JP3016587B2 - 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合 - Google Patents

非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、過剰のコラーゲン溶解作用に関連する、リ
ウマトイド関節炎やその他の組織破壊性疾病（tissue−
destructive conditions）の治療に有用な抗−コラーゲ
ン溶解性組成物に関し、更に、このような組成物の使用
法に関する。
テトラサイクリン類は、周知の天然及び合成広範囲ス
ペクトル抗生物質系を構成する。親化合物（テトラサイ
クリン）は、次の一般式： を示す。
環核の番号の付け方は次の通りである。
テトラサイクリン並びに５−OH（テラマイシン）及び
７−Cl（オーレオマイシン：商標）誘導体は、天然に存
在し、周知の抗生物質である。天然テトラサイクリン
は、それらの抗生物質特性を失うことなく修飾できる
が、構造のうちの一定の元素は維持しなければならな
い。テトラサイクリン基本構造に修飾できる又はできな
いということについて、ミッチャー（Mitscher）氏によ
る「テトラサイクリン類の化学（The Chemistry of Tet
racyclines）」第６章に総説されている。ミッチャー氏
によれば、テトラサイクリン環系の５〜９位における置
換基は、抗生物質特性を全く損失することなく修飾でき
る。しかし、１〜４位及び10〜12位における環の基本系
に変化を与えるか又は置換基の変換は、通常、抗生物質
特性を実質的に減じるか、抗生物質として有効でない合
成テトラサイクリンをもたらす。例えば、４−デジメチ
ルアミノテトラサイクリンは、抗生物質特性を有しない
テトラサイクリンであると、一般的に考えられている。
テトラサイクリン抗生物質の使用は、有効であるが、
望ましくない副作用をもたらす可能性がある。例えば、
テトラサイクリン抗生物質の長期間投与は、腸内細菌叢
のような健常菌叢を減らすか又は排除する可能性があ
り、抗生物質耐性菌の産生又は酵母及び真菌類の過剰生
長をもたらす可能性がある。
抗生物質特性に加えて、テトラサイクリンは、哺乳類
性コラゲナーゼ、マクロファージエラスターゼ及び細菌
性コラゲナーゼ等のコラーゲン破壊性の酵素の活性を阻
害することも知られている〔ゴーラブ（Golub）等、ジ
ェー・ペリオドント・レス（J.Periodont.Res.）．20,1
2−23（1985年）及びゴーラブ等、ジェー・ペリオドン
ト・レス（J.Periodont.Res.）．（1989年）投稿、参
照〕。コラーゲンは、骨、滑膜、眼、皮膚、腱及び歯肉
等中の結合組織基質の主要成分である。コラゲナーゼ
（数種の型の細菌のみにより天然に産出され、哺乳類の
多くの組織や細胞中で産出される）は、コラーゲンを分
解する。
哺乳類性コラゲナーゼによるコラーゲンの分解は、結
合組織に起こる、正常な成長−分解−再生の自然な過程
の一部である。しかし、コラゲナーゼの産生が過剰に起
こる可能性がある。このようなコラゲナーゼの過剰産生
は、しばしば、結合組織の異常で且つ衰弱性の破壊をも
たらす。
マクナマラ（McNamara）等に与えられた米国特許第4,
704,383号明細書は、実質的に有効な抗生物質活性を有
しないテトラサイクリンが、ラットのコラーゲン溶解性
酸素の活性を阻害すると開示する。マクナマラ等は、非
抗生物質性テトラサイクリンが、器官培養において骨の
吸収を減少させることを報告しているが、臨床研究は報
告されなかった。
ゴーブラ等に与えられた上記特許より早い米国特許第
4,666,897号明細書は、通常のテトラサイクリン（市販
されている抗生物質製剤を含む）が過剰の骨吸収を抑制
することを開示した。
テトラサイクリン類（非抗生物質テトラサイクリン類
を含む）がラットの関節炎の治療に有効であることの多
くの示唆がある。例えば、1989年９月11日〜15日に、フ
ロリダ州デスチンで開催された、マトリックス・メタロ
プロテアーゼ・コンフェランス（Matrix Metalloprotei
nase Conference）において提出された、ゴーラブ等の
「テトラサイクリン類（TCs）はメタロプロテアーゼ（M
Ps）を阻害する：関節炎及び糖尿病ラットのインビボ効
果、及び新規なインビトロ研究〔Tetracyclines（TCs）
Inhibit Metalloproteinase（MPs）:In Vivo Effects I
n Arthristic And Diabetic Rats,And New In Vivo Stu
dies〕」抄録、並びに、1987年10月23日〜24日にニュジ
ャージー州、アトランティク市で開催されたアメリカリ
ウマチ学会（The Amer.Rheum.Assoc.）北東領域会合で
