KR20070116588A - 약제학적 제형 및 이용 방법 - Google Patents

약제학적 제형 및 이용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070116588A
KR20070116588A KR1020077019105A KR20077019105A KR20070116588A KR 20070116588 A KR20070116588 A KR 20070116588A KR 1020077019105 A KR1020077019105 A KR 1020077019105A KR 20077019105 A KR20077019105 A KR 20077019105A KR 20070116588 A KR20070116588 A KR 20070116588A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
gabapentin
active ingredient
independent
mini
Prior art date
Application number
KR1020077019105A
Other languages
English (en)
Inventor
로드니 에이. 브라운
스테판 에이치. 커리
마이클 루벤스테인
마이클 알. 비오란테
Original Assignee
파마노바 인코포레이티드
콰이 파마슈티컬스 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36692870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070116588(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 파마노바 인코포레이티드, 콰이 파마슈티컬스 엘티디 filed Critical 파마노바 인코포레이티드
Publication of KR20070116588A publication Critical patent/KR20070116588A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 가바펜틴 및 프레가발린의 신규한 약제학적 제형 및 신규한 의학적 용도에 관한 것이다. 상기 제형은 즉방출형 성분, 서방성 성분, 지연된 방출형 성분을 포함하는 셋 이하의 성분을 포함할 수 있다. 제형 중 각 성분의 비율은 사람 피검체에게 경구 투여된 후 요망되는 AUC 및 치료적 효과를 달성하도록 조정될 수 있다.

Description

약제학적 제형 및 이용 방법{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND METHODS OF USE}
본 발명은 가바펜틴(gabapentin) 및 프레가발린(pregabalin)의 신규한 약제학적 제형 및 이들의 신규한 의학적 용도에 관한 것이다.
가바펜틴 (미국특허 제 4,024,175호 및 제 4,087,544호)은 간질, 신경병증 동통 및 다수의 다른 질환을 치료하기 위해 임상적으로 사용되는 공지된 GABA (감마 아미노-부티르산) 유사체이다. 또한 가바펜틴은 근육 및 골격 동통과 같은 다른 만성 동통 상태; 공황, 불안, 우울증, 알코올중독 및 조울증과 같은 정신과 질병; 다발성 경화증, 활동 떨림, 지연운동 이상증 등과 같은 운동 장애; 편두통; 양극 질병; 근육 연축에서 그리고 진통제로서 잠재적으로 유용한 치료적 효과를 지닌다. 보다 최근에, 미국특허 제 6,310,098호는 가바펜틴이 고열 (작열)을 치료하는데 사용될 수 있음을 입증하였다.
가바펜틴은 현재 임상적 용도를 위해 100, 300, 400, 600 또는 800 mg의 활성제를 함유하는 즉방출형 단위 용량 정제 또는 캡슐 제형으로서 제형화된다. 이러한 단위 용량은 최대 3,600 mg의 용량, 또는 보다 일반적으로 2,700 mg의 용량으로 하루에 3회 (TID) 투여되는 것이 일반적이다. TID 투여는 불편하며 TID 투여에 대한 환자의 순응성은 종종 일정하지 않다. 치료되는 질환에 따라서, 복용을 빼 먹거나 복용 시기를 놓쳐서 초래되는 결과는 심각할 수 있다.
미국특허 제 6,723,340호는 위에 보류되어 위에서 가바펜틴을 방출시키도록 고안된 가바펜틴의 정제 제형을 기술하였다. 이러한 제형은 가바펜틴의 지속된 전달을 제공하나 단지 위와 소장 상부에만 그러하다. 상기 제형은 위와 상부 위장(GI) 관에서 장기간의 제어된 방출을 제공하고, GI 관의 하부가 아닌 위와 상부 GI 관에서의 흡수의 기회를 향상시킨다. 이러한 제형은 치료적 혈중 농도를 유지하기 위해 계속하여 섭취되어야 한다. 간헐적인 투여는 치료적 혈중 농도에 도달하는 시간에 있어서의 지연을 요구할 수 있어서, 이러한 제형은 필요한 경우에만 섭취되는 약제의 경우에 적합하지 않다. 상기 제형에서 가바펜틴의 모든 흡수는 위 및/또는 소장 상부, 특히 십이지장에서 발생할 것으로 예상된다.
미국특허 제 6,818,787호는 가바펜틴의 특정 전구약물을 기술하였고 미국특허 제 6,465,012호는 가바펜틴의 특정 개선된 즉방출형 제형을 기술하였다. 전자는 전구부분을 가바펜틴 (및 다른 GABA 유사체)의 감마 아미노기 및/또는 카르복실기에 부착시켜 생체이용률 및 뇌로의 운반을 개선시킴에 의해 가바펜틴의 지속된 방출을 제공하기 위한 시도를 기술한다. 상기 특허는 가바펜틴에 대해 공지된 활성 운반 메커니즘을 우회하는 신규한 화학적 실체 및 장관의 더 아래까지 흡수가 지연된 관련 화합물을 기술한다. 미국특허 제 6,465,012호는 개선된 압착성을 지닌 정제 제형을 기술하였으나, 이는 가바펜틴의 임의의 지속적인 방출을 제공하지 않는다.
미국특허 제 5,906,832호는 페니토인의 삼투성 제형에 초점을 맞춘 다수의 항-간질 약물의 다양한 연속적인 투여 제형을 기술하였다. 이것이 가바펜틴에도 참조가 되었으나, 약물이 방출되는 위장관의 특정 부분을 기술하고 있지 않으며, 특히 소장 하부에서 가바펜틴의 신속한 방출을 개시하고 있지 않다. 상기 제형은 임의의 즉방출형 성분을 포함하지 않으며 치료적 혈중 농도를 유지하기 위해 계속하여 섭취되어야 한다. 간헐적인 투여는 치료적 혈중 농도에 도달하는 시간에 있어서의 지연을 요구할 수 있어서, 이러한 제형은 필요한 경우에만 섭취되는 약제의 경우에 적합하지 않다.
약물, 프레가발린은 가바펜틴과 유사한 성질을 지닌다. 프레가발린은 현재 이용될 수 있는 서방성 제형이 아닌 즉방출형에만 이용가능하다. 따라서 이 약물은 치료적 혈중 수준을 유지하기 위해 TID로 섭취된다. 가바펜틴에서와 같이, TID 투여는 불편하며 TID 투여에 대한 환자의 순응성은 종종 일정하지 않다. 치료되는 질환에 따라서, 복용을 빼 먹거나 복용 시기를 놓쳐서 초래되는 결과는 심각할 수 있다.
따라서 확립된 임상적 용도 뿐만 아니라, 고열의 치료와 같은 다른 치료에서도 이용되는 보다 편리하고 개선된 투여 섭생이 필요하다. 또한 보다 적합한 방출 패턴을 지니고/거나 가바펜틴의 향상된 생체이용률을 제공하고/거나 신체의 흡수 메커니즘을 포화시키지 않아서, 주어진 효과를 위해 투여량을 감소시킬 수 있으며 따라서 부작용의 가능성을 감소시키는 가바펜틴 제형에 대한 요구가 존재한다.
본 명세서의 하기 설명을 통해서 (실은 그렇지 않은 문맥으로부터 명백하지 않은 경우), 본 발명자들은 가바펜틴을 언급하며, 프레가발린은 가바펜틴 대신에 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명자들은 이러한 요구 중 일부 또는 전부를 만족하는 수단을 발견하였다.
발명의 개요
본 발명은 pH 독립성 가용성 중합체 부형제로 코팅된 활성 성분, pH 독립성 불용성 중합체 부형제로 코팅된 활성 성분, 및 pH 의존성 가용성 중합체 부형제로 코팅된 활성 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 활성 성분은 가바펜틴 및 프레가발린일 수 있다. pH 독립성 가용성 중합체 부형제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스이다. pH 독립성 불용성 중합체 부형제는 유드라지트(Eudragit) RL30D, 유드라지트 RS30D, 또는 이들의 조합물일 수 있다. pH 의존성 가용성 중합체는 유드라지트 L30D-55, 유드라지트 FS30D, 또는 이들의 조합물일 수 있다.
본 발명은 또한 pH 독립성 불용성 중합체의 두께가 25 내지 150 미크론인 조성물에 관한 것이다. pH 의존성 가용성 중합체의 두께는 25 내지 150 미크론이다. 본 발명은 또한 pH 독립성 불용성 중합체, pH 독립성 가용성 중합체, 또는 pH 의존성 가용성 중합체로 코팅된 미니-정제 (min-tablet) 형태의 활성 성분에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 붕해제, 풍미 성분, 착색제, 감미제, 결합제, 윤활제, 가소제 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 가바펜틴의 일부가 신속하게 방출되고 일부가 위 및 소장 상부에서 지속적으로 방출되며 (이에 의해 약물이 위 및 소장 상부에 제공됨) 일부가 소장 하부 또는 중간 내지 하부에 방출되도록 개조된 가바펜틴의 경구 제어된-방출형 제형에 관한 것이다. 제형은 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들을 3기로 방출하도록 조절된다. 제 1기에서, 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들은 위에서 신속하게 방출되고; 제 2기에서, 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들은 주로 위 하부, 소장의 십이지장 및 소장의 공장 섹션에서 지속된 방출 기간에 걸쳐 방출되며; 제 3기에서, 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들의 방출은 소장의 공장 및 회장 섹션까지 미루어져서, 여기에서 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들이 신속하게 방출된다.
본 발명은 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들의 20 내지 60% 또는 25 내지 50%, 또는 35 내지 45%가 복용 후 2시간 또는 3시간 이내와 같은 제 1기에서 방출되는 조성물에 관한 것이다. 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들의 이러한 양은 대부분 위에서 방출될 것이다. 또한 본 발명은 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들의 20 내지 60% 또는 25 내지 50%, 또는 35 내지 45%가 복용 후 12시간 이내 또는 6시간 이내 또는 1 내지 5시간 이내와 같은 제 2기에서 방출되는 조성물에 관한 것이다. 활성 성분들의 이러한 양은 대부분 위 하부 및 십이지장 및 공장을 포함하는 소장 상부/중간에서 방출될 것이다. 본 발명은 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들의 15 내지 50% 또는 30 내지 45%, 또는 30 내지 40%가 복용 후 3 내지 10시간, 또는 4 내지 8시간의 지연 이후에 신속하게 방출되는 조성물에 관한 것이다. 활성 성분들의 이러한 양은 대부분 공장 및 회장을 포함하는 소장의 중간 내지 하부에서 방출될 것이다. 제 3기에서 약물을 방출시키는 한 가지 목적은 초기 상에서 방출된 약물의 혈중 수준이 감소될 것 같은 시기에 약물이 용이하게 이용가능하도록 하기 위함이다.
