JP2676080B2 - 非抗バクテリア性テトラサイクリン組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 テトラサイクリンは周知の広いスペクトルの抗生物質
である。最近、抗生テトラサイクリンはまた例えば哺乳
動物コラゲナーゼ、マクロファージエラスターゼ、およ
びバクテリアコラゲナーゼのようなコラーゲン破壊酵素
の活性を阻害することが発見されている。例えば、テト
ラサイクリンは最近歯根膜の病気、急激に進行する成人
の歯根膜炎、および局部的な児童の歯根膜炎の治療に有
用であることが見出されている。抗生テトラサイクリン
はまた非感染性角膜潰瘍の治療、病的に過剰な骨再吸収
の治療、リウマチ様関節炎の治療、および一般には過剰
のコラーゲン破壊によって特徴づけられるこれらの病気
の治療に有用である。 試験管内の試験では抗生テトラサイクリンは （１）白血球および軟骨細胞のコラゲナーゼ活性を阻害
する。 （２）パラチロイドホルモン，菌体内毒素，またはプロ
スタグランジンE₂のいづれかによって導かれる組織培養
中の骨再吸収の減少、および （３）細胞培養中のマクロファージコラゲナーゼおよび
エラスターゼ活性の減少。 を示した。 また、生体内の試験では糖尿病ラットの治療において
抗生テトラサイクリン，ミノサイクリンは （ａ）歯肉または皮膚における病的に過剰なコラゲナー
ゼ活性の減少、 （ｂ）病的な皮膚コラーゲン再吸収の減少、 および （ｃ）病的に過剰な胞状骨喪失の減少。 を示すことを見出した。 更に、臨床的には、正規および低い投薬レベルの抗生
テトラサイクリン（ミノシン，アクロマイシン、および
ビブラマイシン）はヒトの歯根膜嚢におけるコラゲナー
ゼ活性を減少することが見出され、正規投薬レベルのテ
トラサイクリンは、ヒトにおける治りにくい非感染性角
膜潰瘍、哺乳動物のコラゲナーゼによって仲介されると
信じられている障害の治癒をもたらした。 しかしながら、商品として入手可能な抗生テトラサイ
クリンは抗コラーゲン溶解剤として有効ではあるけれど
も、継続的あるいは例えば２週間投与−３ケ月停止−２
週間投与−３ケ月停止というような挿入的のいづれにお
いても長期間の使用は例えば腸内不調，イーストや菌の
過剰成長，耐抗生性バクテリアの成長等の長期間抗生物
質を使用した場合の通常の合併症にかかりやすくなる。 したがって本発明の目的は長期間の抗生物質の使用に
伴う通常の合併症を同時に引き起こすことのないテトラ
サイクリンにもとづいた組成物、特に過剰なコラーゲン
破壊によって特徴づけられる病気もしくは状態の治療に
おいて抗コラーゲン溶解活性を有するテトラサイクリン
の利用を提供することにある。 本発明の他の目的はテトラサイクリン含有組成物と抗
コラゲナーゼ剤のような組成物の使用を提供し、その一
方では同時に過剰コラーゲン破壊により特徴づけられて
いる種々な病気や状態の治療における新規な組成物およ
びこのような組成物の応用を提供することにある。 本発明のこれらの目的そして他の目的がいかに達成さ
れるかはここになされる開示と図面を参照すれば明らか
になるであろう。 〔発明の要約〕 有効な抗生もしくは抗バクテリア活性を実質的に有し
ないテトラサイクリンは抗コラーゲン破壊酵素活性もし
くは抗コラゲナーゼ活性を有することが見出されてい
る。更に詳しく述べれば、有効な抗生もしくは抗バクテ
リア活性を実質的に有しないテトラサイクリンはコラー
ゲン溶解酵素活性およびコラーゲン再吸収を阻害する能
力を有することが見出されている。 テトラサイクリンは炭素からなる環の４個からなる化
合物として特徴づけられており、そして抗微生物もしく
は抗生物質として知られている。しかしながらすべての
テトラサイクリンが抗微生物もしくは抗生的性質を有し
ているわけではない。テトラサイクリンのうちのいくつ
かのものは抗微生物もしくは抗バクテリア活性を実質的
に示さないが、一方では他のテトラサイクリンはいくら
かの抗微生物もしくは抗生活性を示すけれども病気の治
療において化学療法剤もしくは抗生物質として有用であ