ブリードベルド（Breedveld）氏の「あるテトラサイク
リンによるコラーゲン及びアジューバンド関節炎の抑制
（Suppression of Collagen And Adjuvant Arthritis B
y A Tetracycline）」を参照されたい。骨減損における
非抗生物質性テトラサイクリンの効果に関するこれに関
連する解説については、1989年９月11日〜15日にフロリ
ダ州デスチンで開催された、シポス（Sipos）氏等の
「唾液腺除去ラットの歯周囲疾患による歯槽骨損失にお
けるコラゲナーゼ阻害剤の効果（The Effect of Collag
enase Inhibitors On Alveolar Bone Loss Due to Peri
odontal Disease In Desalivated Rats）」を参照され
たい。
しかし、抗生物質としての効果と関係のないテトラサ
イクリンの効果は、リウマトイド関節炎を罹患するヒト
の患者について確立されていない。従って、グリーンウ
ォールド（Greenwald）氏等が、ジェー・リウマトール
（J.Rheumatol）、第14巻第28〜32頁（1987年）におい
て、重篤なリウマトイド関節炎のヒトへのテトラサイク
リンの経口投与が関節組織のコラゲナーゼ活性を減少さ
せると報告したけれども、スキナー（Skinner）氏等
は、アルスライチス・アンド・リウマチイズム（Arthri
tis and Rheumatism）第14巻第727〜732頁（1971年）に
おいて、リウマトイド関節炎のヒトの罹患者に対するテ
トラサイクリン療法から有用な利点はなかったと報告し
た。
テトラサイクリン類と違って、非ステロイド抗炎症剤
は、リウマトイド関節炎やその他の炎症剤の疾患の対症
療法に有用であることが知られている。しかし、このよ
うな抗炎症剤は、過剰量のコラゲナーゼの存在によって
引き起こされる、関節の結合組織（腱、軟骨及び骨を含
む）の長期間の破壊を有効に防止しない。
過度のコラゲナーゼ活性は、一定の皮膚疾患にも関連
している。ホワイト氏著のランセット（Lancet）1989年
４月29号第966頁（1989年）によれば、テトラサイクリ
ンミノサイクリンは、栄養障害性表皮水疱症を治療する
のに有効であり、それは過剰のコラゲナーゼに関連する
と思われている生命切迫性皮膚症状（Life−threatenin
g skin condition）である。
皮膚疾患におけるテトラサイクリンの有効性は、エレ
ブスキー（Elewski）氏等〔ジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・アカデミー・オブ・デルマトロジー（Journa
l of the American Academy of Dermatology）第８巻第
807〜812頁（1983年）〕によっても検討されている。エ
レブスキー氏等は、テトラサイクリン抗生物質が皮膚の
抗炎症活性を有する可能性があることを開示し、細菌に
関連する皮膚疾患（例えば、瘡）における治療効果の
一部を、直接の抗細菌効果よりもむしろ細菌によっても
たらされた炎症の阻止による可能性があると推測してい
る。
同様に、プレウィグ（Plewig）氏等〔ジャーナル・オ
ブ・インベスティゲーティブ・デルマトロジー（Journa
l of Investigative Dermatology）第65巻第532〜532頁
（1975年）〕は、抗菌剤が炎症性皮膚疾患を治療するの
に有効であるという仮説を試験する目的の実験を開示す
る。プレウィグ氏等の実験は、ヨウ化カリウムパッチに
より誘発されたプステルを治療するに際し、テトラサイ
クリンが抗炎症特性を有することを確立している。
コラゲナーゼが骨吸収に複雑に絡みあっていることも
推測されている。例えば、コーエン（Cowen）氏等〔バ
イオケミストリー・インターナショナル（Biochemistry
International）第11巻第273〜280頁（1985年）〕は、
コラゲナーゼの造骨細胞産生が骨吸収における開始事項
である可能性があり、破骨細胞により貧食されるミネラ
ル類を残すという仮説を立てている。
更に、デライセ（Dellaisse）氏等〔バイオケミカル
・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケー
ションズ（Biochemical and Biophysical Research Com
munications）第133巻第483〜490頁（1985年）〕は、コ
ラゲナーゼが骨吸収において重要な役割を演じると提案
している。デライセ氏等の研究は、哺乳類性のコラゲナ
ーゼの阻害及び関連する組織のメタロプロテアーゼの阻
害が骨コラーゲンの分解を防止し、従って、組織培養に
おいて体外培養されたマウスの骨の吸収を抑制すること
を示している。