본 발명의 또 다른 측면은 pH 독립성 가용성 중합체 부형제에 의해 캡슐화된 활성 성분, pH 독립성 불용성 중합체 부형제에 의해 캡슐화된 활성 성분 및 pH 의존성 가용성 중합체 부형제에 의해 캡슐화된 활성 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서 활성 성분의 20 내지 60%는 복용 후 3시간 내에 pH 독립성 가용성 중합체 부형제에 의해 방출되고, 활성 성분의 20 내지 60%는 복용 후 12시간 내에 pH 독립성 불용성 중합체 부형제에 의해 방출되며, 활성 성분의 15 내지 50%는 복용 후 3 내지 10시간의 지연 이후에 pH 의존성 가용성 중합체 부형제에 의해 방출된다. 본 발명은 또한 활성 성분의 25 내지 50%가 2 또는 3시간 내에 방출되는 pH 독립성 가용성 중합체에 의해 캡슐화된 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 활성 성분의 35 내지 45%가 2 또는 3시간 내에 방출되는 pH 독립성 가용성 중합체에 의해 캡슐화된 조성물에 관한 것이다. pH 독립성 가용성 중합체에 의해 방출되는 활성 성분의 상기 비율은 위에서 존재할 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 pH 독립성 불용성 중합체에 의해 캡슐화된 활성 성분의 25 내지 50%가 12시간 이내 또는 6시간 이내, 또는 1 내지 5시간 이내 또는 그 사이의 지속된 기간에 걸쳐 방출되는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 활성 성분의 25 내지 35%가 12시간 이내 또는 6시간 이내, 또는 1 내지 5시간 사이의 지속된 기간에 걸쳐 방출되는 조성물에 관한 것이다. pH 독립성 불용성 중합체에 의해 방출되는 상기 비율의 활성 성분은 위 및 십이지장 및 공장을 포함하는 소장의 상부 및 중간 섹션에서 방출될 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분의 30 내지 45%가 3 내지 10시간, 또는 4 내지 8시간의 지연 이후에 pH 의존성 가용성 중합체로부터 방출되는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분의 30 내지 40%가 3 내지 12시간, 또는 4 내지 8시간의 지연 이후에 pH 의존성 가용성 중합체로부터 방출되는 조성물에 관한 것이다. pH 의존성 가용성 중합체에 의해 방출되는 상기 비율의 활성 성분은 소장의 공장 및 회장을 포함하는 소장의 중간 내지 하부 섹션에서 방출될 것이다. 3기에 걸친 또는 가용성, 불용성 pH 독립성 중합체 및 pH 의존성 중합체로부터의 활성 성분의 총 방출은 100%에 근접하다.
본 발명은 가바펜틴의 AUC 약물 혈장 수준이, 상표명 뉴론틴®(Neurontin)하에 판매되는 것과 같은 통상적인 즉방출형 가바펜틴의 동등한 용량으로 수득될 수 있는 것 보다 100 내지 200% 더 큰 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 데이터 포인트가 건강한 지원자, 및/또는 표적 개체군에서 뉴로틴® 또는 본 발명에 따른 제형(Xenolev-CR™)으로서의 단일 용량의 가바펜틴에 따른 가바펜틴의 혈장 농도 (수준)일 때, 시간이 0 내지 무한대일 때의 데이터 눈금의 적분에 의해, 또는 장기 매일 용량이 매일 제거와 균형을 이루는 약물동력학적 안정 상태에서 1 복용 간격 동안의 동등한 데이터 포인트의 적분에 의해 AUC를 결정할 수 있다.
본 발명은 동등한 용량의 통상적인 즉방출형 제형의 경우에 상응하는 T최대와 동일하거나 이보다 3.0배 이하로 더 큰 제형 동력학적 T최대를 결정한다. T최대까지의 시간은 복용 후 2 내지 6시간이다. 가바펜틴의 피크 혈장 농도(C최대)는 통상적인 즉방출형 제형의 동등한 용량에 대한 것보다 예컨대 0.5의 C최대 만큼 더 낮다. 가바펜틴의 혈장 농도는 복용 후 8 내지 24시간에서 통상적인 즉방출형 제형에 의해 제공된 것의 3배 이하, 또는 1.5 내지 2.5배이다. 제형에서 C최대에서 50%의 C최대까지의 시간은 2 내지 24시간, 3 내지 12시간, 또는 4 내지 8시간이다. 제형에서, C최대에서 50%의 C최대까지의 시간은 즉방출형 가바펜틴에 상응하는 시간 보다 1.1 내지 3, 또는 1.5 내지 2.5의 인자만큼 더 크다. 본질적으로 100% 즉방출형인 (즉, 본 발명에 따르지 않음) 가바페틴 또는 다른 활성 성분 제형은 흡수에 있어서 비선형성이어서 용량이 두 배가 될 때 AUC는 두 배가 되지 않는 것으로 입증된다. 본 발명은 또한 활성 성분 또는 가바펜틴이 가바펜틴 또는 활성 성분의 용량 강도의 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%에 비례하는 C최대 및 AUC (활성 성분의 순수 생체이용률)에서 방출되는 조성물에 관한 것이다. 가바펜틴 즉방출형 제형의 생체이용률은 낮은 용량에서 70% 초과 내지 높은 용량에서 30% 미만의 범위이다. 따라서, 본 발명이 적절한 백분율의 세 개 모두의 성분들을 이용하는 것을 포함하고 용량이 두 배 또는 세 배가 될 때, AUC는 0.5x, 0.6x, 0.7x, 0.8x, 0.9x, 1x(배), 1.1x, 1.2x, 1.3x, 1.4x, 1.5x, 1.6x, 1.7x, 1.8x, 1.9x, 또는 2.0x까지 상응하게 증가될 수 있다. 따라서, 본 발명으로부터 가바펜틴의 생체이용률은 낮은 용량에서 즉방출형 가바펜틴의 약 1.0 내지 약 1.5이고, 높은 용량에서 즉방출형 가바펜틴의 약 1.0 내지 약 3.0이다.
본 발명의 또 다른 측면은 가바펜틴 또는 다른 활성 성분이 총 900 mg 또는 800 mg 또는 700 mg 또는 600 mg 또는 500 mg 또는 400 mg 또는 375 mg 또는 350 mg 또는 325 mg 또는 300 mg 또는 275 mg 또는 250 mg의 가바펜틴의 단일 용량 제형인 조성물에 관한 것이고, 여기서 180 내지 540 mg, 160 내지 480 mg, 140 내지 420 mg, 120 내지 360 mg, 100 내지 300 mg, 80 내지 240 mg, 75 내지 225 mg, 70 내지 210 mg, 65 내지 195 mg, 60 내지 180 mg, 55 내지 165 mg 및 50 내지 150 mg의 가바펜틴 또는 다른 활성 성분이 제 1기에서 pH 독립성 가용성 중합체로부터 방출된다. 본 발명은 또한 180 내지 540 mg, 160 내지 480 mg, 140 내지 420 mg, 120 내지 360 mg, 100 내지 300 mg, 80 내지 240 mg, 75 내지 225 mg, 70 내지 210 mg, 65 내지 195 mg, 60 내지 180 mg, 55 내지 165 mg 및 50 내지 150 mg의 가바펜틴 또는 다른 활성 성분이 제 2기 동안의 지속된 기간에 걸쳐 pH 독립성 불용성 중합체로부터 방출되는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 270 내지 405 mg, 240 내지 360 mg, 210 내지 315 mg, 180 내지 270 mg, 150 내지 225 mg, 120 내지 180 mg, 110 내지 170 mg, 105 내지 160 mg, 100 내지 150 mg, 80 내지 125 mg 및 75 내지 115 mg의 가바펜틴 또는 다른 활성 성분이 제 3기 동안 pH 의존성 가용성 중합체로부터 방출되는 것에 관한 것이다. 유사하게, 낮은 mg 범위가 요구될 것이고, 이것은 약물의 더 적은 전체 투여량에 대한 상기 데이터로부터 단순하게 산출될 수 있다.
본 발명은 500 mg의 가바펜틴 또는 활성 성분을 단일 단위 용량 또는 각각 250 mg의 두 개의 단위 용량으로 매일 2회 투여하거나, 900 mg의 가바펜틴 또는 활성 성분을 각각 300 mg의 세 개의 단위 용량 또는 각각 450 mg의 두 개의 단위 용량으로 매일 2회 투여하거나, 750 mg의 가바펜틴 또는 활성 성분을 단일 단위 용량 또는 각각 375 mg의 두 개의 단위 용량으로 매일 2회 투여하는 투여 섭생으로 조성물을 이용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 활성 성분, pH 독립성 가용성 중합체, pH 독립성 불용성 중합체 및 pH 의존성 가용성 중합체를 따로따로 혼합하는 단계, 생성된 혼합물을 미니-정제로 형성시키는 단계, 및 미니-정제의 혼합물을 경구 투여를 위해 적합한 캡슐에 채우는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분을 충전제와 혼합하는 단계, 혼합물을 과립화시키는 단계, 과립화된 혼합물을 윤활제와 배합시키는 단계, 배합된 혼합물을 미니-정제로 압착시키는 단계, 미니-정제를 pH 독립성 가용성 중합체, pH 독립성 불용성 중합체, 및 pH 의존성 가용성 중합체로부터의 부형제로 코팅시키는 단계, 코팅된 미니-정제를 건조시키는 단계, 및 코팅된 미니-정제의 혼합물을 경구 투여에 적합한 단일의 단위 용량 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 뇌졸중에 속발되는 발작, 머리/뇌 외상 또는 신경수술기주위 또는 신경수술후, 다발성 경화증, 또는 비자발적 활동 떨림의 치료에 있어서, 간질로 구성된 군으로부터 선택된 신경학적 질병 또는 손상을 치료하기 위해 사용되는 가바펜틴 또는 프레가발린 또는 다른 활성 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경병증, 근육 및 골격 동통, 지연운동 이상증 또는 편두통, 반사 교감 신경 증후군 (RSD)[또한 복합 국소 동통 증후군(CRPS)로서도 공지되어 있음] 및 섬유근육통 또는 근육 질병과 관련된 만성 동통을 치료하는데 사용되는 가바펜틴 또는 프레가발린 또는 다른 활성 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 양극 질병, 공황, 불안, 우울증, 알코올중독 및 조울증과 같은 이에 제한되지 않는 정신과 질병을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 제형 또는 조성물은 미국특허 제 6,310,098호 (본원에 참조로서 포함됨)에 개시된 질환들 및 특히 폐경기의 호르몬 변화 고열, 열, 욕지기 및 구토의 다른 관련 징후들을 치료하는데 사용될 수도 있다. 본 발명은 또한 절박 요실금, 질 건조증, 및 안구 건조증으로 구성된 군으로부터 선택된 폐경후 여성에서 나타나는 징후들의 치료에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 80%의 배치 B 미니-정제, 10%의 배치 C 미니-정제 (여기서 유드라지트 RL30D 및 유드라지트 RS30D의 비는 2:8임), 및 15%의 유드라지트 L30D-55 함량을 지닌 10%의 배치 D 미니-정제를 포함하는 제형에 대한 시험관내 누적 용해 프로필을 도시한다. 도 1은 방출되는 가바펜틴의 밀리그램이 y 축상에 도시된 가바펜틴 캡슐의 상이한 세 시험을 도시한다.
