KR20050034713A - 비-항균성 테트라사이클린 제형을 사용하여 ｃ-반응성단백질 수준을 감소시키는 방법 - Google Patents

비-항균성 테트라사이클린 제형을 사용하여 ｃ-반응성단백질 수준을 감소시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포유동물에서 C-반응성 단백질 수준(CRP)을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 포유동물에 유효량의 비-항균성 테트라사이클린 제형을 투여함을 포함한다. 일 양태에서, 비-항균성 테트라사이클린 제형은 비-항균량의 항균성 테트라사이클린이다. 또 다른 양태에서, 비-항균성 테트라사이클린 제형은 비-항균성 테트라사이클린이다.

Description

비-항균성 테트라사이클린 제형을 사용하여 Ｃ-반응성 단백질 수준을 감소시키는 방법{METHOD FOR REDUCING C-REACTIVE PROTEIN LEVELS WITH NON-ANTIBACTERIAL TETRACYCLINE FORMULATIONS}
본 발명은 비-항균성 테트라사이클린 제형을 사용하여 C-반응성 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
C-반응성 단백질(CRP)은 급성기 반응물로서 언급되는 단백질의 특수형이다. CRP 같은 급성기 반응물은 급성 상해, 감염 또는 기타 염증성 증상, 예를 들면, 아테롬성동맥경화증에 반응하여 신체에 의해 방출된다.
아테롬성동맥경화증은 동맥에서 죽종성 플라크가 형성되는 증상이다. 죽종성 플라크는 동맥 벽의 최내층 상의 지질의 침착물, 또는 퇴행성 축적물이다. 이러한 플라크는 염증 세포를 함유한다. 죽종성 플라크의 파열은 급성 심근경색(예를 들면, 심부전)에 대한 메커니즘인 것으로 생각된다.
염증에 반응하여, CRP 같은 급성기 반응물의 방출은 예를 들면, 아테롬성동맥경화증에 기인한 관상동맥 질환의 잠재적인 마커로서 제안되어 왔다. 따라서, 현재의 연구는 CRP를 억제하고, 이에 따라 그러한 질환의 출현율을 감소시키는 약물 개발에 초점이 맞춰지고 있다. 참조[문헌: Taubes, Gary, Does Inflammation Cut to the Heart of the Matter?, Science, 12 April 2002; 296:242-245]. 예를 들면, 최근의 연구에 의하면 HMG-CoA 리덕타제 억제제(즉, 스타틴)인 프라바스타틴으로의 치료가 CRP 수준의 감소를 초래하는 것으로 보임을 보여주었다. 참조[문헌: Ridker, P., Nader, R., et al. Long Term Effects of Pravastin on Plasma Concentration of C-Reactive Protein, Circulation, 1999; 100: 230-235].
그러나, 프라바스타틴 같은 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 다수의 부작용과 연관되어 있다. 이러한 부작용에는 변비, 위통, 오심 및 구토가 포함된다.
따라서, CRP 수준을 감소시키는 종래의 치료법은 한계가 있으며 부작용이 없지 않다. CRP 수준을 감소시키기 위한 신규하고, 대안적인 우수한 치료법이 필요하다.
화합물 테트라사이클린은 테트라사이클린, 테트라사이클린 화합물, 테트라사이클린 유도체 등으로 언급되는 항생물질 화합물 부류의 일원이다. 화합물 테트라사이클린은 하기의 일반 구조를 취하고 있다:
테트라사이클린 고리 핵의 번호 매김 체계는 다음과 같다:
테트라사이클린과, 테라마이신 및 오레오마이신 유도체는 자연에 존재하며 익히 알려진 항생물질이다. 천연의 테트라사이클린은 자체의 항생물질 성질을 상실하지 않은 채 변형시킬 수 있지만, 특정 요소는 유지시켜야만 한다. 기본적인 테트라사이클린 구조에 가해지거나 가해지지 않을 수 있는 변형이 Mitscher[문헌: The Chemistry of Tetracyclines, Chapter 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978)]에 의해 고찰되었다. Mitscher에 따르면, 테트라사이클린 고리 시스템의 5 내지 9번 위치에서의 치환기가 항생물질 성질의 완전한 손실 없이 변형될 수 있다.
