JP5586123B2 - テトラサイクリンの１日１回製剤 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明はテトラサイクリンの１日１回組成物（ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）に関し、これは急性または慢性疾患、例えば炎症性コンポーネントを備えるものの治療に使用し得る。より詳細には、本発明は、炎症のようなものに関わるコラーゲン破壊酵素または分子が要因である疾患または状態の治療のためのドキシサイクリンの薬学的組成物に向けられ、そして、これは１日１回製剤である。該組成物は、特に歯周病、酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）、ドライアイ、アクネ（ａｃｎｅ）及び慢性関節リウマチのような一般的な疾患状態の処置に有用である。
発明の背景
通常、ドキシサイクリン及び関連するテトラサイクリンは、様々な細菌感染症を治療するための広域スペクトル抗生物質として使用される。テトラサイクリンはアミノアシル−ｔＲＮＡのリボゾームへの結合を阻止することにより、グラム陽性及びグラム陰性細菌のタンパク合成を阻害する。これらの作用は殺菌（殺菌性）よりむしろ静菌（細菌の増殖阻止）である。抗生物質効果を達成するために一般的に使用されるドキシサイクリンの用量は、１００ｍｇ及び５０ｍｇである。
ドキシサイクリンはまた、他のテトラサイクリンと同様に、その抗生物質特性に加えて他の治療用途も有する。例えば、ドキシサイクリンは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びエラスターゼのようなコラーゲン破壊酵素の作用を阻害することが知られている。そのコラゲナーゼ阻害活性は歯周病を治療するために使用されている。他の例では、ドキシサイクリンは、細菌Ｐ．ａｃｎｅｓにより産生されるリパーゼを阻害し、そして、炎症に関係する遊離脂肪酸の利用能を低下し得る。ドキシサイクリンはまた、サイトカインレベルを低下することにより炎症を減少し得、そして、濾胞壁の完全性を保持する。このように、ドキシサイクリンはまた、アクネのような皮膚病を治療する潜在能力も有する。
効果に関するメカニズムは完全には明らかではないが、研究者はテトラサイクリンの抗微生物用量以下で、様々な病気（ａｉｌｍｅｎｔｓ）の治療に有用であることを発見している。例えば、米国特許第6,455,583号では、患者に非−抗菌量のテトラサイクリンを経口投与することにより、瞼板腺炎を治療することを開示している。米国特許第6,100,248号は、これらの抗菌活性を弱めるまたは消すために化学的に修飾されたテトラサイクリンを投与することにより、癌増殖を抑制する方法を教示している。抗菌治療に使用される通常の量より一般的に少量のテトラサイクリン量を投与することにより、コラーゲン分解酵素を減少させる方法が、米国特許第4,666,897号に開示されている。この段落で引用した特許は、これより、本明細書において参考文献として組み込まれる。
市場において、歯周病の治療において部位特異的に使用するための２種のはめ込み型製品がある。ＰｅｒｉｏＣｈｉｐ（登録商標）は小さく、オレンジ−褐色チップであり、これは歯周ポケットに挿入される。それぞれのＰｅｒｉｏＣｈｉｐ（登録商標）は、生分解性で、再吸収可能なマトリックスに、２．５ｍｇのグルコン酸クロルヘキシジンを含有する。ＰｅｒｉｏＣｈｉｐ（登録商標）治療は、５ｍｍまたはより深く残存するポケットに３ヶ月毎に１回投与することが推奨されている。第２の製品、Ａｔｒｉｄｏｘ（登録商標）は、注射可能で、再吸収可能なゲルであり、約一週間、４２．５ｍｇのドキシサイクリンの歯肉下への制御放出を提供する。さらに、現在、Ｐｅｒｉｏｓｔａｔ（登録商標）と呼ばれる新しい経口薬剤を利用することが可能であり、これは、成人の歯周病患者に使用されるコラゲナーゼ阻害剤として、２０ｍｇのドキシサイクリンを全身に送達する。多くの人々は、インプラントよりもピルを好む。しかし、Ｐｅｒｉｏｓｔａｔ（登録商標）は１日２回の投与が必要であり、そして、患者の薬剤服用順守に対する懸念がある。このように、ドキシサイクリンの１日１回の製剤を開発することは非常に利益をもたらす。
ドキシサイクリンは感染症を治療する上で一般的に効果的であるが、ドキシサイクリンの使用は望ましくない副作用も導き得る。例えば、抗生物質のドキシサイクリンの長期間投与は、健全な生物フローラ（腸内細菌叢のような）を減少または排除し得、そして、抗生物質耐性生物の産生または酵母及びカビの過剰増殖を導き得る。抗生物質特性の好ましくない副作用のために、テトラサイクリン（特にドキシサイクリン）の抗コラーゲン破壊酵素または他の有益な効果は獲得するが、抗菌効果は回避するようなドキシサイクリン送達のための独特の用量及び改良された製剤が必要である。
本発明の要約
本発明は、その最も広い意味において、定常状態で、疾患または状態の処置において有益な効果を有することには十分有効であるが、抗菌効果を発揮するほど高くない有効成分のｉｎ ｖｉｖｏレベルの徐放性プロフィールを提供するために設計されたテトラサイクリンの薬学的組成物に向けられている。このような薬学的組成物は、１日１回摂取され得る剤形で処方される。
本発明の一つの目的は、ドキシサイクリンの薬学的組成物を提供することであり、これは、長期間の抗菌活性の望ましくない影響を伴うことなく、コラゲナーゼの過剰産生（歯周病のような）またはドキシサイクリンで調節され得る特定の疾患状態（炎症を伴う状態のような）に関係する他の生化学剤が原因で生じる疾患または状態の治療または予防に必要とされる定常状態の血中レベルをもたらすにもかかわらず、１日１回で与えられ得る。
本発明の一つの目的は、最小約０．１μｇ／ｍｌ及び最大約１．０μｇ／ｍｌのドキシサイクリンの定常状態の血中レベルを与えるドキシサイクリンを含有する１日１回の薬学的組成物を提供することである。
本発明の一つの側面は、ドキシサイクリンベースで、５０ｍｇ未満であるが２５ｍｇより多く、好ましくは約４０ｍｇを含有するドキシサイクリンの即効型（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤である。
他の側面において、本発明は、薬剤の即効型（ＩＲ）コンポーネント及び薬剤の遅延放出型（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ（ＤＲ））コンポーネントを含むドキシサイクリンの薬学的組成物に向けられ、これらは１日１回投与のための一つの単位用量に合わせられる。該コンポーネントは様々な割合で存在し得るが、好ましくはＩＲ：ＤＲが約７０：３０〜約８０：２０、最も好ましくは７５：２５の割合であるが、ドキシサイクリンの全投与量は約５０ｍｇ未満、そして、好ましくは約４０ｍｇである。該割合はＩＲとＤＲの用量の内訳を示しており、例えば、８０：２０は、４０ｍｇの８０％がＩＲ部分からであり、４０ｍｇの２０％がＤＲ部分からであることを意味する。
さらに、本発明の他の目的は、ドキシサイクリンの１日１回用量を投与することにより、歯周病、慢性関節リウマチ、副甲状腺機能亢進症、糖尿病及びアクネのような組織の病理学的破壊を生じるコラゲナーゼが過剰量産生される疾患または状態を治療する方法を提供することである。例えば、Ｇｏｌｕｂの米国特許第4,666,897号を参照。
本発明の他の目的は、本発明に従うドキシサイクリンの１日１回用量を投与することにより、酒さ、ヒトの皮膚科学的状態の全身治療方法を提供することである。
本発明の他の目的は、本発明の１日１回組成物を調製するためのプロセスを提供することである。
本発明の詳細な説明
次の記載は主としてドキシサイクリンに向けられるが、本発明は他のテトラサイクリン類、特にドキシサイクリンと類似のｉｎ ｖｉｖｏ吸収プロフィールを有する他のテトラサイクリン類、より具体的にはドキシサイクリンと同様の消化管内での吸収域を有するテトラサイクリン類に適用できるということが予想される。様々な種類のテトラサイクリン類及び様々な疾患状態に対する有益な効果は、例えばWO02/083106及び米国特許第6,638,922号に開示され、これらのそれぞれは、これら全体を本明細書において参考として援用する。