도 2는 20%의 배치 B 미니-정제, 40%의 배치 C 미니-정제 (여기서 유드라지트 RL30D 및 유드라지트 RS30D의 비는 2:8임), 및 15%의 유드라지트 L30D-55 함량을 지닌 40%의 배치 D 미니-정제를 포함하는 제형에 대한 시험관내 누적 용해 프로필을 도시한다. 도 2는 방출되는 가바펜틴의 밀리그램이 y 축상에 도시된 가바펜틴 캡슐의 상이한 세 시험을 도시한다.
상세한 설명
보다 적합한 방출 패턴을 지니고/거나 가바펜틴의 향상된 생체이용률을 제공하고/거나 신체의 흡수 메커니즘을 포화시키지 않아서, 주어진 효과를 위해 투여량을 감소시킬 수 있으며 따라서 부작용의 가능성을 감소시키는 가바펜틴 제형에 대한 요구를 충족시키기 위하여, 본 발명은 pH 독립성 가용성 중합체 부형제로 코팅된 활성 성분, pH 독립성 불용성 중합체 부형제로 코팅된 활성 성분 및 pH 의존성 가용성 중합체 부형제로 코팅된 활성 성분을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 가바펜틴 및 약물 프레가발린과 같은 활성 성분을 포함하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다.
본 발명의 조성물 또는 제형에 사용될 수 있었던 다른 성분으로는 하기 표의 것들이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
표 1. 150개의 가장 잘 처방되는 활성 성분들
1. 하이드로코돈* 2. 렉사프로 3. 비코딘 4. 재넉스 5. 아데랄
6. 이펙소르 졸로프트 팍실 웰부트린 벡스트라
뉴론틴 리피토르 페르코세트 옥시코돈 비옥스
발리움 나프록센 트라마돌 암비엔 모르핀
옥시콘틴 셀레브렉스 프레드니손 셀렉사 틸레놀
울트라세트 프로토닉스 소마 아테놀롤 프로작
리시노프릴 로르탭 다르보세트 시프로 레바퀸
아티반 넥시움 시클로벤자프린 울트람 알프라졸람
트라조돈 노르바스크 비악신 코데인 클로나제팜
토프롤 지프렉사 조코르 지트로맥스 디오반
스켈락신 클로노핀 로라제팜 데파코테 디아제팜
알부테롤 토파맥스 세로켈 아목시실린 리탈린
메타돈 오그멘틴 제티아 세팔렉신 프레바시드
플렉세릴 비아그라 지르텍 신트로이드 프로메타진
펜테르민 플라빅스 메트포르민 독시시클린 아스피린
레메론 메토프롤롤 아미트립틸린 아드바이르 이부프로펜
히드로클로로티아지드 크레스토르 프릴로섹 아세트아미노펜 알타세
콘세르타 알레그라 클로니딘 리튬 스트라테라
노르코 엘라빌 아빌리피 리스페르달 모빅
라니티딘 라식스 플루옥세틴 레비트라 코우마딘
디클로페낙 히드록시진 페네르간 라믹탈 베라파밀
구아이페네신 아시펙스 푸로세미드 엔텍스 메트로니다졸
카리소프로돌 프로폭시펜 인슐린 디곡신 자나플렉스
클린다마이신 트릴렙탈 부스파르 케플렉스 박트림
딜란틴 플로막스 베니카르 바클로펜 엔도세트
아벨록스 로트렐 인데랄 프로비길 글루코파지
데메롤 잔탁 펜타닐 프레마린 포사막스
페니실린 클라리틴 레글란 에날라프릴 트리코르
메토트렉세이트 프라바콜 아미오다론 젤노름 에리트로마이신
146. HCTZ 포타슘 테그레톨 오메프라졸 메클리진#
신경학적 질병 또는 손상을 치료하고, 만성 동통, 정신과 질병 또는 정신병, 월경 관련 징후, 및 폐경후 관련 징후들을 치료하기 위한 본 발명에 따른 제형을 경구로 이용하는 것을 포함하여, 가바펜틴을 포함하는 조성물의 활성 성분은 임의의 편리한 수단으로 이용을 위해 적용될 수 있다. 상기 이용을 위한 용량은 일반적으로 간질에 대해 사용되는 것 보다 낮을 것이며 하루에 100 내지 3,000 mg의 범위인 것이 일반적이며 이것은 하루에 2 또는 3회 이하의 분할된 용량으로 제공될 수 있다. 즉방출형 제형 또는 본 발명에 따른 제형을 이용하는 경우에, 투여량은 본 발명에 따른 제형과 관련하여 하기에 제시된 대로이다.
약물 (즉, 구체적인 약제학적 제형에서 활성 성분)이 경구로 투여되는 경우, 이들은 반드시 위장관을 통과한다. 본 발명의 제형 또는 조성물 중의 활성 성분은 먼저 고도로 산성인 위의 환경으로 들어가며, 이의 pH 범위는 1-3이다. 십이지장, 공장 및 회장을 포함하는 소장에서는 영양분/약물 흡수의 발생이 현저하다. 소장은 고도로 산성인 환경 (십이지장에서 ~pH 4-5)부터 덜 산성인 환경 (공장 및 회장에서 ~pH 6-7)으로 이루어진다. 고도로 산성인 환경에 기초하여, 위에서 약물 또는 활성 성분의 용해를 방해하는 제형은 소장에 있는 동안 약물의 지속되고 지연된 방출을 제공할 수 있다.
본 출원에 사용된 대로, 부형제는 약물에 대해 희석제 또는 비히클로서 사용되는 비활성 물질로서 정의된다. 부형제는 가바펜틴과 같은 활성 성분을 코팅하는 고체 형성 코팅, 또는 액체 코팅, 또는 반-고체 캡슐의 형태일 수 있다. 본 발명의 부형제는 pH 독립성 가용성 중합체, pH 독립성 불용성 중합체, 및 pH 의존성 가용성 중합체인 세 개의 상이한 코팅 형태로 정의된다. pH 의존성 가용성 중합체는 특정 pH 환경에서 용해될 수 있다. 따라서, 가용성 중합체는 모든 pH에서 용해되는 것이 아니라 특정 pH에서 가용성이 된다.
pH 독립성 가용성 중합체는 위를 포함하는 가용성 환경에서 용이하게 분해되는 약제학적 등급의 담체 또는 비히클로서 정의되며, 예를 들어 비제한적으로 이수화 인산칼슘, 이수화 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 덱스로오스, 젤라틴, 락토오스, 무수 락토오스, 분무-건조된 락토오스, 일수화 락토오스, 만니톨, 전분, 소르비톨 및 수크로오스가 있다. 추가의 예로는 아카시아, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리프로필렌, 덱스트란, 덱스트린, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 키토산, 락트산 및 글리콜산의 공중합체, 락트산 중합체, 산성기를 함유하는 메타크릴산 공중합체, 글리콜산 중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리안히드라이드, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트, 렉틴, 카르보폴, 실리콘 엘라스토머, 폴리아크릴산 중합체, 말토덱스트린, 프럭토오스, 이노시톨, 트레할로오스, 말토오스 라피노오스, 및 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 상기의 적합한 혼합물 등이 있다. 이러한 중합체는 위장관의 낮은 pH (pH 1-5), 중간 pH (pH 5-7.5) 또는 높은 pH (pH 7.5 내지 10) 환경에서 분해되기 쉽다. 중합체는 용이하게 용해되며 액체 매질에 접촉시 가바펜틴 또는 다른 활성 성분들을 용해 및 방출시킨다.
pH 독립성 불용성 중합체도 활성 성분을 코팅하기 위해 조성물에 사용된다. pH 독립성 불용성 중합체는 가바펜틴과 같은 활성 약물 성분을 코팅시키는 약제학적 등급의 담체 또는 비히클이다. pH 독립성 불용성 중합체의 예로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 또는 이들의 조합물을 포함하는 아미노아크릴 메타크릴레이트 공중합체 E 및 유드라지트 RL30D 및 유드라지트 RS30D를 포함하는 아미노알킬메탄 아크릴레이트 공중합체 RS 및 RL이 있으나, 이로 제한되지 않는다. pH 독립성 불용성 중합체는 유드라지트 RS30D와 같이 낮은 투과성 및 팽윤도를 지닐 수 있거나 유드라지트 RL30D와 같이 높은 투과성 및 팽윤도를 지닐 수 있다. 투과성에 있어서 pH 독립성 불용성 막의 이러한 차이는 활성 성분 또는 가바펜틴의 방출 동력학에 영향을 미쳐서 위 및 십이지장을 포함하는 소장 상부에서 최초 투여 후 12시간 이하의 지속된 방출을 가능하게 한다.
pH 의존성 가용성 중합체는 가바펜틴과 같은 활성 성분을 코팅하는 약제학적 등급의 담체 또는 비히클이다. pH 의존성 가용성 중합체의 예로는 정제된 셀락 및 화이트 셀락과 같은 천연 중합체, 셀룰로오스 유도체 중합체와 같은 합성 중합체: 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 및/또는 메타크릴산으로부터 수득된 것들과 같은 아크릴산 중합체, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및 카르복실산 에스테르로부터 수득된 중합체, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트와 같은 폴리비닐 알코올 타입 중합체가 있으나, 이로 제한되지 않는다. 또한, pH 의존성 가용성 중합체는 아크릴산 및/또는 메타크릴산으로부터 수득된 카르복실기를 지니는 것들 또는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및 카르복실산 에스테르로부터 수득된 것들을 포함한다. 본원에 사용된 카르복실산 에스테르의 예로는 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르가 있고, 예컨대 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, n-프로필 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, n-프로필 메타크릴레이트, 이소프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트 및 t-부틸 메타크릴레이트가 있다.
메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 예로는 유드라지트 L100 또는 S100이 있다. 또한, pH 의존성 가용성 중합체인 유드라지트 L30D-55 및 유드라지트 FS30D가 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 pH 의존성 가용성 중합체는 가용성 함량에 따른다기보다 특정 pH 환경에서 분해된다. 유드라지트 L30D-55가 5.5를 초과하는 pH에서 활성 성분을 분해하는데 이용될 수 있는 반면, 유드라지트 FS30D는 7.0을 초과하는 pH에서 활성 성분을 분해하는데 사용될 수 있어서, 십이지장, 공장 및 회장을 포함하는 소장에서 방출을 제공한다. 구체적으로 유드라지트 L30D-55는 pH가 소장내 십이지장의 몇몇 포인트에서 5.5를 초과하는 pH까지 변화될 때 가바펜틴과 같은 활성 성분을 용해시키기 쉽고 유드라지트 FS30D는 pH 7.0을 초과하는 공장 및 회장의 몇몇 포인트에서 용해될 것이다. pH 의존성 가용성 중합체는 제형 또는 조성물 중의 활성 성분의 방출에 영향을 미치는 붕해제와 조합될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 붕해제, 풍미 성분, 착색제, 감미제, 결합제, 충전제, 윤활제, 글리던트, 가소제 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 가바펜틴 또는 다른 활성제의 코어 미니-정제는 통상적인 기술을 이용하여 형성될 수 있으며, 예컨대 이들은 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하나 이로 제한되지 않는 붕해제; 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 이로 제한되지 않는 결합제; 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 이로 제한되지 않는 충전제 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 포함하나 이로 제한되지 않는 윤활제를 함유할 수 있다. 글리던트의 예로는 탤크 및 콜로이드 무수 실리카가 있으나, 이로 제한되지 않는다. 분말 형태의 가바펜틴은 공지된 건조 또는 습윤 기술 (압축)을 이용한 후, 요망되는 경우 스크리닝 및 정제화되어 요망되는 입자 크기를 수득함에 의해 직접 코팅되거나 과립화될 수 있다.