るという程度までの抗微生物もしくは抗バクテリア活性
は有しない。抗微生物もしくは抗生活性を全く示さない
かもしくは実質的に示さないかもしくは不充分に示すこ
れらテトラサイクリンは本発明の実施において有益に用
いられる。本発明の実施において特に有用であるテトラ
サイクリンはデジメチルアミノテトラサイクリンであ
る。しかしながら指摘したようにもしあるとしても充分
な抗微生物活性を有しない他のテトラサイクリンはまた
本発明の実施において有用である。 一般にテトラサイクリンは現在見出されていることで
あるが、抗微生物もしくは抗生活性を有するか否かにか
かわらず、すべて抗コラーゲン破壊酵素活性もしくは抗
コラゲナーゼ活性を有している。この抗コラゲナーゼ活
性はテトラサイクリンのユニークな構造、即ちテトラサ
イクリンの特性であり、そしてテトラサイクリンが有す
る特殊な４個の炭素からなる環のせいであるらしい。 観察するにつれて、テトラサイクリンの炭素からなる
環である核におけるカルボニル部分はそれらがカルシウ
ムや亜鉛等の金属イオンとキレートを形成するが故にこ
れら化合物の抗コラーゲン溶解活性にとって重要である
と信じられている。これは言及されるコラーゲン生成酵
素が金属依存性である故に重要な性質である。 テトラサイクリンの作用は、本発明の実施にあたって
抗コラーゲン溶解剤として過剰コラーゲン破壊によって
特徴づけられる状態または病気にかかっているヒトの治
療において用いられる場合、テトラサイクリンは例えば
歯肉組織への直接塗布、例えば過剰なコラゲナーゼ活性
が含まれている歯根膜炎の治療の場合において、そして
例えば蓐瘡性潰瘍、糖尿病性潰瘍、表皮水疱症のような
潰瘍性障害の治療においてのように局部的に用いられる
場合もあるが、全身的に作用するようである。本発明の
実施において、テトラサイクリンは随伴する状態の治療
に適した使用の既知のモードのいかなるものにおいても
用いられるであろう。コラゲナーゼ活性を減少させるた
めに、もしくは抗コラーゲン溶解剤として用いる場合に
抗コラゲナーゼ有効量を有する本発明の非抗微生物もし
くは非抗生テトラサイクリンの投薬量は抗微生物剤もし
くは抗生物質として用いられる場合の一般的なテトラサ
イクリンの投薬量と同程度であるかもしくはそれより若
干多めとすることが出来るであろう。加うるに該投薬量
は、しかしながら病気の治療に使用される場合における
抗微生物もしくは抗生テトラサイクリンの利用に関して
例えば５〜50％の標準的な投薬量のような一般に行われ
ている抗微生物テトラサイクリンの標準的な投薬量また
はレベルよりも実質的に低いあるいはほんの数分の１に
すぎないあるいは取るに足りない量とすることができ
る。 〔実施例〕 テトラサイクリン，ミノサイクリンおよびデジメチル
アミノテトラサイクリン（CMT）のストック溶液の調製 ミノサイクリン，デジメチルアミノテトラサイクリン
（CMT）およびテトラサイクリンのストック溶液は水性
溶液として調製された。これらの溶液はこれらテトラサ
イクリンの各々の抗バクテリア活性を測定するために用
いられるものである。ミノサイクリンはシグマ化学会社
（セントルイス，ミズリー，ロット＃60F−0048）から
得られた。テトラサイクリンはまたシグマ化学会社（セ
ントルイス，ミズリー、ロット＃103F−0350）から得ら
れ、そしてデジメチルアミノテトラサイクリンはジェ
ー．エイチ．ブース等〔アメリカ化学会誌第80巻、第16
54頁（1958）〕およびジェー．アール．デー．マッコー
ミック等〔アメリカ化学会誌第79巻第2849頁（1957）〕
の方法によって合成的に調製された。該ストック溶液は
該化合物の各々のミリリットル当り100マイクログラム
を含む水性溶液として調製された。ミノサイクリン，テ
トラサイクリン，もしくはデジメチルアミノテトラサイ
クリンの各々の10.00mgに対して蒸溜水の10mlが添加さ
れそして該懸濁液が100.0mlの容量フラスコ中において
旋回撹拌された。該化合物の懸濁液の各10mlに対して1.
