JPH09508381A

JPH09508381A - 放出調節型メトロニダゾール組成物およびその製造方法と使用方法

Info

Publication number: JPH09508381A
Application number: JP7520048A
Authority: JP
Inventors: デサイ，サブハッシュ; マークマンシニ，アラン; チャールズシューマン，スチーブン
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1995-01-04
Publication date: 1997-08-26
Also published as: CN1095665C; US5618559A; EP0744947A1; AU1596795A; ES2174930T3; WO1995020383A1; DE69526434D1; US6103262A; DK0744947T3; CA2181985A1; NZ279368A; DE69526434T2; CA2181985C; ATE216236T1; AU682248B2; EP0744947B1; CN1139382A; BR9506662A; MX9602951A; PT744947E

Abstract

(57)【要約】メトロニダゾールの１日１回投与用の放出調節性を有する薬剤組成物、この薬剤組成物の製造方法、および本発明の薬剤組成物の１日１回の投与により微生物感染を治療する方法が提供される。１日１回投与された本組成物は、１日３回投与された即時放出型メトロニダゾールと実質的な生物学的同等性を示す。本発明の組成物は、（ａ）約５９重量％〜約７９重量％のメトロニダゾールである、第一部分のメトロニダゾール；（ｂ）透水性、水膨張性かつｐＨ非依存性の、約１．５重量％〜約３．０重量％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ｃ）約０．１重量％〜約２．０重量％の脱粘着剤（detackifier）；（ｄ）０〜約２３重量％の第一の水溶性薬剤希釈剤；（ｅ）（ａ）の顆粒と共に圧縮される時、薬剤の錠剤を形成するのに適切な、０〜約２３重量％の第二の水溶性希釈剤（第二の水溶性希釈剤は、第一の水溶性希釈剤と同じかまたは異なる）；（ｆ）０〜約２０重量％の第二部分のメトロニダゾール；（ｇ）０〜約０．２重量％の直打用滑沢剤（glidant）；および（ｈ）０〜約２重量％の滑沢剤（ここで、本組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むメトロニダゾール含有顆粒を含み、（ａ）と（ｆ）で提供されるメトロニダゾールの重量百分率の合計は、約７２重量％と約７９重量％の間であり、そして（ｄ）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の重量百分率の合計は、約１６重量％と約２３重量％の間である）を含む。

Description

【発明の詳細な説明】放出調節型メトロニダゾール組成物およびその製造方法と使用方法発明の分野本発明は、一般にメトロニダゾール含有薬剤組成物、特に、１日１回の投与で２４時間にわたる治療上有効量のメトロニダゾールが放出される、放出調節型メトロニダゾール組成物に関する。発明の背景メトロニダゾール（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−ニトロイミダゾール）は、長い間トリコモナス症の治療およびさらに最近は細菌性膣炎の治療における使用が知られている。現在のところ、メトロニダゾール組成物の投与によりトリコモナス症又は細菌性膣炎を治療するための、少なくとも２つの有効な方法がある。第一の方法では、単回の大用量（〜２グラム）のメトロニダゾールをボーラスで患者に投与する。単回治療は臨床上有効である。メトロニダゾールの単回大用量の投与の主な欠点は、吐き気のような重大で有害な副作用の発生である。より一般に受け入れられる第二の治療は、２５０mgのメトロニダゾールを１日３回、７日間経口投与することである。１週間にわたるメトロニダゾールの低用量の投与では、副作用の発生と重篤度は有意に低下する。しかし、患者が不注意により治療期間に１回またはそれ以上服薬を忘れてしまうことがあり、これにより数時間以上にわたり血漿メトロニダゾールレベルが容認された治療レベル以下に下がってしまうため、患者のコンプライアンスが問題である。メトロニダゾールはまた、種々の他の症状（アメーバ症（急性アメーバ赤痢）、および十二指腸潰瘍に関連したヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylor i）感染における使用も知られている（例えば、ディー・グラハム（D．Graham）ら，Annals of Internal Medicine，115，266-269（1991）を参照）。長時間にわたり薬剤の有効量を生物学的に利用可能にするという利点を維持しながら、微生物感染を治療するのに必要なメトロニダゾールの１日投薬回数を減らすためには、１日１回の投薬で治療上有効量のメトロニダゾールを送達させ得ることが望ましい。従来の多回投薬法に比較して副作用を上昇させずに、単回投薬で２４時間までメトロニダゾールの容認された生物学的利用性を有効に維持することは、単に単回投薬における活性薬剤の量を増加することにより達成することはできない。メトロニダゾールは水溶性であり、急速に血流に吸収される。メトロニダゾールはまた、血流からも急速に消失する。すなわち、即時放出型メトロニダゾールを増量して投与するだけでは、メトロニダゾールレベルは速くピークに達して、その後の減少も速い。メトロニダゾールの高いピークレベルにより引き起こされる副作用のため、このような特性は望ましくない。また、薬剤の急速な消失により、血漿メトロニダゾールは容認されたレベルで２４時間残存できない。他方、現在利用可能な放出調節型従来処方に典型的な量比で賦形剤を添加すると、経口投与には大きすぎる錠剤ができてしまうであろう。例えば、７５０mgのメトロニダゾールは、放出調節型で利用可能である他の薬剤組成物に現在使用可能な薬剤の、少なくとも約２倍量の活性成分である。さらに、メトロニダゾール自体は容易に圧縮できず、従って放出調節型錠剤を形成するのに大きな問題を提起する。従って、２４時間まで容認された生物学的利用性を送達できる、放出調節型メトロニダゾール組成物を提供できる必要がある。全投薬量が、経口投与に適した単回投与用錠剤として提供されるように、この組成物は容易に圧縮される必要がある。約７５０mgのメトロニダゾールを提供して、約１０００〜１１００mgの範囲で単回投与用錠剤の大きさを保つためには、少量の賦形剤（約３０重量％未満）で圧縮可能性（打錠のため）および放出調節性（生物学的利用性のため）の両方を付与できることが必要である。メトロニダゾールは、２５年以上にわたってトリコモナス症の容認された治療方法であったとしても、これまで１日１回投薬に適したメトロニダゾールの放出調節型錠剤投薬はなかった。発明の要約本発明は、１日３回投与される即時放出型メトロニダゾールと実質的な生物学的同等性を有するメトロニダゾールの１日１回投薬のための薬剤組成物を提供する。本発明の組成物は、７０％以上のメトロニダゾールと３０％未満の賦形剤を含むが、それでもなお驚くべきことに、打錠することが可能で、かつ２４時間までメトロニダゾールの調節された放出を提供することが可能である。本発明の組成物は、メトロニダゾール含有顆粒と薬剤学的に許容しうる賦形剤とを含んでなる。この組成物は、以下のものを含む：（ａ）約５９重量％〜約７９重量％のメトロニダゾールである、第一部分のメトロニダゾール；（ｂ）透水性、水膨張性かつｐＨ非依存性の、約１．５重量％〜約３．０重量％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ｃ）約０．１重量％〜約２．０重量％の脱粘着剤（detackifier）；（ｄ）０〜約２３重量％の第一の水溶性薬剤希釈剤；（ｅ）（ａ）の顆粒と共に圧縮される時、薬剤の錠剤を形成するのに適切な、０〜約２３重量％の第二の水溶性希釈剤（第二の水溶性希釈剤は、第一の水溶性希釈剤と同じかまたは異なる）；（ｆ）０〜約２０重量％の第二部分のメトロニダゾール；（ｇ）０〜約０．２重量％の直打用滑沢剤（glidant）；および（ｈ）０〜約２重量％の滑沢剤（ここで、本組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むメトロニダゾール含有顆粒を含み、（ａ）と（ｆ）で提供されるメトロニダゾールの重量百分率の合計は、約７２重量％と約７９重量％の間であり、そして（ｄ）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の重量百分率の合計は、約１６重量％と約２３重量％の間である）。本発明で好ましい放出調節型メトロニダゾール組成物は、７４．０５重量％のメトロニダゾール、８．２２重量％の含水ラクトース、２．４７重量％のオイドラギット（Eudragit）（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（固体）、１．２３重量％のタルク、０．０３重量％のシメチコン（simethicone）乳剤、１２．９０重量％の無水ラクトース（直接打錠（direct tablet）等級）、０．１０重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および０．９９重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。