요망되는 경우, 코팅제는 가소제 또는 애주번트를 함유할 수도 있다. 제 2기 및 제 3기 코팅에 이용되는 적합한 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세베케이트 및 시트르산 에스테르, 프탈레이트, 포스페이트, 시트레이트, 아디페이트, 타르트레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글리세롤레이트, 벤조에이트, 미리스테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 할로겐화된 페닐, 트리아세틴, 아세틸화된 모노글리세라이드, 포도씨유, 올리브유, 참기름, 아세틸트리부틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 글리세린 소르비톨, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레이트, 디에틸푸마레이트, 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디옥틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 글리세롤트리부티레이트, 이들의 혼합물 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 상기 코팅에 포함되기 적합한 애주번트로는 탤크, 이산화규소, 이산화티탄, 착색제, 콩 레시틴 및 마그네슘 스테아레이트가 있다. 상기 기술된 활성 성분의 다양한 코팅된 미니-정제 또는 다른 분말 형태를 정위시키는데 적합한 장벽 코팅제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 셀락이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
상기에 사용된 다양한 코팅제는 예컨대, 다양한 성분들의 혼합물이 투명한 캡슐에 구비되는 경우, 이들이 용이하게 구별될 수 있도록 하거나 전체적인 제형에 식별가능한 다색 외형을 제공하도록 상이한 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 위에서 알부 가바펜틴을 방출하고 (이에 의해 위 및 소장 상부에 약물을 제공함) 부분적으로 십이지장 및 부분적으로 공장 및 회장을 포함하는 소장 하부에서 일부를 신속하게 방출하기 시작하도록 개조된, 가바펜틴의 경구 제어된-방출형 제형에 관한 것이다. 제형은 가바펜틴 및 다른 활성 성분들을 3기로 방출하도록 개조된다. 제 1기에서, 가바펜틴 또는 다른 활성 성분은 위에서 신속하게 방출된다. 가바펜틴 또는 다른 활성 성분의 방출은 pH 독립성 가용성 중합체 코팅에 의해 제어된다. 제 2기에서, 가바펜틴 또는 다른 활성 성분은 주로 위 하부, 소장의 십이지장 및 공장 섹션에서 지속된 기간에 걸쳐 방출된다. 가바펜틴 또는 다른 활성 성분의 방출은 pH 독립성 불용성 중합체 코팅에 의해 제어되며 상기 코팅 막의 물 투과성에 의존적이다. 제 3기에서, 가바펜틴 또는 다른 활성 성분의 방출은 소장의 공장 및 회장 섹션까지 지연되며, 여기에서 가바펜틴 또는 다른 활성 성분은 4 내지 10의 다양한 pH 범위에서 용해되는 pH 의존성 중합체 코팅에 따라 신속하게 방출된다.
위로 섭취될 때 가바펜틴을 신속하게 방출시키도록 고안된 즉(제 1기)방출형 성분은 pH 독립성 가용성 중합체를 코팅제로서 이용하여 미니-정제를 제조함에 의해 형성될 수 있다. 이들은 붕해제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 편의상 바로 위에 개시된 코어 미니-정제일 수 있는 이러한 미니-정제는 예컨대 팬 코팅기에서 또는 유체층 시스템의 분무에 의해 장벽 피막 (이것은 임의의 후속적인 코팅과의 상호작용으로부터 가바펜틴을 보호하도록 기능할 수 있다)을 제공받을 수 있다. 이러한 장벽 피막은 적합한 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 유기 용매, 또는 유기 용매의 혼합물, 또는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해 또는 현탁시키거나, 용액, 분산액 또는 수성 에멀젼으로 사용하여 제공될 수 있다.
미니-정제 코팅을 생성하기 위한 다양한 단계에서의 이의 두께는 약물의 요망되는 방출 특성을 코팅을 통해 달성하기 위해 다양할 수 있다. 코팅은 25 내지 150 미크론의 두께를 지닐 수 있다.
제 2기 성분은 pH 독립성 불용성 중합체를 코팅제로서 이용하여 가바펜틴 또는 다른 활성 성분을 제때에 방출하도록 고안된다. 이것은 편의상 pH 독립성 불용성 중합체를 지닌, 즉방출형 성분 또는 몇몇 다른 적합한 가바펜틴-함유 미니-정제일 수 있다. 이러한 코팅은 예를 들어 pH에 독립적인 높은 투과성 및 팽윤도를 지니는 유드라지트 RL30D와 같은 수불용성 중합체 또는 이의 혼합물일 수 있고, pH에 독립적인 낮은 투과성 및 팽윤도를 지니는 유드라지트 RS30D와 같은 수불용성 중합체일 수 있다. 요망되는 경우, 이러한 코팅은 가소제 또는 애주번트를 함유할 수 있다.
제 3기 성분은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 음이온성 메타크릴산 중합체, 예컨대 pH 5.5 초과시 용해를 위한 유드라지트 L30D-55, 또는 pH 7.0 초과시 용해를 위한 유드라지트 FS30D를 포함하나, 이로 제한되지 않는 pH 의존성 가용성 중합체 또는 장용성 재료로 코팅된, 붕해제를 함유할 수 있는 미니-정제로부터 형성될 수 있다. 구체적으로, pH 의존성 가용성 중합체 유드라지트 L30D-55는 pH 5.5 이상의 환경에서 활성 성분을 용해 및 방출시키며, 주변 pH가 4 내지 7인 십이지장 내지 공장에 대해 표적화될 수 있다. pH 의존성 가용성 중합체 유드라지트 FS30D는 pH 7.0 이상의 환경에서 활성 성분을 용해 및 방출시키며, pH 환경이 7 위쪽으로 변화되는 공장 및 회장에 대해 표적화될 수 있다.
소장 하부에서의 가바펜틴의 방출은 pH 의존적인 가용성을 지니는 막, 보다 구체적으로 5.5를 초과하는 pH에서 가용성인 막을 이용한 코팅에 의해 달성되므로, 이것은 위 및 소장 상부(십이지장)에서 완전성을 유지하고 5.5를 초과하는 pH가 소장 하부(즉, 공장 및 회장)에서 달성될 때 약물을 방출시킨다. 따라서, 제형이 유드라지트 S 막(pH가 7을 초과할 때 용해됨)으로 코팅되는 경우, 이것은 pH 6 이하에서 용해 상태로 거의 또는 전혀 방출되지 않는다. 그러나, pH가 7을 초과하여 증가되면, 약물의 급속한 용해가 발생한다.
본 발명은 또한 요망되는 치료에 유효하도록 투여되는 가바펜틴의 제형에 관한 것이다. 가바펜틴의 유효량은 환자 (신부전 환자는 정상적인 신장 기능을 지닌 환자 보다 적은 용량이 요구될 수 있다), 치료되는 질환, 투여 빈도, 및 가바펜틴을 전달하기 위해 사용된 본 발명에 따른 특정 조성물에 의존적일 것이다. 개체가 변화되는 경우, 가바펜틴의 유효량의 최적의 범위 결정은 당 분야의 기술 범위내에 있다. 따라서, 제형은 대개 주간에 발생하는 징후의 억제를 위해 오전에, 또는 대개 야간에 발생하는 징후의 억제를 위해 저녁에, 또는 둘 모두에 섭취되는 100 내지 1500 mg의 용량으로 투여되어 100 내지 3000 mg의 가바펜틴의 총 매일 용량을 제공할 수 있다. 총 매일 용량이 250 내지 1500 mg이 되도록 250 내지 750 mg을 오전 및/또는 저녁에 투여하고, 매일 용량이 350 내지 1200 mg이 되도록 350 내지 600 mg의 용량을 오전 및/또는 저녁에 투여할 수도 있다.
상기 기술된 방출 프로필, 및 다른 파라미터를 달성하기에 적합한 수많은 제형이 존재한다. 이러한 방출 프로필로부터 이해될 수 있듯이, 제형은 제 1 즉방출형 성분, 제 2 지속된 방출형 성분 (위 하부 및 십이지장에 걸쳐) 및 가바펜틴 함유량을 공장 및 회장과 같은 소장 하부에 방출하도록 고안된 제 3 성분의 세 성분을 지닐 수 있다. 상기 세 성분의 제공은 다수의 상이한 방식으로 달성될 수 있다. 이 중 하나는 지속된 방출형 성분의 층을 포함하는 (예컨대, 둘러싸인), 다시 말해 추가 층의 즉방출형 성분을 포함하는 (예컨대, 둘러싸인) 마지막 성분의 코어를 형성함에 의한 것이다. 대안적으로, 요망되는 방출 패턴이 요망된 방출 특성을 갖는 적합한 비율의 세 개별적인 성분들의 혼합물을 제공함에 의해 달성될 수 있다. 세 성분에 사용된 부형제는 성분에 요망되는 특성을 제공하도록 당 분야에 공지된 것들로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명자들은 활성 성분을 하나 이상의 적합한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하고 생성된 혼합물을 적합한 제어된 방출형 제형으로 형성하는 것을 포함하여, 본 발명에 따른 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 각 단위 용량은 50 내지 95%, 또는 60% 내지 80% w/w의 가바펜틴을 함유한다.
본 발명의 제형은 예를 들어 미니-정제 형태의 다중용량 제형이다. 다중용량 제형은 다수의 소형 유닛(정제)을 포함하며, 여기에서 단위 용량을 구성하는 개별적인 유닛은 위장관의 넓은 영역에 걸쳐 분포하므로 고농도의 제형으로 인한 점막의 염증과 같은 임의의 가능한 문제들을 회피하거나 감소시킬 수 있다. 가바펜틴의 다중용량 형태는 매우 소형 치수(미니-정제)의 결정, 과립, 펠렛 또는 정제일 수 있고, 이들 중 몇몇 또는 모두는 하기 기술된 대로 코팅된다. 단일 결정, 과립, 펠렛 또는 미니-정제인 다중용량 형태의 소형 유닛의 크기는 0.1 내지 3.5 mm로 다양할 수 있으나, 5 mm를 초과하지 않는다. 이러한 소형 유닛은 크기가 작을수록 위장관에서 더 넓게 분포한다. 또한, 5 mm가 넘는 유닛은 위 전체에 보류되는 한편, 5 mm 미만의 유닛은 액체와 유사한 방식으로 보다 신속하게 위를 통과한다.
하기의 설명에서는 미니-정제 형태의 가바펜틴을 언급하나, 결정, 펠렛 및 과립과 같은 다른 다중용량 형태도 유효하다. 코팅된 미니-정제는 예컨대, 약 30℃에서 고온 공기로 적합한 시간 동안, 예컨대 약 30분 동안 건조될 수 있다.