0N水酸化ナトリウム1.0mlが添加され各々の化合物の透
明な溶液を得た。蒸溜水70mlが各溶液に添加されそして
pHは1.0N塩酸の適当量の添加によってpH8.0〜8.3に調節
された。各々の溶液は蒸溜水の添加によって容量フラス
コ中で100.00mlにされた。これら化合物の各々の最終的
な濃度は1mlに対し100マイクログラムであった。該スト
ック溶液はそれらが使用されるまで冷蔵庫に保管され
た。ストック溶液は毎日新しく作られた。 抗微生物活性の喪失の証拠 試験管内証拠： デジメチルアミノテトラサイクリン（CMT）が抗微生
物活性を減小したことを実証するために比較試料が該化
合物の各々の最小阻害濃度（MIC）から作成された。ミ
ノサイクリン，テトラサイクリン，そしてデジメチルア
ミノテトラサイクリンのMICの比較は下記の方法で行わ
れた。3.0mlの無菌脳・心臓浸漬（BHI）ブロス（DIFC
O）が入っている一連の試験管に対して、適当量のミノ
サイクリン，デジメチルアミノテトラサイクリン、およ
びテトラサイクリンのストック溶液が添加され第１表に
示される濃度にされた。各試験管はそれから無菌BHIブ
ロスによって最終容積の4.0mlに調節された。該一連の
試験管の各々はその後37℃で孵置されていたバチルス
セレウスの24時間ブロス培養物の0.1mlを接種された。
該試験管はそれから旋回撹拌されそして37℃で、24時間
孵置された。該試験管はそれから濁度によって測定され
た成長の存在もしくは不存在を判断された。抗微生物活
性に対するこれらの比較評価の結果は第１表に記録され
ている。デジメチルアミノテトラサイクリンがバチルス
セレウスに対して検出可能な抗バクテリア活性を有しな
いということは明白であった。それはテトラサイクリン
よりも100倍以上活性が小さく、そしてミノサイクリン
よりも1,000倍以上活性が小さかった。バチルス セレ
ウスはこれら抗生物質に対して非常に鋭敏であるが故に
テトラサイクリン検定のために日常用いられているので
試験微生物として用いられた。該微生物はアメリカタイ
プ培養物コレクション（ATCC＃11778）から得られた。 生体内証拠： 通常の動物および糖尿病に患っている動物はデジメチ
ルアミノテトラサイクリンの生体内活性を測定するため
の比較研究において、無治療もしくはメトロニダゾール
もしくはデジメチルアミノテトラサイクリンによって治
療されているかのいずれかであった。 本研究においては、ラットの４つの異なったグループ
が用いられた。グループＩは正常な口腔内のフローラを
潜在的に有する通常のラットの無治療対照グループであ
り、グループIIはストレプトゾトシンの投与によって糖
尿病に患っている糖尿ラットの無治療対照グループであ
り、グループIIIはメトロニダゾールにより経口的に治
療された糖尿グループであり、そしてグループIVはデジ
メチルアミノテトラサイクリンによって経口的に治療さ
れた動物の糖尿グループであった。 該試験の終末において、ラットは犠牲にされそしてサ
ンプルは無菌カレットによって動物のこれらグループの
各々からラットの臼歯の歯肉縁部から採取されそしてブ
ロスに移されそして72時間37℃で孵置された。単離され
た微生物にメトロニダゾールもしくはデジメチルアミノ
テトラサイクリンのいづれかが投与され、次いでフロー
ラの組成において大きな変化があるかどうかを測定する
ために比較された。 歯肉サンプルから得られた微生物の単離および同定の
結果は次の通りである。 （１）無治療通常対照動物は他のいかなるグループにお
ける動物よりも若干多く微生物の存在を示しそして成長
の量およびバクテリア組成によって容易に同定された。
（２）メトロニダゾールが投与された糖尿動物は他のい
かなるグループよりも歯肉サンプルからの成長が少なく