그러나, 기본 고리 시스템에 대한 변화 또는 4번 및 10 내지 12a번 위치의 치환기의 치환은 일반적으로, 항미생물 활성이 실질적으로 적거나 효과적으로 전혀 없는 합성 테트라사이클린을 초래하게 된다. 화학적으로 변형된 비-항균성 테트라사이클린(이하, CMT)의 일부 예로는 4-데디메틸아미노테트라사이클린, 4-데디메틸아미노산사이클린 (6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린), 4-데디메틸아미노미노사이클린 (7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린), 및 4-데디메틸아미노독시사이클린 (5-하이드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린)이 있다.
테트라사이클린은 이들의 항생물질 성질 외에도, 다수의 기타 용도가 있는 것으로 기술되어 왔다. 예를 들면, 테트라사이클린은 또한 포유동물 (인간 포함) 세포와 조직에 의해 생성된 콜라겐 파괴 효소의 활성을 비-항생물질 메커니즘에 의해 억제하는 것도 알려져 있다. 그러한 효소로는 콜라게나제(MMP-1, MMP-8 및 MMP-13), 젤라티나제(MMP-2 및 MMP-9), 및 기타 효소(예를 들면, MMP-12, MMP-14)를 포함한 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)가 포함된다. 참조[문헌: Golub et al., J. Periodont. Res. 20:12-23 (1985); Golub et al. Crit. Revs. Oral Biol. Med. 2:297-322 (1991); US 특허 Nos. 4,666,897; 4,704,383; 4,935,411; 4,9354,412]. 아울러, 테트라사이클린은 포유동물 골격근에서의 소모와 단백질 분해를 억제하고(US 특허 No. 5,045,538), 유도성 NO 신타제(US 특허 Nos. 6,043,231 및 5,523,297), 및 포스포리파제 A2(US 특허 Nos. 5,789,395 및 5,919,775)를 억제하며, 포유동물 세포에서 IL-10 생성을 증대시킨다는 것도 알려졌다. 이러한 성질은 테트라사이클린으로 하여금 다양한 질환의 치료에 유용하게끔 한다.
본 발명의 목적은 포유동물에서 C-반응성 단백질 수준을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 전술한 목적 및 기타 목적이 본 발명에 의해 성취될 수 있음이 발견되었다. 본 발명은 포유동물에서 C-반응성 단백질 수준(CRP)을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 포유동물에 유효량의 비-항균성 테트라사이클린 제형을 투여함을 포함한다.
일 양태에서, 비-항균성 테트라사이클린 제형은 비-항균량의 항균성 테트라사이클린이다. 또 다른 양태에서, 비-항균성 테트라사이클린 제형은 비-항균성 테트라사이클린이다.
본 발명은 비-항균성 테트라사이클린 제형을 투여함으로써 C-반응성 단백질 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 비-항균성 테트라사이클린 제형은 후술되는 바와 같이, 비-항균량으로 투여되는 항균성 테트라사이클린 화합물이다. 이러한 양태를 위하여, 테트라사이클린은 임상적으로 유의한 항균 활성을 지닌 임의의 그러한 테트라사이클린일 수 있다.
항균성 테트라사이클린의 일부 예로는 테트라사이클린, 및 5-OH(옥시테트라사이클린, 예를 들면 테라마이신)과 7-Cl(클로로테트라사이클린, 예를 들면, 오레오마이신) 유도체가 포함되며, 이들은 자연에 존재한다. 예를 들면, 독시사이클린, 미노사이클린 및 산사이클린을 포함한 반합성 테트라사이클린도 이러한 양태를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 데메클로사이클린 및 라임사이클린이 또한 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 비-항균성 테트라사이클린 제형은 비-항균성 테트라사이클린 화합물이다. 비-항생물질 테트라사이클린 화합물은 항생물질 테트라사이클린과 구조적으로 관련되어 있으나, 전술한 바와 같이 화학적 변형에 의해 항생물질 활성이 실질적으로 또는 완전히 제거되어 있다. 예를 들면, 비-항생물질 테트라사이클린 화합물은 이의 농도가 독시사이클린의 것보다 적어도 약 10배, 바람직하게는 적어도 약 25배 더 크지 않으면, 독시사이클린의 것에 견줄만한 항생물질 활성을 성취할 수 없다.