보다 구체적으로, 가바펜틴의 미니-정제는 약물을 적합한 충전제와 혼합하고, 혼합물을 결합제 용액을 이용하여 과립화시키고, 과립을 건조시키고, 요망되는 경우 이들을 스크리닝하고, 윤활제 및 요망되는 경우 붕해제와 배합하고, 혼합물을 예컨대 회전기 또는 직경이 세이(say) 3mm인 펀치가 구비된 단일 펀치 정제화 기계를 이용하여 압착시키는 것을 포함하는 제 1 단계에 의해 형성될 수 있다. 이후, 제 2 단계가 후속되며, 여기에서 상기 미니-정제의 몇몇이 임의로 가소제 및/또는 애주번트와 함께 적합한 중합체 혼합물의 용액/현탁액, 예컨대 알코올 용액 또는 수용액을 이용한 코팅 팬에서의 분무에 의해 코팅되고 건조되어 정제상에 내부 코팅을 형성한다. 이 단계에서 도포된 코팅은 후속적인 코팅과의 상호작용으로부터 활성 성분을 보호하는 장벽을 제공한다. 건조 후, 상기 정제 중 몇몇을 제 3 단계로 처리할 수 있으며, 여기에서 약물의 제때 방출을 달성하도록 고안된 추가의 코팅이 도포된다. 제 2 단계의 미니-정제 생성물 중 몇몇은 제 4 단계에서 예컨대 미니-정제에 장용성 코팅 재료의 용액 또는 현탁액을 도포함에 의해 장용성 코팅을 지니도록 제공될 수 있다. 이후 제 2 및/또는 제 3 및 제 4 단계의 생성물을 요망되는 전체 방출 프로필을 제공하도록 하는 비율로 혼합한 다음 혼합물을 캡슐 또는 단일용량 샤쉐에 충전시키거나, 경구 투여에 적합한 다른 약제학적 제형의 단일 단위 용량 형태로 제형화시킴에 의해 최종 조성물을 구성할 수 있다.
상기 각 시점에 생체내에서 방출되는 약물의 양은 미국 약전에 개시된 시험관내 용해 속도법을 사용하여, 예컨대 실시예 5에 기술된 적합한 시험의 조합에 의해 예측될 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 실시예 5에 개시된 용해률을 지니고 상기 개시된 방출 백분율에 상응하는 제형을 제공한다.
생체내에서 방출되는 약물의 양은 오버 더 카운터 (OTC) 또는 불법적 약물 사용 규정상, 및/또는 약물 동력학적 연구에의 참여를 부적합하게 만드는 임의의 다른 이유로, 먼저 급성 또는 재발 질병에 대해 스크리닝된 건강한 지원자에게서 평가될 수 있다.
금식 후, 지원자를 할당하여 채혈을 위한 내재형 정맥 카테터를 수용하고 구비하는 처치를 수행한다. 용량은 0시에 제공되며, 혈액 샘플은 카테터를 통해 이후 48시간에 걸친 소정의 간격으로 수집된다. 원심분리에 의해 혈액으로부터 혈장을 분리한 다음, 비준된 분석 방법을 이용하여 가바펜틴 함량을 검정하였다. 데이터를 표시하고, C최대 (최대 농도), T최대 (최대 농도에 이르는 시간), AUC (곡선하 면적) 및 다른 약물 동력학적 파라미터를 약물 동력학적 소프트웨어를 이용하여 평가하였다.
본 발명은 또한 가바펜틴의 AUC 약물 혈장 수준이, 예컨대 상표명 뉴론틴®으로 판매되는 동등한 용량의 통상적인 즉방출형 가바펜틴에 의해 수득될 수 있는 것보다 100 내지 200%를 초과하는 조성물에 관한 것이다. AUC는 0시로부터 무한대까지의 데이터 포인트의 적분에 의해 평가되며, 상기 데이터 포인트는 건강한 지원자, 및/또는 표적 개체군에서 뉴론틴® 또는 본 발명에 따른 제형 (Xenolev-CR™)으로서의 가바펜틴의 단일 복용 이후의 혈장내 가바펜틴의 농도 (수준)이며, 또는 장기간 매일 복용이 매일 제거와 균형을 이루는 약물 동력학적 안정 상태에서 1 복용 간격 동안의 동등한 데이터 포인트의 적분에 의해 평가된다. T최대는 통상적인 즉방출형 제형의 동등한 용량에 대한 상응하는 T최대와 동일하거나, 3.0배 이하로 크다. C최대까지의 시간은 복용 후 2 내지 6시간인 것이 바람직하다. 가바펜틴의 피크 혈장 농도 (C최대)는 통상적인 즉방출형 제형의 동등한 용량에 대한 것보다 예컨대 0.5의 C최대 만큼 낮다. 가바펜틴의 혈장 농도는 복용 후 8 내지 24시간에 통상적인 방출형 제형에 의해 제공된 것의 1.5 내지 2.0 내지 3.0배이다. C최대로부터 50%의 C최대까지의 시간이 2 내지 24시간이거나, 3 내지 12시간이거나, 4 내지 8시간인 제형이 계획된다. C최대로부터 50%의 C최대까지의 시간이 즉방출형 가바펜틴의 상응하는 시간 보다 1.1 내지 3, 또는 1.5 내지 2.5의 인자 만큼 더 큰 제형이 추가로 계획된다. 본질적으로 100% 즉방출형인 가바펜틴 제형 (즉, 본 발명에 따르지 않음)이 흡수에 있어서 비선형성이어서, 용량이 두 배가 될 때 AUC는 두 배가 되지 않음이 입증된다.
본 발명의 활성 성분 또는 가바펜틴은 가바펜틴 또는 활성 성분의 용량 강도의 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%에 비례하는 C최대 및 AUC (활성 성분의 순수 생체이용률)에서 방출된다. 따라서, 가바펜틴 즉방출형 제형의 생체이용률은 낮은 용량에서 70% 초과 내지 높은 용량에서 30% 미만의 범위이다. 따라서, 본 발명이 적절한 백분율의 세 개 모두의 성분들을 이용하는 것을 포함하고 용량이 두 배 또는 세 배가 될 때, AUC는 0.5x, 0.6x, 0.7x, 0.8x, 0.9x, 1x(배), 1.1x, 1.2x, 1.3x, 1.4x, 1.5x, 1.6x, 1.7x, 1.8x, 1.9x, 또는 2.0x까지 상응하게 증가될 수 있다. 동일한 표준에 의해, 용량이 두 배 또는 세 배가 될 때, C최대는 0.5x, 0.6x, 0.7x, 0.8x, 0.9x, 1x(배), 1.1x, 1.2x, 1.3x, 1.4x, 1.5x, 1.6x, 1.7x, 1.8x, 1.9x, 또는 2.0x까지 상응하게 증가될 수 있다. 따라서, 본 발명으로부터 가바펜틴의 생체이용률은 낮은 용량에서 즉방출형 가바펜틴의 약 1.0 내지 약 1.5이고, 높은 용량에서 즉방출형 가바펜틴의 약 1.0 내지 약 3.0이다.
대조적으로, T최대는 용량을 증가시키거나 감소시켜도 변화되지 않아야 한다. 다른 약리적 및 생리적 조건에서의 동치도 혈장 농도를 이용하여 평가된다. 예를 들어, 식품은 경구 투여 이후의 혈장내 가바펜틴 농도에 영향을 미치지 않는다는 것이 동료에 의해 검토된 의학 문헌에 널리 공지되어 있다.
따라서, 900 mg의 가바펜틴 (이것은 각 450 mg의 2 단위 용량 또는 각 300 mg의 3 단위 용량으로 투여될 수 있음)을 제공하며 하루에 2회 제공되는 본 발명에 따른 제형의 용량은 복용 후 안정 상태에서 ml 당 각각 약 4.4 및 2.3 마이크로그램의 혈장 피크 및 골을 지닐 수 있으며, 피크는 각 복용 이후 대략 5시간이고 골은 각 후속적인 복용 직전이다. 대조적으로, 하루에 2회 제공되는 900 mg의 즉방출형 용량은 각 복용의 3 내지 4시간 후에 피크를 나타낼 것이고, 피크는 ml에 대해 약 6.3 마이크로그램이고, 골은 ml에 대해 약 2 마이크로그램이며, 골은 후속적인 복용 직전에 반복된다. 하루에 3회 제공되는 600 mg의 즉방출형 제형의 피크 및 골은 각각 ml 당 대략 4.7 및 1.95 마이크로그램의 값을 지닌다. 따라서, 하루 2회 900 mg의 용량(bd)으로서 투여되는 본 발명의 제형은 TID로서 투여되는 600 mg 용량의 피크 및 골에 근접하게 필적할 수 있다. 상기 문단의 값들은 평균적인 성인에 대한 것이다.
최종 제형이 별개의 성분들로 구성된 경우, 이들 성분의 요망되는 비율은 건강한 지원자에게 따로따로 각 성분을 투여하고 상기 기술된 대로 약물 동력학적 분석을 수행함에 의해 결정될 수 있다. 활성 성분의 요망되는 전체 방출 프로필을 달성하는 각 성분의 정확한 비율을 결정하기 위해 간단한 수학적 계산을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 제형의 단위 용량은 500 mg 이하의 가바펜틴을 함유할 수 있다. 상기 단위 용량 중 하나 이상을 이용하여 임의의 한 시점에 투여되는 용량을 구성할 수 있다. 500 mg을 초과하는 가바펜틴을 함유하는 단위 용량은 일부 환자가 삼키기에 어려울 수 있고 요망되는 용량 섭생의 불규칙한 순응을 초래할 수 있다. 단위 용량은 고체 형태이다.
고온-용융 압출이 중합체-기재 서방성 약제 제형을 제조하는 방법으로서 공지되어 있다. 적합한 중합체로는 유도체화된 셀룰로오스, 폴리(메타크릴레이트) 유도체, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(에틸렌), 폴리(비닐 아세테이트-코-메타크릴산), 에폭시 수지 및 카프로락톤이 있다. 고온-용융 압출 공정에서, 유효량의 분말 가바펜틴을 중합체, 및 임의로 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제와 혼합시킨다. 다른 성분들이 필요에 따라 첨가될 수 있다. 가바펜틴 대 부형제의 비율은 요망되는 방출 프로필에 따라 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99%, 또는 약 20 내지 약 80% w/w이다. 이후 혼합물을 압출기의 호퍼(hopper)에 위치시키고 혼합물이 용융되거나 연화될 온도에서 압출기의 가열된 영역을 통해 통과시켜 가바펜틴이 분산된 매트릭스를 형성한다. 이후 용융되거나 연화된 혼합물을 다이 또는 이러한 다른 엘리먼트를 통해 압출시키고, 이 시점에 혼합물 (이후 압출물이라 언급함)이 경화되기 시작한다. 압출물이 다이를 떠날 때 여전히 뜨겁거나 고온이기 때문에, 이것은 용이하게 형상화되거나, 성형되거나, 절단되거나, 분쇄되거나, 비즈로 구상화되거나, 가닥으로 잘라지거나, 정제화되거나, 다른 요망되는 물리적 형태로 가공될 수 있다.