本発明はまた、本発明の組成物を製造する方法も含み、この方法は、徐放化剤として水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーを使用する流動層造粒工程でメトロニダゾール含有顆粒を製造することよりなる。徐放化剤としてのポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーの使用により、メトロニダゾールの１日１回の経口投与に有用な放出調節性と、本発明の組成物を錠剤に圧縮可能にする圧縮性の両方を提供する顆粒が予想外に得られた。本発明はまた、メトロニダゾールに感受性の微生物により引き起こされる感染を治療する方法も包含し、この方法は、感染した患者に、感染を排除または消散させるのに充分な日数の間、１日１回有効量の本発明の組成物を投与することよりなる。図面の簡単な説明図１は、本発明の放出調節型メトロニダゾール組成物を製造する好適な方法を表す流れ図であり；図２は、市販の即時放出型メトロニダゾール組成物、非常に良好な生物学的利用性を示す２．４７重量％のポリ（メタ）アクリル酸エステルを含む放出調節型メトロニダゾール組成物（処方Ｃ）；および非常に良好な生物学的利用性を示す１．９５重量％のポリ（メタ）アクリル酸エステルを含む放出調節型メトロニダゾール組成物（処方Ｄ）の生物学的利用性のグラフであり；図３は、市販の即時放出型メトロニダゾール組成物、放出剤として５．０５重量％のエチルセルロースを含む非常に低い放出調節性を示すメトロニダゾール組成物（処方Ｅ）；および放出剤として６．３８重量％のエチルセルロースを含むこれも非常に低い放出調節性を示すメトロニダゾール組成物（処方Ｆ）の生物学的利用性のグラフ（図２との比較用）であり；図４は、市販の即時放出型メトロニダゾール組成物、放出剤として８．９９重量％のエチルセルロース分散液を含む低い生物学的利用性を示す放出調節型組成物（処方Ａ）；および放出剤として４．６重量％のポリ（メタ）アクリル酸エステルを含むこれも低い生物学的利用性を示す放出調節型メトロニダゾール組成物（処方Ｂ）の生物学的利用性のグラフ（図２との比較用）であり；そして図５は、ポリ（メタ）アクリル酸エステルを含む放出調節型メトロニダゾール組成物のインビトロの溶解速度のグラフである。発明の詳細な説明１つの面で本発明は、２４時間にわたり血流へのメトロニダゾールの徐放を可能にする放出調節型メトロニダゾール含有組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、以下のものを含む：（ａ）約５９重量％〜約７９重量％のメトロニダゾールである、第一部分のメトロニダゾール；（ｂ）透水性、水膨張性かつｐＨ非依存性の、約１．５重量％〜約３．０重量％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ｃ）約０．１重量％〜約２．０重量％の脱粘着剤（detackifier）；（ｄ）０〜約２３重量％の第一の水溶性薬剤希釈剤；（ｅ）（ａ）の顆粒と共に圧縮される時、薬剤の錠剤を形成するのに適切な、０〜約２３重量％の第二の水溶性希釈剤（第二の水溶性希釈剤は、第一の水溶性希釈剤と同じかまたは異なる）；（ｆ）０〜約２０重量％の第二部分のメトロニダゾール；（ｇ）０〜約０．２重量％の直打用滑沢剤（glidant）；および（ｈ）０〜約２重量％の滑沢剤（ここで、本組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むメトロニダゾール含有顆粒を含み、（ａ）と（ｆ）で提供されるメトロニダゾールの重量百分率の合計は、約７２重量％と約７９重量％の間であり、そして（ｄ）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の重量百分率の合計は、約１６重量％と約２３重量％の間である）。本発明の組成物は、２４時間にわたり制御された速度で、その全メトロニダゾール含量の約９０〜９８％以上を放出する。単回投与後に得られるＣ_maxとＡＵＣは、１日３回の２５０mgの即時放出型フラジール（Flagyl）（登録商標）（ジー・ディー・サール社（G.D．Searle & Co．）、スコーキー（Skokie）、イリノイ州６００７７）投与により達成されるＣ_max、とＡＵＣに匹敵する。本明細書に使用される「Ｃ_max」という用語は、メトロニダゾールの経口投与後に達成される、最大血漿メトロニダゾール濃度を意味する。「ＡＵＣ」すなわち「曲線下の面積」という用語は、前もって決められた時間（一般には２４時間）内に血流に吸収されるメトロニダゾールの全量を意味する。ＡＵＣは、血漿メトロニダゾールレベルを時間で積分することにより計算される生物学的利用性の尺度である。本明細書に使用される「顆粒」または「メトロニダゾール含有顆粒」という用語は、メトロニダゾール、ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、脱粘着剤および好適には水溶性希釈剤を含む粒子である、造粒工程で製造される粒子を意味する。本明細書に使用される全ての成分の百分率は、他に記載がなければ、薬剤組成物の全重量に基づく重量百分率である。この点で、本発明の薬剤組成物がメトロニダゾール含有顆粒を含むものとして定義されることに注意されたい。この顆粒は、幾つかの賦形剤と混合されて薬剤組成物が製造される。この顆粒の主成分はメトロニダゾールである（すなわち、「第一部分のメトロニダゾール」）。従って、第一部分のメトロニダゾールは薬剤組成物の全重量に対して７９重量％までの量で存在すると同時に、この顆粒が顆粒中の他の成分の量に依存して約９８重量％までのメトロニダゾール（すなわち、「第一部分」）を含んでよいと理解される。特に好適な本発明の実施態様において、この顆粒は、顆粒の全重量に対して約８５重量％〜９０重量％のメトロニダゾールを含む。本発明の組成物は、場合により、２０重量％までの量で存在する第二部分のメトロニダゾールを含んでもよい。この任意の第二部分のメトロニダゾールは、顆粒の形成には使用されないが、造粒後この顆粒に混合される。第二部分のメトロニダゾールの添加は、本明細書の実施例中では「正味（neat）」で添加されることをいう。添加されるならば第二部分のメトロニダゾールは、得られるＣ_maxを増加させるなどして、典型的には本発明の組成物の放出特性を増強する。メトロニダゾールの合成は公知であり、例えば米国特許第２，９４４，０６１号に示される。メトロニダゾールはまた、ファルケミア社（Farchemia，S.p.A．）（トレヴィッリョ（Treviglio）、イタリア）や他の販売元からも市販されている。本発明ではメトロニダゾール（第一部分およびもしあれば第二部分）を約４０メッシュまたはそれ以下の粒度に粉砕することが好ましい。メトロニダゾール含有顆粒は、放出調節剤または徐放化剤としてさらにポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーを含む。本発明の組成物での使用が考えられるポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、ローム・ファーマ（Roeh m Pharma）（バイテルシュタット（Weiterstadt）、ドイツ）からオイドラギット（Eudragit）（登録商標）ＮＥ３０Ｄの商品名で市販されているコポリマーのような、ｐＨ非依存性で、水不溶性で、透水性かつ水膨張性のものである。「ｐＨ非依存性」により、このコポリマーが実質的に胃液、腸液および水に不溶性であることを意味する。「透水性」という用語の使用により、このコポリマーの構造中の細孔を水溶液が通り抜けることができることを意味する。「水膨張性」という用語により、コポリマー組成物が水溶液中で膨潤することができることを意味する。オイドラギット（Eudragit）（登録商標）ＮＥ３０Ｄコポリマーは、約８００，０００ダルトンの平均分子量を有する。本発明の組成物は、約１．５重量％〜約３．０重量％、より好ましくは約１．９重量％〜約２．５重量％のポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーを含む。メトロニダゾール含有顆粒は、必須ではないが望ましくは、さらに第一の水溶性希釈剤を含む。使用することができる薬剤学的に許容しうる第一の水溶性希釈剤には、ラクトース、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどがある。この第一の水溶性希釈剤は、本発明の薬剤組成物の全重量の２３重量％まで含んでよい。本発明ではこの第一の水溶性希釈剤が、本薬剤組成物の全重量に基づいて、約５重量％〜約１１重量％、より好ましくは約６重量％〜約９重量％の量で存在することが好ましい。特に好適な第一の水溶性希釈剤は、含水ラクトースである。使用される第一の水溶性希釈剤の量は造粒工程で取り込まれるため、使用される第一の水溶性希釈剤（もしあれば）の量は、造粒されるメトロニダゾールの量を比例して低下させ、そしてこのため一度のバッチで製造される錠剤の数も低下させることが理解される。ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーを含むメトロニダゾール含有顆粒は特徴として粘着性であるため、この顆粒はまた有効量の脱粘着剤を含むべきである。適切な脱粘着剤は、約０．１重量％〜約２重量％の有効量で存在してよく、タルク、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリルなどを含む。微粒化タルク（例えば、５００メッシュ）は好適な脱粘着剤である。メトロニダゾール含有顆粒を調製するための本発明の好適な方法は、流動層造粒法を利用する。