そしておもにグラム陽性球菌を有した。（３）無治療糖
尿対照動物およびデジメチルアミノテトラサイクリンを
投与された糖尿動物は歯肉サンプルから得られた成長量
において、そして各サンプルのバクテリア組成において
本質的に識別不可能であった。これらの結果は第２表に
まとめられる。 これら生体内研究は明らかに予期されたことではある
が、メトロニダゾールはクレバス状のミクロフローラに
おいてグラム陰性好気性微生物を優先的に抑制し、一方
デジメチルアミノテトラサイクリンもしくはCMTは抗生
テトラサイクリンの効果と対比してクレバス状ミクロフ
ローラに対する検出可能な如何なる影響も有しないとい
うことを示していた。 ゴルブ等（歯根膜研究雑誌第18巻、第516頁、1983）
は抗生テトラサイクリンがメトロニダゾールについて上
記した効果と同様に糖尿ラットのクレバス状フローラに
おけるグラム陰性嫌気性微生物を抑制することを示し
た。 抗コラーゲン溶解酵素活性の証拠 試験管内証拠： 哺乳類コラゲナーゼのようにカルシウム依存性メタロ
プロテアーゼであるバクテリアコラゲナーゼ（C.ヒスト
リチウムより）はCMTの0.20もしくは60μg/mlの存在下
において〔³H−メチル〕コラーゲンと共に18時間、27℃
で孵置されそしてその結果は第１図に示される。CMTの
不存在下において、孵置混合物中のバクテリアコラゲナ
ーゼレベルを10〜100ngから増大することは予期された
ことではあるが、放射能ラベルされたコラーゲン基質
（40〜90％）の崩壊を増大する。同様なパターンは20μ
g/mlのCMTが添加された時に見られるが、しかしバクテ
リアコラゲナーゼ（10〜100ng）のすべてのレベルで、
コラーゲンの衰退はCMT不存在下においてみられるより
も低かった。CMTの濃度を60μg/mlに増加することは本
質的に完全に試験された酵素レベルのすべてにおいてコ
ラゲナーゼ活性を阻害した。 他の試験が行われた。この実験においてはバクテリア
コラゲナーゼの単一レベルが（ａ）CMTの広範囲の濃度
（0.2,10,20そして60μg/ml）で、および（ｂ）メタロ
プロテアーゼ、EDTA、およびフェナントロリンの既知の
阻害物質によって孵置された。第１実験におけると同様
に、10ngのコラゲナーゼがCMT不存在下において27℃の
孵置で18時間後に利用出来る放射能ラベルされたコラー
ゲン基質の約半分を崩壊した（第２図）。２μg/mlCMT
の非常に低い濃度は約20％までコラゲナーゼ活性を阻害
したが、一方10〜60μg/mlCMTの濃度は約90％活性を削
減した。これらより高濃度CMTはテトラサイクリン（CMT
を含む）の金属結合特性がそれらの抗コラーゲン溶解酵
素の性質の少なくとも部分的にでも原因となっていると
云う仮説に矛盾することなくキレート剤、EDTA、および
フェナントロリンと同じ程度にまでコラゲナーゼ活性を
阻害した。 第３の実験が行われそして結果は第３図に提供され
る。この実験において、放射能ラベルされたコラーゲン
分子はコラーゲン溶解酵素活性を有するとして知られて
いるラット白血球の抽出物と共に孵置された（18時間、
27℃）。この哺乳類コラゲナーゼは調製０〜60μg/mlCM
Tと共に、もしくはコラゲナーゼ−阻害物質、EDTAもし
くは、フェナントロリンと共に孵置された。コラゲナー
ゼはそれ自体によって利用出来るコラーゲン基質の約55
％を崩壊した。この実験において、２〜10μg/mlのCMT
はコラゲナーゼ活性を約20％にまで削減し、一方20およ
び60μg/mlは約85％活性を削減した。二つの金属キレー
ト剤、EDTAとフェナントロリンは白血球コラゲナーゼが
正常な活性に対して金属イオン、カルシウムおよび亜鉛
の存在に依存することが知られているので、予期される