화학적으로 변형된 비-항균성 테트라사이클린(CMT)의 이러한 한 그룹으로는 임의의 4-데디메틸아미노테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 4-데디메틸아미노산사이클린(CMT-3), 4-데디메틸아미노독시사이클린(CMT-8) 및 4-데디메틸아미노미노사이클린(CMT-10)이 포함된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 일반적이고 특이적인 화학적으로 변형된 비-항균성 테트라사이클린 화합물의 일부 부가적인 예는 PCT/US01/16272에서 찾아볼 수 있다. 이러한 일반적이고 특이적인 화합물 모두는 본원에서 참조로 병합된다.
적합한 4-데디메틸아미노테트라사이클린 유도체의 일부 바람직한 예로는 하기 화학식 I 내지 IV의 화합물이 포함된다:
화학식 (I)
구조식 A는 4-데디메틸아미노산사이클린(CMT-3) 유도체를 나타낸다
상기식에서, R7, R8 및 R9는 각각의 경우에 함께 하기의 의미를 갖는다:
R7 R8 R9
아지도 수소 수소
디메틸아미노 수소 아지도
수소 수소 아지도
디메틸아미노 수소 아미노
아실아미노 수소 수소
아미노 수소 니트로
수소 수소 (N,N-디메틸)글리실아미노
아미노 수소 아미노
수소 수소 에톡시티오카보닐티오
디메틸아미노 수소 아실아미노
디메틸아미노 수소 디아조늄
디메틸아미노 클로로 아미노
수소 클로로 아미노
아미노 클로로 아미노
아실아미노 클로로 아실아미노
아미노 클로로 수소
아실아미노 클로로 수소
모노알킬아미노 클로로 아미노
니트로 클로로 아미노
디메틸아미노 클로로 아실아미노
디메틸아미노 클로로 디메틸아미노
아실아미노 수소 수소
수소 수소 아실아미노
(CMT-301) 브로모 수소 수소
(CMT-302) 니트로 수소 수소
(CMT-303) 수소 수소 니트로
(CMT-304) 아세트아미도 수소 수소
(CMT-305) 수소 수소 아세트아미도
(CMT-306) 수소 수소 디메틸아미노
(CMT-307) 아미노 수소 수소
(CMT-308) 수소 수소 아미노
(CMT-309) 수소 수소 디메틸아미노아세트아미도
(CMT-310) 디메틸아미노 수소 수소
(CMT-311) 수소 수소 팔미트아미드
R7 R8 R9 R2
(CMT-312) 수소 수소 수소 CONHCH2-피롤리딘-1-일
(CMT-313) 수소 수소 수소 CONHCH2-피페라딘-1-일
(CMT-314) 수소 수소 수소 CONHCH2-모폴린-1-일
(CMT-315) 수소 수소 수소 CONHCH2-피페라진-1-일
화학식 (II)
구조식 B 내지 E는 4-데디메틸아미노독시사이클린 (CMT-8) 유도체를 나타낸다.