本発明は、例として、哺乳動物、好ましくはヒトが、１日に１回のみの用量を行う必要のある製剤ではあるが、薬剤の特定の定常状態の血中レベルを提供するために設計されたドキシサイクリンの経口投与組成物を提供することにより成し遂げられ得る。本発明の組成物は、同じ効果を達成する組成物の１日に複数回の投与（１日２回の投与のような）に代わって、有用であることが意図される。ドキシサイクリン（または比較可能な生理学的及び吸収特性の他のテトラサイクリン類）の好ましい血中レベルは、定常状態で約０．１〜約１．０μｇ／ｍｌである。好ましくは、血中レベルは、治療の全体を通して、日々の投与を伴う、好ましい血中レベル内にある。さらに好ましくは、血中レベルは約０．３μｇ／ｍｌ〜約０．８μｇ／ｍｌである。
上記の血清レベルは、望ましくない抗生物質活性を伴うことなく、ドキシサイクリンの望ましい抗−コラゲナーゼ及び抗−炎症活性を可能にする。これらのレベルは、ドキシサイクリンベースで５０ｍｇより低いが２５ｍｇより多い、好ましくは約４０ｍｇを含有する即効型製剤の単一の１日１回の投与で成し遂げ得るという驚くべき発見であった。
「約」は、活性のある薬学的成分の量に関して、米国薬局方（ＵＳＰ−ＮＦ ２１）、２００３ Ａｎｎｕａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎにみられる、または、ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇで利用できる薬学的に許容される制限内であることを意味する。血中レベルの側面からみると、「約」はＦＤＡの許容するガイドライン内であることを意味する。
「即効型」製剤は、促進、遅延、または、徐放性効果を伴うことなく投与時に、全ての活性成分を実質的に放出することを意図する剤形を意味する。
ドキシサイクリンのこのような組成物は、液状懸濁液または溶液の形態で、あるいは、錠剤、ペレット（本明細書ではビード（ｂｅａｄ）とビードレット（ｂｅａｄｌｅｔ）を区別なく使用する）、粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）、カプセルまたはゲルのような固形物の形態であり得る。本発明において好ましくは、錠剤またはカプセル中のビードレットである。
薬学的な活性成分に関して、本発明の要求される血清レベルに従うならば、テトラサイクリン化合物のいかなる形態でも使用し得る。例えばドキシサイクリンは、２つの化学的な形態：モノハイドレート形態及びヒクレート(hyclate)形態、にある薬学的製剤で一般的に使用される。モノハイドレートは１分子の水で水和された塩基分子であり、カプセル及び、幾つかのマーケットにおいては、粉末の経口懸濁液（水を加えて再構成される）の製剤で使用される。ヒクレートは、水及びエタノールで溶媒和された塩酸塩であり、そしてカプセルまたは錠剤の製剤で概して使用される。本発明の組成物にあるドキシサイクリンの量は、ドキシサイクリンベースを意味する。また、本発明の組成物において、一つ以上の活性成分があり得る。すなわち、ドキシサイクリンは、剤形において、他の治療に役立つまたは栄養性の物質と混合され得る。
即効型剤形
このような即効型剤形を処方するための当業者に公知の多くの方法がある。例えば、即効型錠剤は、ドキシサイクリンと、微結晶性セルロース、例えばＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）またはＥＭＣＯＣＥＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）；リン酸ジカルシウム、例えばＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）；硫酸カルシウム、例えばＣＯＭＰＡＣＴＲＯＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）；及びスターチ、例えばＳＴＡＲＣＨ １５００のようなバルキング剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を混合することにより調製され得る。さらに、微結晶性セルロース、スターチ、クロスポビドン、例えばＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ソディウムスターチグリコレート、例えばＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）；及びクロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、例えばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）のような崩壊剤を添加し得る。本明細書で使用する抗粘着剤（Ａｎｔｉａｄｈｅｒａｎｔ）及びグリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）はタルク、コーンスターチ、二酸化珪素、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化珪素（ｓｉｌｉｃａ ｄｉｏｘｉｄｅ）及びメタリックステアラート（ｍｅｔａｌｌｉｃ ｓｔｅａｒａｔｅ）を挙げることができる。
滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、タルク、ワックスなどが使用され得る。結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）は、ポリビニルピロリドン、スターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどが使用され得る。
本発明は、当業者に公知の方法（湿式造粒法及び直接圧縮法を含む）を使用して調製した錠剤に好ましくは処方される。経口錠剤は当業者に公知のいずれかの適したプロセスを使用して調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. Gennaro, Ed., Mack Pub. Co. (Easton, PA 1990) Chapters 88-91を参照し、この全体はこれより参考として援用される。概して、活性成分、ドキシサイクリンは、薬学的に許容される賦形剤（例えば、上に列挙した結合剤、滑沢剤など）と混合し、そして、錠剤に圧縮する。好ましくは、剤形は湿式造粒技術または直接圧縮法により調製され、そして、均一な顆粒を形成する。あるいは、活性成分は、顆粒が調製された後に顆粒と混合し得る。そして、湿った顆粒マスを乾燥させ、そして適したふるいわけ装置（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）を使用して大きさをそろえ、そして粉末を提供し、そして、これは、望ましいように、カプセルに充填あるいはマトリックス錠剤またはキャプレッツ（ｃａｐｌｅｔｓ）に圧縮し得る。
好ましい実施形態において、錠剤は直接圧縮法を使用して調製される。直接圧縮法は、特に比較的簡単な製造に関して、湿式造粒法以上に数多くの潜在的な利点を提供する。直接圧縮法において、少なくとも一つの薬学的活性剤及び賦形剤または他の成分が、ステンレススチールふるい（４０メッシュスチールふるいのような）を通してふるいにかけられる。そして、ふるいにかけた材料を適切な混合機に移し、そして、３分間増圧バーとともに１０分間混合する。そして、混合物は適した道具を使用して回転プレス上で錠剤に圧縮する。