ようにこの哺乳類コラゲナーゼの活性を完全に阻害し
た。何故にこの哺乳類コラゲナーゼ調薬がバクテリアコ
ラゲナーゼ調薬よりも高いCMT濃度を必要としたかの理
由は同程度の阻害を達成するために２倍の量が必要であ
ったと信じられている。第１に哺乳類コラゲナーゼは高
度に精製されたバクテリア酵素に比べて比較的不純な酵
素であった。かくしてCMTはコラゲナーゼとの反応に加
えて白血球調製において他のメタロープロテアーゼ（た
とえばゲラチナーゼ）と反応した可能性があり、かくし
て阻害物質CMT/コラゲナーゼ比を効果的に削減する。第
２に、白血球は高レベルのカルシウムイオンを含みそし
て初期の実験はコラゲナーゼ／テトラサイクリン混合物
へのカルシウムの添加は酵素活性の阻害に打克つことが
出来ることを示した。 生体内証拠： ４つに分割されたラットのグループが提供された、一
つのグループ（対照）は全対照調査を通じて無治療の状
態にしておかれ、第２（糖尿もしくはＤグループ）は前
に述べたようにストレプトゾトシンのI.V.注射によって
糖尿病にされ、第３のグループは糖尿病にされその後抗
生メトロニダゾールを１日当たり75mg経口投与され（Ｄ
＋メトロニドグループ）、そして第４グループは糖尿病
にされそして“CMT"を１日当たり20mg毎日のペースで経
口的に投与された（Ｄ＋“CMT"グループ）。これらの投
薬量はヒトに対して治療のために投与された場合のこれ
ら薬剤の各々の毎日の投薬量の1/10である。1/10の値は
ミノサイクリンを用いた以前の研究における糖尿ラット
に対する投薬量と同一でありそしてそれはラットの結合
組織に有益な変化を生ずることが見出された。実験対照
調査の間数度ラットが体重を測定された。実験の最終日
（37日目）に、血液のサンプルはグルコース分析のため
に各々のラットからとられ、該動物は体重を測定されそ
して殺された。各々のラットからの完全な皮膚（頭、
足、生殖器の部分を除く）と口腔歯肉が解体され、重さ
を測定され、細かく刻まれ、抽出され（すべての手順は
４℃で行われた）そして該抽出物は部分的に硫酸アンモ
ニウム沈澱によって精製される。皮膚および歯肉抽出物
のコラゲナーゼ活性は基質として放射能ラベルされたコ
ラーゲンと共に孵置を行った後測定された（皮膚抽出物
は¹⁴Cグリシンラベルされたコラーゲン微小繊維と共に3
5℃、48時間孵置され、一方歯肉抽出物は〔³H−メチ
ル〕コラーゲン分子と共に27℃、18時間孵置された。 ラットを殺すのに先立って、副歯肉斑局面サンプルが
あごの部分から各々の動物について採取された。サンプ
ルは直ちに予備調整されたブロスの中へ入れられた（嫌
気性微生物を保護するために）そして嫌気性条件下に孵
置され、そしてグラム陽性、グラム陰性、および運動性
の微生物の比較的多数が測定された。 第４図にみるように、37日にわたる対照調査で対照ラ
ットは体重を増加するが、一方無治療糖尿病（Ｄグルー
プ）は徐々に体重を失くした。毎日のメトロニダゾール
治療はＤラットにおける体重損失を遅らせる効果はな
く、一方ＤラットのCMTによる毎日の治療は完全に体重
損失を阻止した。加うるに、実験の終わりに際して（30
日目）CMTで処理した該“D"ラットは非糖尿対照に匹敵
する状況で体重を増加し始めた。一方非治療のＤラット
は同じ期間体重が減少し続けた。 第５図のデータは類似の変化のパターンを示す。Ｄお
よびＤ＋メトロニドグループは37日対照調査の終わりま
でに皮膚主要部の50％以上を喪失し、一方毎日のペース
でCMTによってＤラットを治療することは皮膚主要部の
喪失を阻止した（皮膚喪失は糖尿状態の余病である）。 第３表のデータは糖尿グループのすべて（Ｄグルー
プ;D＋メトロニドグループ;D＋CMTグループ）が正常血
糖（104mg％）対照ラットと比べてひどく過血糖（638〜