상기식에서, R7, R8 및 R9는 각각의 경우에 함께 하기의 의미를 갖는다:
R7 R8 R9
아지도 수소 수소
디메틸아미노 수소 아지도
수소 수소 아지도
디메틸아미노 수소 아미노
아실아미노 수소 수소
수소 수소 아실아미노
아미노 수소 니트로
수소 수소 (N,N-디메틸)글리실아미노
아미노 수소 아미노
수소 수소 에톡시티오카보닐티오
디메틸아미노 수소 아실아미노
수소 수소 디아조늄
디아조늄 수소 수소
에톡시티오카보닐티오 수소 수소
디메틸아미노 클로로 아미노
아미노 클로로 아미노
아실아미노 클로로 아실아미노
수소 클로로 아미노
아미노 클로로 수소
아실아미노 클로로 수소
모노알킬아미노 클로로 아미노
니트로 클로로 아미노
(CMT-801) 수소 수소 아세트아미도
(CMT-802) 수소 수소 디메틸아미노아세트아미도
(CMT-803) 수소 수소 팔미트아미드
(CMT-804) 수소 수소 니트로
(CMT-805) 수소 수소 아미노
(CMT-806) 수소 수소 디메틸아미노
R7 R8 R9 R2
(CMT-807) 수소 수소 수소 CONHCH2-피롤리딘-1-일
(CMT-808) 수소 수소 수소 CONHCH2-피페라딘-1-일
(CMT-809) 수소 수소 수소 CONHCH2-피페라진-1-일
화학식 (III)
구조식 F는 4-데디메틸아미노미노사이클린 (CMT-10) 유도체를 나타낸다.
상기식에서, R8은 수소 또는 할로겐이고, R9는 니트로 (CMT-1002), (N,N-디메틸)글리실아미노, 및 에톡시티오카보닐티오로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 구조식 F에 관련된 화합물은 7-디메틸아미노 그룹 대신 7-트리메틸암모늄 그룹, 즉 7-트리메틸암모늄산사이클린(CMT-1001)을 갖는다.
화학식 (IV)
상기식에서, R7, R8 및 R9는 각각의 경우에 함께 하기 의미를 갖는다:
R7 R8 R9
아미노 수소 수소
니트로 수소 수소
아지도 수소 수소
디메틸아미노 수소 아지도
수소 수소 아미노
수소 수소 아지도
수소 수소 니트로
브로모 수소 수소
디메틸아미노 수소 아미노
아실아미노 수소 수소
수소 수소 아실아미노
아미노 수소 니트로
수소 수소 (N,N-디메틸)글리실아미노
아미노 수소 아미노
디에틸아미노 수소 수소
수소 수소 에톡시티오카보닐티오
디메틸아미노 수소 메틸아미노
디메틸아미노 수소 아실아미노
디메틸아미노 클로로 아미노
아미노 클로로 아미노
아실아미노 클로로 아실아미노
수소 클로로 아미노
아미노 클로로 수소
아실아미노 클로로 수소
모노알킬아미노 클로로 아미노
니트로 클로로 아미노
본 발명의 목적상 부가적인 CMT로는 4-데디메틸아미노테트라사이클린 (CMT-1), 테트라사이클린 니트릴 (CMT-2), 4-데디메틸아미노클로로테트라사이클린 (CMT-4), 4-데디메틸아미노-4-하이드록시테트라사이클린 (CMT-6), 2a-데하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린 (CMT-7), 및 1-데옥시-12a-데하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린 (CMT-9)가 포함된다.
화학적으로 변형된 테트라사이클린은 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 참조[문헌: Mitscher, L.A., The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Ch. 6, and US 특허 Nos. 4,704,383 및 5,532,227].
본 발명은 또한 전술한 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 본원에 기재된 4-데디메틸아미노테트라사이클린 화합물의 산-부가염과 금속 염을 비롯한 염을 포함한다. 이러한 염은 익히 공지된 절차에 의해 형성된다. "약학적으로 허용되는 염"이란 화합물의 독성에 실질적으로 기여하지 않는 염을 의미한다.
적합한 염의 일부 예를 들면, 기본적인 테트라사이클린 화합물과, 염산, 요오드산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염, 및 타타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 굴론산, 석신산, 아릴설폰산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 등의 유기산의 염이 포함된다.
본 발명의 신규 화합물은 제조 후에, 당해분야에 공지된 표준 방법에 의해 편리하게 정제될 수 있다. 일부 적당한 예로는 적당한 용매로부터의 결정화 또는 분배-칼럼 크로마토그래피가 포함된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 약학 조성물은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 적합한 약학적 담체(비히클) 또는 부형제 중의 테트라사이클린 화합물의 배합물을 포함한다. 담체 및 부형제의 예로는 전분, 밀크, 당, 특정 유형의 점토, 젤라틴, 스테아르산 또는 이의 염, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 지방 또는 오일, 검 및 글리콜이 포함된다.