요망되는 방출 프로필을 제공하는데 사용될 수 있는 추가의 제형화 기술이 고온 용융 압출로서 공지되어 있다. 상기 제형은 높은 비율의 가바펜틴을 포함할 수 있다는 장점을 지닌다.
고온 용융 제형을 생성하는데 사용되는 장치는 건조 공급을 취급하도록 구비되고 고체 운반 영역, 하나 이상의 가열 영역 및 압출 다이를 지니는 임의의 시팜되는 모델일 수 있다. 씨.더블유. 브라벤더 인스트루먼트 인코퍼레이티드 (C.W. Brabender Instruments Incorporated, NJ)에서 제조된 것과 같은 2-단계 단일 스크류 압출기가 이러한 장치의 하나이다. 압출기가 다수의 개별적인 온도 제어될 수 있는 가열 영역을 지니는 것이 특히 바람직하다.
다수의 조건들이 구체적으로 요망되는 방출 패턴에 도달하기 위한 압출 공정 동안 다양할 수 있다. 이러한 조건으로는, 예로써 제형의 조성, 공급 속도, 작동 온도, 압출기 스크류 RPM, 체류 시간, 다이 형태, 가열 영역의 길이 및 압출기 토크 및/또는 압력이 있다. 상기 조건을 최적화시키는 방법이 당업자에게 공지되어 있다.
매우 고분자량의 부형제가 적용되는 경우, 고온-용융 압출은 저분자량의 부형제가 사용되는 경우에 비해 더 높은 가공 농도, 압력 및/또는 토크를 요구할 수 있다. 매우 고분자량의 부형제를 포함하는 제형에 가소제, 및 임의로 항산화제를 포함시킴에 의해, 가공 온도, 압력 및/또는 토크를 감소시킬 수 있다. 고온 용융 제형을 상기 기술된 다양한 코팅제로 덮거나 덮지 않을 수 있다.
가바펜틴의 투여는 치료하려는 질환(들)을 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료적 처치와 함께 수행될 수 있다. 처치는 치료적이거나, 보다 일반적으로 예방적인 것일 수 있다.
치료되는 환자는 예컨대 사람일 수 있다. 환자는 여성 또는 남성일 수 있다. 여성 환자에서, 고열은 폐경기 또는 폐경후 호르몬 변화로부터 초래되는 일차적인 징후일 수 있다. 그러나, 고열은 항-에스트로겐 화합물 (예컨대, 타목시펜, 류프롤리드 아세테이트 등)에 의해 약물-유도되거나 에스트로겐-생성 조직의 제거에 의해 외과적으로 유도될 수도 있다 (예컨대, 완전 배자궁절제술, 양쪽 난관난소절제술 등). 남성 환자에서, 고열은 전이된 전립선암의 경우 안드로겐-의존성 치료의 부작용으로서 통상적으로 나타난다. 이는 외과적으로 유도되거나 (예컨대, 양쪽 고환절제술) 또는 약물-유도될 수 있다 (예컨대, 고나도프로핀-방출성 호르몬 효능제, 류프롤리드 아세테이트 등을 이용한 치료).
고열과 같은 호르몬 변화의 징후에 대한 치료를 포함하는 상기 기술된 치료에서, 본 발명은 징후적 사건의 수를 감소시키거나, 징후의 중증도를 감소시키거나, 둘 모두를 감소시키는 것을 포함한다.
가바펜틴은 또한 해열제로서 기능하여 환자의 체온을 조절할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 열을 치료하는데 효과적인 조건하에 열이 나고 있는 환자에게 투여하여 환자에서 열을 치료하는 방법을 제공한다. 열을 치료함에 의해, 본 발명은 각 복용 이후에 (예컨대 약 24시간 이내) 완전히 또는 제한된 지속시간 동안 열을 내리거나 제거한다.
가바펜틴은 또한 욕지기 및 구토를 치료하는 항구토제로서 기능할 수 있다. 욕지기 및 구토는 중추신경계 (CNS)의 화학수용체 유발 영역 또는 구토 (vomiting) 중심의 자극에 의해 종종 유발된다. 이러한 자극은 구심 자극 (예컨대, 촉각 인두 충격, 미로장애, 운동, 증가된 두개내압, 동통, 내장 팽창 또는 심리적 요소) 또는 혈액 매개 구토 물질에 의해 야기될 수 있다 (임신, 암 화학요법, 요독증, 방사선 조사, 전해질 및 내분비 장애, 또는 화학적 구토제의 존재에서 보여짐). 욕지기 및 구토는 마취제 사용시 초래되는 일반적인 수술후 부작용이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따른 조성물을 욕지기 및/또는 구토를 치료하기에 효과적인 조건하에 욕지기 및/또는 구토를 경험하고 있는 환자에게 투여함에 의해 욕지기 및 구토를 치료하는 방법에 관한 것이다. 욕지기 및 구토를 치료함에 의해, 본 발명은 각 복용 이후 완전히 또는 제한된 시간 동안 (예컨대, 약 24시간 이내) 욕지기감을 감소시키거나 제거할 뿐만 아니라, 구토의 빈도를 감소시키거나 제거하는 것을 포함한다. 제형의 투여는 환자가 욕지기 또는 구토를 경험하고 있는 동안 또는 환자가 욕지기 또는 구토를 경험하기 전에 일어날 수 있다.
미국특허 제 6,310,098호는 호르몬 변화의 치료에서 가바펜틴의 용도를 언급하고 있으나, 폐경후 또는 폐경기 여성에서의 사용이 매우 많이 강조된다. 본 발명자들은 가바펜틴이 월경통을 치료하고/거나 월경전긴장, 기분 동요, 및 월경에 의해 야기되는 예를 들어 하복부에서의 동통과 같은 불쾌감을 감소시키거나 제거하는데 사용될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 따라서, 본 발명자들은 월경 부작용을 예방하거나 경감시키기 위해 가바펜틴의 사용을 제공한다. 이를 위해, 가바펜틴은 월경 이전에 또는 첫번째 조짐에서 제공될 수 있거나, 일단 월경이 시작된 후 부작용을 치료하는데 사용될 수 있다. 치료는 월경이 지속되는 동안 계속될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따라서, 본 발명자들은 호지킨병, 갈색세포종, 수면 무호흡, 알레르기성 질환, 특히 음식 알레르기, 당뇨병 및 갑상선과다증의 부작용의 치료를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 따라서, 본 발명자들은 절박요실금과 같은 실금; 질 건조증; 또는 안구 건조증에 걸린 폐경후 여성과 같은 여성을 치료하기 위한 가바펜틴의 용도를 제공한다.
하기 실시예는 가바펜틴 또는 다른 활성 성분의 분산과 관련된 본 발명의 조성물의 조성 및 특징을 기술한다. 본 발명의 수많은 개선 및 추가의 측면이 후술되는 실시예를 고려하여 당업자에게 명백하다.
실시예 1- 배치 A의 제조 - 코팅되지 않은 가바펜틴
분말 가바펜틴을 고 전단 믹서-과립화기에서 미세결정질 셀룰로오스 (Avicel pH101)와 배합시켰다. 요망되는 양의 가바펜틴을 함유하는 분말 혼합물을 이후 폴리비닐피롤리돈 (Kollidon K30 BASF)의 결합제 용액을 이용하여 과립화시켰다. 결합제 용액을 적합한 과립화 질량이 형성될 때까지의 시간 동안 (일반적으로, 약 5분, 배치 사이즈에 따라 다름) 분취량으로 과립화기에서 분말 혼합물에 첨가하였다. 습윤 과립을 과립화기에서 배출시켜 고온-공기 오븐 (Gallenkamp Hotbox)에서 건조시켜 건조 과립을 제조하였다. 건조 과립을 체 (1000 ㎛ Erweka)를 통해 스크리닝하고, 나트륨 전분 글리콜레이트 슈퍼 붕해제 (Explotab)와 배합한 다음, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트(BP Thew Arnott)와 추가로 배합시키고, 약물 함량을 분석한 다음, 단일 펀치의 호퍼 (동심 캠) 또는 3.0 mm의 오목 깊이 펀치가 구비된 회전식 정제 프레스 (F3 Manesty)에 공급하여 두께가 약 2.3 mm인 정제를 형성하였다 (배치 A 미니-정제), 상기 정제는 하기 조성을 지닌다:
표 2. 배치 A 미니-정제의 조성
재료 % w/w mg/미니-정제
가바펜틴 75 12.1
아비셀 pH 101 20 3.22
콜리돈 K30 2 0.32
엑스플로탭 2 0.32
마그네슘 스테아레이트 1 0.16
상기 배치 A 미니-정제에 대한 시험관내 누적 용해 프로필을 실시예 5에 나타낸다.
실시예 2- 배치 B의 제조 - pH 독립성 가용성 중합체로 코팅된 가바펜틴
또 다른 배치인 배치 B의 미니-정제를 배치 A에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였으며, 배치 B가 임의의 후속적인 코팅과의 상호작용으로부터 활성 성분을 보호하는 pH 독립성 가용성 중합체인 메토셀(Methocel) E5 (히드록시프로필메틸셀룰로오스-Colorcon)의 장벽 피막으로 코팅된다는 것만이 예외이다 (Huttlin Microlab fluid bed coater). 배치 B는 약물 전달 시스템의 즉방출형 (제 1기) 성분을 형성한다. 상기 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 정제의 총 중량의 5%를 형성하며, 이들의 평균 두께가 2.5 mm라는 것을 제외하고는 배치 A 정제와 동일한 조성을 갖는다. 상기 배치 B 미니-정제에 대해 생성된 시험관내 누적 용해 프로필을 실시예 5에 나타낸다.
실시예 3- 배치 C의 제조 - pH 독립성 불용성 중합체로 코팅된 가바펜틴
실시예 2로부터의 배치 B 미니-정제를 유드라지트 중합체 (Degussa AG)의 막으로 코팅시켜 약물의 제때 방출을 달성하였다. 미니-정제를 코팅 기계 (bottom spray Wurster), 및 유드라지트 RL30D (pH 독립성 불용성 중합체인 높은 투과성 및 팽윤도의 수불용성 중합체, 즉 트리메틸-암모니오에틸메타크릴레이트 작용기와의 메타크릴레이트 공중합체) 및 유드라지트 RS30D (pH 독립성인 낮은 투과성 및 팽윤도의 수불용성 중합체 - 트리메틸-암모니오에틸메타크릴레이트 작용기와의 메타크릴레이트 공중합체)의 혼합물에 놓았다. 추가로 탤크 (글리던트) 및 트리에틸 시트레이트 (가소제)를 물에 분산된 중합체에 첨가시켜 코팅 현탁액을 제조하였다. 코팅 현탁액을 코팅기에 유동화된 정제의 표면 위로 분무시켰다. 생성된 막을 건조시켜 원위치에서 미니-정제 주위에 규정된 중량 퍼센트 (10 또는 15%)의 코팅 재 료 (각각 10:90 또는 20:80 혼합물의 RL30D/RS30D)를 지니도록 하였다.