850mg％血液グルコースレベル）であることを示す。糖
尿ラットをメトロニダゾールで治療することはたとえメ
トロニダゾール（抗微生物）−治療ラットにおける血液
グルコースが若干削減する（第３表）としても糖尿皮
膚，第３表、もしくは糖尿歯肉，第６表、において病理
学的に過剰なコラゲナーゼ活性に絶対的な影響を持たな
い。たとえCMT治療が血液グルコース濃度に対してメト
ロニダゾールよりも少ない影響を有するものと思われて
も、著しく対照的にこの変性テトラサイクリンは第３図
および第６図に示すように約50％まで皮膚および歯肉コ
ラゲナーゼ活性を劇的に阻害した。これらのデータはCM
Tが生体内において標準抗生テトラサイクリンと同様に
哺乳類コラゲナーゼ活性（およびコラーゲン再吸収）を
阻害するか、クレバス状ミクロフローラに顕著に影響す
ることなくしてこの治療学的効果を達成することが出来
ると云うことを示すものである。 この開示と本発明の実施における重点は非抗微生物性
もしくは非抗バクテリア性テトラサイクリンとしてのデ
ジメチルアミノテトラサイクリンにおかれるのであるけ
れども、他の実質的に非抗微生物もしくは非抗バクテリ
ア性例えば６α−ベンジルチオメチレンテトラサイクリ
ンのようなテトラサイクリンはまた有用であり、このよ
うなテトラサイクリンとしては下記の構造式を有するも
のがある。 また有用なものとしては下記の構造式を有するテトラ
サイクリンのニトリル置換体がある。 更に有用なものとしては下記の構造式を有するテトラ
サイクリンのモノＮ−アルキルアミドがある。 また有用なものとして下記の構造式を有する６−フル
オロデメチルデオキシテトラサイクリン および下記の構造式を有する7,11α−ジクロロテトラサ
イクリンがある。 本発明の特殊な非抗微生物性もしくは非抗バクテリア
性テトラサイクリンはそれ自体、もしくは例えば塩酸塩
のような塩の形で適宜用いられる。他の水溶性塩、例え
ばナトリウムもしくはカリウム塩もまた用いられ得る。 本発明のテトラサイクリンはまた上記したように本発
明のテトラサイクリンが抗コラーゲン溶解剤として総合
的に有効であると思われるので経口投与のためにカプセ
ルにされ得る。本発明のテトラサイクリンはまた錠剤、
カプセル、万能薬等の形状で調合され得る。本発明のテ
トラサイクリンは筋肉内もしくは腹膜への投与のために
溶液もしくは懸濁液の形状で調合され得る。加うるに、
テトラサイクリンはまた例えば歯根膜病の治療の場合に
おいて例えば歯根膜嚢の中へ直接に供与するためのよう
な局所的もしくは局部的使用のためポリマー担体もしく
は供与システムに取り入れられるかまたは調製され得
る。 本発明のテトラサイクリンの中へ取り入れるために用
いられる適当なポリマー物質はエチレンビニルアセテー
ト，ポリカプロラクタム，ポリウレタン，エチレンセル
ロースを含み、そしてそれらはテトラサイクリンがそれ
らの中に取り入れられもしくは分散された後、繊維、シ
ート、フィルムもしくは粒子、もしくは歯根膜病等の治
療のために、もしくは病的コラーゲン破壊もしくは再吸
収を示す患部への直接塗布のために適当な形状に形成も
しくは造形され得る粒状物質に適宜形成もしくは造形さ
れる。 本発明と同じ分野の専門家にとっては明白なように、
前述の開示を対照すれば、本発明の実施においてその精
神あるいは範囲から逸脱することなく多くの調節、修
正、代用が可能である。

【図面の簡単な説明】 第１図は試験管内でのバクテリアコラゲナーゼ活性にお
ける本発明のテトラサイクリンの影響をグラフ的に説明
するものであり、試験管内でのバクテリアコラゲナーゼ
活性の増大するレベル（10〜100ng）に対するCMTの二つ
の異なった濃度（20〜60μg/ml）の影響を示す。 第２図は試験管内でのバクテリアコラゲナーゼ活性に関