テトラサイクリン類と非ステロイド抗炎症剤との組合
せの使用は、尋常性瘡によって起こる炎症性皮膚疾患
の治療について検討されてきた。ウォング（Wong）氏等
〔ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・アカデミー・オ
ブ・デルマトロジー（Journal of American Academy of
Dermatology）第11巻第1076〜1081頁（1984年）〕は、
テトラサイクリンとイブプロフェインとの配合を検討
し、テトラサイクリンが尋常性瘡に対して有効であっ
たと同時に、イブプロフェインが、シクロオキシゲナー
ゼを阻害することにより、生じた炎症を減少させるのに
有用であったことを見い出した。フント（Funt）氏〔ジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・アカデミー・オブ・
デルマトロジー（Journal of the American Academy of
Dermatology）第13巻第524〜525頁（1985年）〕は、テ
トラサイクリンミノサイクリンとイブプロフェインとを
配合することによる同様な結果を開示する。
上述の研究がほとんどにおいて、テトラサイクリンが
その抗生物質特性効果について有用であると思われる。
従って、マクナマラ等の特許の開示を除いて、抗生物質
テトラサイクリン類を、それらの望ましくない副作用に
もかかわらず使用した。
上記の検討にもかかわらず、過剰のコラーゲン溶解作
用に関連するリウマトイド関節炎及びその他の組織破壊
性疾病のための有効な長期治療は、依然としてはっきり
しないままである。
本発明の目的は、このような治療を提供することにあ
る。本発明の別の目的は、テトラサイクリン抗生物質療
法の副作用を避けながら前記のような治療を提供するこ
とである。
過剰のメタロプロテアーゼ作用に関連する、リウマト
イド関節炎及びその他の組織破壊性疾病を罹患する哺乳
動物の治療法を提供することにより、これらの、そし
て、その他の目的を達成できることが、今や、見いださ
れた。この治療法は、メタロプロテアーゼに有効である
が、抗生物質として有効でないテトラサイクリンの一定
量及び／又は一定種類と、非ステロイド抗炎症剤の一定
量とを哺乳類に投与することを含み、該非ステロイド抗
炎症剤は抗メタロプロテアーゼの有効量及び／又は一定
種類のテトラサイクリンと配合すると、骨減損の顕著な
減少をもたらす。更に、本発明は、過剰のメタロプロテ
アーゼに関連するリウマトイド関節炎及びその他の組織
破壊性疾病を罹患する哺乳動物の治療用医薬組成物を提
供することにあり、該医薬組成物は、（ａ）抗コラゲナ
ーゼとして有効であるが、抗生物質として有効でない量
のテトラサイクリン；及び（ｂ）抗コラゲナーゼとして
有効な量のテトラサイクリンと配合すると骨減損の顕著
な減少をもたらす量の非ステロイド抗炎症剤からなる。
本発明で使用するテトラサイクリンの量は、患者に抗生
物質として効果がない量である。従って、抗生物質特性
のために通常使用されるテトラサイクリンもまた、ここ
では、抗生物質として有効でない少量で使用できる。
本発明は、メタロプロテアーゼのような基質減成性蛋
白分解酵素の過剰作用に関連する組織破壊性症状の治療
に関する。典型的なメタロプロテアーゼには、例えば、
コラゲナーゼ及びゼラチナーゼがある。本発明で治療さ
れる組織破壊性疾病には、リウマトイド関節炎、変形性
関節症、角膜潰瘍、表皮水疱症、骨粗鬆症を含む代謝性
骨疾病、糖尿病性腎疾患のような基底膜に対する損傷を
もたらす疾患、転移性癌のような基底膜の細胞通過をと
もなう疾患、及び歯囲疾患等があるが、これらに限定さ
れない。
本発明により治療される疾病は哺乳類に起こる。例え
ば、哺乳類にはヒト及び、マウスやラットのような実験
動物がある。
化学的に修飾された非抗生物質テトラサイクリン類似
体がラットのインビボ実験でメタロプロテアーゼを阻害
すること；化学的に修飾されたテトラサイクリン類が唾
液除去ラットの歯周囲疾患に関連する歯槽骨減損を減少
させたこと；抗生物質性及び非抗生物質性テトラサイク
リンが組織培養の骨吸収を阻害すること；テトラサイク
リンミノサイクリンがラットの関節炎の発症率と重篤度
を軽減したこと；そして、抗生物質性テトラサイクリン
がインビボで骨吸収を減少させること（ゴーラブ等の米
国特許第4,666,897号明細書）等の報告は、テトラサイ
クリン類の非抗生物質用量の投与が関節炎動物における
骨減損を減少させることが予測されるということを示唆
している。しかし、発明者等はこれは違うということを
予期しないで見いだした。関節炎ラットを化学的に修飾
されたテトラサイクリンである４−デジメチルアミノテ
トラサイクリンの非抗生物質用量で処理したとき、骨減
損に顕著な減少がなかった。
