体实施方式
本发明药学组合物包括一活性治疗剂、一药学可接受的聚合物及一药学可接受酸。该药学组合物一般是制成口服剂型或固体剂型，例如片剂、胶囊、药袋等，及任何医药上可接受的型式。
活性治疗剂一般泛指一具有治疗效果的活性成份化合物，包含抗高血压用药，钙离子通道阻断剂，贝他阻断剂，镇痛剂，抗肿瘤用药，抗微生物剂，抗疟疾用药，非类固醇式抗发炎药(NSAID)，利尿剂，抗心律不整用药与其他药物。较佳是，该具活性治疗剂在感染治疗上，抗微生物用药展现出治疗效果。这类活性治疗剂的例子包含抗生素，抗感染用药，抗微生物剂，包含但不限于大环内酯抗生素、乙内酰胺抗生素(b-lactam antibiotic)、安莫西林(amoxicillin)、利福平(rifampicin)、四环霉素、青霉素(penicillin)及其他。一个例子是红霉素与/或其衍生物，如阿齐霉素(azithromycin)。另一个例子是一个红霉素衍生物，6-O-甲基红霉素A，又称为克拉霉素。其他例子包括尼非待平(nifedipine)、尼索待平(nisoldipine)、尼卡第平(nicardipine)、尼伐第平(nilvadipine)、非洛第平(felodipine)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、氯磺丙脲(chloropropamide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、别嘌呤醇(allopurinol)、皮质醇(hydrocortisone)、曲安西龙(triamcinolone)、泼尼松(prednisone)、去羟基化肾上腺皮质素(prednisolone)；炔诺孕酮(norgestrel)、炔诺酮(norethindrone)、黄体素(progesterone)、诺孕酮(norgesterone)、布洛芬(ibuprofen)、阿廷诺(atenolol)、滴目露(timolol)、甲氰咪胍(cimetidine)、可乐定(clonidine)、二克氯吩(diclofenac)等等。
活性治疗剂含量可以治疗剂量的浓度来运用，其含量变动可介于药学组合物的约10％至95％(重量％)间，又以介于药学组合物的约30％至80％(重量％)间为更佳。举例来说，一药学组合物是包含约45％至55％(重量％)的克拉霉素。
活性治疗剂可以被制备为粉末，粗颗粒，细颗粒，药珠，圆粒剂，及其他药学上可被接受的尺寸。活性治疗剂可进一步被微米化，以小于20微米大小粒子为佳。
药学可接受的聚合物包括，但不限于，水溶性的亲水性聚合物，麦芽糖糊精，天然胶，阿拉伯胶，瓜耳豆胶，黄原胶，黄蓍树胶，洋菜胶，结兰胶(gellangum)，卡亚拉胶(kayara gum)，海藻胶(alginic gum)，果胶，预胶化淀粉，糊精，麦芽糖糊精，及这些聚合物的混合物，及它们的组合。水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，羟丙基纤维素(HPC；Klucel)，羟丙甲基纤维素(HPMC；Methocel)，硝化纤维素，羟丙基乙基纤维素，羟丙基丁基纤维素，羟丙基戊基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素(Ethocel)，羟乙基纤维素，多种烷基纤维素与羟烷基纤维素，多种纤维素醚，纤维醋酸酯，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，醋酸乙烯/丁烯酸的共聚合物，聚羟烷基甲丙烯酸酯，甲丙烯酸羟甲基酯，甲丙烯酸共聚合物，聚甲丙烯酸，聚甲基甲丙烯酸酯，顺丁烯二酐/甲基乙烯醚的共聚合物，聚乙烯醇，聚丙烯酸钠与聚丙烯酸钙，聚丙烯酸，酸性羧基聚合物，羧基聚甲撑，羧乙烯基聚合物，聚环氧乙烷聚环氧丙烷共聚合物，聚甲基乙烯醚共顺丁烯二酐、羧甲酰胺、甲丙烯酸钾二乙烯苯共聚合物，聚环氧乙烷二醇，聚环氧乙烷，及其衍生物、盐类与其混合物。
那些可与水和含水的生物液作用膨胀或扩张至平衡态，相当有用的水溶性亲水性聚合物混合物，也可在胃肠道的环境下膨胀来保留相当部份量已吸收液体以延迟活性治疗剂的释放。其他有用的水溶性亲水性聚合物可以在胃的低pH值环境下形成结合聚合物(association polymers)。
高分子量水溶性聚合物，诸如羟丙甲基纤维素(HPMC)平均分子量可大于50,000，也可大于100,0000，也可大于200,0000。举例来说，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量可介于10,000至250,000，例如大于100,0000，及大于120,0000。
该药学可接受的聚合物较佳是择自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素与甲基纤维素中。更佳是，该药学可接受的聚合物为羟丙甲基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮。最佳是，该羟丙甲基纤维素是一种U.S.P.取代型2208号的高黏稠性羟丙甲基纤维素，其黏稠系数约5,000厘泊(cps)或更高。厘泊等同于mpa’s(millipascal-second，毫巴斯卡-秒)，且所有溶液的黏稠系数都是测量于摄氏20度(华氏68度)浓度2％的水溶液中。羟丙甲基纤维中甲氧基的含量约19％至24％(重量％)，羟丙甲基纤维中羟丙基的含量约7％至8.5％(重量％)。举例来说，一适合等级的羟丙甲基纤维为美国密西根州密德兰市道氏化学公司产品，其商品名为METHOCEL K100M，其2％水溶液黏稠系数约为100,000厘泊。