して本発明のテトラサイクリンの増大する濃度の影響を
グラフ的に説明するものであり、試験管内でのバクテリ
アコラゲナーゼ（10ng）活性に対する“CMT"の増大した
濃度（２〜60μg/ml）の影響を示す。 第３図は試験管内でのラット顆粒球コラゲナーゼ活性に
対する本発明のテトラサイクリンの増大する濃度の影響
をグラフ的に説明するものであり、試験管内でのラット
顆粒球コラゲナーゼ活性に対する“CMT"の増加する濃度
（２〜60μg/ml）の影響を示す。 第４図は本発明のテトラサイクリンの経口投与を受けた
糖尿ラットの体重を他の薬剤を投与された他のラットと
比較してグラフ的に説明するものであり、糖尿ラットに
メトロニダゾールもしくは“CMT"（20mg/日）を経口投
与した場合の体重増加に対する影響を示す。 第５図は本発明のテトラサイクリンを投与された糖尿ラ
ットの皮膚重量に対する影響をグラフ的に説明するもの
であり、糖尿ラットにメトロニダゾールもしくは“CMT"
（20mg/日）経口投与した場合の糖尿病を誘引しそして
薬剤治療を開始してから37日後の皮膚質量に対する影響
を示す。 第６図は本発明のテトラサイクリンの投与の後の歯肉組
織におけるコラゲナーゼ活性に対する糖尿病ラットにお
ける影響をグラフ的に説明するものであり、糖尿ラット
にメトロニダゾールもしくは“CMT"を経口投与した場合
の歯肉組織内のコラゲナーゼ活性に対する影響を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヌンガバラム エス．ラママーシー アメリカ合衆国 11787 ニユーヨーク, スミスタウン，ライマン コート 10 (72)発明者 ローン エム．ゴルブ アメリカ合衆国 11787 ニユーヨーク, スミスタウン，ウイツトニー ゲート 29 (56)参考文献 米国特許3636202（ＵＳ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ Ｖｏｌ．100 96203ａ （1984)

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．ヒトに対する抗コラゲナーゼ有効量で実質的に有効
   な抗バクテリア活性を有せずそして抗コラーゲン破壊酵
   素活性もしくは抗コラゲナーゼ活性を有するテトラサイ
   クリンと、その担体とからなる組成物であって該担体は
   該テトラサイクリンを放出してヒトに投与するために適
   した固体の生理学的に受け入れられるポリマーマトリク
   スであり、該テトラサイクリンはヒトに対する抗コラゲ
   ナーゼ有効量で該組成物中に含まれ、該テトラサイクリ
   ンはデジメチルアミノテトラサイクリン，下記の構造式 を有するテトラサイクリンのニトリル置換体,6α−ベン
   ジルチオメチレンテトラサイクリン，下記の構造式を有するモノＮ−アルキルアミドテトラサイクリン,6−
   フルオロデメチルデオキシテトラサイクリン，および7,
   11α−ジクロロテトラサイクリンからなるグループから
   選ばれることを特徴とする過剰なコラーゲン破壊により
   特徴づけられている病気の治療に使用される非抗バクテ
   リア性テトラサイクリン組成物 ２．該担体はヒトに投与しそして該担体から該テトラサ
   イクリンを放出するために適した生理学的に受入れ可能
   な固体ポリマーマトリックスである特許請求の範囲１に
   記載の非抗バクテリア性テトラサイクリン組成物 ３．該担体はエチレンビニルアセテートのポリマー，ポ
   リカプロラクトン，ポリウレタン，およびエチレンセル
   ロースから成るグループから選ばれた特許請求の範囲１
   に記載の非抗バクテリア性テトラサイクリン組成物