従来の流動層造粒方法では、活性成分と希釈剤の乾燥粒子を上昇空気塔中に浮遊させ、粒子を結合させる液体と一緒に実質的に連続的に噴霧して、空気塔中に粒子を浮遊させるとゆっくり顆粒が形成されるようにする。流動層造粒法の１つの利点は、乾燥顆粒が製造されることである。流動層造粒工程で噴霧する懸濁液中に有効量の消泡剤（例えば、０．０１重量％〜０．０５重量％のシメチコン乳剤）を含ませることは、必須ではないが望ましいことである。造粒工程の終了後、必要であれば、有効量の直打用滑沢剤（glidant）（例えば、約０．０１重量％〜０．２重量％またはそれ以上）を製造された顆粒に添加して、この混合物の流動性を改善し、こうして製造工程におけるこの混合物の移動を促進してもよい。当業者には幾つかの薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤が公知である。本発明の好適な直打用滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。好適な実施態様において、本発明の組成物は、第一の水溶性希釈剤と同じかまたは異なる第二の水溶性希釈剤を含む。第二の水溶性希釈剤は、製造された顆粒と混合されて、本発明の組成物に良好な圧縮性、硬度および破砕性を与える賦形剤である。第二の水溶性希釈剤の例は、ラクトース、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどを含む。これらの薬剤用希釈剤は公知であり、目的の圧縮性を提供する形で市販されている（例えば、直接打錠等級（ＤＴＧ）無水ラクトース）。本発明の組成物は、約２３重量％まで、より好ましくは約８重量％〜約１８重量％、そして最も好ましくは約１２重量％〜約１７重量％の第二の水溶性希釈剤を含んでいてよい。本発明の好適な第二の水溶性希釈剤は、無水ラクトース（直接打錠等級）である。第一の水溶性希釈剤と第二の水溶性希釈剤は各々本発明の組成物の２３重量％まで含まれると同時に、第一および第二の水溶性希釈剤の重量百分率の合計は本組成物の全重量に基づいて約１６％〜約２３％であることが重要である。本発明の組成物は、メトロニダゾール含有顆粒を上述の賦形剤と混合後、従来法により圧縮されて錠剤になる。各錠剤は、数日間の投与に適切な１日１回のメトロニダゾールの投薬量を提供するように、約６００mgと約１０００mgの間のメトロニダゾール、より好ましくは約７５０mgのメトロニダゾールを含むことが本発明では好ましい。しかし本組成物を一度に２錠以上を投与する目的であれば、もっと少ない重量単位に錠剤化してもよいことは理解される。圧縮後、錠剤の打錠機からの機械的放出を促進するため、当該分野で公知のように有効量の薬剤学的に許容しうる滑沢剤を本組成物に添加してもよい。ステアリン酸マグネシウムを約０．１重量％〜約２．０重量％の量で使用するのが本発明では好ましい。別の面で本発明は、単回経口投与で２４時間にわたって治療的に有効量のメトロニダゾールを送達することができる放出調節型メトロニダゾール錠剤の製造方法を包含する。本発明の方法は、以下の工程を含む：（ａ）流動層造粒機中で顆粒の製造に適した条件下で、（１）約５９〜約７９重量部の第一部分のメトロニダゾールと、場合により２３重量部までの第一の水溶性希釈剤を含む乾燥混合物を、（２）約１．５〜約３．０重量部の水不溶性で、ｐＨ非依存性で、水膨脹性のポリメタクリル酸エステルコポリマーと、有効量の脱粘着剤を含む水性懸濁液と接触させて；（ｂ）工程（ａ）で製造された顆粒を、有効量の薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤と合わせて；（ｃ）必要であれば、錠剤への圧縮に適した実質的に均一な粒度を有する混合物を与えるように、（ｂ）の混合物の粒子の分級（particle-sizing）を行い；（ｄ）場合によりこの混合物を約２０重量部までの第二部分のメトロニダゾールと混合し；（ｅ）この混合物を、２３重量部までの第二の水溶性希釈剤および有効量の薬剤学的に許容しうる滑沢剤と混合し；そして（ｆ）工程（ｅ）の前もって決められた量の混合物を圧縮して錠剤を製造する。メトロニダゾール顆粒を含む混合物に関する「粒子の分級(particle-sizing) 」という用語の使用は、広い粒度分布を有する混合物を処理して実質的に均一な粒度を有する混合物を得ることを意味する。単独または組合せで使用される粉砕と篩過の工程は、前もって決められた粒度範囲（例えば、２０メッシュ）内の均一な粒度を有する混合物を製造するため当該分野で公知である。図１には、流動層造粒法を利用して本発明の組成物を製造するための、特に好適な方法１０が記載されている。メトロニダゾール１２と含水ラクトース１４を、乾燥成分として流動層造粒機中に添加する。この乾燥した出発成分は、この粒子が造粒の間空気流により浮遊することができる限り、広い範囲内の粒度を有してよい。オイドラギット（Eudragit）（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、タルクおよび場合によりシメチコン乳剤（消泡剤）の水性分散液を含む水性懸濁液１６は、造粒工程の噴霧用の水性懸濁液を提供するため穏やかな撹拌により製造する。当該分野で公知のように流動層造粒１８を行う。製造された顆粒をコロイド状二酸化ケイ素（直打用滑沢剤として）２０と混合して流動性を改善し、適切なメッシュ径（例えば、１２〜２０メッシュ）を有するスクリーンにより篩過（２２）し、従来法の、例えば、双シェル型（twin-shell）混合機中で無水ラクトース２６およびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）２８と混合２４して、そして当該分野で公知のように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーのような急速溶解性の水溶性ポリマー性フィルム物質でコーティング３２する。この方法の好適な実施態様は、以下の例１に例示される。別の面で本発明は、メトロニダゾールに感受性である微生物に感染した患者の治療方法を包含し、この方法は、感染した患者に、微生物により引き起こされる感染を排除または消散させるのに充分な日数の間、１日１回本発明の組成物を投与することよりなる。メトロニダゾールは、トリコモナス・バジナリス（Trichomonas vaginalis）、エンタモエバ・ヒストリティカ（Entamoeba histolytica）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）のようなヘリコバクター種、嫌気性グラム陰性桿菌（バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・ディスタソニス（Bacteroides distasonis）、バクテロイデス・オバツス（ Bacteroides ovatus）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）、バクテロイデス・ブルガツス（Bacteroides vulgatus）、フソバクテリウム（Fusobacterium）種を含む）、嫌気性グラム陽性桿菌（クロストリジウム（Clostridium）種とユーバクテリウム（Eubacterium）の感受性株を含む）、嫌気性グラム陽性球菌（ペプトコッカス（Peptococcus）種とペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）種を含む）などのような微生物を殺すのに有効であることが知られている。本発明の組成物の１日１回の投与で治療することができる疾患または症状には、トリコモナス症、細菌性膣炎およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter p ylori）の存在に関連する十二指腸潰瘍がある。エイチ・ピロリ（H．pylori）に関しては、ビスマスとアモキシシリンまたはビスマスとテトラサイクリンのような他の活性成分との組合せでメトロニダゾールを投与することが公知である。チバ（Chiba）ら,Am．J．Gastroenterology，87，1716-1727（1992）；イー・ハーシェル（E．Herschel）ら，New England J．Med.，328，308-312(1993)。メトロニダゾールに感受性の微生物により引き起こされる感染を治療するための治療的に有効な投薬法は、約５日間と約１５日間の間またはそれ以上の期間、約６００mgのメトロニダゾールと約１０００mgのメトロニダゾールの間、好適には約７５０mgのメトロニダゾールを含む本発明の組成物の１日１回の経口投与を包含する。感染または疾患の臨床的な治癒は、微生物試験または臨床症状の消失などにより、当該分野で普通の技術を有する医師ならば容易に判定できる。与えられるメトロニダゾールの投薬量および／または治療期間は、感染の型、メトロニダゾールに対するその微生物の感受性の程度、患者の年齢と健康状態、および当該分野で普通の技術を有する医師が気付き患者の管理に利用する同様な因子に基づき増加または減少させてもよい。以下の例は、説明のために与えられるもので、限定するものではない。例１放出調節型メトロニダゾール組成物の調製この例では、流動層造粒法を使用する、本発明の１日１回投与のメトロニダゾール錠剤を調製する方法が示される。１８５．１３kgのメトロニダゾール（ファルケミア社（Farchemia，S.p.A．）、トレヴィッリョ（Treviglio）、イタリア）は、４０メッシュのスクリーンを取付けたフィッツ−ミル（Fitz-Mill）を使用して中速、前進衝撃（impact forw ard）で粉砕した。