표 3. 배치 3 미니-정제의 조성
재료 % w/w mg/미니-정제
가바펜틴 57.02 12.1
아비셀 pH 101 15.17 3.22
콜리돈 K30 1.51 0.32
엑스플로탭 1.51 0.32
마그네슘 스테아레이트 0.75 0.16
HPMC 3.82 0.81
RL30D 1.12 0.25
RS30D 10.69 2.27
탤크 5.94 1.26
트리에틸 시트레이트 2.4 0.51
상기 단계의 생성물은 제형의 개질되거니 지속된 방출형 (제 2기) 부분을 형성한다 (배치 C).
상기 배치 C 미니-정제에 대해 생성된 시험관내 누적 용해 프로필을 실시예 5에 나타낸다.
실시예 4- 배치 D의 제조 - pH 의존성 가용성 중합체로 코팅된 가바펜틴
실시예 2로부터의 배치 B 미니-정제를 pH 5.5 초과시의 용해를 위해 유드라지트 L30D-55 (작용기로서 메타크릴산을 지닌 음이온성 중합체) 또는 pH 7.0 초과시의 용해를 위해 FS30D로 코팅하였다 (Degussa AG로부터의 메타크릴산을 작용기로서 지니는 음이온성 중합체)
15% w/w의 중합체 첨가에 기초하여, 상기 정제는 하기 조성을 갖는다.
표 4. 배치 D 미니-정제의 조성
재료 %w/w mg/미니-정제
가바펜틴 57.65 12.1
아비셀 pH 101 15.34 3.22
콜리돈 K30 1.52 0.32
엑스플로탭 1.52 0.32
마그네슘 스테아레이트 0.76 0.16
HPMC 3.85 0.81
유드라지트 L30D-55 12.1 2.54
탤크 6.05 1.27
트리에틸 시트레이트 1.19 0.25
상기 배치 D 지연된 방출형 (제 3기) 미니-정제에 대해 생성된 시험관내 누적 용해 프로필을 실시예 5에 나타낸다.
실시예 5- 배치 A, B, C 및 D의 용해 특성
배치 A, B, C 및 D 미니-정제의 시험관내 용해 특성을 75 rpm에서 이용된 USP 용해 장치 II (paddle) USP 28 2005 [711]을 이용하여 측정하였다. 용해 매질은 제형의 배치 B, C 및 D 부분에 대해 pH 7.6의 인산염 완충된 용액이었다 (BP 2004 Phosphate Buffer pH 7.6). 각각의 개별적인 성분에 대한 용해 결과를 표 3 및 5에 표시하며, 여기에서 t50은 50% 방출 시간이고 t90은 90% 방출 시간이며 비율은 w/w이다.
표 5. 즉방출형 성분의 용해 (실시예 2)
제형 t50 분 t90 분
0.1m HCl 중 가바펜틴 코어 미니-정제(A) 5 15
0.1m HCl 중 가바펜틴 5% HPMC 피막(B) 8 15
표 6. 서방성 성분의 용해 (실시예 3)
제형 t50 분 t90 분
pH 7.6에서 10% RL/RS(1:9) 150 210
pH 7.6에서 10% RL/RS(2:8) 100 160
pH 7.6에서 15% RL/RS(1:9) 220 360
pH 7.6에서 15% RL/RS(2:8) 160 360
표 7. 잠재적인 지연된 방출형 성분의 용해 (실시예 4)
제형 t50 분 t90 분
pH 7.6에서 10% FS30D 45 60
pH 7.6에서 15% L30D-55 22 30
실시예 6- 배치 B, C 및 D의 다양한 제형의 용해
80%의 배치 B 미니-정제, 10%의 배치 C (10% RL/RS (2:8)) 미니-정제 및 10%의 배치 D (15% L30D-55) 미니-정제 (백분율은 w/w임)를 포함하는 제형을 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐 (Capsugel)에 총 375 mg의 가바펜틴의 용량으로 충전시켰다. 상기 전체 제형에 대한 용해 시험을 먼저 약 1.2 (0.1M HCl)의 pH에서 2시간 동안 75 rpm의 패들 속도로 수행하고; 샘플을 2시간에 걸쳐 수득하였다. 120분에 샘플링한 후, 용해 포트를 여과하고, 남아 있는 정제를 탈이온수로 세정하였다. 이후, 남아 있는 정제를 75 rpm의 패들 속도로 pH가 6.8인 500 ml의 인산염 완충액 (BP 2004)(37℃)에 첨가하고, 추가로 4시간 동안 진행시켜 샘플링하였다 (도 1 참조). 시험을 3회 반복하였다.
실시예 7- 배치 B, C 및 D의 다양한 제형의 용해
20%의 배치 B 미니-정제, 40%의 배치 C (10% RL/RS (2:8)) 미니-정제 및 40%의 배치 D (15% L30D-55) 미니-정제 (백분율은 w/w임)를 포함하는 제형을 크기 00의 젤라틴 캡슐에 총 375 mg의 가바펜틴의 용량으로 첨가하였다. 사용된 용해 조건은 실시예 6과 같다. 시험을 3회 반복하였다 (도 2 참조).
실시예 8- 배치 B, 배치 C 및 배치 D를 함유하는 제형의 생체내 약리적 특성
실시예 6 및 7의 캡슐은 사람에게 사용시 하기 표에 제시된 특성을 지니는 것으로 예측될 수 있다. 또한 표는 사람에서 기준이 되는 600 mg 단일 용량의 즉방출형(IR) 가바펜틴에 필적하는 특성을 나타낸다. 실험실 실험에서의 지연된 용해는 생체내에서 지연된 용해를 예측하는데 사용될 수 있다. 이렇게 시뮬레이션된 숫자는 실시예 5 및 도 1 및 2에 제시된 용해 연구에서 입증된 물리적 특성을 반영한다.
표 6. 3기 서방성 제형의 약물 동력학적 특성
Figure 112007060356359-PCT00001
*IR성분으로부터 C최대로의 기여
대조 데이터는 임상 관찰로부터의 실제 데이터이다; 다른 데이터는 예측된 (시뮬레이션된) 값이고, 각 경우에 IR, SR 및 DR로 지정된 혼합물에 대한 조성이며; 시뮬레이션은 375 mg의 용량에 관한 것이다.
실시예 9- 사람에 대한 배치 B, 배치 C 및 배치 D를 포함하는 캡슐 제형
실시예 2로부터의 배치 B 미니-정제의 캡슐, 실시예 3으로부터의 배치 C 미니-정제, 실시예 4로부터의 배치 D 미니-정제, 및 실시예 6 및 7의 캡슐을 375 mg의 가바펜틴의 용량으로 건강한 사람 지원자에게 투여하고, 혈액 샘플을 적합한 시간 간격으로 채취하였다. 이후 상기 샘플을 분석하여 검사하에 있는 배치 또는 캡슐에 대한 약물 동력학적 프로필을 제공한다.
실시예 10- 역상 구배를 이용한 가바펜틴의 분석
가바펜틴 용해 샘플의 분석은 이동상으로서 다양한 비율의 pH 7.8 인산염 완충액 및 메탄올을 이용한 역상 구배 HPLC에 의해 수행된다. 가바펜틴은 오르토프탈알데히드 (OPA)로 유도체화되어 이의 UV 흡수가 개선되며, 내부 표준으로서 페닐알라닌이 사용된다. 유도체화 반응은 대기압에서 일어난다. 분리는 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) AAA 4.6x150mm, 5㎛ 입경 HPLC 컬럼 (Agilent part no. 994400-902)상에서 수행되며, 검출은 338nm에서의 UV 흡수에 의해 이루어진다. 샘플 중 가바펜틴의 정량은 공지된 가바펜틴 농도의 표준에 대한 눈금을 이용하여, 피크 면적 측정에 기초한다.
실시예 11- 가바펜틴 제형을 이용한 고열의 치료
900 mg의 가바펜틴을 이용하여 예를 들어 고열을 치료하기 위해, 하기 제형을 이용한다. 약 360 mg의 가바펜틴을 적합한 pH 독립성 가용성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 코팅한다. 다음으로, 270 mg의 가바펜틴을 상이한 두 수불용성 중합체로 코팅하는데, 하나는 높은 투과성을 지니고 다른 하나는 낮은 투과성을 지니나, 둘 모두는 pH 독립적인 팽윤도를 갖는다. 본 실험의 목적을 위해, 유드라지트 RL30D(고투과성) 및 유드라지트 RS30D(저투과성)이 이러한 요건을 만족한다. 마지막으로, 270 mg의 가바펜틴을 유드라지트 L30D-55 및 유드라지트 FS30D 둘 모두로 코팅한다. 상기 코팅된 가바펜틴 정제를 건조시킨 다음, 경구 투여를 위한 단일 단위 용량 형태로 패키징한다. 섭취 결과 (1) 위에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스-코팅된 가바펜틴이 즉시 방출되고, (2) 위 및 소장 상부에서 수불용성 코팅된 가바펜틴이 지속적인 용량을 방출시키며, (3) 유드라지트 L30D-55 (pH 5.5 초과시 용해) 및 유드라지트 FS30D (pH 7.0 초과시 용해)의 용해 특성으로 인해 가바펜틴이 소장 상부 및 하부로 지연 방출된다.
실시예 12- 프레가발린 및 이의 제형의 시험관내 및 생체내 용해률
활성 성분인 프레가발린의 시험관내 및 생체내 용해 속도를 연구하기 위해, 실시예 2-4에 개시된 배치 B, C 및 D에서 가바펜틴 대신 프레가발린을 활성 성분으로 이용할 수 있다. 프레가발린의 시험관내 연구는 실시예 5와 유사하게 수행될 수 있다. 생체내 연구는 900 mg의 프레가발린 제형을 이용하여 수행될 수 있다. 약 360 mg의 프레가발린을 적합한 pH 독립성 가용성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 코팅한다. 다음으로, 270 mg의 프레가발린을 상이한 두 수불용성 중합체로 코팅하는데, 하나는 높은 투과성을 지니고 다른 하나는 낮은 투과성을 지니나, 둘 모두는 pH 독립적인 팽윤도를 갖는다. 본 실험의 목적을 위해, 유드라지트 RL30D(고투과성) 및 유드라지트 RS30D(저투과성)이 이러한 요건을 만족한다. 마지막으로, 270 mg의 프레가발린을 유드라지트 L30D-55 및 유드라지트 FS30D 둘 모두로 코팅한다. 상기 코팅된 프레가발린 정제를 건조시킨 다음, 경구 투여를 위한 단일 단위 용량 형태로 패키징한다. 섭취 결과 (1) 위에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스-코팅된 프레가발린이 즉시 방출되고, (2) 위 및 소장 상부에서 수불용성 코팅된 프레가발린이 지속적인 용량을 방출시키며, (3) 유드라지트 L30D-55 (pH 5.5 초과시 용해) 및 유드라지트 FS30D (pH 7.0 초과시 용해)의 용해 특성으로 인해 프레가발린이 소장 상부 및 하부로 지연 방출된다.