본 발명의 테트라사이클린 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 전형적으로는, 전신 투여될 수 있다. 전신 투여는 장내 또는 비경구 투여일 수 있다. 장내 투여는 테트라사이클린의 바람직한 전달 경로이며, 적당한 희석제, 담체 등과 테트라사이클린 화합물을 포함하는 조성물이 용이하게 조제된다. 액상 또는 고형(예를 들면, 정제, 젤라틴 캡슐) 제형이 사용될 수 있다.
투여는 또한 분무기 또는 액상 연무에 의해 달성될 수 있다. 분무는 호흡계가 특히 감염된 상황에서 테트라사이클린 전달의 바람직한 경로이다. 분무기를 사용함으로써, 테트라사이클린은 숨을 들이마심을 통해 개개인의 호흡계에 직접 취해진다.
본 발명의 테트라사이클린 화합물의 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 주사)도 또한 고려된다. 당해분야에 공지되어 있는 바와 같은 통상의 희석제, 담체 등을 사용하는 제형이 화합물 전달에 활용될 수 있다.
테트라사이클린 화합물은 당해분야에 공지되어 있는 바와 같이 서방형으로 포유동물에 투여될 수 있다. 서방형 투여는 특정 기간에 걸쳐서 약제의 특정 수준을 달성하기 위한 약제 전달 방식이다.
투여되는 테트라사이클린 화합물의 양은 포유동물에서 CRP 수준을 감소시키기에 유효한 양이다. 규정된 사례에서 테트라사이클린 화합물의 실제 바람직한 양은 조제되는 특정 조성물, 적용 방식 및 치료받는 특정 피검체에 따라 변동된다. 테트라사이클린 화합물의 적정 용량은 당업자에 의해 손쉽게 결정될 수 있다.
인간에 투여되는 테트라사이클린 화합물의 최소량은 증상의 유효한 치료를 제공할 수 있는 최저량이다. 유효한 치료는 포유동물의 CRP 수준 감소이다.
포유동물에 대한 최대량은 바람직하지 않거나 용인될 수 없는 부작용을 일으키지 않는 최고량이다. 이러한 용량은 당업자에 의해 손쉽게 결정될 수 있다.
항균성 테트라사이클린의 양은 실질적으로 항균 활성을 띠지 않는 양, 즉 박테리아 생장을 유의미하게 방해하지 않는 양이다. 예를 들면, 유의미한 항균 활성을 지닌 테트라사이클린 화합물은 항균량의 10 내지 80%인 양으로 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 항균성 테트라사이클린 화합물은 항균량의 40 내지 70%인 양으로 투여된다.
투여되는 테트라사이클린의 양은 예를 들면, 1일 용량 또는 혈청 수준에 의해 측정될 수 있다. 항정 상태(steady-state) 약동학에 기초한, 항생물질 테트라사이클린의 비-항생성 1일 용량의 일부 예는 다음과 같다: 독시사이클린, 1일 2회 20 mg; 미노사이클린, 1일 1 내지 4회 38 mg; 테트라사이클린, 1일 1 내지 4회 60 mg, 옥시테트라사이클린 1000 mg/일, 데메클로사이클린 600 mg/일 및 라임사이클린 600 mg/일.
바람직한 양태에서, 독시사이클린은 약 10 내지 약 60 밀리그램, 바람직하게는 30 내지 60 밀리그램의 1일량으로 투여되지만, 인간 혈장에서 유의미한 항생 효과를 위한 역치 이하의 농도를 유지한다.
특히 바람직한 양태에서, 독시사이클린 하이클레이트는 1일 2회 20 mg 용량으로 투여된다. 그러한 제형은 미국 펜실베이니아 뉴타운 소재의 CollaGenex Pharmaceuticals, Inc.에 의해 치주 질환 치료용으로 PeriostatR이라는 이름으로 판매되고 있다.