粉砕したメトロニダゾールと２０．５５kgの含水ラクトース（シェフィールド社（Sheffield，Corp.）、ノリッジ（Norwich）、ニューヨーク州）を、コーティング懸濁液を噴霧するための３つのノズルを有する単一の噴霧アームを取付けた、ベクターフロインド（Vector Freund）、モデル＃ＦＬＦ−２００流動層造粒機（マリオン（Marion）、アイオワ州）中で合わせた。適切なプロペラミキサーと流体再循環装備を取付けた混合槽中で、下記のものを合わせることによりコーティング懸濁液を調製した：（ｉ）２０．５８kgのオイドラギット（Eudragit）（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（３０％（w/v）水性分散液）（ローム・ファーマ（Roehm Pharma）（バイテルシュタット（Weiterstadt）、ドイツ）、（ii）０．０８kgのシメチコン乳剤（ダウ・コーニング（Dow Corn ing）、ミッドランド、ミシガン州）、および（iii）１００mlの水。オイドラギット（Eudragit）含有懸濁液を数分間撹拌後、３．０７kgのアルファフィル（Al phafill）５００タルク（ルゼナック・アメリカ（Luzenac America）、イングルウッド（Englewood）、コロラド州）を、混合しながら３０分間で、タルク粒子が濡れるのを確認しながら、重要なことはオイドラギット（Eudragit）（登録商標）ポリマーに実質的な剪断力を加えることなく、徐々に添加した。この混合物をさらに６０分間混合および再循環して、均一な懸濁液にした。あるいは、上述の混合槽にアルデ・ディスパーシアー（Arde Dispershear）装置（アルデ・バリンコ（Arde Barinco）、ノーウッド、ニュージャージー州）を取付けてもよく、この装置は、流体再循環との組合せで実質的な剪断力を加えることなく同様にタルクを懸濁させる。入口気温が４０℃に安定するまで（約５分）、メトロニダゾールとラクトースを充填した造粒機を作動させた。いったん入口気温が４０℃に安定したら、噴霧圧５０〜５５psigで噴霧速度約６００グラム／分で操作されるスプレーガンで、コーティング懸濁液の噴霧を開始した。本工程の間、連続的に撹拌しながらコーティング懸濁液を維持した。この造粒工程の間、流動化空気の入口気温を約４０ ℃に維持した。全コーティング懸濁液を噴霧後、ポンプを止め、造粒の含水率が１％未満に低下するまで流動化を続けた。次に造粒機を停止し、０．２５kgのコロイド状二酸化ケイ素（アエロシル（Aerosil）２００、デグッサ社(Degussa Corporation)、リッジフィールドパーク（Ridgefield Park）、ニュージャージー州）を添加し、手で混合した。造粒機を再スタートして充分混合されるまでさらに３０秒間流動化を続けた。顆粒を造粒機から取り出し１４メッシュのスクリーンを取付けたスプラウト− ワルドロン（Sprout-Waldron）シフターで篩過した。篩過した顆粒をパターソン −ケリー（Patterson-Kelly）Ｖ型混合機（容量３０立方フィート）に移して、３２．２５kgの無水ラクトース（直接打錠等級）（シェフィールド社（Sheffiel d，Corp.）、ノリッジ（Norwich）、ニューヨーク州）と合わせて、この混合物を１０分間混合した。次に２．５０kgのステアリン酸マグネシウム（マリンクロット化学（Mallinckrodt Chemical）、セントルイス、ミズーリ州）をこの混合物に添加し、５分間混合して、錠剤化に適したメトロニダゾール含有組成物を得た。このメトロニダゾール含有製剤を、０．７５０インチ×０．３７５インチの楕円形錠剤型を取付けたストークス４５４（Stokes 454）（ストークス・メリル（ Stokes-Merrill）、ブリストル、ペンシルバニア州）３５錠用回転打錠機のホッパーに移した。この製剤を、理論重量１，０１３mg、厚さ０．２５５インチ、硬度約１１キロポンドの錠剤に圧縮成型した。次に圧縮成型した錠剤をオパドライ（Opadry）でコーティングした。オパドライ（Opadry）コーティング懸濁液は、９．６０kgのオパドライ青（Opadry Blue ）ＹＳ−１−４２５６を５４．４kgの精製水と３０分間混合することにより調製した。圧縮成型した錠剤をベクター・ハイコーター（Vector Hi-Coater）（ベクター社（Vector Corp.）、マリオン、アイオワ州）中に充填し、オパドライ（Op adry）懸濁液を約５００g/分の速度で噴霧して、コーティングされたメトロニダゾール錠剤を得た。例２放出調節型メトロニダゾール組成物の生物学的利用性この例では、曲線下の面積（ＡＵＣ）で測定する時、即時放出型メトロニダゾール（フラジール（Flagyl）（登録商標）、２５０mg、ジー・ディー・サール社（G.D．Searle & Co．）、スコーキー（Skokie）、イリノイ州）の１日３回服薬により得られる生物学的利用性に匹敵する、２４時間にわたるメトロニダゾールの生物学的利用性を１日１回の服薬で得られることを特徴とする７５０mgのメトロニダゾールを含む製剤の活性が示される。この例は、種々の放出調節型製剤の経口投与後に得られる血漿メトロニダゾールレベルを測定する、２つの関連するインビボ試験を記載する。放出調節型製剤は、本質的に例１に記載されたように製造された。１つのインビボ試験では、９名の女性健常試験志願者を３名ずつ３群に群分けした。３つの組成物を試験した：（ｉ）エチルセルロースを含む放出調節型組成物（処方Ａ）、（ii）オイドラギット（Eudragit）（登録商標）ＮＥ３０Ｄを含む放出調節型組成物（処方Ｂ）、および（iii）即時放出型メトロニダゾール組成物であるフラジール（Flagyl）（登録商標）。各組成物の単回経口投与後、３６時間にわたって血漿メトロニダゾールレベルを測定した。各個人に３つの処方の各々を投与した。試験は、投与の間に１週間の洗浄期間をおいて、３連続週末にわたって終了したもう１つの比較インビボ試験は、下記を除いて上述の試験と本質的に同じプロトコールであった。１２名の女性健常試験志願者を３名ずつ４群に群分けし；２つのオイドラギット（Eudragit）（登録商標）含有処方（ＣとＤ）および２つのエチルセルロース処方（ＥとＦ）を試験し；全員にフラジール（Flagyl）（２５０mg）と、２つのオイドラギット（Eudragit）（登録商標）含有処方または２つのシュアリース（Surelease）（登録商標）含有処方のいずれかを投与したが、オイドラギット（Eudragit）（登録商標）含有処方とエチルセルロース含有処方間で交差試験はしなかった。フラジール（Flagyl）により示される生物学的利用性が線形速度論に従うため、２５０mgの投与量により得られる血漿メトロニダゾールレベルを７５０mgの投与量に統計的に比例拡大した。このインビボ試験では、処方の投与後、前もって決められた時点で、スペルコ −ＬＣ−１８（Supelco-LC-18）高速液体クロマトグラフィーカラムを使用して、３２０nmで紫外分光光度法によりメトロニダゾールの濃度を検出して、個々の血漿メトロニダゾールレベルを測定した。市販のソフトウェアプログラムであるピーシーノンリン（PCNONLIN）（クリントライアルズ社（ClinTrials，Inc.）、レキシントン、ケンタッキー州４０５０４）を使用して、各時点の血漿濃度値を評価して、各処方により得られた曲線下の面積（ＡＵＣ）と最大濃度（Ｃ_max）を決定した。投与した処方は以下のとおりである：処方Ａ処方Ｂ処方Ｃ処方Ｄ処方Ｅ処方Ｆ試験の結果を図２〜４にグラフにより図示する。各々２．４７％および１．９５％のオイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０を含む処方ＣおよびＤは、ピーシーノンリン（PCNONLIN）プログラムにより決定した時、即時放出型フラジール（Flagyl）（登録商標）と実質的に同等の２４時間にわたるメトロニダゾールの生物学的利用性を示した。ＡＵＣ（処方Ｃ）：ＡＵＣ（フラジール（登録商標））の比は０．９６１であり、ＡＵＣ（処方Ｄ）：ＡＵＣ（フラジール（登録商標））の比は１．０１であった。またこれらの組成物は、目的の放出調節性を示した：血漿メトロニダゾールレベルは、全２４時間にわたり約２．５mcg/mlと約１３．５mcg/mlの間に維持された（図２）。図３に示されるように、エチルセルロース含有組成物である処方ＥおよびＦは、低い放出性を示した。エチルセルロース含有組成物の生物学的利用性はフラジール（Flagyl）（登録商標）と同様であった（ＡＵＣ（処方Ｅ）：ＡＵＣ（フラジール（登録商標））の比は１．０７であり、ＡＵＣ（処方Ｆ）：ＡＵＣ（フラジール（登録商標））の比は１．０２であった）が、処方ＥおよびＦの組成物は実質的に放出調節性を示さなかった。図４は、処方Ａ（〜９％のシュアリース（Surelease）（登録商標）を含む）と処方Ｂ（４．６％のオイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０Ｄを含む）はメトロニダゾールを徐放することができるが、代わりにメトロニダゾールの生物学的利用性が大きく低下する。ＡＵＣ（処方Ａ）：ＡＵＣ（フラジール（登録商標））の比は０．３５７であり、ＡＵＣ（処方Ｂ）：ＡＵＣ（フラジール（登録商標））の比は０．３９７であった。従ってこれらの組成物は、フラジール（Flagyl）（登録商標）に比べて約３５〜４０％のメトロニダゾールの生物学的利用性しか示すことができなかった。上記の観点で、本発明の組成物は、重要なことにフラジール（Flagyl）（登録商標）に匹敵するメトロニダゾールの生物学的利用性を与え、同時に血漿メトロニダゾールレベルが鋭い変化を起こさず、むしろ２４時間にわたり約２．