另一例，该药学可接受的聚合物为高黏稠性且黏稠系数为55厘泊或更高数值的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一线性单聚合物，或含有至少80％，更佳为至少90％的1-乙烯基-2-吡咯烷酮单体衍生而来的重复单元的共聚合物。PVP聚合物更佳是含有至少约95％或几乎全部都是这样的重复单元，其余部份可为任何可和聚合反应相容的单体，例如天然单体，诸如烯类与丙烯酸酯类。其他PVP的同义字包括普维酮(povidone)、聚维酮(polyvidone)、1-乙烯基-2-吡咯酮(1-vinyl-2-pyrolidinone)及1-乙川基-2-吡咯酮(1-ethenyl-2-pyrolidinone)(CAS注册号码9003-39-8)。许多公司均销售PVP聚合物材料，包括ISP科技公司(ISP Technologies，Inc。)，商品名为PLASDONETM K-29/32；巴斯夫公司(BASF Aktiengesellschaf)，USP级PVP的商品名为KOLLIDONTM K-30或K-90(巴斯夫公司，NV区，3000大陆，橄榄山，纽泽西洲07628-1234，美国)。无论如何，要先了解本发明未限定于任何一种PVP，可使用任何具可接受纯度(医药级为佳)的等同的PVP。举例而言，普维酮可以适当地占总重量约0.2％到4.9％(重量％)，也可以占药学组合物重量的约0.2％到2％(重量％)。
在药学组合物中，该药学可接受的聚合物的含量大约占药学组合物重量的约0.1％至4.9％(重量％)，譬如药学组合物总重量的约1.5％至4.5％(重量％)之间。该药学可接受的聚合物的含量以约2.5％至4％(重量％)为佳。
本发明药学组合物还包含一药学可接受酸，包括但不限于，各种有机酸、羧酸、酮酸、α-羟酸、β-羟酸及其衍生物与它们的组合。举例来说，酒石酸，反丁烯二酸，苹果酸，柠檬酸，琥珀酸，戊二酸，麸氨酸，顺丁烯二酸或杏仁酸，都可以被使用。其中一适当的药学可接受酸是柠檬酸。
药学可接受酸于药学组合物中的含量一般约介于0.1％至30％(重量％)间，譬如约0.1％至10％(重量％)间。不受任何理论局限，一般均相信药学组合物中的药学可接受酸可增进该药学可接受的聚合物的凝胶成形过程，进而达成零级的药物释出范型。
在一实施例中，本发明提供活性治疗剂的长效释出配方。举例而言，本发明药学组合物包含一控制释出、持续释出或定时释出诸如抗生素的类的活性治疗剂的剂量配方。此处叙述的长效释出配方能够对一哺乳动物提供连续的且非脉动式治疗浓度的活性治疗剂，来满足这样超过一段特定时间治疗上的需要，譬如六小时或更长，十二或二十四小时这样一个时段。这样长时间释出、控制释出、持续释出或定时释出剂量的配方运用一有机酸与水溶性聚合物的混合物，例如一高分子量羟丙甲基纤维与聚乙烯吡咯烷酮，来使一抗生素可达成零级释出范型。
在另一方面中，依据本发明制备而成的药学组合物的剂量型式是表现出零级释出范型(zeor order release profile)。「零级(zeor order)」一词在此广义的被定义为一化合物的释放与时间成比例，此关系无关于化合物的浓度与强度。「释放(release)」一词在此广义的被定义为无论在活体内或活体外，一化合物的吸收或溶解。活体内的吸收一般测量一段时间过后血浆中活性治疗剂的浓度。活性治疗剂的活体外释出范型可以在约900毫升磷酸缓冲溶液(酸碱值5)中摄氏37度的条件下，利用USP第二型设备在50rpm(转每分钟)来测定。其他标准USP测试条件也能应用，举例而言，此处也可以使用醋酸缓冲溶液(酸碱值5)。
在另一方面中，本发明的药学组合物在起始的两个小时中释出的治疗活性剂高达约30％，一较佳是释出约5％至30％。该药学组合物更可在六个小时内释出约30％至90％的活性治疗剂。较佳是约30％至80％的释放。在十二个小时内，该药学组合物释出的活性治疗剂不少于约50％，一般是不低于约75％的释放。
在另一方面中，本发明提供一种含有一药学混合物核心与一由药学可接受涂层材料制成的涂层的长效释放配方。该药学混合物一般包含一活性治疗剂，约0.1％至4.9％(重量％)的药学可接受的聚合物，约0.1％至30％(重量％)的药学可接受酸，使得此活性治疗剂的释出范型为零级。
该药学混合物可还包括药学可接受的赋型剂，填充剂，凝结剂与调和剂，诸如含水乳糖或无水乳糖，淀粉，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，硅酸，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，淀粉甘醇酸钠及其衍生物及混合物。举例来说，无水乳糖可以加入至该药学混合物中，其总含量可以占药学组合物重量的1％至80％，例如约5％至40％(重量％)间。