항생성 혈청 수준 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 성인에 투여되는 두 100 mg짜리 미노사이클린 HCl 정제의 단일 용량은 1시간에 걸쳐서 0.74 내지 4.45 ㎍/㎖ 범위의 미노사이클린 혈청 수준을 생성한다.
24시간에 걸쳐서 매 6시간마다 투여되는 250 밀리그램의 테트라사이클린 HCl은 대략 3 ㎍/㎖의 피크 혈장 농도를 생성한다. 24시간에 걸쳐서 매 6시간마다 투여되는 500 밀리그램의 테트라사이클린 HCl은 4 내지 5 ㎍/㎖의 혈청 농도 수준을 생성한다.
일반적으로, 테트라사이클린 화합물은 약 0.1 내지 10.0 ㎍/㎖, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 5.0 ㎍/㎖의 혈청 농도를 생성하는 양으로 투여된다. 예를 들면, 비-항균성 제형 중의 독시사이클린은 약 0.1 내지 0.8 ㎍/㎖, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.7 ㎍/㎖의 혈청 농도를 생성하는 양으로 투여된다.
비-항균성 테트라사이클린 화합물은 박테리아의 무분별한 사멸과 내성균의 출현을 피하면서도, 항균성 테트라사이클린보다 다량으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린 (CMT-3)은 약 10 내지 약 200 mg/일의 용량으로, 또는 사람의 경우에 약 1.0 ㎍/㎖ 내지 약 10 ㎍/㎖의 혈청 수준을 생성하는 양으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 약 10 내지 약 20 mg/일의 용량은 약 1.0 ㎍/㎖의 인간 혈청 수준을 생성한다.
예를 들면, CMT는 약 0.05 내지 약 0.3 mg/kg/일의 최소량, 및 약 18 내지 약 60 mg/kg/일의 최대량으로 포유동물에 전신 투여될 수 있다. 의사는 당해 분야의 기술과 지식에 의해 지도를 받게 되며, 본 발명은 제한 없이, 목적하는 항균 활성을 성취하기에 유효한 복용량을 포함한다.
본 발명의 테트라사이클린은 포유동물에서 CRP 수준을 감소시킨다. CRP는 전술한 바와 같이 염증이 발생하는 동안 생성되는 단백질의 특수형이다.
CRP 수준의 감소를 요하는 포유동물은 상승된 CRP 수준을 갖는 포유동물이다. 예를 들면, 염증과 연관된 증상을 띠는 포유동물은 상승된 CRP 수준을 갖게 될 것이다. 염증 관련 증상으로는 예를 들면, 심장 질환, 뇌혈관 질환, 관절염, 천식, 치주염, 암 및 낭창이 포함된다.
심혈관 증상으로는 예를 들면, 심근 경색, 아테롬성동맥경화증, 및 앙기나가 포함된다. 뇌혈관 질환으로는 발작 및 동맥류가 포함된다.
본 발명의 방법으로부터 수혜를 받을 수 있는 포유동물은 임의의 포유동물일 수 있다. 포유동물의 범주에는 예를 들면, 인간, 농장 가축, 가정에서 기르는 동물, 실험실 동물 등이 포함된다. 농장 가축의 일부 예를 들면, 소, 돼지, 말, 염소 등이 포함된다. 가정에서 기르는 동물의 일부 예를 들면, 개, 고양이 등이 포함된다. 실험실 동물의 일부 예를 들면, 래트, 마우스, 토끼, 기니 피그 등이 포함된다.
하기의 예시적인 데이터는 본 발명의 좀더 상세한 이해를 제공하는 역할을 하며 어떠한 식으로도 본 발명의 유효 범위를 제한하려는 것은 아니다.
초기의 급성 관상동맥 증후 후에 병적에 등록된 환자에서 후속 플라크 파열의 예방에 있어서, 저-용량 독시사이클린(LDD) 대 위약의 유효성을 조사하기 위하여 기대되는 무작위 연구를 6개월에 걸쳐서 수행하였다.