５mcg/ mlと１３．５mcg/mlの間のレベルを維持して、持続的治療有効性をもたらすようである。例３放出調節型メトロニダゾール組成物のインビトロ溶解この例では、ポリ（メタ）アクリル酸エステルを含む放出調節型メトロニダゾール錠剤のインビトロ溶解速度が示される。本発明の組成物の溶解速度は、ポリ（メタ）アクリル酸エステルを含むメトロニダゾール処方のインビボの生物学的利用性に相関する。５０RPMで作動する標準的な米国局方XXII溶解装置２（パドル法）を使用して、脱イオン水中で３７℃で１２時間溶解試験を行った。７５０mgのメトロニダゾールを含有する５つの放出調節型処方と、対照として即時放出型処方（フラジール（Flagyl）（登録商標）、３×２５０mg）を試験した。放出調節型処方の３つは、上記例２で開示された処方Ｂ、処方Ｃおよび処方Ｄであった。他の２つの放出調節型処方は以下のとおりである：処方Ｇ処方Ｈ溶解データは図５にグラフで示される。図５を図２〜４と比較すると、本発明の放出調節型メトロニダゾール組成物の目的のインビトロ放出速度は、即時放出型メトロニダゾール（フラジール（Flagyl）（登録商標））と比べてインビボの生物学的利用性によく相関した。本発明は、説明と例示によりある程度詳細に記載されているが、当業者に明白であるような変更は以下の請求の範囲内に入るものと考えられる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月２７日【補正内容】請求の範囲１．メトロニダゾールの放出調節型の１日１回投与用剤型に圧縮成型することができる薬剤組成物であって、（ａ）約５９重量％〜約７９重量％のメトロニダゾールである、第一部分のメトロニダゾール；（ｂ）透水性、水膨張性かつｐＨ非依存性の、約１．５重量％〜約３．０重量％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ｃ）約０．１重量％〜約２．０重量％の脱粘着剤（detackifier）；（ｄ）０〜約２３重量％の第一の水溶性薬剤希釈剤；（ｅ）薬剤の錠剤を形成するのに適切な、０〜約２３重量％の第二の水溶性希釈剤（第二の水溶性希釈剤は、第一の水溶性希釈剤と同じかまたは異なる）；（ｆ）０〜約２０重量％の第二部分のメトロニダゾール；（ｇ）０〜約０．２重量％の直打用滑沢剤（glidant）；および（ｈ）０〜約２重量％の滑沢剤（ここで、本組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むメトロニダゾール含有顆粒を含み、（ａ）と（ｆ）で提供されるメトロニダゾールの重量百分率の合計は、約７２重量％と約７９重量％の間であり、そして（ｄ）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の重量百分率の合計は、約１６重量％と約２３重量％の間である）を含む、上記組成物。２．第一の水溶性希釈剤は、約５重量％〜約１１重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約８重量％〜約１８重量％の量で存在する、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。３．第一の水溶性希釈剤と第二の水溶性希釈剤は、ラクトースである、請求の範囲第２項記載の薬剤組成物。４．少なくとも約０．０１％の薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤と、少なくとも約０．１％の薬剤学的に許容しうる滑沢剤を含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。５．（ｉ）約１．９％〜約２．５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ii）約６％〜約９％の第一の水溶性希釈剤；および（iii）約１２％〜約１７％の第二の水溶性希釈剤を含み、そして第一部分のメトロニダゾールと第二部分のメトロニダゾールの百分率の合計は、約７２．５％〜約７４．５％である、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。６．脱粘着剤は、タルクである、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。７．約７４．０５％のメトロニダゾール、約８．２２％の含水ラクトース、約２．４７％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約１．２３％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１２．９０％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。８．約７２．９９％のメトロニダゾール、約６．４８％の含水ラクトース、約１．９５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約０．９７％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１６．４９％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。９．放出調節型メトロニダゾール組成物の製造方法であって、（ａ）流動層造粒機中で顆粒の製造に適した条件下で、（１）約５９〜約７９重量部の第一部分のメトロニダゾールと、場合により２３重量部までの第一の水溶性希釈剤を含む乾燥混合物を、（２）約１．５〜約３．０重量部の水不溶性で、ｐＨ非依存性で、水膨脹性のポリメタクリル酸エステルコポリマーと、有効量の脱粘着剤を含む水性懸濁液と接触させて；（ｂ）工程（ａ）で製造された顆粒を、有効量の薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤と合わせて；（ｃ）必要であれば、錠剤への圧縮に適した実質的に均一な粒度を有する混合物を与えるように、（ｂ）の混合物の粒子の分級（particle-sizing）を行い；（ｄ）場合によりこの混合物を約２０重量部までの第二部分のメトロニダゾールと混合し；（ｅ）この混合物を、２３重量部までの第二の水溶性希釈剤および有効量の薬剤学的に許容しうる滑沢剤と混合し；そして（ｆ）工程（ｅ）の前もって決められた量の混合物を圧縮して錠剤を製造する（ここで、（ａ）（１）と（ｄ）で提供されるメトロニダゾールの百分率は、錠剤の全重量に基づいて約７２重量％〜約７９重量％であり、そして（ａ）（１）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の百分率は、錠剤の全重量に基づいて約１６重量％〜約２３重量％である）工程を含む、上記方法。１０．第一の水溶性希釈剤は、約５重量％〜約１１重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約８重量％〜約１８重量％の量で存在する、請求の範囲第９項記載の方法。１１．第一の水溶性希釈剤は、約６重量％〜約９重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約１２重量％〜約１７重量％の量で存在する、請求の範囲第１０項記載の方法。１２．第一の水溶性希釈剤と第二の水溶性希釈剤は、ラクトースである、請求の範囲第１０項記載の方法。１３．脱粘着剤は、タルクである、請求の範囲第９項記載の方法。１４．直打用滑沢剤は、二酸化ケイ素であり、約０．１重量％の量で存在する、請求の範囲第９項記載の方法。１５．滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、約１重量％の量で存在する、請求の範囲第９項記載の方法。１６．（ａ）（２）の水性懸濁液は、工程（ａ）における発泡を低下させるのに有効な量の消泡剤をさらに含む、請求の範囲第９項記載の方法。１７．（ｇ）水溶性ポリマー性コーティング物質で錠剤をコーティングすることをさらに含む、請求の範囲第９項記載の方法。１８．メトロニダゾールの１日１回投与用の放出調節型錠剤であって、（ａ）約５９重量％〜約７９重量％のメトロニダゾールである、第一部分のメトロニダゾール；（ｂ）透水性、水膨張性かつｐＨ非依存性の、約１．５重量％〜約３．０重量％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ｃ）約０．１重量％〜約２．０重量％の脱粘着剤（detackifier）；（ｄ）０〜約２３重量％の第一の水溶性薬剤希釈剤；（ｅ）薬剤の錠剤を形成するのに適切な、０〜約２３重量％の第二の水溶性希釈剤（第二の水溶性希釈剤は、第一の水溶性希釈剤と同じかまたは異なる）；（ｆ）０〜約２０重量％の第二部分のメトロニダゾール；（ｇ）０〜約０．２重量％の直打用滑沢剤（glidant）；および（ｈ）０〜約２重量％の滑沢剤（ここで、本組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むメトロニダゾール含有顆粒を含み、（ａ）と（ｆ）で提供されるメトロニダゾールの重量百分率の合計は、約７２重量％と約７９重量％の間であり、そして（ｄ）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の重量百分率の合計は、約１６重量％と約２３重量％の間である）を含む薬剤組成物の治療的に有効量を含む、上記錠剤。１９．