上述したように、即効型組成物の他の好ましい剤形は、即効型ビードレットまたはペレットを含有するカプセルである。このようなペレットを製造する方法は、以下の段落（例えば、ＩＲペレット）に記載する。該ペレットを従来技術によりカプセルに、例えばゼラチンカプセルに、充填する。
組み合わせＩＲ／ＤＲ剤形
本発明の他の実施形態は、１単位用量において、ドキシサイクリンの実質的な即効投与を有する組成物に、あらかじめ決められた時間少なくとも一つのさらなる投与が続く。組成物の第１の即効型用量は散剤、顆粒剤、ビードレットまたは錠剤の形態であり得、第２の遅延放出部分は被覆された顆粒、被覆されたビードレット、被覆された錠剤、または被覆されていないマトリックス錠剤であり得る。即効部分またはコンポーネントと遅延放出部分またはコンポーネントの割合は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬剤放出プロフィール及びｉｎ ｖｉｖｏでの血中濃度プロフィールを調整するために利用され得る。このような薬剤放出プロフィールを提供することにより、組成物はその日の２回目の投与の必要性を排除する。さらに、ドキシサイクリンの全投与量は、その抗生物質特性由来の望ましくない副作用を回避するために、５０ｍｇ未満であるが、抗−コラゲナーゼ及び／または抗−炎症効果を達成するために２５ｍｇより多い。
幾つかの剤形バリエーションは、これらの寄与を備えた製品を達成するために使用され得る。例えば、即効粉末混合物は、遅延放出錠剤または遅延放出ペレットと共にカプセル化され得る。さらなる例は、別々に調製され、そして、適切な大きさのカプセルシェルにカプセル化される即効型錠剤及び遅延放出型錠剤である。または、例えば、遅延放出型錠剤がコアとして使用され得、そして即効部分がプレスコーターを使用して外層として圧縮され得、または、薬剤積層技術を使用してオーバーコートされ得る（両方の技術は、H.A.Liberman, L.Lachman及びJ.B.Schwartzにより編集された, Maecel Dekker, Inc. New York and Basel による1990年のPharmaceutical Dosage Forms:Tablets, Second Edition, Volume 1,のGunsel and Dusel, Chapter 5,「Compression-coated and layer tablets」に見られ得る）。
複合粒子カプセル
好ましい実施形態として、ドキシサイクリンのＩＲ／ＤＲ組成物は、ビードレットを含有するカプセルの形態である。現在、単一形態の複合単位剤形において、２つの異なるタイプの単位を有することが好ましい。第１ユニットは即効剤形であり、好ましくはペレット形態にある。このコンポーネントはまた、望ましいまたは必要ならば、粉末であり得る。いずれの場合でも、剤形はラウリル硫酸ナトリウム、ソディウムモノグリセラート、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノブチレート、界面活性ポリマーのプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）系列のいずれか一つ、あるいは、界面活性特性を有する任意の他の適した物質または上記の任意の組み合わせのような界面活性剤を有し得る。好ましくは、界面活性剤はソディウムモノグリセラートとラウリル硫酸ナトリウムの組み合わせである。このコンポーネントのこれらの物質の濃度は約０．０５〜約１０．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲であり得る。
薬剤含有ペレットを製造する上で使用され得る他の賦形剤物質は、薬剤学において一般的に使用されるそれらのいずれかであり、そして、活性薬剤とペレットの物理化学的特性の適合性を基準にして選択すべきである。これらは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーなどのようなセルロース誘導体等の結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）；コーンスターチ、アルファ化デンプン、架橋カルボキシメチルセルロース（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））、ソディウムスターチグリコレート（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）ＸＬ）のような崩壊剤、及び錠剤調製で使用される任意の崩壊剤（これらは一般的に、本発明の一つのような即効用量において使用される）；ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、デキストラン、スターチ、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのような充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、胆汁酸塩、グリセリルモノステアレート、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）系列（ＢＡＳＦ）などのような界面活性剤；クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、グルタル酸 重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムなどのような可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒｓ）；抗酸化剤、緩衝液、酸などのような安定剤が挙げられ、これらもまた利用し得る。
ペレットは、例えば、単純な顆粒化およびそれに続くふるい分け；押し出し及びマルメライゼーション（ｍａｒｕｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）；回転造粒（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）；または、妥当な大きさ及びローバスト性(robustness)のペレットを生じる任意の凝集プロセスにより作成され得る。押し出し及びマルメライゼーションに関して、薬剤及び他の添加剤は、結合剤溶液を添加することにより粒状化される。湿ったマスを特定のサイズのふるいを備えた押し出し器に通し、そして、押し出されたものはマルメライザーで球状にする。得られたペレットは乾燥させ、そしてさらなる適用のためにふるいにかける。高剪断造粒機（ｈｉｇｈ−ｓｈｅａｒ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を使用し得、ここで、薬剤及び他の添加剤は乾燥混合され、そして、高剪断造粒機／混合機に結合剤溶液を添加することにより混合物を湿らせる。混合及びミリングの複合作用により湿らせた後に、粒状物を混練する。結果として生じた顆粒またはペレットは乾燥させ、そしてさらなる適用のためにふるいにかける。
以前に記載したように、混合及び混合しない場合（ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ）において好ましい形態がペレットであっても、この即効型コンポーネントを粉末として含有することもまた可能である。
あるいは、組成物の即効ビードレットまたはペレットは溶液または懸濁液積層により調製され得、それによって、薬剤溶液またはディスパージョンが、結合剤を伴っても伴わなくても、流動床プロセッサーまたは他の適した装置において、コアまたは最初シード（調製されたものか市販の製品のいずれか）上に噴霧される。コアまたは最初のシードは、例えば、シュガー球体（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）または微結晶性セルロースからなる球体であり得る。このように薬剤は最初のシードの表面に被覆される。薬剤を詰めたペレットは、さらなる適用のために乾燥する。