该药学混合物可还包含界面活性剂，乳化剂，扩散剂，消泡剂，及其混合物。任何药学上或医学上可接受的界面活性剂，乳化剂，扩散剂，分散剂，与消泡剂皆可于此被使用。譬如Tween 80(可由费雪科学国际公司(FisherScientific International)取得)，Tween 20，Tween 100，硫酸月桂酸钠与其他，且其用量不大于50％，例如由约0.1％至10％间。本发明药学组合物可还包括润滑剂，调和剂，抗黏结剂，滑动剂，湿润剂，染料，色素，不黏结剂，分散剂，调和剂，涂层材料，及其混合物，皆可与药学混合物的核心组合。润滑剂的例子包含，但不限于，滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，硫酸月桂酸钠，惰性硅玻璃材料，胶状二氧化硅，与高不饱和脂肪酸及其碱金和碱土金属盐。另外，许多赋型剂如稀释剂，润滑剂，染料等，这些都记载于雷明顿药物科学1995年版(Remington’s Pharmaceutical Science，1995edition)，可用来最佳化本发明的药学组合物。润滑剂与抗黏结剂的含量一般可为药学组合物的约0.5％至20％(重量％)，例如由约2.5％至10％。在此，可与药学组合物的核心混合的例子尚包含硬脂酸镁，二氧化硅与滑石，最终浓度为约1.0％至7.0％(重量％)。
该药学混合物的核心可制备成以下型式，粗颗粒，细颗粒，珠子，球体珠，圆粒，涂覆珠，涂覆圆粒，涂覆颗粒，与其他药学上可接受的形状和尺寸。这些可以多种造粒方法(granulation)与其他方法来制作，诸如湿式与干式造粒法。湿式造粒法是混合必要成分与多种常见著名的溶剂来形成颗粒。另外，干式颗粒法或可用来制备药学组合物。药学组合物核心的混合物可以稍后被并入固体剂型，诸如药片剂与其他，加上一层额外的外部涂层。为了制作压缩药片剂，一常见的打锭机可用来将当前发明的成分的颗粒状混合物压制药片剂。在一另类具象上，本发明提供一个方法制备一长时间释放配方，即以一药学混合物为核心，然后以药学可接受的涂层材料涂覆。涂覆后的核心随即合并入固体剂型。
药学可接受的涂层材料包括，但不限于，一快速分解涂层材料，一染色剂，一肠溶性聚合物，一增塑剂，一水溶性聚合物，一水不溶性聚合物，一染料，一色素，其他崩散剂，与它们的混合物。一常见的快速分解涂层材料的例子是OPADRY，可由Colorcon公司取得。一般肠溶性聚合物是在酸碱值5或更高的环境下快速分解或溶解。肠溶性聚合物的例子包括甲基内烯酸聚合物(例如EudragitTM S与EudragitTML，可由Rohm America公司取得)，磷羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯，羟丙甲基纤维素乙酸酯，羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，羧甲乙基纤维素，乙酰磷苯二甲酸纤维素。另外，增塑剂的例子包括聚乙二醇(PEG)，丙二醇与其他。此外，水溶性聚合物一般对水与含水媒质，如胃部成分，有高膨胀系数。水溶性聚合物的例子包括羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚氧化乙烯，与其他。
一般来说，围绕在核心周围的药学可接受涂层材料含量为药学组合物重量约1％至5％，诸如约0.5％至2％(重量％)。众人皆知，活性治疗剂的释放速率可由以下两方式来控制，一为包含并入其中适当的药学可接受的聚合物与药学可接受的酸，另一为调整包覆药学可接受涂层材料的厚度。
在其他实施例中，此处提供一种施用长效释出型药学组合物的方法。此方法包含施用一有效量的本发明药学组合物，其包含活性治疗剂，以治疗一哺乳动物。举例来说，一长效释出型抗生素配方可以每天500毫克的有效量来治疗细菌感染。
实施例
以下揭示典型的抗生素控制释出剂型配方的制备。以所揭示方式制备及测试一药学组合物，其包含约40％至60％的抗生素，约0.1％至30％(重量％)的一药学可接受酸，约0.1％至4.9％(重量％)的一药学可接受载体基底，诸如高分子量的羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。一般而言，红霉素衍生物(例如，6-O-甲基红霉素A(克拉霉素))的口服剂量配方，其为一种长效释放药片剂的剂型，以活体外测试来了解其释出范型，且在某些情况下，是与一使用参考配方的健康受试人的活体测试相比较。在此使用的参考配方为商业上可取得的BiaxinXL Filmtab片剂(亚培大药厂)。
实施例1
造粒：克拉霉素500毫克长效释放片剂，是以干式造粒法制备。每一药片剂包含500毫克微粒化克拉霉素，约3％至4.5％(重量％)的羟丙甲基纤维素，约10％至50％(重量％)的乳糖，约0.5％至3％(重量％)的胶状二氧化硅，约0.1％至10％(重量％)的柠檬酸(USP级)，约1％至3％(重量％)的滑石，以及约0.5％至3％(重量％)的硬脂酸镁。药片剂的制备为将羟丙甲基纤维素，乳糖，胶状二氧化硅，柠檬酸(USP级)及滑石的混合物通过一20目筛网，然后加入混合器混合约10分钟。混合后的粉末稍后与克拉霉素同时通过一16目筛网，再混合约10分钟。在混合与混匀程序后，混匀/混合物被压缩成粒(slug)(重量1克，直径3/4吋)。药粒稍后再通过一装有25目筛网的Fitzmil粉碎器(可由美国芝加哥市W.J.Fitzpatrick公司获得)来制成颗粒。