第一の水溶性希釈剤は、約５重量％〜約１１重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約８重量％〜約１８重量％の量で存在する、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２０．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第１９項記載の放出調節型錠剤。２１．第一の水溶性希釈剤と第二の水溶性希釈剤は、ラクトースである、請求の範囲第２０項記載の放出調節型錠剤。２２．少なくとも約０．０１％の薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤と、少なくとも約０．１％の薬剤学的に許容しうる滑沢剤を含む、請求の範囲第２１項記載の放出調節型錠剤。２３．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２４．（ｉ）約１．９％〜約２．５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ii）約６％〜約９％の第一の水溶性希釈剤；および（iii）約１２％〜約１７％の第二の水溶性希釈剤を含み、そして第一部分のメトロニダゾールと第二部分のメトロニダゾールの百分率の合計は、約７２．５％〜約７４．５％である、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２５．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第２４項記載の放出調節型錠剤。２６．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第２５項記載の放出調節型錠剤。２７．約７４．０５％のメトロニダゾール、約８．２２％の含水ラクトース、約２．４７％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約１．２３％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１２．９０％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２８．約７２．９９％のメトロニダゾール、約６．４８％の含水ラクトース、約１．９５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約０．９７％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１６．４９％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２９．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第２７項記載の放出調節型錠剤。３０．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（ Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第２８項記載の放出調節型錠剤。３１．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第２９項記載の放出調節型錠剤。３２．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第３０項記載の放出調節型錠剤。３３．錠剤は、水溶性ポリマー性コーティング物質でコーティングされる、請求の範囲第２９項記載の放出調節型錠剤。３４．錠剤は、水溶性ポリマー性コーティング物質でコーティングされる、請求の範囲第３０項記載の放出調節型錠剤。３５．メトロニダゾールに感受性である微生物に感染した患者を治療する方法であって、感染した患者に、微生物により引き起こされる感染を排除または消散させるのに充分な日数の間、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤を１日１回投与することよりなる、上記方法。３６．微生物は、トリコモナス症、アメーバ症、および細菌性膣炎よりなる群から選択される疾患を引き起こす、請求の範囲第３５項記載の方法。３７．微生物は、ヘリコバクター（Helicobacter）の種である、請求の範囲第３５項記載の方法。３８．微生物は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）である、請求の範囲第３７項記載の方法。３９．錠剤は、約７４．０５％のメトロニダゾール、約８．２２％の含水ラクトース、約２．４７％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約１．２３％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１２．９０％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第３５項記載の方法。４０．錠剤は、約７２．９９％のメトロニダゾール、約６．４８％の含水ラクトース、約１．９５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約０．９７％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１６．４９％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第３５項記載の方法。４１．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第３９項記載の方法。４２．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第４０項記載の方法。４３．錠剤は、７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第４１項記載の方法。４４．錠剤は、７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第４２項記載の方法。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１１月９日【補正内容】請求の範囲１．メトロニダゾールの放出調節型の１日１回投与用剤型に圧縮成型することができる薬剤組成物であって、（ａ）約５９重量％〜約７９重量％のメトロニダゾールである、第一部分のメトロニダゾール；（ｂ）透水性、水膨張性かつｐＨ非依存性の、約１．５重量％〜約３．０重量％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ｃ）約０．１重量％〜約２．０重量％の脱粘着剤（detackifier）；（ｄ）０〜約２３重量％の第一の水溶性薬剤希釈剤；（ｅ）薬剤の錠剤を形成するのに適切な、０〜約２３重量％の第二の水溶性希釈剤（第二の水溶性希釈剤は、第一の水溶性希釈剤と同じかまたは異なる）；（ｆ）０〜約２０重量％の第二部分のメトロニダゾール；（ｇ）０〜約０．２重量％の直打用滑沢剤（glidant）；および（ｈ）０〜約２重量％の滑沢剤（ここで、本組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むメトロニダゾール含有顆粒を含み、（ａ）と（ｆ）で提供されるメトロニダゾールの重量百分率の合計は、約７２重量％と約７９重量％の間であり、そして（ｄ）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の重量百分率の合計は、約１６重量％と約２３重量％の間である）を含む、上記組成物。２．第一の水溶性希釈剤は、約５重量％〜約１１重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約８重量％〜約１８重量％の量で存在する、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。３．第一の水溶性希釈剤と第二の水溶性希釈剤は、ラクトースである、請求の範囲第２項記載の薬剤組成物。４．少なくとも約０．０１％の薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤と、少なくとも約０．１％の薬剤学的に許容しうる滑沢剤を含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。５．（ｉ）約１．９％〜約２．５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ii）約６％〜約９％の第一の水溶性希釈剤；および（iii）約１２％〜約１７％の第二の水溶性希釈剤を含み、そして第一部分のメトロニダゾールと第二部分のメトロニダゾールの百分率の合計は、約７２．５％〜約７４．５％である、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。６．脱粘着剤は、タルクである、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。７．約７４．０５％のメトロニダゾール、約８．２２％の含水ラクトース、約２．４７％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約１．２３％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１２．９０％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。８．約７２．９９％のメトロニダゾール、約６．４８％の含水ラクトース、約１．９５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約０．９７％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１６．４９％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。９．放出調節型メトロニダゾール組成物の製造方法であって、（ａ）流動層造粒機中で顆粒の製造に適した条件下で、（１）約５９〜約７９重量部の第一部分のメトロニダゾールと、場合により２３重量部までの第一の水溶性希釈剤を含む乾燥混合物を、（２）約１．５〜約３．０重量部の水不溶性で、ｐＨ非依存性で、水膨脹性のポリメタクリル酸エステルコポリマーと、有効量の脱粘着剤を含む水性懸濁液と接触させて；（ｂ）工程（ａ）で製造された顆粒を、有効量の薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤と合わせて；（ｃ）必要であれば、錠剤への圧縮に適した実質的に均一な粒度を有する混合物を与えるように、（ｂ）の混合物の粒子の分級（particle-sizing）を行い；（ｄ）場合によりこの混合物を約２０重量部までの第二部分のメトロニダゾールと混合し；（ｅ）この混合物を、２３重量部までの第二の水溶性希釈剤および有効量の薬剤学的に許容しうる滑沢剤と混合し；そして（ｆ）工程（ｅ）の前もって決められた量の混合物を圧縮して錠剤を製造する（ここで、（ａ）（１）と（ｄ）で提供されるメトロニダゾールの百分率は、錠剤の全重量に基づいて約７２重量％〜約７９重量％であり、そして（ａ）（１）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の百分率は、錠剤の全重量に基づいて約１６重量％〜約２３重量％である）工程を含む、上記方法。１０．第一の水溶性希釈剤は、約５重量％〜約１１重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約８重量％〜約１８重量％の量で存在する、請求の範囲第９項記載の方法。１１．第一の水溶性希釈剤は、約６重量％〜約９重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約１２重量％〜約１７重量％の量で存在する、請求の範囲第１０項記載の方法。１２．第一の水溶性希釈剤と第二の水溶性希釈剤は、ラクトースである、請求の範囲第１０項記載の方法。１３．脱粘着剤は、タルクである、請求の範囲第９項記載の方法。１４．直打用滑沢剤は、二酸化ケイ素であり、約０．１重量％の量で存在する、請求の範囲第９項記載の方法。１５．滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、約１重量％の量で存在する、請求の範囲第９項記載の方法。１６．（ａ）（２）の水性懸濁液は、工程（ａ）における発泡を低下させるのに有効な量の消泡剤をさらに含む、請求の範囲第９項記載の方法。１７．（ｇ）水溶性ポリマー性コーティング物質で錠剤をコーティングすることをさらに含む、請求の範囲第９項記載の方法。１８．メトロニダゾールの１日１回投与用の放出調節型錠剤であって、（ａ）約５９重量％〜約７９重量％のメトロニダゾールである、第一部分のメトロニダゾール；（ｂ）透水性、水膨張性かつｐＨ非依存性の、約１．５重量％〜約３．０重量％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ｃ）約０．１重量％〜約２．０重量％の脱粘着剤（detackifier）；（ｄ）０〜約２３重量％の第一の水溶性薬剤希釈剤；（ｅ）薬剤の錠剤を形成するのに適切な、０〜約２３重量％の第二の水溶性希釈剤（第二の水溶性希釈剤は、第一の水溶性希釈剤と同じかまたは異なる）；（ｆ）０〜約２０重量％の第二部分のメトロニダゾール；（ｇ）０〜約０．２重量％の直打用滑沢剤（glidant）；および（ｈ）０〜約２重量％の滑沢剤（ここで、本組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むメトロニダゾール含有顆粒を含み、（ａ）と（ｆ）で提供されるメトロニダゾールの重量百分率の合計は、約７２重量％と約７９重量％の間であり、そして（ｄ）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の重量百分率の合計は、約１６重量％と約２３重量％の間である）を含む薬剤組成物の治療的に有効量を含む、上記錠剤。１９．第一の水溶性希釈剤は、約５重量％〜約１１重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約８重量％〜約１８重量％の量で存在する、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２０．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第１９項記載の放出調節型錠剤。２１．第一の水溶性希釈剤と第二の水溶性希釈剤は、ラクトースである、請求の範囲第２０項記載の放出調節型錠剤。２２．少なくとも約０．０１％の薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤と、少なくとも約０．１％の薬剤学的に許容しうる滑沢剤を含む、請求の範囲第２１項記載の放出調節型錠剤。２３．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２４．（ｉ）約１．９％〜約２．５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ii）約６％〜約９％の第一の水溶性希釈剤；および（iii）約１２％〜約１７％の第二の水溶性希釈剤を含み、そして第一部分のメトロニダゾールと第二部分のメトロニダゾールの百分率の合計は、約７２．５％〜約７４．５％である、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２５．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第２４項記載の放出調節型錠剤。２６．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第２５項記載の放出調節型錠剤。２７．約７４．０５％のメトロニダゾール、約８．２２％の含水ラクトース、約２．４７％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約１．２３％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１２．９０％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２８．約７２．９９％のメトロニダゾール、約６．４８％の含水ラクトース、約１．９５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約０．９７％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１６．４９％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤。２９．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第２７項記載の放出調節型錠剤。３０．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第２８項記載の放出調節型錠剤。３１．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第２９項記載の放出調節型錠剤。３２．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第３０項記載の放出調節型錠剤。３３．錠剤は、水溶性ポリマー性コーティング物質でコーティングされる、請求の範囲第２９項記載の放出調節型錠剤。３４．錠剤は、水溶性ポリマー性コーティング物質でコーティングされる、請求の範囲第３０項記載の放出調節型錠剤。３５．メトロニダゾールに感受性である微生物に感染した患者を治療する方法であって、感染した患者に、微生物により引き起こされる感染を排除または消散させるのに充分な日数の間、請求の範囲第１８項記載の放出調節型錠剤を１日１回投与することよりなる、上記方法。３６．微生物は、トリコモナス症、アメーバ症、および細菌性膣炎よりなる群から選択される疾患を引き起こす、請求の範囲第３５項記載の方法。３７．微生物は、ヘリコバクター（Helicobacter）の種である、請求の範囲第３５項記載の方法。３８．微生物は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）である、請求の範囲第３７項記載の方法。３９．錠剤は、約７４．０５％のメトロニダゾール、約８．２２％の含水ラクトース、約２．４７％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約１．２３％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１２．９０％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第３５項記載の方法。４０．錠剤は、約７２．９９％のメトロニダゾール、約６．４８％の含水ラクトース、約１．９５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約０．９７％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１６．４９％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第３５項記載の方法。４１．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第３９項記載の方法。４２．水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマーは、オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０である、請求の範囲第４０項記載の方法。４３．錠剤は、７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第４１項記載の方法。４４．錠剤は、７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第４２項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マンシニ，アランマークアメリカ合衆国 60525 イリノイ州インディアンヘッドパーク，ウエストウッドドライブ 23 (72)発明者シューマン，スチーブンチャールズアメリカ合衆国 60123 イリノイ州エルギン，サウスエアーライトストリート 10 エヌ 819 【要約の続き】本組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むメトロニダゾール含有顆粒を含み、（ａ）と（ｆ）で提供されるメトロニダゾールの重量百分率の合計は、約７２重量％と約７９重量％の間であり、そして（ｄ）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の重量百分率の合計は、約１６重量％と約２３重量％の間である）を含む。

Claims

【特許請求の範囲】１．メトロニダゾールの１日１回投与用の放出調節型薬剤組成物であって、（ａ）約５９重量％〜約７９重量％のメトロニダゾールである、第一部分のメトロニダゾール；（ｂ）透水性、水膨張性かつｐＨ非依存性の、約１．５重量％〜約３．０重量％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ｃ）約０．１重量％〜約２．０重量％の脱粘着剤（detackifier）；（ｄ）０〜約２３重量％の第一の水溶性薬剤希釈剤；（ｅ）（ａ）の顆粒と共に圧縮される時、薬剤の錠剤を形成するのに適切な、０〜約２３重量％の第二の水溶性希釈剤（第二の水溶性希釈剤は、第一の水溶性希釈剤と同じかまたは異なる）；（ｆ）０〜約２０重量％の第二部分のメトロニダゾール；（ｇ）０〜約０．２重量％の直打用滑沢剤（glidant）；および（ｈ）０〜約２重量％の滑沢剤（ここで、本組成物は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むメトロニダゾール含有顆粒を含み、（ａ）と（ｆ）で提供されるメトロニダゾールの重量百分率の合計は、約７２重量％と約７９重量％の間であり、そして（ｄ）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の重量百分率の合計は、約１６重量％と約２３重量％の間である）を含む、上記組成物。２．第一の水溶性希釈剤は、約５重量％〜約１１重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約８重量％〜約１８重量％の量で存在する、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。３．第一の水溶性希釈剤と第二の水溶性希釈剤は、ラクトースである、請求の範囲第２項記載の薬剤組成物。４．少なくとも約０．０１％の薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤と、少なくとも約０．１％の薬剤学的に許容しうる滑沢剤を含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。５．（ｉ）約１．９％〜約２．５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー；（ii）約６％〜約９％の第一の水溶性希釈剤；および（iii）約１２％〜約１７％の第二の水溶性希釈剤を含み、そして第一部分のメトロニダゾールと第二部分のメトロニダゾールの百分率の合計は、約７２．５％〜約７４．５％である、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。６．脱粘着剤は、タルクである、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。７．約７４．０５％のメトロニダゾール、約８．２２％の含水ラクトース、約２．４７％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約１．２３％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１２．９０％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。８．約７２．９９％のメトロニダゾール、約６．４８％の含水ラクトース、約１．９５％の水不溶性ポリ（メタ）アクリル酸エステルコポリマー、約０．９７％のタルク、約０．０３％のシメチコン乳剤、約１６．４９％の無水ラクトース、約０．１０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．９９％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。９．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。１０．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第２項記載の薬剤組成物。１１．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第５項記載の薬剤組成物。１２．約７５０ミリグラムのメトロニダゾールを含む、請求の範囲第７項記載の薬剤組成物。１３．放出調節型メトロニダゾール組成物の製造方法であって、（ａ）流動層造粒機中で顆粒の製造に適した条件下で、（１）約５９〜約７９重量部の第一部分のメトロニダゾールと、場合により２３重量部までの第一の水溶性希釈剤を含む乾燥混合物を、（２）約１．５〜約３．０重量部の水不溶性で、ｐＨ非依存性で、水膨脹性のポリメタクリル酸エステルコポリマーと、有効量の脱粘着剤を含む水性懸濁液と接触させて；（ｂ）工程（ａ）で製造された顆粒を、有効量の薬剤学的に許容しうる直打用滑沢剤と合わせて；（ｃ）必要であれば、錠剤への圧縮に適した実質的に均一な粒度を有する混合物を与えるように、（ｂ）の混合物の粒子の分級（particle-sizing）を行い；（ｄ）場合によりこの混合物を約２０重量部までの第二部分のメトロニダゾールと混合し；（ｅ）この混合物を、２３重量部までの第二の水溶性希釈剤および有効量の薬剤学的に許容しうる滑沢剤と混合し；そして（ｆ）工程（ｅ）の前もって決められた量の混合物を圧縮して錠剤を製造する（ここで、（ａ）（１）と（ｄ）で提供されるメトロニダゾールの百分率は、錠剤の全重量に基づいて約７２重量％〜約７９重量％であり、そして（ａ）（１）と（ｅ）で提供される水溶性希釈剤の百分率は、錠剤の全重量に基づいて約１６重量％〜約２３重量％である）工程を含む、上記方法。１４．第一の水溶性希釈剤は、約５重量％〜約１１重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約８重量％〜約１８重量％の量で存在する、請求の範囲第１３項記載の方法。１５．第一の水溶性希釈剤は、約６重量％〜約９重量％の量で存在し、第二の水溶性希釈剤は、約１２重量％〜約１７重量％の量で存在する、請求の範囲第１４項記載の方法。１６．第一の水溶性希釈剤と第二の水溶性希釈剤は、ラクトースである、請求の範囲第１５項記載の方法。１７．脱粘着剤は、タルクである、請求の範囲第１３項記載の方法。１８．直打用滑沢剤は、二酸化ケイ素であり、約０．１重量％の量で存在する、請求の範囲第１３項記載の方法。１９．滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、約１重量％の量で存在する、請求の範囲第１３項記載の方法。２０．（ａ）（２）の水性懸濁液は、工程（ａ）における発泡を低下させるのに有効な量の消泡剤をさらに含む、請求の範囲第１３項記載の方法。２１．（ｇ）水溶性ポリマー性コーティング物質で錠剤をコーティングすることをさらに含む、請求の範囲第１３項記載の方法。２２．メトロニダゾールに感受性である微生物に感染した患者を治療する方法であって、感染した患者に、微生物により引き起こされる感染を排除または消散させるのに充分な日数の間、１日１回本発明の組成物を投与することよりなる、上記方法。２３．微生物は、トリコモナス症、アメーバ症、および細菌性膣炎よりなる群から選択される疾患を引き起こす、請求の範囲第２２項記載の方法。２４．微生物は、ヘリコバクター（Helicobacter）の種である、請求の範囲第２２項記載の方法。