第２ユニットは遅延放出（ＤＲ）プロフィールを有するべきであり、そして、ＧＩ管のｐＨ変化ならびにドキシサイクリンまたは他のテトラサイクリンの吸収に対するその影響に対応できる必要がある。このペレットは、ペレットの微小環境のｐＨを低下するために有用である必要に応じた何らかの有機酸と同様に、第１ユニットのペレットに関して記載したように全ての成分を含有し得、そして、溶解を促進する。これらの物質は、制限されないが、クエン酸、乳酸、酒石酸、または他の適した有機酸である。これらの物質は、約０〜約１５．０パーセント（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在すべきであり；好ましくは、これらの物質は約５．０〜約１０．０パーセント（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在する。これらのペレットを製造するためのプロセスは、第１ユニットのペレットに関して上述したプロセスに一致する。
第１ユニットのペレットと異なり、第２ユニットの遅延放出型コンポーネントは、ペレットからの薬剤の放出が遅らせるようなペレットの表面に適用される制御コートを有する。これは、腸溶性物質の被覆を適用することにより達成される。「腸溶性物質」は、胃の酸性環境で実質的に不溶性であるが、特定のｐＨの腸液に主に溶解するポリマーである。腸溶性物質は毒性がなく、薬学的に許容されるポリマーであり、そして、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、セルロースアセテートスクシナート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオナートフタレート、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳ ｓｅｒｉｅｓ）、エチルメチルアクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）のような天然樹脂及び幾つかの市販の入手可能な腸ディスパージョンシステム（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ、ＥＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）３０Ｄ、ＣＯＡＴＥＲＩＣ（登録商標）及びＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標））を含有する。上記は、可能な物質のリストであるが、当業者は、それは幅広くなく、そして、遅延放出プロフィールを提供する本発明の目的に合致する他の腸溶性物質があるということを認識する。これらの被覆物質は、ペレット組成物の約１．０％（Ｗ／Ｗ）〜約５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で表面を被覆することに使用され得る。好ましくは、これらの被覆物質は、約２０〜約４０パーセント（Ｗ／Ｗ）の範囲であるべきである。該ペレットは、例えば流動床装置またはパンコーティング（ｐａｎ ｃｏａｔｉｎｇ）において被覆され得る。
腸溶性被覆ペレットに関して、ｐＨ４．５未満程度の酸性胃環境においてドキシサイクリンの実質的な放出はない。ｐＨ感受性層が小腸よりも高いｐＨに溶解した時；特定の遅延期間の後；またはユニットが胃を通過した後に、ドキシサイクリンは利用可能になる。好ましい遅延時間は２〜６時間の範囲にある。
この実施形態のバリエーションに関して、ＤＲペレットは、保護層そして最終的の腸溶性被膜により分離される、ドキシサイクリンの層を含有し、結果として「繰り返し作用（ｒｅｐｅａｔ−ａｃｔｉｏｎ）」用量デリバリーとなる。仮に全ての層におけるドキシサイクリン、または他のテトラサイクリンの放出が薬剤の吸収ウィンドウ内にある場合、このような剤形は、本発明の放出プロフィールの血液レベル要求に見合い得る。
オーバーコート層はさらに、必要に応じて、本発明のＩＲ／ＤＲペレットに適用し得る。ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）及びＣｏｌｏｒｃｏｎからの対応するカラー及びカラーレスグレードは、ペレットが粘着性になることから保護するために及び産物に色を提供するために使用し得る。保護的な及びカラーコーティングの推奨されているレベルは、１〜６％、好ましくは２−３％（Ｗ／Ｗ）である。
多くの成分は、例えばコーティングプロセス及び製品特性を改良するために、可塑剤：アセチルトリエチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及び他のもの；滑沢剤：タルク、コロイド状二酸化珪素（ｓｉｌｉｃａ ｄｉｏｘｉｄｅ）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタニウム、珪酸マグネシウムなどのような、オーバーコーティング配合物（ｏｖｅｒｃｏａｔｉｎｇ ｆｏｒｍｕｌａ）に取り込まれ得る。
遅延放出及び即効ユニットはあらかじめ決定した割合、好ましくは約７０：３０〜約８０：２０、より好ましくは７５：２５（ＩＲ／ＤＲ）で剤形（この例において、異種のペレットがカプセルに詰められる）に配合され、これは、１日１回のみの投与で望ましい定常状態の血清レベルを達成する。
該組成物は、好ましくはビードレット形態で、硬ゼラチンカプセル中に組み込まれ得、さらなる賦形剤を備えてもまたは単独でもよい。カプセル製剤に添加される典型的な賦形剤は、制限されることはないが：微結晶セルロース、ソイポリサッカライド、リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、ソルビトールのようなフィラー（ｆｉｌｌｅｒｓ）、または任意の他の不活化フィラーが挙げられる。さらに、フュームド（ｆｕｍｅｄ）二酸化珪素、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムのような流動補助剤または粉末に流動を与える任意の別の物質であり得る。仮に必要である場合には、ポリエチレングリコール、ロイシン、グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈｅｎａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを使用することにより、滑沢剤をさらに添加し得る。
該組成物はまた、特に錠剤マトリックスへの組み込みにより、錠剤に組み込まれ得、これは摂取の後、粒子をすばやく分散させる。これらの粒子をこのような錠剤に組み込むために、粒子を受け入れ得る錠剤にフィラー／結合剤を添加しなければならないが、錠剤形成プロセス中、これらを破壊させてはいけない。この目的に適する物質は、制限されないが、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、ソイポリサッカライド（ＥＭＣＯＳＯＹ（登録商標））、α化スターチ（ＳＴＡＲＣＨ（登録商標）１５００、ＮＡＴＩＯＮＡＬ（登録商標）１５５１）、及びポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標））を含む。物質は５−７５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在すべきであり、好ましい範囲は２５−５０％（Ｗ／Ｗ）である。
さらに、いったん錠剤を摂取したときに、ビーズ（ｂｅａｄｓ）を分散するために崩壊剤を添加する。適した崩壊剤は、制限されないが：架橋ソディウムカルボキシメチルセルロース（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））、ソディウムスターチグリコレート（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標））、及び架橋ポリビニルポリピロリドン（Ｐｌａｓｏｎｅ−ＸＬ）を含む。これらの物質は３−１５％（Ｗ／Ｗ）の割合で存在すべきであり、好ましい範囲は５−１０％（Ｗ／Ｗ）である。
滑沢剤もまた、適当な錠剤化を行うために添加され、そして、これらは制限されないが：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ロイシン、グリセリルベヘネート、及び水素添加植物性油を含む。これらの滑沢剤は０．１−１０％（Ｗ／Ｗ）の量で存在すべきであり、好ましい範囲は０．３−３．０％（Ｗ／Ｗ）である。
錠剤は例えば次のように形成される。粒子をＡＶＩＣＥＬ（登録商標）、崩壊剤及び滑沢剤と共にブレンダーに導入し、設定した数の時間(分)で混合し、均一ブレンドを提供し、次いで、これは錠剤が圧縮される錠剤プレスのホッパーに入れられる。使用される圧縮力は錠剤を形成するために十分である；しかし、ビーズまたはコーティングを砕くには十分ではない。
本発明の複合投薬形態は、１日１回の経口投与で約２４時間にわたり定常状態でレシピエント中で望ましい薬物レベルを達成するための薬学的に活性なドキシサイクリン、または他のテトラサイクリンの用量を送達することが理解される。
本発明はまた、哺乳動物をドキシサイクリンまたは他のテトラサイクリンで治療するための方法を提供する。該方法は、本発明に従うドキシサイクリン、または他のテトラサイクリン組成物を、実質的に抗生物質活性を伴うことのない、ドキシサイクリンまたは他のテトラサイクリンの抗−コラゲナーゼまたは抗−炎症活性を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む。全身投与が好ましく、そして経口投与が最も好ましい。
本発明の組成物を使用すると、炎症状態と同様に、歯周病、皮膚病などの増大したコラゲナーゼ産生を伴う疾患を治療するために、最小約０．１μｇ／ｍｌ、好ましくは約０．３μｇ／ｍｌ及び最大約１．０μｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．８μｇ／ｍｌのドキシサイクリンまたは他のテトラサイクリンの定常状態の血中レベル(blood level)が達成され得る。実際、毎日のマルチ投薬において与えられるテトラサイクリンの抗微生物血中レベル以下で治療可能な任意の疾患状態もまた、本発明の対応する１日１回製剤を使用して治療し得る。
本発明は、ここで、次の実施例により説明するが、これは制限として理解されない。
実施例
実施例１：ドキシサイクリンモノハイドレートを含有する層状ＩＲペレットの調製
ドキシサイクリンモノハイドレートのディスパージョンは次のように調製した：５．７２５キログラムの脱イオン水を０．１１３キログラムのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１．５キログラムのドキシサイクリンモノハイドレートに添加し、続いて撹拌パドルを使用して３０分間ゆっくり混合した。薬物ディスパージョンはＧＰＣＧ−１５流動床プロセッサーの９”Ｗｕｒｓｔｅｒ Ｃｏｌｕｍｎにおいてシュガーシード（ｓｕｇａｒ ｓｅｅｄｓ）（３０／３５メッシュ）上にスプレーした。全ディスパージョンが適用されるまで、ペレットはカラムにおいて５分間乾燥させた。薬剤を詰めたペレットは、Ｗｕｒｓｔｅｒ Ｃｏｌｕｍｎから出し、そして、２０メッシュのふるいを通過させた。保護コート（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ベージュ）もまた、色彩及び物理的な保護を提供するためにＩＲビーズ上に適用し得る。図１は、ドキシサイクリンモノハイドレート即効型ビーズに関する典型的な溶解プロフィールを示す。
実施例２：ドキシサイクリンモノハイドレートを含有する腸溶性被覆ペレットの調製
０．１２７キログラムのクエン酸トリエチルを３．５３８キログラムのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５（固形含有量：１．０６１キログラム）に添加し、そして少なくとも３０分間撹拌することにより、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５コーティングディスパージョンを調製した。タルク０．３１５キログラムを２．９３９キログラムの脱イオン水に分散させた。可塑化ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５をタルクディスパージョンと合わせ、６０メッシュのふるいを通してふるいにかけた。生じた混合ディスパージョンを、ＧＰＣＧ−１５流動床プロセッサーの９”Ｗｕｒｓｔｅｒ Ｃｏｌｕｍｎにおいて実施例１に従い調製した薬剤を詰めたペレット（３．５キログラム）にスプレーした。保護コート（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ベージュ）を、色彩及び物理的な保護を提供するためにＤＲビーズ上に適用し得る。図２はドキシサイクリンモノハイドレートの遅延放出ビーズに関する典型的な溶解プロフィールを示す。
実施例３：薬剤を詰めたペレット及び腸溶性被覆ペレットのカプセル化
薬剤を詰めたペレット及び腸溶性被覆ペレットのそれぞれを適当なサイズのカプセルシェルに充填することにより、カプセルを調製し得る。薬剤を詰めたペレットと腸溶性被覆ペレットの割合は、１００：０〜７０：３０であり得る。例えば、７５：２５の割合において、薬剤を詰めたペレットの充填重量は、薬剤を詰めたペレットの実際の有効性に基づいて、３０ｍｇのドキシサイクリンを送達するように算出し得；腸溶性被覆ペレットの充填重量は、腸溶性被覆ペレットの実際の有効性に基づいて、１０ｍｇのドキシサイクリンを送達するように算出し得る。Ｒｏｍｏｃｏ ＣＤ５またはＭＧ−２ペレット充填機は、ペレットを望ましいカプセルシェルに正確に充填するために使用し得る。図３は、即効ビーズ７５％及び遅延放出ビーズ２５％の複合カプセルに関する典型的な溶解プロフィールを示す。
実施例４：ドキシサイクリンモノハイドレートを含有する遅延錠剤の調製
ドキシサイクリンモノハイドレート０．５６２５キログラムを、Ｖ型ブレンダー中で１５分間、３．１５キログラムの微結晶セルロースと混合し、粉末ブレンドをステアリン酸マグネシウム（０．０３７５キログラム）で、さらに５分間、滑らかにした。造粒流体としてイソプロピルアルコールを使用して、ドキシサイクリンモノハイドレート（０．２キログラム）をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００粉末（１．２８０キログラム）及び微結晶セルロース粉末（０．５キログラム）と共に粒状にした。湿った粒を流動床ドライヤー内で乾燥させ、そして、乾燥した粒を、Ｖ型ブレンダー中で５分間、ステアリン酸マグネシウム（０．０２０キログラム）とブレンドした。ドキシサイクリン粉末ブレンド及び粒を遅延錠剤プレス（ｂｅｌａｙｅｄ ｔａｂｌｅｔ ｐｒｅｓｓ）に置き、粉末ブレンド及び粒状層のそれぞれが２００ｍｇ及び１００ｍｇである目的の重量を備えた遅延錠剤（ｂｅｌａｙｅｄ ｔａｂｌｅｔ）に圧縮した。
実施例５：ドキシサイクリンモノハイドレートを含有する即効型錠剤の調製
ドキシサイクリンモノハイドレート１．０キログラムを、Ｖ型ブレンダー中で５分間、２．２２５キログラムの微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２）と混合した。そして、残りの微結晶セルロース（１．７５キログラムのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２０２）を、Ｖ型ブレンダー中の粉末ブレンドに添加し、さらに３０分間混合した。そして、該粉末ブレンドをステアリン酸マグネシウム（０．０２５キログラム）で、５分間、滑らかにした。滑らかになった粉末混合物は２００ｍｇの目的の重量を備えた錠剤に圧縮した。該錠剤はさらに重合保護層で被覆し得る。
実施例６
様々な治療（例えば、４０ｍｇの１日１回のＩＲ処方、７０：３０及び８０：２０の割合の４０ｍｇの１日１回のＩＲ及びＤＲ組み合わせ、及び、１日２回の２０ｍｇドキシサイクリン治療）に関する定常状態のシミュレートされた血中レベル−時間プロフィールをｉｎ ｓｉｌｉｃｏモデリングにより決定し、そして図４に示す。独特の投与量（すなわち、＜５０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ）及び組成物（ＩＲビーズまたはＩＲ／ＤＲ組み合わせ）を使用すると、歯周病及び皮膚病のような状態を処置するために、最小約０．１μｇ／ｍｌ、好ましくは約０．３μｇ／ｍｌ及び最大約１．０μｇ／ｍｌ、さらに好ましくは約０．８μｇ／ｍｌのドキシサイクリンの定常状態の血中レベルが達成され得る。
実施例７
薬剤を詰めたＩＲペレット及び腸溶性被覆ＤＲペレットを７５：２５の割合で含有するサイズ０カプセルは、次のように調製する。ＩＲ及びＤＲペレットは、実施例１及び２に記載するように調製した。ペレットを製造するために使用されるドキシサイクリンのアッセイ値から、４１．２６ｍｇのカプセルの有効性は４０ｍｇのドキシサイクリンの実際の濃度と一致しているということを決定した。ＩＲペレットの有効性は、ペレットのグラムあたり１９４ｍｇドキシサイクリンであり（ｍｇ／ｇ）、ＤＲペレットに関しては１３３ｍｇ／ｇであった。従って、各カプセルにおいて、ＩＲビーズの充填質量は１５９．５ｍｇであり、そしてＤＲビーズは７７．６ｍｇである（４０ｍｇカプセルのＩＲ：ＤＲで７５：２５に一致している）ことを算出した。
実施例８
薬物動力学的な（ＰＫ）研究を、１日１回経口投与される徐放性ドキシサイクリンカプセルを摂取する第１群（実施例７を参照）（７５／２５ ＩＲ／ＤＲ ４０ｍｇ）と１日２回、１２時間間隔で、経口投与されるＰｅｒｉｏｓｔａｔ（登録商標）錠剤（２０ｍｇ）を摂取する第２群を比較するために、ヒト被験者で、実施した。
薬物動力学的な採血は、第１群及び第２群についてはノミナルスタディー（Ｎｏｍｉｎａｌ Ｓｔｕｄｙ）１日目に、そして、第１群については７日目に、次のように採集した；モーニング投薬後０（投与前）、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２（適用される場合、ポスト−モーニング投薬(post-morning dose)前）、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１６、１８、２０及び２４時間。
この実験のデータを次の表１に示す。
Figure 0005586123
１日目の７５／２５ ＩＲ／ＤＲ ４０ｍｇカプセルの平均Ｃｍａｘは、Ｐｅｒｉｏｓｔａｔ（登録商標）錠剤のものと匹敵し、そして、潜在的な抗生物質の効果濃度（１０００ｎｇ／ｍｌ）を十分下回った。平均Ｃｍｉｎ（２４時間の時点で１７７ｎｇ／ｍｌ）は、最小の有効血漿濃度（１００ｎｇ／ｍｌ）を十分に上回った。７５／２５ ＩＲ／ＤＲ ４０ｍｇカプセル及びＰｅｒｉｏｓｔａｔ（登録商標）２０ｍｇ錠剤の両方からのそれぞれの薬物動力学的データは、７５／２５ ＩＲ／ＤＲ ４０ｍｇカプセルが、
それぞれの投薬終了時に、高ピークの血漿濃度（＞１０００ｎｇ／ｍｌ）と低血漿濃度（＜１００ｎｇ／ｍｌ）の頻度がより少ない点で、より一貫したｉｎ ｖｉｖｏ性能を提供することが分かる。
図５及び６は、本実験から得られた結果の二つの側面である。図５は、１日目及びまた７日目（定常状態）について２４時間にわたる７５：２５ ＩＲ：ＤＲ ４０ｍｇドキシサイクリン製剤のＰＫプロフィールを比較する。図６は、７５：２５ ４０ｍｇの１日１回剤形とＰｅｒｉｏｓｔａｔ（登録商標）２０ｍｇ（１日２回）剤形のＰＫプロフィールを比較する。
図１は、本発明の範囲内のドキシサイクリンモノハイドレート即効型ビーズの溶解プロフィールを示し、これは、ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト血漿データからｉｎ ｖｉｖｏでの放出プロフィールをデコンボリュート（deconvolute）するためのコンパートメント吸収および通過モデルに基づくコンピューターアルゴリズムを利用することにより決定した。ｉｎ ｓｉｌｉｃｏによるモデルは、即効剤形からのヒト血漿データを使用して最初に確認し、次いで、試験した。 図２は、ドキシサイクリンモノハイドレート遅延放出型ビーズのｉｎ ｓｉｌｉｃｏ溶解プロフィールを示す。 図３は、７５％の即効ビーズ及び２５％の遅延放出ビーズを備えた複合カプセルのｉｎ ｓｉｌｉｃｏ溶解プロフィールを示す。 図４は、様々な処置における定常状態での時間に対する予測血中レベルプロフィールを示す（すなわち、４０ｍｇの１日１回のＩＲ処方、４０ｍｇの１日１回の７０：３０及び８０：２０の割合でのＩＲ及びＤＲの組み合わせ、ならびに１日２回の２０ｍｇのドキシサイクリン処置）。 図５は、ヒトにおいて１日目及び７日目（定常状態）の７５：２５ ＩＲ：ＤＲ（４０ｍｇ．）製剤の薬物動力学的プロフィールを示す。 図６は、７５：２５ ＩＲ：ＤＲ（４０ｍｇ．）製剤とＰｅｒｉｏｓｔａｔ（登録商標）２０ｍｇの１日２回剤形の薬物動力学的曲線を比較する。

Claims (5)

  1. 層状ペレットの形態で即効型コンポーネント及び遅延放出型コンポーネントを含むドキシサイクリンの経口薬学的組成物であって、前記組成物は５０ｍｇと２５ｍｇの間のドキシサイクリンを含み；前記即効型コンポーネント中のドキシサイクリンの量と前記遅延放出型コンポーネント中のドキシサイクリンの量の割合が８０：２０〜７０：３０であり、及び１日１回の投与で、最小０．１μｇ／ｍｌ及び最大１．０μｇ／ｍｌのドキシサイクリンの定常状態の血中レベルを与える組成物。
  2. １日１回の用量が、０．３μｇ／ｍｌ〜０．８μｇ／ｍｌの間のドキシサイクリンの定常状態の血中レベルを与える、請求項１の組成物。
  3. ４０ｍｇのドキシサイクリンが存在する請求項１の組成物。
  4. 即効型コンポーネント中のドキシサイクリンの量と遅延放出型コンポーネント中のドキシサイクリンの量の割合が７５：２５である請求項１の組成物。
  5. 遅延放出型コンポーネント（ＤＲ）部分がペレットのコアを構成し、そして、即効型コンポーネント（ＩＲ）部分がコアを取り囲む請求項１の組成物。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1615622T3 (pl) * 2003-04-07 2012-12-31 Supernus Pharmaceuticals Inc Preparaty doksycyklin do jednorazowego dziennego podawania
WO2005011707A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Warner Chilcott Company, Inc. A doxycycline metal complex in a solid dosage form
AU2005209224A1 (en) * 2004-01-20 2005-08-11 Stiefel Laboratories, Inc. Dermatologic soft gel compositions
CN101128206A (zh) * 2005-01-21 2008-02-20 沃纳奇尔科特公司 固体剂型形式的四环素类金属络合物
US8252776B2 (en) * 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
AU2007319141B2 (en) 2006-11-17 2013-01-10 Supernus Pharmaceuticals Inc. Sustained-release formulations of topiramate
WO2008106228A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Aciex Therapeutics, Inc. Methods and compositions for normalizing meibomian gland secretions
DE112008001301T5 (de) 2007-05-14 2010-04-29 Reserach Foundation Of State University Of New York Induktion einer physiologischen Dispersions-Antwort in Bakterien-Zellen in einem Biofilm
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
AU2011325371A1 (en) * 2010-10-21 2013-05-02 Galderma S.A. Sustained-release tablet and process for preparing the same
US9119793B1 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for doxycycline
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
WO2013156853A1 (en) * 2012-04-19 2013-10-24 Galderma S.A. Method of treating acne
US10842802B2 (en) 2013-03-15 2020-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Controlled release pharmaceutical dosage forms
US8652516B1 (en) * 2013-03-15 2014-02-18 Cerovene, Inc. Doxycycline formulations, and methods of treating rosacea
US9566287B2 (en) 2014-07-09 2017-02-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical composition of doxycycline with reduced food effect
US9463196B2 (en) 2014-07-09 2016-10-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical composition of doxycycline with reduced food effect
US9132092B1 (en) 2014-07-09 2015-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of doxycycline
US9561242B2 (en) 2014-07-09 2017-02-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Doxycycline composition
US20160143924A1 (en) * 2014-11-20 2016-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Low dose pharmaceutical composition of doxycycline
US9511031B2 (en) * 2014-10-08 2016-12-06 Mayne Pharma International Pty. Ltd. Controlled release doxycycline
US20170182070A1 (en) * 2014-10-08 2017-06-29 Mayne Pharma International Pty Ltd. Controlled Release Doxycycline
US9295652B1 (en) * 2014-10-08 2016-03-29 Mayne Pharma International Pty. Ltd. Controlled release doxycycline
US9532996B2 (en) 2014-11-19 2017-01-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Modified release doxycycline composition
WO2022269475A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Nicoventures Trading Limited Oral product tablet and method of manufacture

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
WO1983000628A1 (en) 1981-08-27 1983-03-03 Bernstein, Joel, E. A method of treating acne vulgaris and composition containing carbamide peroxide
USRE34656E (en) 1983-12-29 1994-07-05 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of bone deficiency
US4666897A (en) 1983-12-29 1987-05-19 Research Foundation Of State University Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines
US4925833A (en) 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
US4935412A (en) 1983-12-29 1990-06-19 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US4704383A (en) 1983-12-29 1987-11-03 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US5238686A (en) 1986-03-27 1993-08-24 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US4837030A (en) * 1987-10-06 1989-06-06 American Cyanamid Company Novel controlled release formulations of tetracycline compounds
US5277916A (en) 1988-02-01 1994-01-11 F. H. Faulding & Co., Ltd. Tetracycline dosage form
AU618590B2 (en) 1988-04-11 1992-01-02 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US5122519A (en) 1989-06-27 1992-06-16 American Cyanamid Company Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
ATE114472T1 (de) 1989-09-21 1994-12-15 American Cyanamid Co System des typs ''einmal täglich'' zur gepulsten minocyclinabgabe.
JP3016587B2 (ja) 1989-12-04 2000-03-06 ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合
US5308839A (en) 1989-12-04 1994-05-03 The Research Foundation Of State University Of New York Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline
US5045538A (en) 1990-06-28 1991-09-03 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibition of wasting and protein degradation of mammalian muscle by tetracyclines
US5188836A (en) 1990-07-27 1993-02-23 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
US5223248A (en) 1991-02-11 1993-06-29 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing antiplaque properties
US5770588A (en) 1991-02-11 1998-06-23 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions of the prevention and treatment of root caries
US5260292A (en) 1991-03-05 1993-11-09 Marvin S. Towsend Topical treatment of acne with aminopenicillins
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
US5258371A (en) 1992-05-29 1993-11-02 Kuraray Co., Ltd. Method to reduce connective tissue destruction
NZ253999A (en) * 1992-08-05 1996-07-26 Faulding F H & Co Ltd Pelletised substained release medicament
DK0599397T3 (da) 1992-11-17 1996-09-16 Univ New York State Res Found Tetracycliner, herunder non-mikrobielle, kemisk-modificerede tetracycliner, inhiberer overdreven collagentværbinding ved diabetes
US5523297A (en) 1993-03-02 1996-06-04 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US6043231A (en) 1993-03-02 2000-03-28 The Research Foundation Of State Univ. Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US5449688A (en) 1993-03-30 1995-09-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of treating chronic inflammatory diseases
US5517049A (en) 1994-09-30 1996-05-14 Vlsi Technology, Inc. CMOS output buffer with enhanced ESD resistance
US5505949A (en) 1994-10-13 1996-04-09 Benitez; Juan E. Topical treatment for acne
AU4247996A (en) 1994-11-29 1996-06-19 New York Society For The Relief Of The Ruptured And Crippled, Maintaining The Hospital For Special Surgery Method for regulating metalloproteinase activity
US5674539A (en) 1994-12-09 1997-10-07 Tomas; Robert E. Method of treating skin and composition
US5834449A (en) 1996-06-13 1998-11-10 The Research Foundation Of State University Of New York Treatment of aortic and vascular aneurysms with tetracycline compounds
US5827840A (en) 1996-08-01 1998-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines
US5827503A (en) 1996-08-08 1998-10-27 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for treating periodontitis
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
US5837696A (en) 1997-01-15 1998-11-17 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting cancer growth
US5792446A (en) 1997-02-18 1998-08-11 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Delivery system for administering dentin-hypersensitivity-ameliorating compositions
US5773430A (en) 1997-03-13 1998-06-30 Research Foundation Of State University Of New York Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline
US5753711A (en) 1997-03-18 1998-05-19 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Method for treatment of H. pylori
US5929055A (en) 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus
CA2212196A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-01 Is2 Research Inc. Medical diagnostic apparatus and method
FR2772615B1 (fr) 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
US5908838A (en) 1998-02-19 1999-06-01 Medics Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
AU763164B2 (en) * 1998-05-08 2003-07-17 University Of Miami Use of tetracyclines for treating meibomian gland disease
US6143506A (en) 1998-08-13 2000-11-07 The Research Foundation Of State Of Ny Diagnostic method for detection of periodontitis or peri-implantitis
US6015804A (en) 1998-09-11 2000-01-18 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production
US5977091A (en) 1998-09-21 1999-11-02 The Research Foundation Of State University Of New York Method of preventing acute lung injury
NZ510628A (en) 1998-09-28 2003-08-29 Univ New York State Res Found Use of a tetracycline derivative for reducing the risk of cataract formation in a mammal
US5998390A (en) 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
DK1126826T6 (en) 1998-11-02 2019-06-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Multiparticulate modified release of methylphenidate
US6506740B1 (en) 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
AU4221300A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Kamal K. Midha Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of (d-threo)-methylphenidate and a second cns stimulant
US6179849B1 (en) * 1999-06-10 2001-01-30 Vascular Innovations, Inc. Sutureless closure for connecting a bypass graft to a target vessel
US6673843B2 (en) 1999-06-30 2004-01-06 Emory University Curcumin and curcuminoid inhibition of angiogenesis
US6133310A (en) 1999-08-26 2000-10-17 Parks; L. Dean Method of treatment of rosacea
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6953593B2 (en) 2000-02-01 2005-10-11 Lipoprotein Technologies, Inc. Sustained-release microencapsulated delivery system
US6730320B2 (en) * 2000-02-24 2004-05-04 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof
US6638532B2 (en) * 2000-02-24 2003-10-28 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline—doxycycline antibiotic composition
AU2001239841B2 (en) 2000-02-24 2006-04-27 Shionogi, Inc. Antibiotic and antifungal compositions
US6664287B2 (en) 2000-03-15 2003-12-16 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Antioxidants
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
US6610274B1 (en) * 2000-12-22 2003-08-26 Wallace J. Gardner Anti-inflammatory composition comprising tetracycline
AU2002256092C1 (en) 2001-04-05 2009-10-15 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives
WO2002080932A1 (en) 2001-04-05 2002-10-17 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
US7211267B2 (en) 2001-04-05 2007-05-01 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
EP2332549A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Novel tetracyclines and their use in medicine
US20030082120A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Milstein Harold J. Method for reducing systemic effects of aging, effects of aging on the skin, and incidence of skin damage from sun exposure using antibiotics of the tetracycline family
US6663888B2 (en) 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
AU2003226112B9 (en) 2002-03-29 2008-06-05 The Research Foundation Of State University Of New York Use of non-antibacterial tetracycline analogs and formulations thereof for the treatment of bacterial exotoxins
US8192749B2 (en) 2003-04-16 2012-06-05 Galderma Laboratories Inc. Methods of simultaneously treating ocular rosacea and acne rosacea
KR20050005444A (ko) 2002-04-16 2005-01-13 콜라제넥스 파마슈티칼스, 인크 안구 주사 및 적창의 동시 치료 방법
AU2003256496A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 The Research Foundation Of State University Of New York Method for reducing c-rective protein levels with non-antibacterial tetracycline formulations
US6913768B2 (en) 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
CA2514879C (en) 2003-01-03 2014-09-16 Shire Laboratories Inc. Two or more enteric materials to regulate drug release
PL1615622T3 (pl) 2003-04-07 2012-12-31 Supernus Pharmaceuticals Inc Preparaty doksycyklin do jednorazowego dziennego podawania

Also Published As

Publication number Publication date
CA2894736A1 (en) 2004-10-28
ES2534827T3 (es) 2015-04-29
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US8394406B2 (en) 2013-03-12
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US7749532B2 (en) 2010-07-06
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PT2204168E (pt) 2015-03-05
CA2894736C (en) 2019-07-16
PT1615622E (pt) 2012-10-17
US8206740B2 (en) 2012-06-26
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