打锭：颗粒与硬脂酸镁混合约2分钟，然后用回旋加压打片剂机配合椭圆形冲压来压缩成片剂。
上色：压制的药片剂以OPADRY WHITE(可由Colorcon公司取得)涂覆，即先于纯水中散匀OPADRY WHITE然后以平盘涂层机涂覆上此水溶液。压制药片剂以涂层料分散涂覆，直到达到大约1％的理论涂层程度。
释出：成品药片剂与参考配方一并于醋酸缓冲溶液(酸碱值5)中测试，根据美国药典中所描述的流程，第二型设备，速度50rpm(转每分钟)，n＝3并得到下述的释出范型：
| 时间(小时) | 参考配方释出％ | 实施例1释出％ |
| 2 | 18 | 19 |
| 4 | 41 | 37 |
| 8 | 76 | 76 |
| 12 | 91 | 98 |
结果证实以实施例1的方法与配方制备的克拉霉素是以零级速率释出，且图1中绘出了活体外释出范型的图表。如图1所示，该药物，克拉霉素，是以一线性零级范型溶解超过一段长达8小时的时间，此图Y轴为药物溶解百分比而X轴为以小时为单位的时间。
实施例2
造粒：克拉霉素500毫克长效释放片剂，是以湿式造粒法制备。每一药片剂含有约500毫克微粒化克拉霉素，约0.1％至4.5％(重量％)的羟丙甲基纤维素，约30％至40％(重量％)的乳糖，约0.5％至3％(重量％)的胶状二氧化硅，约0.5％至5％(重量％)的柠檬酸(USP级)，约1％至3％(重量％)的滑石，以及约0.5％至3％(重量％)的硬脂酸镁。药片剂的制备为将克拉霉素，羟丙甲基纤维素，乳糖，及柠檬酸的混合物加入混合器混合约5分钟。获得的粉末混合物于造粒机中与纯水混合，直到颗粒生成。
打片剂：颗粒在摄氏50度下干燥约16小时。干燥后的颗粒通过一装有30目筛网的Fitzmil粉碎器，与胶状二氧化硅，硬脂酸镁，与滑石分别混合，最后以回旋加压打片剂机配合椭圆形冲压来压缩成锭。
上色：压制的药片剂以OPADRY WHITE涂覆，即先于纯水中散匀OPADRYWHITE然后以平盘披覆机涂覆上此水溶液。压制药片剂以涂层料分散涂覆，直到达到大约1％的理论披覆程度。
释放：成品药片剂与参考配方一并于醋酸缓冲溶液(酸碱值5)中测试，根据美国药典中所描述的流程，第二型设备，速度50rpm(转每分钟)，n＝3并得到下述的释出范型：
| 时间(小时) | 参考配方％已释放 | 实施例2％已释放 |
| 2 | 18 | 15 |
| 4 | 41 | 35 |
| 8 | 71 | 69 |
| 12 | 89 | 81 |
结果证实以实施例2的方法与配方制备的克拉霉素的释出范型为零级。
实施例3
造粒：克拉霉素500毫克长效释放锭，是以湿式造粒法制备。每一药片剂包含500毫克微粒化克拉霉素(USP级)，约0.1％至0.9％(重量％)的聚乙烯吡咯烷酮，约3％至4％(重量％)的羟丙甲基纤维素，约30％至45％(重量％)的无水乳糖，约0.1％至5％(重量％)的胶状二氧化硅，约0.5％至4.5％(重量％)的柠檬酸(USP级)，约0.5％至5％(重量％)的滑石，约0.1％至5％(重量％)的硬脂酸镁。药片剂的制备为将聚乙烯吡咯烷酮，一半所需的无水乳糖，及柠檬酸的混合物通过25目筛网，然后将混合物加入造粒机。克拉霉素与另一半的无水乳糖加入造粒机，混合约10分钟。获得的混合/混匀物与纯水，即造粒液，于造粒机中混合直到颗粒生成。
打片剂：颗粒在摄氏50度下隔夜干燥。干燥后的颗粒通过一装设有#813目筛网的Comil粉碎器(可由加拿大渥太华市Quadro公司获得)。筛过的颗粒与滑石，胶状二氧化硅，羟丙甲基纤维素与硬脂酸镁混合约共12分钟，然后以回旋加压打片剂机配合椭圆形冲压来压缩成片剂。
肠溶性包覆：压制后药片剂涂覆以Eudragit L30 D-55(可由Rohm America公司取得)与丙二醇，即先于纯水中散匀Eudragit L30 D-55与丙二醇，然后以平盘披覆机于压制后药片剂上涂覆此水溶液。压制药片剂以披覆料分散涂覆，直到达到大约1％的理论披覆程度。
释放：成品药片剂与参考配方一并于磷酸缓冲溶液(酸碱值5)中测试，根据美国药典中所描述的流程，第二型设备，速度50rpm(转每分钟)，n＝3并得到下述的释出范型：
| 时间(小时) | 参考配方％已释放 | 实施例3％已释放 |
| 2 | 21 | 22 |
| 6 | 58 | 68 |
| 12 | 90 | 100 |
结果证实以实施例3的方法与配方制备的克拉霉素的释出范型为零级。
实施例4
造粒：克拉霉素500毫克长效释放锭，是以湿式造粒法制备。每一药片剂包含500毫克微粒化克拉霉素(USP级)，占重量约2％至4.5％(重量％)的羟丙甲基纤维素，约20％至40％(重量％)的无水乳糖，约0.1％至2％(重量％)的聚山梨醇酐脂肪酸酯80，约0.1％至5％(重量％)的胶状二氧化硅，约0.5％至5％(重量％)的柠檬酸(USP级)，约0.5％至5％(重量％)的滑石，以及约0.1％至4％(重量％)的硬脂酸镁。药片剂的制备为羟丙甲基纤维素，一半所需的无水乳糖，及柠檬酸的混合物通过25目筛网，然后加入造粒机。克拉霉素与另一半无水乳糖加入造粒机中，混合约10分钟。获得的混合/混匀物与聚山梨醇酐脂肪酸酯80的水溶液于造粒机中混合，混匀直到颗粒生成。
打片剂：颗粒在摄氏50度下隔夜干燥。干燥后的颗粒通过一装设有#813目筛网的Comil粉碎器(可由加拿大渥太华市Quadro公司获得)。筛过的颗粒与筛过的滑石，胶状二氧化硅，与硬脂酸镁混合约共12分钟，然后以回旋加压打锭机配合椭圆形冲压来压缩成锭。
肠溶性包覆：压制后药片剂涂覆以Eudragit L30 D-55(可由Rohm America公司取得)，氯化钠，与丙二醇的溶液。获得的溶液以平盘披覆机涂覆于压制后药片剂。压制药片剂以披覆料分散涂覆，直到达到大约1％的理论披覆程度。
释放：成品药片剂与参考配方一并于磷酸缓冲溶液(酸碱值5)中测试，根据美国药典中所描述的流程，第二型设备，速度50rpm(转每分钟)，n＝3并得到下述的释出范型：
| 时间(小时) | 参考配方％已释放 | 实施例4％已释放 |
| 2 | 15 | 15 |
| 6 | 48 | 46 |
| 12 | 79 | 82 |
| 20 | 100 | 94 |
| 24 | 100 | 94 |
成品药片剂也在磷酸缓冲溶液(酸碱值6.8)中测试，根据美国药典中所描述的流程，第二型设备，速度50rpm(转每分钟)，n＝3并得到下述的释出范型：
| 时间(小时) | 参考配方％已释放 | 实施例4％已释放 |
| 2 | 11 | 7 |
| 6 | 32 | 28 |
| 12 | 57 | 53 |
| 20 | 67 | 77 |
| 24 | 69 | 76 |
结果证实以实施例4的方法与配方制备的克拉霉素的释出范型为零级。
实施例5
克拉霉素500毫克长效释放锭，是根据本发明实施例来制备。本发明的长时释放锭与参考配方以进行两方交插先导食物效应生体可用率试验(2-waycrossover pilot food-effect bioavailability test)一起测试。6个健康受试者相对于参考配方的平均吸收范型如下所述：
| 几何平均数 | |
| Cmax比率 | 0.946 |
| AUC比率 | 0.899 |
附注：AUC指以血清中克拉霉素浓度(例如μg/mL)为Y轴，时间为X轴作图所得曲线下方面积；Cmax指上述曲线中最大血清浓度。
虽然前述皆是指向本发明的具体实施例，但本发明其余及更进一步的实施例可在不偏离本发明权利要求范围的前提下被进一步推演，其范畴是由所附的权利要求范围所决定。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.一种药学组合物，包含：
一活性治疗剂；；
重量百分比约0.1％至4.9％的一可膨胀且可溶的药学可接受的聚合物；及重量百分比约0.1％至30％的一药学可接受酸，其中该药学组合物中该活性治疗剂的释出范型为零级。
2.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该活性治疗剂是选自由下列化合物组成的群组中，包括抗生素、红霉素、克拉霉素、阿齐霉素、安莫西林、四环霉素、抗高血压剂、钙离子通道阻断剂、贝他阻断剂、镇痛剂、抗肿瘤用药、抗疟疾药、非类固醇型抗发炎药、抗心律不整用药及其衍生物及其组合。
3.如权利要求1所述的药学组合物其特征在于该药学组合物包含重量百分比约10％至95％的活性治疗剂。
4.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物是选自由下列化合物组成的群组中，包括亲水性聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、纤维素醚、醋酸乙烯/巴豆油酸的共聚物、甲丙烯酸共聚物、顺丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚共聚物、甲丙烯酸羟甲酯、聚环氧乙烷、麦芽糖糊精、天然胶、黄原胶及其衍生物与其组合。
5.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物为高黏稠级的羟丙甲基纤维素，其黏稠系数高于5,000厘泊(cps)。
6.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物为高黏稠级的聚乙烯吡咯烷酮，其黏稠系数高于约55厘泊(cps)。
7.如权利要求4所述的药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物为羟丙甲基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
8.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该组合物包含约重量百分比0.1％至4.5％的羟丙甲基纤维素。
9.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于药学可接受的酸是选自由下列化合物组成的群组中，包括有机酸、羧酸、酮酸、b-羟酸及其衍生物与其组合。
10.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于还包含一种或更多种药学可接受的赋形剂，该赋形剂是选自由下列化合物组成的群组中，包括填充剂、添加剂、黏合剂、混合剂、界面活性剂、乳化剂、分散剂、消泡剂、润滑剂、不黏结剂、调和剂、涂层材料、滑动剂、抗黏结剂、稀释剂、染料、色素、扩散剂、湿润剂及其衍生物与其组合。
11.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学组合物包含重量百分比约30％至80％)的红霉素衍生物，重量百分比约1.5％至4.5％的羟丙甲基纤维素，重量百分比约0.1％至10％的羧酸。
12.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学组合物包含重量百分比约30％至80％的克拉霉素，重量百分比约1.5％至4.5％的羟丙甲基纤维素，重量百分比约0.1％至10％的柠檬酸，与重量百分比约10％至50％的乳糖。
13.一种长效释出型药学组合物，其包含：
一由药学混合物所组成的核心；与
一由一药学可接受的涂层材料所组成的涂层，其中该药学混合物包含：
一活性治疗剂：
一重量百分比约0.1％至4.9％的可膨胀且可溶的药学可接受聚合物；及
一重量百分比约0.1％至30％的药学可接受酸，使得该活性治疗剂的释出范型为零级释放速率。
14.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该活性治疗剂含量约为该长效释出型药学组合物总量的重量百分比10％至95％间，且该活性治疗剂是选自由以下化合物组成的群组中，包括抗生素、红霉素、克拉霉素、阿齐霉素、安莫西林、四环霉素、抗高血压剂、钙离子通道阻断剂、贝他阻断剂、镇痛剂、抗疟疾药、抗肿瘤用药、非类固醇抗发炎药、利尿剂、抗心律不整用药及其衍生物与其组合。
15.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于还包含一种或更多种药学可接受的赋形剂，该赋形剂是选自由下列化合物组成的群组中，包括填充剂、添加剂、黏合剂、混合剂、界面活性剂、乳化剂、分散剂、消泡剂、润滑剂、不黏结剂、调和剂、涂层材料、滑动剂、抗黏结剂、稀释剂、染料、色素、扩散剂、湿润剂及其衍生物与其组合。
16.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于药学可接受的涂层材料是选自由由下列化合物组成的群组中，包括染料、色素、着色剂、肠溶性聚合物、增塑剂、快速分解涂层材料、甲丙烯酸共聚合物、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲乙基纤维素、纤维素乙酰苯二甲酸酯、崩散剂、聚乙二醇、丙二醇及其衍生物与其组合。
17.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学可接受的涂层材料是可使该活性治疗剂于酸碱值5或更高的状况下快速崩散。
18.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物是选自由下列化合物组成的群组中，包括亲水性聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、纤维素醚、醋酸乙烯/巴豆油酸的共聚合物、甲基丙烯酸共聚合物、顺丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚共聚合物、甲丙烯酸羟甲酯、聚环氧乙烷、麦芽糖糊精、天然胶、黄原胶及其衍生物与其组合。
19.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学可接受的酸是选自由下列化合物组成的群组中，包括有机酸、羧酸、酮酸、α-羟酸、β-羟酸及其衍生物与其组合。
20.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学混合物是制备成下列型式，包括粗颗粒、球体珠，片剂，圆粒，细颗粒，涂覆珠，涂覆圆粒、涂覆颗粒及其组合物与其混合物。
21.一种长效释出型药学组合物，包含：
一药学混合物的核心，其包含重量百分比约10％至95％的一种抗生素、重量百分比约0.1％至4.9％的一种可膨胀且可溶的药学可接受聚合物，及重量百分比约0.1％至30％的一种药学可接受酸；与
一由药学可接受的涂层材料所组成的涂层，致使该抗生素的释出范型为零级释放速率。
22.如权利要求21所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学混合物物包含重量百分比约30％至80％的克拉霉素，重量百分比约1.5％至4.5％的羟丙甲基纤维素，重量百分比约0.1％至30％的柠檬酸，与重量百分比约10％至50％的乳糖。
23.如权利要求21所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学混合物是被压制成为粗颗粒。
24.如权利要求21所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学可接受的涂层材料为Eudragit。
25.一种制备一药学组合物的方法，包含：
形成一具有一药学混合物的核心；与
以一由药学可接受的涂层材料所组成的涂层包覆该核心，其中该药学混合物包含：
一活性治疗剂；
一重量百分比约0.1％至4.9％的可膨胀且可溶的药学可接受的聚合物；与一重量百分比约0.1％至30％的药学可接受酸。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于还包含将该药学组合物压制成选自以下群组的剂型，包括一口服剂型、一固体剂型及其组合。
27.如权利要求25所述的方法，其特征在于该核心是借助混合该药学混合物并将该混合物压制成锭的方式所制备而成。
28.如权利要求25所述的方法，其特征在于该核心是以选自干式造粒法与湿式造粒法的技术所制备而成的。
29.如权利要求25所述的方法，其特征在于该活性治疗剂活性治疗剂是选自由下列化合物组成的群组中，包括抗生素、红霉素、克拉霉素、阿齐霉素、安莫西林、四环霉素、抗高血压剂、钙离子通道阻断剂、贝他阻断剂、镇痛剂、抗肿瘤用药、抗疟疾药、非类固醇型抗发炎药、利尿剂、抗心律不整用药及其衍生物及其组合。
30.一种施用一长效释出型药学组合物的方法，包含：
施用一有效量的权利要求1所述的抗菌组合物到一哺乳动物身上，以治疗一细菌感染。
Claims (30)
1.一种药学组合物，包含：
一活性治疗剂；
重量百分比约0.1％至4.9％的一药学可接受的聚合物；及
重量百分比约0.1％至30％的一药学可接受酸，其中该药学组合物中该活性治疗剂的释出范型为零级。
2.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该活性治疗剂是选自由下列化合物组成的群组中，包括抗生素、红霉素、克拉霉素、阿齐霉素、安莫西林、四环霉素、抗高血压剂、钙离子通道阻断剂、贝他阻断剂、镇痛剂、抗肿瘤用药、抗疟疾药、非类固醇型抗发炎药、抗心律不整用药及其衍生物及其组合。
3.如权利要求1所述的药学组合物其特征在于该药学组合物包含重量百分比约10％至95％的活性治疗剂。
4.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物是选自由下列化合物组成的群组中，包括亲水性聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、纤维素醚、醋酸乙烯/巴豆油酸的共聚物、甲丙烯酸共聚物、顺丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚共聚物、甲丙烯酸羟甲酯、聚环氧乙烷、麦芽糖糊精、天然胶、黄原胶及其衍生物与其组合。
5.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物为高黏稠级的羟丙甲基纤维素，其黏稠系数高于5,000厘泊(cps)。
6.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物为高黏稠级的聚乙烯吡咯烷酮，其黏稠系数高于约55厘泊(cps)。
7.如权利要求4所述的药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物为羟丙甲基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
8.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该组合物包含约重量百分比0.1％至4.5％的羟丙甲基纤维素。
9.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于药学可接受的酸是选自由下列化合物组成的群组中，包括有机酸、羧酸、酮酸、b-羟酸及其衍生物与其组合。
10.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于还包含一种或更多种药学可接受的赋形剂，该赋形剂是选自由下列化合物组成的群组中，包括填充剂、添加剂、黏合剂、混合剂、界面活性剂、乳化剂、分散剂、消泡剂、润滑剂、不黏结剂、调和剂、涂层材料、滑动剂、抗黏结剂、稀释剂、染料、色素、扩散剂、湿润剂及其衍生物与其组合。
11.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学组合物包含重量百分比约30％至80％)的红霉素衍生物，重量百分比约1.5％至4.5％的羟丙甲基纤维素，重量百分比约0.1％至10％的羧酸。
12.如权利要求1所述的药学组合物，其特征在于该药学组合物包含重量百分比约30％至80％的克拉霉素，重量百分比约1.5％至4.5％的羟丙甲基纤维素，重量百分比约0.1％至10％的柠檬酸，与重量百分比约10％至50％的乳糖。
13.一种长效释出型药学组合物，其包含：
一由药学混合物所组成的核心；与
一由一药学可接受的涂层材料所组成的涂层，其中该药学混合物包含：
一活性治疗剂；
一重量百分比约0.1％至4.9％的药学可接受聚合物；及
一重量百分比约0.1％至30％的药学可接受酸，使得该活性治疗剂的释出范型为零级释放速率。
14.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该活性治疗剂含量约为该长效释出型药学组合物总量的重量百分比10％至95％间，且该活性治疗剂是选自由以下化合物组成的群组中，包括抗生素、红霉素、克拉霉素、阿齐霉素、安莫西林、四环霉素、抗高血压剂、钙离子通道阻断剂、贝他阻断剂、镇痛剂、抗疟疾药、抗肿瘤用药、非类固醇抗发炎药、利尿剂、抗心律不整用药及其衍生物与其组合。
15.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于还包含一种或更多种药学可接受的赋形剂，该赋形剂是选自由下列化合物组成的群组中，包括填充剂、添加剂、黏合剂、混合剂、界面活性剂、乳化剂、分散剂、消泡剂、润滑剂、不黏结剂、调和剂、涂层材料、滑动剂、抗黏结剂、稀释剂、染料、色素、扩散剂、湿润剂及其衍生物与其组合。
16.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于药学可接受的涂层材料是选自由由下列化合物组成的群组中，包括染料、色素、着色剂、肠溶性聚合物、增塑剂、快速分解涂层材料、甲丙烯酸共聚合物、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲乙基纤维素、纤维素乙酰苯二甲酸酯、崩散剂、聚乙二醇、丙二醇及其衍生物与其组合。
17.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学可接受的涂层材料是可使该活性治疗剂于酸碱值5或更高的状况下快速崩散。
18.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学可接受的聚合物是选自由下列化合物组成的群组中，包括亲水性聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、纤维素醚、醋酸乙烯/巴豆油酸的共聚合物、甲基丙烯酸共聚合物、顺丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚共聚合物、甲丙烯酸羟甲酯、聚环氧乙烷、麦芽糖糊精、天然胶、黄原胶及其衍生物与其组合。
19.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学可接受的酸是选自由下列化合物组成的群组中，包括有机酸、羧酸、酮酸、α-羟酸、β-羟酸及其衍生物与其组合。
20.如权利要求13所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学混合物是制备成下列型式，包括粗颗粒、球体珠，片剂，圆粒，细颗粒，涂覆珠，涂覆圆粒、涂覆颗粒及其组合物与其混合物。
21.一种长效释出型药学组合物，包含：
一药学混合物的核心，其包含重量百分比约10％至95％的一种抗生素、重量百分比约0.1％至4.9％的一种药学可接受聚合物，及重量百分比约0.1％至30％的一种药学可接受酸；与
一由药学可接受的涂层材料所组成的涂层，致使该抗生素的释出范型为零级释放速率。
22.如权利要求21所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学混合物物包含重量百分比约30％至80％的克拉霉素，重量百分比约1.5％至4.5％的羟丙甲基纤维素，重量百分比约0.1％至30％的柠檬酸，与重量百分比约10％至50％的乳糖。
23.如权利要求21所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学混合物是被压制成为粗颗粒。
24.如权利要求21所述的长效释出型药学组合物，其特征在于该药学可接受的涂层材料为Eudragit。
25.一种制备一药学组合物的方法，包含：
形成一具有一药学混合物的核心；与
以一由药学可接受的涂层材料所组成的涂层包覆该核心，其中该药学混合物包含：
一活性治疗剂；
一重量百分比约0.1％至4.9％的药学可接受的聚合物；与
一重量百分比约0.1％至30％的药学可接受酸。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于还包含将该药学组合物压制成选自以下群组的剂型，包括一口服剂型、一固体剂型及其组合。
27.如权利要求25所述的方法，其特征在于该核心是借助混合该药学混合物并将该混合物压制成锭的方式所制备而成。
28.如权利要求25所述的方法，其特征在于该核心是以选自干式造粒法与湿式造粒法的技术所制备而成的。
29.如权利要求25所述的药学组合物，其特征在于该活性治疗剂活性治疗剂是选自由下列化合物组成的群组中，包括抗生素、红霉素、克拉霉素、阿齐霉素、安莫西林、四环霉素、抗高血压剂、钙离子通道阻断剂、贝他阻断剂、镇痛剂、抗肿瘤用药、抗疟疾药、非类固醇型抗发炎药、利尿剂、抗心律不整用药及其衍生物及其组合。
30.一种施用一长效释出型药学组合物的方法，包含：
施用一有效量的权利要求1所述的组合物到一哺乳动物身上，以治疗一细菌感染。
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