又、意外にも、本発明者等は、骨減損が、関節炎を罹
患している哺乳類を抗メタロプロテアーゼとして有効で
あるが抗生物質として有効でない一定量のテトラサイク
リンと配合した非ステロイド抗炎症剤で処理したとき、
顕著に減少することを見いだした。骨減損は、骨吸収の
防止又は新しい骨の形成の刺激によって減少するのかも
しれない。
テトラサイクリンは、哺乳類において抗生物質として
有効でない用量で哺乳類に投与されるいかなるテトラサ
イクリンであってもよい。好ましくは、テトラサイクリ
ンは、その抗生物質特性を減少するように修飾される。
テトラサイクリンの抗生物質特性を減少させる方法は、
「テトラサイクリン類の化学（The Chemistry of the T
etracyclines）」第６章第211頁ミッチャー（Mitsche
r）氏編、に開示されている。ミッチャー（Mitscher）
氏によって指摘されているように、１、２、３、４、10
及び12a位における修飾は生物活性の損失をもたらす。
このような修飾テトラサイクリンの使用は本発明におい
て好ましい。それらは、幾つかの副作用をもつ抗生物質
テトラサイクリンよりも高濃度で使用できるからであ
る。
好ましいテトラサイクリン類は、４位のジメチルアミ
ノ基を欠失しているようなものである。例えば、このよ
うな化学修飾テトラサイクリン類には、４−デジメチル
アミノテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−５−
オキシテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−７−
クロロテトラサイクリン、４−ヒドロキシ−４−デジメ
チルアミノテトラサイクリン、5a,6−アンヒドロ−４−
ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、
６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテ
トラサイクリン、及び６−α−デオキシ−５−ヒドロキ
シ−４−デジメチルアミノテトラサイクリンがある。
又、２位の炭素にニトリルを生じさせて変えたテトラ
サイクリン類、例えば、テトラサイクリノニトリルは非
抗生物質性抗メタロプロテアーゼ剤として有用である。
減少させた抗生物質活性についての修飾テトラサイク
リンの別の例には、６−α−ベンジルチオメチレンテト
ラサイクリン、テトラサイクリンの２−ニトリロ類似
体、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−アルキル化アミド、
６−フルオロ−６−デメチルテトラサイクリン、又は11
α−クロロテトラサイクリン等がある。
テトラサイクリンの量は、抗コラゲナーゼとして有効
でありながら抗生物質として有効でない量である。テト
ラサイクリンの量は、抗コラゲナーゼ活性を顕著に減少
させる場合、抗コラゲナーゼとして有効である。テトラ
サイクリンは、それが病原菌の生長を有意に防止しない
場合、抗生物質として有効でない。ヒトについての最大
限の投与量は、副作用をもたらさない最大投与量であ
る。本発明の目的のためには、副作用には臨床的に有意
な抗生物質活性並びに毒性がある。例えば、約50mg/kg/
日を上まわる用量はヒトを含めて大部分の哺乳類に副作
用を生じさせるであろう。
非ステロイド抗炎症剤は、種々の分類の化合物から選
択できる。例えば、かかる分類には、アセチルサルチル
酸やジフルニサールのようなサルチル酸系；インドメタ
シン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナック、及
びエトドラクのような酢酸系；フルルビプロフェン、ナ
プロキセン、及びケトプロフェンのようなプロピオン酸
系；メクロフェナートのようなフェナム酸系；並びにピ
ロキシカムのようなオキシカム系等がある。
好適な非ステロイド抗炎症剤には、フルルビプロフェ
ン、ピロキシカム、トルメチンナトリウム、イブプロフ
ェン、ナプロキセン及びインドメタシン等がある。
非ステロイド抗炎症剤の量は、抗コラゲナーゼ有効量
のテトラサイクリンと配合されるとき、メタロプロテア
ーゼの過剰活性に関連する組織破壊性疾病を罹患してい
る哺乳類の骨減損を顕著に減少させる量である。その量
は、使用する特定の抗炎症剤、その組成物が投与される
哺乳類、及び組織物中のテトラサイクリンの量に依存す
る。通常のヒトの用途についての典型的な用量の幾つか
には、例えば、ピロキシカムについて20mg/日、インド
メタシンについて150mg/日、トルメチンについて1600〜
1800mg/日、ナプロキセンについて1000mg/日、及びイブ
プロフェンについて3200mg/日がある。
例えば、適切な量の４−デジメチルアミノテトラサイ
クリンは15mg/kgである。30mg/kgの４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリンと配合される抗炎症剤の適切な量
は、例えば１〜8mg/kgのフルルビプロフェン、0.3mg/kg
のピロキシカム及び40mg/kgのイブプロフェンであろ
う。
本発明を実施するのに適当な量の抗炎症剤を与えるガ
イドラインとして、大ざっぱには、治療する関節炎につ
いての通常の抗炎症剤の用量の20％〜80％である量を投
与すべきである。従って、投与量は、ピロキシカムにつ
いて10mg/ヒト／日程度の少量から、イブプロフェンに
ついて3200mg/ヒト／日程の大量までであることができ
る。いずれにしても、実施者は当分野の熱達度及び知識
によって導かれ、本発明は前述の現象を達成するのに有
効である投与量を限定されることなく包含する。
本発明で使用するのに好適な医薬組成物は、適切な医
薬用キャリアー中のテトラサイクリンと抗炎症剤との配
合を含む。有効な医薬用キャリアーのデリバリーの手段
は、哺乳類への経口投与に適した、カプセル、圧縮錠
剤、丸剤、液剤又は懸濁剤の形態でありうる。その他の
デリバリー手段には、隔膜潰瘍、歯囲疾患等のための局
所用ゲルがある。キャリアーには、経口投与、局所用、
関節への注入により、そしてその他の選択された手段に
より適切であるものが包含されることが意図されてい
る。
実施例１ 非ステロイド抗炎症薬（フルルピプロフェン）、化学
修飾非抗生物質テトラサイクリン（４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリン:CMT）及びフルルビプロフェン/CMT
配合薬の、 （ｉ）コラゲナーゼ及びゼラチナーゼ活性、 （ii）臨床的に評価した炎症の重篤度、及び （iii）実験的関節炎をもつラットの組織と関節におけ
るラジオグラフにより評価した骨減損における効果を決
定するために下記の実験を実施した。
36匹のルイス（Lewis）系成熟ラットを、フロインド
アジュバンドを注射することにより関節炎を起こさせ、
各ラットを次ぎの実験群に分けた。即ち、 Ｉ群−未処置関節炎ラット、 II群−毎日フルルビプロフェンを経口ガバージュによ
り投薬した関節炎ラット（1.0mg/ラット）、 III群−毎日CMTを経口ガバージュにより投薬した関節
炎ラット（3mg/ラット）、及び IV群−双方の薬剤を投薬した関節炎ラットであった。
２〜３週間の実験期間（酵素活性を評価する６匹ラッ
ト／群について２週間；酵素活性を評価する３匹ラット
／群について３週間；骨減損をＸ線により評価する３匹
ラット／群について３週間）後に、ラットを殺し、後足
を得、皮を剥がし、そして関節炎にかかっている関節の
上を覆う炎症を起こしている皮下組織を解剖した（総て
の解剖及び摘出手順を４℃で実施した）。組織を細分
し、秤量し抽出し、抽出物を前述した技法〔ラマムルシ
ー（Ramamurthy）及びゴーラブ（Golub）著、ジェー・
ペリオドンタル・レス（J.Periodontal Res.）第17巻、
第455頁（1983年）〕を使用して硫酸アンモニウム沈澱
により一部精製した。次いで、罹病組織の抽出物を５倍
に濃縮し、アリコットを、37℃で４時間、［3H−メチ
ル］ゼラチン（変成タイプＩラット皮膚コラーゲン）と
培養し、ゼラチナーゼ活性を測定した。抹消化のゼラチ
ンをトリクロロ酢酸で析出させ、遠心分離後、上澄み液
中の分解生成物のアリコットを液体シンチレーションス
ペクトロメーター中で測定した。
（ｂ）コラゲナーゼ活性定量については、抽出物を、22
℃で18時間、［3H−メチル］コラーゲンと培養し、放射
線標識したコラーゲン成分（α鎖）と分解フラグメント
（αＡ）を、前述したように〔ゴーラブ等のジェー・ペ
リオドンタル・レス（J.Periodontal Res.）第20巻、第
12頁（1985年）〕、SDS−ポリアクリルアミドゲル電気
泳動とフルオログラフィーの組み合わせにより評価し
た。
結 果： 1. 未処置関節炎ラット群は、足の炎症腫脹が最も大き
く、関節の骨減損が最も大きい（後者はＸ線により評
価）ことに関連する、組織破壊性メタロプロテアーゼ活
性（ゼラチン分解及びコラーゲン分解）のレベルが最も
高いことを示した。
2. フルルビプロフェン単独で処置した関節炎ラット群
は、足の腫脹の軽減、メタロプロテアーゼ活性の僅かな
軽減（しかし、ゼラチン分解活性の軽減には統計学的有
意性はなかった：注フルオログラフィーにより評価した
コラーゲン分解活性は統計学的分析を行わなかっ
た。）、そして、関節における骨減損の僅かな軽減を示
した。
3. CMT単独で処置した関節炎ラット群は、メタロプロ
テアーゼ活性の顕著な軽減、関節の骨減損の僅かな軽
減、そして、抗炎症効果を検出できなかった（足の腫脹
の検出可能な軽減がなかった）という結果を示した。
4. CMTとフルルビプロフェンとの組合せで処置した関
節炎ラット群は、コラーゲン分解の完全な阻害とゼラチ
ン分解活性の最も大きな軽減、関節の骨減損の最も大き
な軽減、そして、フルルビプロフェン単独で観察された
と同等又はそれ以上の足の腫脹の軽減を示した。
＊各値は６ラット／群についての平均値±S.E.M.を表
す。
上記の結果より、関節炎ラットのCMT単独若しくはフ
ルルビプロフェン単独での処置が関節の病理学的変化の
いくらかの改善をもたらすと一つの結論ができる。しか
し、関節炎ラットの両薬剤の配合剤での処置は、組織破
壊性炎症を起こしている関節の変化に最大の軽減をもた
らす。
実施例２ 関節炎により誘発された骨及び関節の破壊において、
化学修飾非抗生物質性テトラサイクリン（４−デジメチ
ルアミノテトラサイクリン）単独、非ステロイド抗炎症
薬（フルルビプロフェン）、及びフルルビプロフェンと
CMTとの組合せを使用して達成した結果を比較すること
により、本発明の有効性を決定する更に別の実験を実施
した。実験を実施するために、各々約120gの開始時の体
重を有するルイス系成熟ラットを使用した。ラットを次
のように５群に分けた。即ち、注射せず関節炎を誘発し
なかった６匹ラット群、フロインドアジュバンドの注射
により関節炎を起こさせた48匹ルイス系成熟ラットであ
った。関節炎ラットを次のような実験群に分けた。即
ち、 Ｉ群−賦形剤のみ（即ち、２％カルボキシメチルセル
ロース）を経口投与した未処置関節炎ラット群、 II群−日を基準にして、ラット１匹当たり4mg/日の投
与割合で、化学修飾テトラサイクリン（CMT）で経口挿
管処置関節炎ラット群、 III群−非ステロイド抗炎症薬フルルビプロフェン
（ラット１匹当たり0.5mg/日の投与割合）で経口挿管処
置関節炎ラット群、及び IV群−CMTとフルルビプロフェンとの組合せを、単味
活性成分での処置に管して前述した投与量で処置した関
節炎ラット群、であった。
関節炎を誘発した後23日に、各群のラットの半分を剖
検た。後足を解剖し、骨と関節のラジオグラフを、高感
度Ｘ線フイルムを使用して撮影した。二人の経験のある
独立した試験者により盲検的にＸ線を採点し、ラットの
異なる５群における、関節炎骨破壊の重篤度を評価し
た。採点を、次の基準、即ち、１＝正常な、２＝ゆるや
かな、３＝中程度の、そして４＝重篤な骨破壊という基
準に従って与えた。最初の試験後、別の経験のある試験
者がその結果を採点した。結果を表IIに記載する。
＊血清濃度データは14日目に撲殺したラットから得た。
上記のデータは、１群当たり６匹の骨について３人の
試験者の平均採点を示す。但し、CMTとNASIDとの配合剤
で処置した群については５匹の骨を使用した。
結 果 1. 単独で使用した活性成分、CMT及びフルルビプロフ
ェンの各々は、23日のプロトコールの間、関節炎誘発骨
と関節の破壊において僅かしか抑制効果がなかった。こ
の結果は、成分の各々が別々に有効であるのではないか
という予測に研究者を導く文献に記載されているような
当初の確信からみると、全く驚くべきことである。
2. CMTとフルルビプロフェンの組合せは、実験中に関
節炎誘発されていたラットにおける骨破壊及び関節破壊
を防止するのに非常に有効な能力を発揮した。
3. この実験の結果から更に得られる情報は、CMTと組
み合わせたフルルビプロフェンの経口投与がCMTの血清
濃度を減少させなかったことを示していることである。
炎症の程度を決定するために、このプロトコールの前
後で、後足の直径を物理的測定をすることにより、更に
データが得られた。第１図に示されているデータは、CM
Tとフルルビプロフェンの組合せ使用の結果として、炎
症の劇的な減少を明らかに描写している。
事実、関節炎ラットに投与されたCMTとフルルビプロ
フェンとの組合せは、正常な非関節炎ラットから得られ
る後足直径採点と本質的に同等の採点をもたらした。CM
T単独で処置されたラットから得られた後足は高度の炎
症を示した。一方、フルルビプロフェンのみで処置され
たラットから得られた後足では、予測通りに、明瞭な抗
炎症効果をもたらした。関節炎ラットの未処置後足で
は、期待通りの標準的な炎症足の直径測定値を示した。
これは、組合せたことによる活性の効果の劇的な成績で
ある。
基本的には、第二番目の実験の効果は、第一番目の実
験の結果を確認するものであり、組織破壊性疾病の治療
における本発明の大きな有効性をはっきりとさせるもの
である。
従って、本発明の好適な実施態様と現在思われるもの
を記載したが、その他の変更及び更に修正することは当
業界の熟達者にとって明らかであろう。本発明の精神内
にあるようなかかる変更や修正の総てが本発明に含まれ
ることを意図している。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の使用により達成される予期できない卓
越した炎症治療特徴を示す図表である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９Ａ ６４３ ６４３Ｂ ６４３Ｌ 31/19 31/19 31/215 31/215 31/54 ６０２ 31/54 ６０２ 31/60 ６０５ 31/60 ６０５ 45/06 45/06 (72)発明者 トーマス・エフ・マクナマラ アメリカ合衆国ニューヨーク州11777, ポート・ジェファーソン，ピー・オー・ ボックス 44 (72)発明者 ナンガヴァラム・エス・ラママーシー アメリカ合衆国ニューヨーク州11787, スミスタウン，リナン・コート 10 (72)発明者 ロバート・エイ・グリーンワルド アメリカ合衆国ニューヨーク州11747, メルヴィル，ヴォークス・ホー・コート ５ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/65 A61K 45/06 A61K 31/60 A61K 31/19 A61K 31/215 A61K 31/54 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）抗コラゲナーゼとして有効であるが
    抗生物質として有効でない量のテトラサイクリン；及び （ｂ）抗コラゲナーゼとして有効な量のテトラサイクリ
    ンと配合すると、骨減損の顕著な減少をもたらす量の非
    ステロイド抗炎症剤 を含む、メタロプロテアーゼの過剰活性に関連するリウ
    マトイド関節炎及びその他の組織破壊性症病を罹患する
    哺乳類の治療用組成物。
  2. 【請求項２】テトラサイクリンがデジメチルアミノテト
    ラサイクリンである、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】デジメチルアミノテトラサイクリンが、４
    −デ（ジメチルアミノ）−テトラサイクリン、４−デ
    （ジメチルアミノ）−５−オキシテトラサイクリン、４
    −デ（ジメチルアミノ）−７−クロロテトラサイクリ
    ン、４−ヒドロキシ−４−デ（ジメチルアミノ）−テト
    ラサイクリン、5a,6−アンヒドロ−４−ヒドロキシ−４
    −デジメチルアミノ）テトラサイクリン、６−デオキシ
    −６−デメチル−４−デジメチルアミノテトラサイクリ
    ン、及び６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−４−デジ
    メチルアミノテトラサイクリンからなる群から選択され
    る、請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】テトラサイクリンが６α−ベンジルチオメ
    チレンテトラサイクリン、テトラサイクリンの２−ニト
    リロ同族体、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−アルキル化
    アミド、６−フルオロ−６−デメチルテトラサイクリ
    ン、又は11α−クロロテトラサイクリンである、請求項
    １記載の組成物。
  5. 【請求項５】非ステロイド抗炎症剤がサリチレート、酢
    酸類、プロピオン酸類、フエナメート類、ピラゾール
    類、及びオキシカム類からなる群から選択される、請求
    項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記サリチレートがアセチルサリチル酸及
    びジフルニサルからなる群から選択され、前記酢酸類が
    インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェ
    ナック及びエトドラクからなる群から選択され、前記プ
    ロピオン酸類がフルルビプロフェン、ナプロキセン、ケ
    トプロフェン及びイブプロフェンからなる群から選択さ
    れ、前記オキシカム類がピロキシカム及びイソキシカム
    類からなる群から選択され、そして、フエナメート類が
    メクロフェナメート及びフルフェナム酸からなる群から
    選択される、請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】非抗生物質性テトラサイクリンが0.1mg/kg
    /日〜24mg/kg/日の量で存在し、そして、非ステロイド
    抗炎症剤が0.3mg/ヒト／日〜3500mg/ヒト／日の量で存
    在する、請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】非ステロイド抗炎症剤が、関節炎を治療す
    るのに使用される通常の抗炎症剤の用量の20％〜80％の
    量で存在する、請求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】前記非抗生物質性テトラサイクリンが2mg/
    kg/日〜18mg/kg/日の量で存在する、請求項８記載の組
    成物。
  10. 【請求項１０】前記過剰のメタロプロテアーゼに関連す
    る組織破壊性症病が、変形性関節症、角膜潰瘍、表皮水
    疱症、骨粗鬆症を含む代謝性骨疾病、基底膜に対する損
    傷を含む疾患、基底膜を介する細胞通過を含む疾患、及
    び歯囲疾患からなる群から選択される、請求項１記載の
    組成物。
  11. 【請求項１１】（ａ）抗生物質として有効でない量の抗
    コラゲナーゼテトラサイクリン；及び （ｂ）成分（ａ）のテトラサイクリンと配合すると、骨
    減損の顕著な減少をもたらす量の非ステロイド抗炎症剤 からなる、過剰のメタロプロテアーゼに関連するリウマ
    トイド関節炎及びその他の組織破壊性疾病を罹患する哺
    乳類の治療のための組合せ薬剤。
  12. 【請求項１２】テトラサイクリンがデジメチルアミノテ
    トラサイクリンである、請求項１記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】デジメチルアミノテトラサイクリンが、
    ４−デ（ジメチルアミノ）−テトラサイクリン、４−デ
    （ジメチルアミノ）−５−オキシテトラサイクリン、４
    −デ（ジメチルアミノ）−７−クロロテトラサイクリ
    ン、４−ヒドロキシ−４−デ（ジメチルアミノ）−テト
    ラサイクリン、5a,6−アンヒドロ−４−ヒドロキシ−４
    −デジメチルアミノ）テトラサイクリン、６−デオキシ
    −６−デメチル−４−デジメチルアミノテトラサイクリ
    ン、及び６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−４−デジ
    メチルアミノテトラサイクリンからなる群から選択され
    る、請求項12記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】テトラサイクリンが６α−ベンジルチオ
    メチレンテトラサイクリン、テトラサイクリンの２−ニ
    トリロ同族体、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−アルキル
    化アミド、６−フルオロ−６−デメチルテトラサイクリ
    ン、又は11α−クロロテトラサイクリンである、請求項
    11記載の薬剤。
  15. 【請求項１５】非ステロイド抗炎症剤がサリチレート、
    酢酸類、プロピオン酸類、フエナメート類、ピラゾール
    類、及びオキシカム類からなる群から選択される、請求
    項11記載の薬剤。
  16. 【請求項１６】前記サリチレートがアセチルサリチル酸
    及びジフルニサルからなる群から選択され、前記酢酸類
    がインドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフ
    ェナック及びエトドラクからなる群から選択され、前記
    プロピオン酸類がフルルビプロフェン、ナプロキセン、
    ケトプロフェン及びイブプロフェンからなる群から選択
    され、前記オキシカム類がピロキシカム及びイソキシカ
    ム類からなる群から選択され、そして、フエナメート類
    がメクロフェナメート及びフルフェナム酸からなる群か
    ら選択される、請求項15記載の薬剤。
  17. 【請求項１７】非抗生物質性テトラサイクリンが0.1mg/
    kg/日〜24mg/kg/日の量で存在し、そして、非ステロイ
    ド抗炎症剤が0.3mg/ヒト／日〜3500mg/ヒト／日の量で
    存在する、請求項11記載の薬剤。
  18. 【請求項１８】非ステロイド抗炎症剤が、関節炎を治療
    するのに使用される通常の抗炎症剤の用量の20％〜80％
    の量で存在する、請求項17記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】前記非抗生物質性テトラサイクリンが2m
    g/kg/日〜18mg/kg/日の量で存在する、請求項18記載の
    薬剤。
  20. 【請求項２０】前記過剰のメタロプロテアーゼに関連す
    る組織破壊性症状が、変形性関節症、角膜潰瘍、表皮水
    疱症、骨粗鬆症を含む代謝性骨疾病、基底膜に対する損
    傷を含む疾患、基底膜の細胞通過を含む疾患、及び歯囲
    疾患からなる群から選択される、請求項11記載の薬剤。
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