염증의 생화학적 마커는 연구에 돌입할 때 및 환자의 서브세트에서 6개월의 요법을 행한 후 평가하였다. 총 30명의 환자가 이러한 연구를 마쳤으며 이 중 13명은 무작위로 위약 처리하였고 17명은 LDD 처리하였다. 연령, 남성, 고혈압, 당뇨병, 흡연, 이전의 심장병 전력, 관상동맥 질환의 정도, 급성 심근경색 또는 불안정한 앙기나로의 표상, 또는 LDD 처리 환자와 위약 처리 환자간의 경피 관상동맥 개입에 있어서 유의차는 없었다.
6개월간의 임상적 추적 검사에서, 위약 처리 환자와 비교하여 LDD 처리 환자에서 심혈관계 질환에 의한 사망, 심근경색 또는 트로포닌-양성 불안정 앙기나의 복합 종말점에서 차이는 없었다. 표 I에서 입증되는 바와 같이, C-반응성 단백질(CRP) 수준이 LDD에 무작위 처리된 환자들 간에서 4.8 ㎍/㎖에서 2.6 ㎍/㎖으로 46%까지 감소되었다(P＜0.05). 위약 처리 환자에서, CRP는 연구에 돌입시 5.2 ㎍/㎖이었고 6개월 시점에서 4.9 ㎍/㎖이었다(P= 유의성 없음(n.s.)).
[표 I]
급성 심근증 환자에서 C-반응성 단백질에 미치는 저-용량 독시사이클린(LDD)의 영향: 예비 데이터1
위약 저-용량 독시사이클린 (n=13 피검자) (n= 17 피검자)
기준선 CRP 수준 5.2±0.8 ㎍/㎖ 4.8±0.6 ㎍/㎖ 6개월 CRP 수준 4.9±0.72 ㎍/㎖ 2.6±0.43 ㎍/㎖
처리에 의한 감소율 5% 45%
1 각각의 값은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 26개월 값을 기준선 값과 비교하였을 때 유의성 없음(n.s.) 3P＜0.05
표 II는 기준선 CRP 수준이 좀더 높은 환자에서의 감소하는 CRP 수준에서 LDD의 우선적인 효능을 논증한다. 좀더 낮은 기준선 CRP 수준을 갖는 LDD 처리 환자는 23% 감소를 보였다 (3.0 ㎍/㎖에서 2.3 ㎍/㎖로 (P = n.s.)). 좀더 높은 기준선 CRP 수준을 갖는 환자는 7.2 ㎍/㎖에서 3.0 ㎍/㎖으로 58%까지 감소하였다 (P＜0.001). 좀더 높은 기준선 CRP를 갖는 위약 처리 환자에서, CRP 수준은 23%까지 감소하였다(7.1 ㎍/㎖에서 5.5 ㎍/㎖으로).
[표 II]
기준선에서 좀더 높은 CRP 값을 갖는 환자에서 저-용량 독시사이클린(LDD)은 C-반응성 단백질을 우선적으로 억제한다
낮은 기준선 CRP를 갖는 환자 높은 CRP를 갖는 환자 (≤5 ㎍/㎖) (＞5 ㎍/㎖) 위약 LDD 위약 LDD
기준선 CRP 2.9±0.6 3.0±0.4 7.1±0.8 7.2±0.6 6개월 CRP 4.2±0.9b 2.3±0.5b 5.5±1.1b 3.0±0.7a
처리에 의한 감소율 23% 23% 58%
a P＜0.001 bn.s.

Claims (8)

  1. 유효량의 비-항균성 테트라사이클린 제형을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 C-반응성 단백질 수준을 감소시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 테트라사이클린 제형이 비-항균량의 항균성 테트라사이클린을 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 항균성 테트라사이클린이 테라마이신, 오레오마이신, 독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 라임사이클린, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 테트라사이클린 제형이 비-항균성 테트라사이클린을 포함하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 비-항균성 테트라사이클린이 CMT-1, CMT-2, CMT-4, CMT-6, CMT-7 또는 CMT-9, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 테트라사이클린이 CMT-3, 또는 이의 동족체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 테트라사이클린이 CMT-8, 또는 이의 동족체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 테트라사이클린이 CMT-10, 또는 이의 동족체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
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