Claims (27)

  1. (a) pH 독립성 가용성 중합체 부형제로 코팅된 가바펜틴(gabapentin) 및 프레가발린(pregabalin)으로 구성된 군으로부터 선택된 활성 성분;
    (b) pH 독립성 불용성 중합체 부형제로 코팅된 가바펜틴 및 프레가발린으로 구성된 군으로부터 선택된 활성 성분; 및
    (c) pH 의존성 가용성 중합체 부형제로 코팅된 가바펜틴 및 프레가발린으로 구성된 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, pH 독립성 가용성 중합체 부형제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, pH 독립성 불용성 중합체 부형제가 유드라지트(Eudragit) RL30D, 유드라지트 RS30D, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, pH 독립성 불용성 중합체 부형제의 두께가 25 내지 150 미크론임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, pH 의존성 부형제가 유드라지트 L30D-55, 유드라지트 FS30D, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, pH 의존성 부형제의 두께가 25 내지 150 미크론임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 활성 성분의 20 내지 60%가 복용 후 3시간 내에 pH 독립성 가용성 중합체 부형제에 의해 방출됨을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 활성 성분의 20 내지 60%가 복용 후 12시간 내에 pH 독립성 불용성 중합체 부형제에 의해 방출됨을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 활성 성분의 15 내지 50%가 복용 후 3 내지 10시간의 지연 이후에 pH 의존성 가용성 중합체 부형제에 의해 방출됨을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 250 mg의 가바펜틴이 고체 단위 용량 형태에 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 375 mg의 가바펜틴이 고체 단위의 용량 형태에 존재함을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 활성 성분이 활성 성분의 용량 강도의 50%에 비례하는 C최대 및 AUC (활성 성분의 순수 생체이용률)에서 방출됨을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 활성 성분이 2 내지 24시간 이내의 C최대 내지 50%의 C최대에서 방출됨을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 활성 성분이 미니-정제의 형태로 코팅됨을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 붕해제, 풍미 성분, 착색제, 감미제, 결합제, 충전제, 윤활제, 가소제 또는 이들의 조합물을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  16. (a) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스로 코팅된 가바펜틴;
    (b) 유드라지트 RL30D, 유드라지트 RS30D, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 pH 독립성 불용성 중합체 방출제로 코팅된 가바펜틴; 및
    (c) 유드라지트 L30D-55, 유드라지트 FS30D, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 pH 의존성 가용성 중합체 방출제로 코팅된 가파펜틴을 포함하는 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, pH 독립성 불용성 중합체 부형제의 두께가 25 내지 150 미크론임을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 16항에 있어서, pH 의존성 부형제의 두께가 25 내지 150 미크론임을 특징으로 하는 조성물.
  19. (a) 활성 성분을 pH 독립성 가용성 중합체와 단독으로 혼합시키는 단계;
    (b) 활성 성분을 pH 독립성 불용성 중합체와 단독으로 혼합시키는 단계;
    (c) 활성 성분을 pH 의존성 가용성 중합체와 단독으로 혼합시키는 단계;
    (d) 단계 (a)-(c)에서 생성된 혼합물을 미니-정제로 형성시키는 단계; 및
    (e) 단계 (d)로부터의 미니-정제들의 혼합물을 경구 투여에 적합한 단일의 단위 용량 형태에 충전시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 조성물.
  20. (a) 활성 성분을 충전제와 혼합시키는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물을 과립화시키는 단계;
    (c) 단계 (b)의 과립화된 혼합물을 윤활제와 배합시키는 단계;
    (d) 단계 (c)에서 배합된 혼합물을 미니-정제로 압착시키는 단계;
    (e) 단계 (d)의 미니-정제를
    (ⅰ) pH 독립성 가용성 중합체;
    (ⅱ) pH 독립성 불용성 중합체; 및
    (ⅲ) pH 의존성 가용성 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 부형제로 코팅시키는 단계;
    (d) 단계 (e)의 코팅된 미니-정제를 건조시키는 단계; 및
    (e) 코팅된 미니-정제의 혼합물을 경구 투여에 적합한 단일의 단위 용량 형태로 제형화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 조성물.
  21. 제 16항에 있어서, 간질, 뇌졸중에 속발되는 발작 및 머리/뇌 외상으로 구성된 군으로부터 선택된 신경학적 질병 또는 손상을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 16항에 있어서, 신경병증, 근육 및 골격 동통, 지연운동 이상증 또는 편두통, 반사 교감 신경 증후군 (RSD) 및 섬유근육통으로 구성된 군과 연관된 만성 동통을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 16항에 있어서, 양극 질병, 공황, 불안, 우울증, 알코올중독 및 조울증으로 구성된 군으로부터 선택된 정신과 질병을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 16항에 있어서, 월경전긴장, 기분 동요, 고열 및 동통으로 구성된 군으로부터 선택된 월경 관련 징후들을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 16항에 있어서, 절박 요실금, 질 건조증, 및 안구 건조증으로 구성된 군으로부터 선택된 폐경후 관련 징후들을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 1항에 있어서, 조성물이 하루에 1회 또는 2회 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 16항에 있어서, 조성물이 하루에 1회 또는 2회 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
KR1020077019105A 2005-01-21 2006-01-20 약제학적 제형 및 이용 방법 KR20070116588A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64585705P 2005-01-21 2005-01-21
US60/645,857 2005-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070116588A true KR20070116588A (ko) 2007-12-10

Family

ID=36692870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077019105A KR20070116588A (ko) 2005-01-21 2006-01-20 약제학적 제형 및 이용 방법

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1838291A4 (ko)
JP (1) JP2008528494A (ko)
KR (1) KR20070116588A (ko)
CN (1) CN101137352A (ko)
AR (1) AR062647A1 (ko)
AU (1) AU2006206423A1 (ko)
BR (1) BRPI0614021A2 (ko)
CA (1) CA2595470A1 (ko)
IL (1) IL184735A0 (ko)
MX (1) MX2007008833A (ko)
TW (1) TW200640497A (ko)
WO (1) WO2006078811A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150116280A (ko) * 2014-04-07 2015-10-15 영진약품공업주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009006575A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids).
JP2011504491A (ja) * 2007-11-23 2011-02-10 ルピン・リミテッド プレガバリンの制御放出医薬組成物
PT2596784T (pt) * 2007-11-23 2017-03-29 Gruenenthal Gmbh Composições de tapentadol
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
SI2661266T1 (sl) 2011-01-07 2021-01-29 Anji Pharma (Us) Llc Terapije, na osnovi kemosenzoričnih receptorskih ligandov
PL2704698T3 (pl) * 2011-05-05 2020-01-31 Hennig Arzneimittel Gmbh&Co. Kg Postać leku do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych
KR101438546B1 (ko) * 2011-08-26 2014-09-17 근화제약주식회사 프레가발린을 포함하는 서방성 제제
WO2013100873A1 (en) * 2011-12-19 2013-07-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation of pregabalin (particle size 300-2500 micrometer)
MX2014008190A (es) 2012-01-06 2015-02-04 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones de biguanida y métodos para tratar transtornos metabólicos.
MX2014008189A (es) * 2012-01-06 2015-02-12 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones y metodos para tratar trastornos metabolicos.
SG11201701577WA (en) * 2014-08-29 2017-04-27 Wakamoto Pharma Co Ltd Lactic acid bacteria-containing composition
CA2902911C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10561602B2 (en) 2015-05-26 2020-02-18 Isa Odidi Controlled extended release pregabalin
JP7021108B2 (ja) 2016-04-19 2022-02-16 コナリス リサーチ インスティテュート アクチェンゲゼルシャフト ニコチンアミドの経口薬学的組成物
WO2018015946A1 (en) * 2016-07-17 2018-01-25 Mapi Pharma Ltd. Extended release dosage forms of pregabalin
JP6919119B2 (ja) * 2017-01-23 2021-08-18 日新製薬株式会社 ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
CN112023032B (zh) * 2020-09-14 2022-03-18 广东鼎信医药科技有限公司 一种含有消化酶的药物组合物及其制备方法
MX2022015331A (es) 2020-12-04 2023-02-01 Laboratorios Silanes S A De C V Composicion farmaceutica solida recubierta y estable de un analgesico opioide y un antiepileptico para el dolor.
CN116898819B (zh) * 2023-06-09 2024-02-06 则正(上海)生物科技有限公司 一种普瑞巴林缓释剂及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
AU7888298A (en) * 1997-01-03 1998-07-31 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride minitablet formulation
FR2781793B1 (fr) * 1998-08-03 2001-07-20 Prographarm Lab Procede de fabrication de granules de gabapentine enrobes
MXPA04006522A (es) * 2002-01-04 2004-10-04 Ivax Research Inc Sistema de suministro de medicamentos para el suministro sostenido de glipizida.
EP2266590A3 (en) * 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
MX2007009923A (es) * 2005-02-15 2008-03-04 Jazz Pharmaceuticals Forma farmaceutica y metodo para liberacion sostenida de un compuesto de pirazina sustituido.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150116280A (ko) * 2014-04-07 2015-10-15 영진약품공업주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN101137352A (zh) 2008-03-05
IL184735A0 (en) 2007-12-03
MX2007008833A (es) 2008-03-25
WO2006078811A3 (en) 2007-03-01
JP2008528494A (ja) 2008-07-31
BRPI0614021A2 (pt) 2011-03-01
TW200640497A (en) 2006-12-01
EP1838291A2 (en) 2007-10-03
CA2595470A1 (en) 2006-07-27
EP1838291A4 (en) 2008-12-03
AR062647A1 (es) 2008-11-26
WO2006078811A2 (en) 2006-07-27
AU2006206423A1 (en) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070116588A (ko) 약제학적 제형 및 이용 방법
EP1976489B1 (en) Multiple unit type sustained release oral formulation comprising zaltoprofen and process for the preparation thereof
AU2006297477B2 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
KR101752014B1 (ko) 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물
CA2514879C (en) Two or more enteric materials to regulate drug release
JP5586123B2 (ja) テトラサイクリンの１日１回製剤
JP5052602B2 (ja) 制御用量薬物送達システム
JP2006522099A (ja) 複合粒状体からなる経口徐放性圧縮錠
US20070059368A1 (en) Modified release formulations of anti-irritability drugs
JP2003503341A (ja) 少なくとも一つの適時パルスを生ずる制御された放出用の医薬投与形態
JP2009522272A (ja) 薬剤送達のための胃内放出パルスシステム
TWI590835B (zh) 含有氫嗎啡酮（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）和納洛酮（ｎａｌｏｘｏｎｅ）之藥學組成物
CN107213128A (zh) 控释氢可酮制剂
WO2009114773A2 (en) Modified release formulations of anti-irritability drugs
CN114681392A (zh) 一种缓释口服固体组合物
JPH09508381A (ja) 放出調節型メトロニダゾール組成物およびその製造方法と使用方法
JPH06316517A (ja) 放出制御製剤
CN114246836A (zh) 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法
CN108066297B (zh) 治疗老年痴呆症的定位释放美金刚口腔崩解片组合物
JP6902043B2 (ja) フマル酸ジメチルを含む医薬ビーズ製剤
US20040161459A1 (en) Fast-dissolve tablet technology
US20140099378A1 (en) Modified Release Formulations of Anti-Irritability Drugs
CN112957337A (zh) 一种普瑞巴林组合物及其制备方法
WO2009021127A2 (en) Controlled released compositions
JP2003146882A (ja) 生理活性物質含有固形物の溶出速度を制御する方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid