EA013819B1 - Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения - Google Patents

Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения Download PDF

Info

Publication number
EA013819B1
EA013819B1 EA200401169A EA200401169A EA013819B1 EA 013819 B1 EA013819 B1 EA 013819B1 EA 200401169 A EA200401169 A EA 200401169A EA 200401169 A EA200401169 A EA 200401169A EA 013819 B1 EA013819 B1 EA 013819B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tetracycline
alkyl
tetracycline compound
compound
compounds
Prior art date
Application number
EA200401169A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401169A1 (ru
Inventor
Марк Л. Нельсон
Квази Охеменг
Роджер Фречетт
Мохамед И. Исмаил
Лора Макинтайр
Тодд Баузер
Пол Абато
Виктор Эму
Харегевейн Эссефа
Джоел Берняк
Бина Бхатиа
Джексон Чен
Оак Ким
Рашид Мечиче
Лаксма Редди Н.
Этул К. Верма
Питер Виски
Тадеуш Уорчол
Иван Яначков
Original Assignee
Паратек Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Паратек Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Паратек Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA200401169A1 publication Critical patent/EA200401169A1/ru
Publication of EA013819B1 publication Critical patent/EA013819B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

Рассмотрены аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения, фармацевтические композиции и способы их применения.

Description

Развитие тетрациклиновых антибиотиков явилось прямым результатом систематического скрининга образцов земли, собранных во многих частях мира для доказательства наличия микроорганизмов, способных к созданию бактериоцидных и/или бактериостатических композиций. Первое из этих новых соединений стало доступным в 1948 г. под названием хлортетрациклин. Два года спустя стал доступным окситетрациклин. Определение химической структуры этих соединений подтвердило их схожесть и привело к созданию аналитической базы для производства третьего члена этой группы в 1952 г. - тетрациклина. Новое семейство тетрациклиновых производных без метильной группы, присоединенной к кольцу, стало публично доступным в 1967 г.
Последующий поиск был сосредоточен на развитии новых композиций тетрациклинового антибиотика, эффективных при различных терапевтических состояниях и путях введения. Новые аналоги тетрациклина были также исследованы, чтобы доказать их равенство или даже большую эффективность по воздействию, чем первоначально внедренные тетрациклиновые соединения. Примеры включают И8 3957980; 3674859; 2980584; 2990331; 3062717; 3557280; 4018889; 4024272; 4126680; 3454697 и 3165531. Эти патенты являются представительными с точки зрения раскрытия ряда фармацевтически активных композиций тетрациклина и аналогов тетрациклина.
Исторически, вскоре после их первоначального развития и введения, тетрациклины были определены как обладающие высокой фармакологической эффективностью против рикеттсиоза; множества грамположительных и грамотрицательных бактерий; и агентов, ответственных за венерическую лимфогранулему, бассейновый конъюнктивит и пситтакоз. Следовательно, тетрациклины стали известными как широкий спектр антибиотиков. В связи с последующим установлением их антимикробной активности ίη νίίΓΟ, эффективности в экспериментальных инфекциях и фармакологических свойствах, тетрациклины как класс стали широко использоваться для терапевтических целей. Однако это широко распространенное использование тетрациклинов и для тяжелых и для незначительных заболеваний и недомоганий, привело к появлению устойчивости непосредственно к этим антибиотикам даже среди очень восприимчивых бактериальных разновидностей, как сосуществующих, так и патогенных (например, пневмококков и Сальмонеллы). Увеличение устойчивых к тетрациклину организмов привело к общему ухудшению процесса использования тетрациклиновых композиций и композиций аналогов тетрациклина при выборе антибиотика.
Сущность изобретения
В одном из воплощений изобретение относится к соединениям тетрациклина формулы (I)
где
К1 и К2 связаны, чтобы образовать 5 или 10-членное кольцо, возможно включающее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N и О и, возможно замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из С1-6алкила, или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
В частных случаях К1 и К2 связаны, чтобы образовать пиролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо
возможно замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из С1-6алкила, при этом * обозначает точку присоединения в 9 положении тетрациклиновой кольцевой системы.
Изобретение также относится, по крайней мере частично, к соединениям тетрациклина формул:
- 1 013819
к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.
Изобретение также относится, по крайней мере частично, к соединениям тетрациклина формулы (III)
где:
I5 и I6 каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, возможно замещенный галогеном, гидроксилом, карбоксилатом, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алкокси, или 5-10-членным гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; фенилом, возможно замещенным одной или более групп независимо выбранных из гидроксила, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С16алкоксикарбонила, и циано; или 5-10-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О, и возможно замещенньм одной или более групп, независимо выбранных из гидроксила, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, и циано; С3-6циклоалкил, С2-6алкенил, фенил, 56-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8, сульфонил, замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил, или
I5 и I6 связаны, чтобы образовать 5-10-членное кольцо, возможно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N и О, и возможно замещенное одной или более групп независимо выбранных из С1-6алкила, галогена, и С1-6алкоксикарбонила, где замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил замещены С1-6алкилом, возможно замещенным одной или более групп независимо выбранных из амино, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино и фенила, фенилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8; гидроксилом, С1-6алкокси, амином, С1-6алкиламином, диС1-6алкиламином, или 5-6-членным гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν и О; и
I7 и I8 каждый представляет собой водород;
X представляет собой СК6 К6;
К4 представляет собой ΝΚ4Κ4 ;
К4' и К4 каждый независимо представляет собой С1-6алкил;
Э Э' 5 1 П 11 1 о
К , К , К , К , К и К каждый представляет собой водород;
К5 представляет собой гидроксил или водород;
К6 и К6 каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
К7 представляет собой водород;
К8 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение также относится к соединениям формулы, приведенным в табл. 1 и их фармацевтически приемлемым сложным эфирам и солям.
Изобретение также относится, по крайней мере частично, к фармацевтическим композициям, содержащим аминометилтетрациклиновые соединения, описанные выше, в том числе из табл. 1 или иным способом описанные в настоящем изобретении. Фармацевтические композиции предпочтительно содержат эффективное количество соединения миноциклина и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом воплощении, изобретение также относится, по крайней мере частично, к способам применения аминометилтетрациклиновых соединений по изобретению (например, формул (I), (III), табл. 1 или иным способом описанных в настоящем изобретении), для лечения тетрациклин-зависимых состояний у субъектов.
Изобретение относится также, по крайней мере частично, к способу синтеза аминоалкилтетрациклинового соединения. Способ включает контактирование тетрациклиновые соединения с реагентом аминоалкилирования в подходящих условиях, с образованием аминоалкилтетрациклинового соединения.
В другом воплощении, изобретение также относится способ лечения состояния, реагирующего на воздействие тетрациклина, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту соединения по любому из пп.1, 4, 5 или 10.
- 2 013819
При этом состояние, реагирующее на воздействие тетрациклина, представляет собой бактериальную инфекцию, которая может быть связана с Е. со11., 8. Лигеи8., Е. 1аеса118., грамположительными или грамотрицательными бактериями.
Способ лечения предусматривает, что соединение тетрациклина вводят с фармацевтически приемлемым носителем.
Детальное описание изобретения
Изобретение относится к соединениям тетрациклина формулы (I)
где
К1 и К2 связаны, чтобы образовать кольцо или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сложным эфирам.
В одном из воплощений К1 и К2 связаны, чтобы образовать пяти или шестичленное кольцо. В другом К1 и К2 связаны, чтобы образовать шестичленное кольцо. К1 и К2 могут быть связаны с помощью цепи атомов таких как, например, -(СН2)5-6, -(СН2)1-5-СН=СН-(СН2)1-5-, -(СН2)1-5-О-(СН2)1-5-, -(СН2)1-5-КК(СН)1-5 и так далее. Образованное кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным. Например, К1 и К2 могут быть связаны, чтобы образовать пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиридиновое кольцо или пиразинильное кольцо.
В дальнейшем воплощении соединение тетрациклина представляет собой:
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сложные эфиры.
В одном из воплощений изобретение относится к аминометилтетрациклиновому соединению формулы (II)
где I1 и I2 каждый независимо является водородом, арилом, сульфонилом, ацилом или связаны, чтобы образовать кольцо, при условии, что по крайней мере один из I1 или I2 не является водородом;
т3 т4 и 1 каждый является алкилом, галогеном или водородом;
X представляет собой СНС(К13У'У), СК6'К6, С=СК6'К6, 8, КК6 или О;
К2, К2', К4', и К4'' каждый независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино, арилалкилом, арилом, гетероциклическим остатком, гетероароматическим остатком или остатком пролекарства;
К4 представляет собой КК4 К4 , алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
2' 3 10 11 12
К , К , К , К и К каждый является водородом или остатком пролекарства;
К5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
К6 и К6' каждый независимо является водородом, метиленом, отсутствующим гидроксилом, галогеном, тиолом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино или арилалкилом;
- 3 013819
В9 представляет собой водород, нитро, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилалкил, амино, арилалкенил, арилалкинил, тионитрозо или -(СН2)о-зИВ9сС(=2')2В9а;
Ζ представляет собой СВ94В9е, 8, ИВ9Ь или О;
Ζ' представляет собой О, 8 или ИВ9Г;
В9а, В9Ь, В9с, В90 , и В9е каждый независимо является водородом, ацилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино, арилалкилом, арилом, гетероциклическим остатком, гетероароматическим остатком или остатком пролекарства;
В8 представляет собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
В13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил; и
Υ' и Υ каждый независимо является водородом, галогеном, гидроксилом, циано, сульфгидрилом, амино, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино или арилалкилом и их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами и пролекарствами.
Соединение тетрациклина представляет собой оксисоединение тетрациклина (например, где В4 представляет собой ИВ4 В4, В4 и В4 каждый является метилом, В5 представляет собой ОН, X представляет собой СВ6В6', В6 представляет собой ОН, и В6 представляет собой СН3). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение демеклоциклина (например, где В4 представляет собой ИВ4 В4, В4 и В4 каждый является метилом, В5 представляет собой водород, X представляет собой СВ6В6, В6 представляет собой ОН, В6 представляет собой водород, и В7 представляет собой хлор). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение метациклина (например, где В4 представляет собой ИВ4 В4 , В4 и В4 каждый является метилом, В5 представляет собой ОН, X представляет собой СВ6В6', В6 и В6' взятые вместе представляют собой СН2). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение деоксициклина (например, где В4 представляет собой ИВ4 В4, В4 и В4 каждый является метилом, В5 представляет собой ОН, X представляет собой СВ6В6', В6 представляет собой ОН, и В6' представляет собой СН3). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединения хлортетрациклина (например, где В4 представляет собой ИВ4 В4, В4 и В4 каждый является метилом, В5 представляет собой водород, X представляет собой СВ6В6', В6 представляет собой ОН, В6' представляет собой СН3 и В7 представляет собой хлор). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновые соединения представляют собой соединение тетрациклина (например, где В4 представляет собой ИВ4 В4, В4 и В4 каждый является метилом, В5 представляет собой водород, X представляет собой СВ6В6 , В6 и В6 каждый является водородом и В7 представляет собой И(СН3)2). В дальнейшем воплощении В5 формулы I представляет собой защищенную гидроксильную группу, например остаток пролекарства. Примеры остатков пролекарства включают, например, ацильные сложных эфиров и сложные эфиры. В определенных воплощениях остатком пролекарства являются ароил, алканоил или алкароил, и они могут быть или не быть расщеплены ίη νίνο с освобождением гидроксильной группы. В определенных воплощениях В4 представляет собой водород.
I3 и I4 представляют собой водород. В другом воплощении I1 может быть замещенным или незамещенным алкилом. 1 также может быть сульфонилом или I1 и I2 могут быть связаны, чтобы образовать кольцо. В дальнейшем воплощении I1 может быть гетероарилом или замещенным карбонилом.
Примеры аминоалкильных соединений тетрациклина, синтезируемых с помощью изобретения, включают, не оганичиваются соединениями следующих формул:
- 4 013819
К представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, галоген, алкокси; и Υ представляет собой Ν, О или 8 или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновым соединением изобретения может быть соединение формулы (II)
где
I5 и I6 каждый независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, сульфонилом, ацилом, алкоксикарбонилом, алкаминокарбонилом, алкаминотиокарбонилом, замещенным тиокарбонилом, замещенным карбонилом, алкокситиокарбонилом или связаны, чтобы образовать кольцо;
I7 и I8 каждый является алкилом, галогеном или водородом;
X представляет собой ϋΗϋ(Κ13Υ'Υ), СК6 К6, С=СК6К6, 8, ΝΚ6 или О;
К , К , К , и К каждый независимо является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино, арилалкилом, арилом, гетероциклическим остатком, гетероароматическим остатком или остатком пролекарства;
К4 представляет собой ΝΗ4 К4 , алкил, алкенил, алкинил, арил, гидроксил, галоген или водород;
2' 3 10 11 12
К , К , К , К и К каждый является водородом или остатком пролекарства;
К5 представляет собой гидроксил, водород, тиол, алканоил, ароил, алкароил, арил, гетероароматический, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, арилалкил, алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси;
К6 и К6 каждый независимо является водородом, метиленом, отсутствующим, гидроксилом, галогеном, тиолом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино или арилалкилом;
К7 представляет собой водород;
- 6 013819
Я8 представляет собой водород, гидроксил, галоген, тиол, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил;
Я13 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино или арилалкил и
Υ' и Υ каждый независимо является водородом, галогеном, гидроксилом, циано, сульфгидрилом, амино, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино или арилалкилом и его фармацевтически приемлемыми солями.
Соединение тетрациклина представляет собой окситетрациклиновое соединение (например, где Я4 представляет собой ИЯ4 Я4, Я4 и Я4 каждый является метилом, Я5 представляет собой ОН, X представляет собой СЯ6Я6, Я6 представляет собой ОН и Я6 представляет собой СН3). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение демеклоциклина (например, где Я4 представляет собой ИЯ4 Я4, Я4 И Я4 каждый является метилом, Я5 представляет собой водород, X представляет собой СЯ6Я6', Я6 представляет собой ОН, Я6' представляет собой водород и Я7 представляет собой хлор). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение метациклина (например, где Я4 представляет собой ИЯ4 Я4, Я4 и Я4 каждый является метилом, Я5 представляет собой ОН, X представляет собой СЯ6Я6', Я6 и Я6', взятые вместе, представляют собой СН2). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение деоксициклина (например, где Я4 представляет собой ИЯ4 Я4, Я4 и Я4 каждый является метилом, Я5 представляет собой ОН, X представляет собой СЯ6Я6', Я6 представляет собой ОН и Я6' представляет собой СН3). В другом воплощении аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединения хлортетрациклина (например, где Я4 представляет собой ИЯ4 Я4, Я4 и Я4 каждый является метилом, Я5 представляет собой водород, X представляет собой СЯ6Я6', Я6 представляет собой ОН, Я6' представляет собой СН3, и Я7 представляет собой хлор). В другом воплощении, аминоалкилтетрациклиновое соединение представляет собой соединение тетрациклина (например, где Я4 представляет собой ИЯ4 Я4, Я4 и Я4 каждый является метилом, Я5 представляет собой водород, X представляет собой СЯ6Я6, Я6 и Я6 каждый является водородом и Я7 представляет собой И(СН3)2). В дальнейшем воплощении Я5 формулы I представляет собой защищенную гидроксильную группу, например компонент пролекарства. Примеры остатков пролекарства включают, например, ацильные сложные эфиры и сложные эфиры. В определенных воплощениях остаток пролекарства представляет собой ароил, алканоил или алкароил, и они могут быть или не быть расщеплены ίη νίνο до гидроксильной группы. В определенных воплощениях Я4 представляет собой водород.
I7 и I8 представляют собой водород. В другом воплощении I5 может быть замещенным или незамещенным алкилом. I5 также может быть сульфонилом или I5 и I6 могут быть связаны, чтобы образовать кольцо. В дальнейшем воплощении I5 может быть гетероарилом или замещенным карбонилом.
Примеры аминоалкильных соединений тетрациклина, синтезируемых с помощью изобретения включают, не ограничиваются соединениями следующих формул:
- 7 013819
ΝΚ4Κ4' ΝΚ4Κ4·
νκ.4κ4’ ук4к4’ ΝΚ4Κ4'
К представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, галоген, алкокси; и Υ представляет собой Ν, О или 8 или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Другие аминоалкильные тетрациклиновые соединения по изобретению показаны в табл. 1. Изобретение включает фармацевтически приемлемые сложные эфиры, соли и пролекарства соединений, показанных в табл. 1.
- 9 013819
Таблица 1
- 10 013819
- 11 013819
- 12 013819
- 13 013819
- 14 013819
Изобретение также относится, по крайней мере частично, к способу синтеза аминоалкилтетрациклиновых соединений, таких как те, которые описанные выше. Способ включает контактирование тетрациклинового соединения с реагентом аминоалкилирования в подходящих условиях, чтобы образовать аминоалкилтетрациклиновое соединение.
Термин соединение тетрациклина включает множество соединений с сходной структурой кольца тетрациклином. Примеры соединений тетрациклина включают: тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, демеклоциклин, метациклин, санциклин, доксициклин, миноциклин, келокардин, ролитетрациклин, лимециклин, апициклин; кломоциклин, гуамциклин, меглуциклин, мепилциклин, пенимепициклин, пипациклин, этамоциклин, пенимоциклин, и так далее. Другие производные и аналоги, содержащие аналогичную четырехкольцевую структуру кольца, также включены (для обзора, см. А. Кода1зк1, Скеш1са1 МоШйсакопз о£ Тейасускпез, полное содержание которого включено в настоящее описание как ссылка). Табл. 2 демонстрирует тетрациклин и несколько других известных производных тетрациклина.
- 19 013819
Таблица 2
Н3С ОН ОН ММе)2 С1 Н ОН Ν(Μβ)2 ΐ1*12 Ν(Μβ)2
/ОН 1 Λ „ I ПМ
I II 1 ϊ ί г ιί ϊ ϊ ιί Т Т т
ι ιι ι он II - он
он о он о ОН О ОН 0 он о он о ·
Окситетрациклин Демеклоциклин Миноциклин
сн2 он Ν(Μθ)2 СН3 ОН С1 1 Н’С ОН Ν(Μβ)2
Α Ύ γ γ γ μιιΎν °н
он 0 он о ОН О ОН 0 он о он О
Метациклин Доксициклин Хлортетрациклин
н3с он Н(Ме)2 Ν(Μβ}2
1 II | он || он о он о
он о он о
Тетрациклин Санциклин
Другие тетрациклиновые соединения, которые могут быть модифицированы, используя способы изобретения, включают, не ограничиваясь, такие как 6-деметил-6-деокси-4-дедиметиламинотетрациклин; тетрациклинопиразол; 7-хлор-4-дедиметиламинотетрациклин; 4-гидрокси-4-дедиметиламинотетрациклин; 12а-деокси-4-дедиметиламинотетрациклин; 5-гидрокси-6а-деокси-4-дедиметиламинотетрациклин; 4-дедиметиламино-12а-деоксиангадротетрациклин; 7-диметиламино-6-деметил-6-деокси-4дедиметиламинотетрациклин; тетрациклинонитрил; 4-оксо-4-дедиметиламинотетрациклин 4,6гемикетал; 4-оксо-11а С1-4-дедиметиламинотетрациклин-4,6-гемикетал; 5а,6-ангидро-4-гидразоно-4дедиметиламинотетрациклин; 4-гидроксиимино-4-дедиметиламинотетрациклины; 4-гидроксиимино-4дедиметиламино 5а,6-ангидротетрациклины; 4-амино-4-дедиметиламино-5а,6-ангидротетрациклин; 4метиламино-4-дедиметиламинотетрациклин; 4-гидразоно-11а-хлор-6-деокси-6-деметил-6-метилен-4дедиметиламинотетрациклин; тетрациклиновые четвертичные соединения аммония; ангидротетрациклинбетаины; 4-гидрокси-6-метил прететрамиды; 4-кетотетрациклиномы; 5-кетотетрациклиномы; 5α,11α дегидротетрациклины; 11α С1_6,12 гемикетальтетрациклины; 11α С1_6-метилентетрациклины; 6,13 диолтетрациклины; 6-бензилтиометилентетрациклины; 7,11а-дихлор-6-фторметил-6-деокситетрациклины; 6фтор(а)-6-деметил-6-деокситетрациклины; 6-фтор (в)-6-деметил-6-деокситетрациклины; 6-а-ацетокси-6деметилтетрациклины; 6-в-ацетокси-6-деметилтетрациклины; 7,13-эпитиотетрациклины; окситетрациклины; пиразолотетрациклины; 11а галогены тетрациклинов; 12а формил и другие сложные эфиры тетрациклинов; 5,12а сложные эфиры тетрациклинов; 10,12а-сложные диэфиры тетрациклинов; изотетрациклин; 12а деоксиангидротетрациклины; 6-деметил- 12а-деокси-7-хлорангидротетрациклины; Внортетрациклины; 7-метокси-6-деметил-6-деокситетрациклины; 6-деметил-6-деокси-5а-эпитетрациклины; 8-гидрокси-6-деметил-6-деокситетрациклины; монарден; хромоциклин; 5а-метил-6-деметил6-деокситетрациклины; 6-оксатетрациклины и 6 тиатетрациклины.
Термин аминоалкилтетрациклиновые соединения включает тетрациклиновые соединения с аминоалкильным (например, -СН2ХК'К) в 7 и/или 9 положениях. В воплощении замещение по 7 и/или 9 положениям усиливает способность тетрациклиновых соединений выполнять предназначенную ему функцию (например, в качестве антибиотика, чтобы лечить соединениями тетрациклина поддающиеся состояния и так далее). Термин реагент аминоалкилирования включает реагенты, которые способны к контактированию с соединением тетрациклина и в подходящих условиях ко взаимодействию с ним, чтобы образовать аминоалкилтетрациклиновые соединения. Реагент аминоалкилирования может быть добавлен к реакционной смеси или может быть образован ίη зйи. Примеры реагентов аминоалкилирования включают, не ограничиваясь соединениями формулы (IV) о ка'
II I
К.'---С---N----СОН
I к2 (IV) где
Ка и Ка каждый независимо является водородом или галогеном; К' представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил или галоген; и К представляет собой водород или необязательно связан с К', чтобы образовать 4-8-членное кольцо. Кольцо может быть необязательно замещенным, например, галогенами и может содержать атомы углерода и/или гетероатомы, такие как кислород, азот и сера. К' может быть затем замещен любым заместителем, который не препятствует реагенту реагировать с соединениями тетрациклина изобретения в подходящих условиях. В другом последующем воплощении
- 20 013819
К' представляет собой алкил, например незамещенный или замещенный (например, галогенами, например, хлором, фтором, бромом, иодом и так далее). В другом воплощении К' представляет собой арил, например фенил, например, незамещенный или замещенный (например, галогенами (например, хлором, бромом, фтором и так далее), гидрокси, алкокси, сложным эфиром, амино и так далее). В другом воплощении, Ка и Ка каждый является водородом. Другие примеры реагентов аминоалкилирования включают К-гидроксиметилфталимид.
Примеры реагентов аминоалкилирования включают, но не оганичиваются
У=СН2, СН2СН2, Ν, О, 8 и так далее.
Термин подходящие условия включает такие условия, при которых реагент аминоалкилирования и соединение тетрациклина взаимодействуют с образованием аминометилтетрациклиновых соединений. В воплощении, подходящие условия содержат обработку тетрациклиновые соединения кислотой до или одновременно с дополнительным реагентом аминоалкилирования в реакционной смеси. Примеры кислот, которые могут быть использованы сами по себе или в комбинации друг с другом, включают кислоты, известные среднему специалисту, в том числе, такие как серная кислота, фтористо-водородная кислота (НР), метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, соляная кислота, соляная кислота в водном растворе этанола, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и трифторуксусная кислота (ТРА). В дальнейшем воплощении подходящие условия могут также содержать обработку полученного тетрациклинового соединения с агентом гашения реакции (например, водой).
Каждая из реакций, описанных ниже, может быть применена с другими соединениями тетрациклина, описанными выше. Кроме того, хотя многие из схем демонстрирует замещение тетрациклинового соединения по 9 положению, аналогичные заместители могут быть введены в 7 положение с помощью использования защитной группы в 9 положении (например, такой как трет-бутил).
Схема 1 демонстрирует реакцию санциклина с реагентом аминоалкилирования в подходящих условиях с образованием аминоалкилтетрациклинового соединения.
Схема 2 демонстрирует два процесса аминоалкилирования тетрациклинового соединения с реагентами аминоалкилирования, которые содержат 5-членное кольцо. Аналогичная реакция может быть также выполнена, используя реагенты с, например, 6- или 7-членными кольцами.
- 21 013819
Как показано на схеме 3 ниже, синтез 7-монозамещенных аминометилтетрациклинов может быть осуществлен, используя защитные группы (то есть 9-трет-бутил защитную группу), используя для снятия известные среднему специалисту технические приемы, такие как применение кислоты. Примеры кислот, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются, НГ, трифторуксусной кислотой (ТГА), Н28О4 и их смесями. Таким способом достигают региоселективного аминометилирования в положении 7.
В дальнейшем воплощении подходящие условия могут в последующем содержать обработку реакционной смеси (которая может содержать промежуточное аминоалкильное соединение тетрациклина) агентом модификации с дополнительными подходящими условиями так, чтобы образовать желаемое аминоалкилтетрациклиновое соединение. Реакции на схеме 4 показаны для 9 положения, но эти же реакции применимы по другим положениям соединения тетрациклина. Дополнительные агенты модификации и дополнительные подходящие условия могут быть найдены, например, в уровне техники. См., например, К.С. ЬаКоск, С’ошргекепзке Огдатс ТгапзГогшаИопз, (\е\\ Уогк: УСН РиЫ18Йег8, 1пс., 1989) и ссылки, приведенные там. Возможен любой реагент, который может взаимодействовать с первичным амином, чтобы формировать новое соединение. Некоторые примеры разнообразных структур приведены ниже на схеме 4.
Например, в соответствии со схемой 5 добавляют хлорангидрид кислоты в качестве агента модификации к реакционной смеси, чтобы образовать желаемый амид аминоалкилтетрациклинового соединения (I. Ат. Скет 8ос. 71, 2215 (1949); I. Ат. Скет. 8ос. 108, 1039 (1986); Огд. 8уп. Со11. уо1. 4, 339 (1963);
- 22 013819
Огд. 8уп. Со11. νοί. 5, 387 (1973)).
Схема 6 демонстрирует реакцию промежуточного аминоалкилтетрациклинового соединения с подходящим хлорсульфонилом как агентом модификации, так, чтобы образовывать желаемый сульфонамид аминоалкильного соединения (Огд. 8уп. Со11. νοί. 5, 736, 758 (1973)).
Схема 7 демонстрирует реакцию агента модификации с промежуточным аминоалкилтетрациклином, чтобы сформировать получение карбамата аминоалкилтетрациклинового соединения.
Термин алкил включает насыщенные алифатические группы, включая алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. Термин алкил, кроме того, включает алкильные группы, которые могут дополнительно содержать атомы кислорода, азота, серы или фосфора, замещающие один или более атомов углерода основной углеводородной цепи, например, атомы кислорода, азота, серы или фосфора. В предпочтительных воплощениях прямая или разветвленная цепь алкила имеет 6 или меньшее число атомов углерода в его основной цепи (например, С1-С6 для прямой цепи, С3-С6 для разветвленной цепи), и более предпочтительно 4 или меньшее число. Также предпочтительные циклоалкилы имеют от 4-7 атомов углерода в своей структуре кольца и более предпочтительно имеют 5 или 6 атомов углерода в структуре кольца.
Кроме того, термин алкил включает оба понятия незамещенные алкилы и замещенные алкилы, последнее из которых относится к компонентам алкила, имеющим заместители, замещающие водород на один или более атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, арилокси, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Циклоалкилы могут быть затем замещены, например, заместителями, описанными выше. Компонент алкиларил представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)).
Термин арил включает арильные группы, включая 5- и 6-членное одно кольцо ароматический группы, которое может состоять из от 0 до 4 гетероатомов, например бензола, пиррола, фурана, тиофена, имидазола, бензоксазола, бензотиазола, триазола, тетразола, пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина и им подобные. Арильные группы также включают полициклические конденсированные ароматические группы, такие как нафтил, хинолил, индолил, и им подобные. Эти арильные группы, имеющие гетероатомы в структуре кольца, могут также быть упомянуты как арильные гетероциклы, гетероарилы или гетероароматические группы. Ароматическое кольцо может быть замещено по одному или более числу положений кольца с такими заместителями, как описаны выше, как например, такими как галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонилом, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, кар
- 23 013819 бамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Арильные группы могут также быть конденсированными или мостиковыми с алициклическими или гетероциклическими кольцами, который не являются ароматическими для того, чтобы образовать полицикл (например, тетралин).
Термины алкенил и алкинил включают ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и по возможности замещения на алкилы, описанные выше, но так, чтобы иметь по крайней мере одну двойную или тройную связь, соответственно.
Если число атомов углерода определяют иным способом, термин низший алкил как использовано в настоящем изобретении, означает алкильную группу, как определено выше, но имеющую от 1 до 5 атомов углерода в основной структуре цепи. Также низший алкенил и низший алкинил имеют сходную длину цепи.
Термины алкоксиалкил, полиаминоалкил и тиоалкоксиалкил включают алкильные группы, как описано выше, которые, кроме того, содержат атомы кислорода, азота или серы, замещающие один или более атомов углерода основной цепи углеводорода, например атомы кислорода, азота или серы.
Термины полициклил или полициклический радикал относится к двум или более циклическим кольцам (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, например кольцами, являющимися конденсированными кольцами. Кольца, которые объединены через несмежные атомы, называют мостиковыми кольцами. Каждое из колец полицикла может быть замещено такими заместителями, как описано выше, как, например, галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим компонентом.
Термин гетероциклическое кольцо относится к кольцу, содержащему один или более гетероатомов как часть кольца. Примеры гетероциклических колец включают тетрагидрофуран, фуран, этиленоксид, пирролидин, пиперидин, тиофен и пиррол.
Термин гетероатом, как использовано в настоящем изобретении, означает атом любого элемента, иного, чем углерод или водород. Предпочтительными гетероатомами являютсяе азот, кислород, сера и фосфор.
Термин бициклическое кольцо включает кольца, где 2 атома входят более чем одно кольцо. Примеры бициклических колец включают бициклобутан, камфен, декалин и фталимид.
Термин карбонил включает компоненты, которые содержат углерод, связанный двойной связью с атомом кислорода. Термин замещенный карбонил включает группы, где углерод карбонильной группы дополнительно связан с другим атомом углерода или гетероатомом. Примеры заместителей без ограничения включают алкил, алкенил, алкинил, арил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, алкокси, арилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический компонент.
Термин тиокарбонил включает компоненты, которые содержат углерод, связанный двойной связью с атомом серы. Термин замещенный тиокарбонил включает группы, где углерод карбонильной группы дополнительно связан с другим атомом углерода или гетероатомом. Примеры заместителей без ограничения включают алкил, алкенил, алкинил, арил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, алкокси, арилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток.
Подходящие алканоильные группы включают группы, имеющие от 1 до около 4 или 5 карбонильных групп. Подходящие ароильные группы включают группы, имеющие одну или более карбонильные группы в качестве заместителя для арильной группы, такой как фенильная или другой карбоциклический арил. Подходящие алкароильные группы имеют одну или более алкилкарбонильные группы в качестве
- 24 013819 заместителя для арильной группы, такой как фенилацетильная и им подобные. Подходящие карбоциклические арильные группы имеют 6 или более атомов углерода, такие как фенильная, нафтильная и им подобные. Подходящими арилоильными группами являются карбоциклические арильные группы, которые замещены одной или более карбонильными группами, типично 1 или 2 карбонильными группами.
Пролекарствами являются соединения, которые превращаются ίη νίνο в активные формы (см., например, К.В. δίΐνοηηαη. 1992, ТЬе Огдашс СйетЩгу οί Эгад Эе^ди апб Эгид ΛοΙίοη. Лсабетю Ргекк, СЬр. 8). Пролекарства могут использоваться, чтобы изменить биораспределение (например, давать возможность соединениям, которые обычно не могут проникнуть в реакционноспособный сайт протеазы) или фармакокинетику конкретного соединения. Например, гидроксильная группа может быть этерифицирована, например, группой карбоновой кислоты, чтобы получить на выходе сложный эфир. Когда сложный эфир вводят пациенту, он расщепляется ферментативно или неферментативно, редуктивно или гидролитически, чтобы высвободить гидроксильную группу. Пролекарства могут быть разложены при обмене веществ ίη νίνο эстеразами или по другому механизму с высвобождением гидроксильных групп или других необходимых групп. Примеры пролекарств и их использование известны среднему специалисту (См., например, Вегде е1 а1. (1977) Р11агтасеибса1 8а115, 1. РЬагт. 8с1. 66:1-19). Пролекарства могут быть получены ίη δίΐιι во время последней стадии выделения и очистки соединений или с помощью раздельного взаимодействия очищенного соединения с его свободной кислотной формой или гидроксила с подходящим агентом этерифицикации. Гидроксильные группы могут быть превращены в сложные эфиры через обработку карбоновой кислотой. Примеры пролекарств включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные остатки низших алкильных эфиров (например, сложный эфир пропионовой кислоты), низших алкенильных эфиров, низших алкиламинодиэфиров низшего алкила (например, эфир диметиламиноэтила), ациламино низших алкильных эфиров (например, ацетилоксиметильный эфир), эфир ацилокси низшего алкила (например, пивалоилоксиметильный эфир), арильный эфир (сложный эфир фенила), сложный эфир арилнизшего алкила (например, сложный эфир бензила), замещенные (например, заместителями метила, галогена или метокси) арилом и сложным эфиром арилнизшего алкила, амидами, низшими алкиламидами, ди-низшими алкиламидами и гидроксиамидами.
Необходимо отметить, что структура некоторых из соединений настоящего изобретения включает асимметричные атомы углерода. Соответственно должно быть понято, что изомеры, появляющиеся в результате такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереомеры), включены в границы настоящего изобретения, если не обозначено иначе. Такие изомеры могут быть получены в основном в чистой форме классическими способами путем их разделения и с помощью стереохимического управляемого синтеза.
Изобретение также относится, по крайней мере частично, к способам лечения субъекта, например млекопитающего, например человека, состояния, отвечающего на воздействие тетрациклина путем введения эффективного количества аминометилатетрациклинового соединения по изобретению, например соединения формулы (I), (III), (III), табл. 1 или иных описанных в настоящем изобретении.
Понятие состояние, реагирующее на воздействие тетрациклинового соединения или состояние, поддающееся тетрациклину, включает состояния или заболевания, которые могут быть вылечены, предотвращены или иным способом улучшены с помощью введения соединений тетрациклина по изобретению, например, 9-аминометилтетрациклинового соединения. Состояния, поддающиеся воздействию соединения тетрациклина, включают бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая те, которые являются устойчивыми к другим соединениям тетрациклина), рак (например, простаты, груди, толстой кишки, меланома легкого и рак лимфы и другие нарушения, характеризующиеся нежелательной клеточной пролиферацией, включая, но не без ограничения, описанные в И8 6100248), артрит, остеопороз, диабет, кистозный фиброз, неврологические нарушения и другие состоянии, для которых тетрациклиновые соединения были найдены как проявляющие активность (см., например, И8 5789395; 5834450; 6277061 и 5532227, каждый из которых включен в настоящее изобретение как ссылка). Соединения по изобретению могут быть использованы для профилактики или управления состояния при серьезных заболеваниях млекопитающих и в ветеринарии, таких как понос, инфекции мочевыводящего пути, инфекции кожи и структуры кожи, уха, носа и инфекций горла, загрязнения раны, маститы и т. п.. Кроме того, используют тетрациклиновые соединения по изобретению в способах лечения новообразований, (ναη бег Вохег! е! а1., Сансег Кек., 48:6686-6690 (1988)). В дальнейшем воплощении состояние, поддающееся тетрациклину, не является бактериальной инфекцией. Другие состояния, на которые воздействует соединение тетрациклина, включают, например, те, которые описаны в υ.δ.δ.Ν. 10/196,010.
Состояния, поддающиеся воздействию на соединения тетрациклина, также включают состояния, связанные с воспалительным процессом ЦРЛ8). Термин состояния, связанные с воспалительным процессом включает состояния, в которых вовлечены или присутствует воспаление или воспалительные факторы (например, матричные металлопротеиназы (ММР'ы), окись азота (ΝΟ), ΤΝΡ, интерлейкины, плазменные белки, клеточные системы защиты, цитокины, метаболиты липида, протеазы, токсические радикалы, молекулы спайки и т. д.) в области в аберрантных количествах, например в количествах, которые могут выгодно измениться, например, чтобы приносить пользу субъекту.
Воспалительный процесс является реакцией живой ткани на повреждение. Причиной воспаления
- 25 013819 может быть физическое повреждение, химические вещества, микроорганизмы, некроз ткани, рак или другие агенты. Острое воспаление краткосрочно, длительностью его составляет только несколько дней. Однако если воспаление имеет большую длительность, оно может быть определено как хроническое воспаление.
ΙΡΆ8 включает воспалительные заболевания. Воспалительные заболевания вообще характеризуются высокой температурой, покраснением, припухлостью, болью и потерей активности. Причины воспалительных заболеваний включают, но не ограничиваются такими, как микробные инфекции (например, бактериальные и грибковые инфекции), физические агенты (например, ожоги, радиация и травма), химические агенты (например, токсины и едкие вещества), некроз ткани и различные типы иммунологических реакций.
Примеры воспалительных заболеваний включают, но не ограничиваются такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, острые и хронические инфекции (бактериальные и грибковые, включая дифтерию и пертуссиз); острый и хронический бронхит, синусит и верхние дыхательные инфекции, включая насморк; острый и хронический гастроэнтерит и колит; острый и хронический цистит и уретрит; острый и хронический дерматит; острый и хронический конъюктивит; острый и хронический серосит (перикардит, перитонит, синовит, плеврит и тендинит); уремический перикардит; острый и хронический холецистит; острый и хронический вагинит; острый и хронический ювеит; реакции на лекарственное средство; укусы насекомого; ожоги (тепловой, химический и электрический) и солнечный ожог.
Состояния, реагирующие на воздействие тетрациклинового соединения, также включают N0 связанные состояния. Термин N0 связанное состояние включает состояния, которые вовлекают или связаны с оксидом азота (N0) или индуцируемой синтазой оксида азота (1Ν08). N0 связанное состояние не включает состояния, которые характеризуются отклоняющимися количествами N0 и/или ,N08. Предпочтительно, N0 связанное состояние может излечиваться введением тетрациклинового соединения по изобретению, например, соединений формулы I, II, III, табл. 1, или иначе здесь описанных. Заболевания, болезни и состояния, описанные в И8 6231894; 6015804; 5919774 и 5789395 также включены как N0 связанные состояния. Полное содержание каждого из этих патентов включено здесь в качестве ссылки.
Другие примеры N0 связанных состояний включают, но не ограничиваются такими, как малярия, старение, диабет, сосудистый спазм, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона), сердечной болезнью (реперфузионная травма после инфаркта), юношеский диабет, воспалительные заболевания, остеоартрит, ревматоидный артрит, острые и хронические инфекции (бактериальные, вирусные и грибковые); циститный фиброз, острый и хронический бронхит, синусит и дыхательные инфекции, включая насморк; острый и хронический гастроэнтерит и колит; острый и хронический цистит и уретрит; острый и хронический дерматит; острый и хронический конъюктивит; острый и хронический серосит (перикардит, перитонит, синовит, плеврит и тендинит); уремический перикардит; острый и хронический холецистит; острый и хронический вагинит; острый и хронический ювеит; реакции на лекарственное средство; укусы насекомого; ожоги (тепловой, химический, и электрический) и солнечные ожоги.
Термин связанное с воспалительным процессом состояние также включает в одном воплощении состояния, связанные с комплексными металлопротеиназами (ММРА8). ΜΜΡΑ8 включают состояния, характеризующиеся отклоняющимися количествами ММР или ММР активности. Они также включают состояния, реагирующие на тетрациклиновое соединение, которые можно лечить с помощью соединений по изобретению, например, описанных здесь 9-аминометильных соединений тетрациклина, например, в формуле I.
Примеры состояний, связанных с комплексными металлопротеиназами (ММРА8) включают, но не ограничиваются такими, как артериосклероз, роговичная улькерация, эмфизема, остеоартрит, рассеянный склероз (Ыеб1ке и др., Апп. №ито1. 1998, 44:35-46; Сйаиб1ет и др., 1. №иго1ттиио1. 1997, 72:15571), остеосаркома, остеомиелит, бронхиектаз, хроническая легочная обструктивная болезнь, болезни кожи и глаз, периодинтит, остеопороз, ревматоидный артрит, язвенный колит, воспалительные заболевания, рост опухоли и вторжение (81е11ет-81еуеи8ои и др., Аиии. Веу. Се11 Вю1. 1993, 9:541-73; Ттуддуакои и др., ВюсЫт. Вюрйук. Ае1а 1987, 907:191-217; Ь1 и др., Мо1. Сатсшод. 1998, 22:84-89), метастазы, острое повреждение легкого, паралич, ишемия, диабет, аортный или сосудистый анеуризм, раны ткани кожи, сухость глаз, деградация кости и хряща (Отеепта1б и др., 1998 Воие, 22:33-38; Вуаи и др., Сигг. 0р. Вйеиша1о1. 1996, 8; 238-247). Другие ММРА8 включают заболевания, описанные в И8 5459135; 5321017; 5308839; 5258371; 4935412; 4704383, 4666897 и ВЕ 34656, включенные здесь полностью в качестве ссылки.
В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является рак. Примеры раковых образований, для которых могут быть полезны тетрациклиновые соединения по изобретению, включают все твердые опухоли, то есть карциномы, например, аденокарциному и саркому. Аденокарциномой является карцинома, полученная из гландулярной ткани, или в которой клетки опухоли формируют распознаваемые гландулярные структуры. Саркома обычно включает опухоли, чьи клетки входят в фибриллярное или гомогенное вещество подобно эмбриональной соединительной ткани. Примеры карцином, которые можно лечить с помощью способов изобретения, включают, но не ограни
- 26 013819 чиваются ими, карциному простаты, груди, яичников, легкого, толстой кишки и груди. Способы по изобретению не ограничиваются лечением этих типов опухолей, но распространяются на любую твердую опухоль, образуемую в любом органе системы. Примерами излечиваемых раковых образований включают, но не ограничиваются ими, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, рак груди, меланому, карциному яичников, карциному простаты, рак легкого, а также разнообразные другие раковые образования. Способы по изобретению также вызывают ингибирование роста рака в аденокарциноме, такой как, например, аденокарцинома простаты, груди, почек, яичников и толстой кишки.
В одном воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является рак. Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего или подверженного раку, введением эффективного количества замещенного тетрациклиновые соединения, так, что происходит ингибирование роста раковых клеток, то есть, уменьшается, замедляется или остановливается клеточная пролиферация, агрессивность, метастазы или сфера действия опухоли. Ингибирование может следовать из ингибирования воспалительного процесса, регулирования воспалительного процесса, некоторого другого механизма или комбинации механизмов.
Альтернативно, тетрациклиновые соединения могут быть полезны для предотвращения рецидива рака, например, лечения остаточного рака после хирургического вмешательства или лучевой терапии. Тетрациклиновые соединения применимы согласно изобретению и особенно выгодны, поскольку они являются существенно нетоксичными по сравнению с другими видами лечения рака. В дальнейшем воплощении соединения по изобретению вводятся в комбинации со стандартной раковой терапией, такой как химиотерапией, но не ограничиваются ею.
Выражение в комбинации с другим терапевтическим агентом или лечением включает комплексное введение тетрациклинового соединения и другого терапевтического агента или лечения, введением сначала тетрациклинового соединения, затем другого терапевтического агента или лечения, и введением сначала другого терапевтического агента или лечения с последующим введением тетрациклинового соединения. Другим терапевтическим агентом может быть любой агент, который, как известно из уровня техники, лечит, предотвращает или уменьшает симптомы состояния, реагирующего на тетрациклин. Кроме того, другим терапевтическим агентом может быть любой агент, выгодный пациенту для введения в комбинации с соединением тетрациклина. В одном воплощении раковые образования, которые излечиваются способами по изобретению, включают образования, описанные в И8 6100248; 5843925; 5837696 или 5668122, включенные здесь полностью в качестве ссылки.
В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является диабет, например, юношеский диабет, сахарный диабет, диабета типа I, диабет типа II, диабетические язвы или другие диабетические осложнения. В дальнейшем воплощении на гликозилирование белка не влияет введение соединений тетрациклина по изобретению. В другом воплощении соединение тетрациклина по изобретению вводится в комбинации со стандартными диабетическими терапиями, такими как инсулиновая терапия, но не ограничиваясь ею. В дальнейшем воплощении, ΙΡΑ8 включает заболевания, описанные в И8 5929055 и 5532227, включенные здесь полностью в качестве ссылки.
В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является нарушение массы кости. Нарушения массы кости включают заболевания, где кости субъектов подвержены заболеваниям и состояниям, где необходимы образование, восстановление или перестройка кости. Примеры заболеваний массы кости включают остеопороз (например, уменьшение силы и плотности кости), переломы кости, формирование кости, связанное с хирургическими процедурами (например, лицевая реконструкция), имперфектный остеогенез (болезнь ломкости кости), гипофосфатаз, болезнь Паджета, фиброзную дисплазию, остеопетроз, миеломную болезнь кости и истощение кальция в кости, типа того, которое связано с первичным гиперпаратироидизмом. Заболевания массы кости включают все состояния, в которых образование, восстановление или перестройка кости необходимы для субъекта, а также все другие заболевания, связанные с костями или скелетной системой субъекта, которые можно лечить соединениями тетрациклина по изобретению. В дальнейшем воплощении, заболевания массы кости включают заболевания, описанные в И8 5459135; 5231017; 5998390; 5770588; КЕ 34656; 5308839; 4925833; 3304227 и 4666897, каждый из которых включен здесь полностью в качестве ссылки.
В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является острое повреждение легкого. Острые повреждения легкого включают взрослый дыхательный дистрессовый синдром (АКИ8), пост-помповый синдром (ΡΡ8) и травму. Травма включает любое повреждение живой ткани, вызванное внешним агентом или случайно. Примеры травмы включают, но не ограничиваются такими, как повреждения, контакт с твердой поверхностью или разрезание или другое повреждение легкого.
Изобретение также относится к способу лечения острого повреждения легкого введением тетрациклинового соединения по изобретению.
Состояния, реагирующие на соединение тетрациклина по изобретению, также включают хронические заболевания легкого. Изобретение относится к способам лечения хронических заболеваний легкого введением описанных здесь соединений тетрациклина. Способ включает введение субъекту эффективного количества замещенного тетрациклинового соединения, достаточного для лечения хронического забо
- 27 013819 левания легкого. Примеры хронических заболеваний легкого включают, но не ограничиваются такими, как астма, почечный фиброз и эмфизема. В дальнейшем воплощении,тетрациклиновые соединения по изобретению используются для лечения острых и/или хронических нарушений легкого, такие как описаны в И8 5977091; 6043231; 5523297 и 5773430, каждый из которых включен здесь полностью в качестве ссылки.
В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является ишемия, паралич или ишемический удар. Изобретение также относится к способу лечения ишемии, паралича или ишемического удара введением эффективного количества замещенного тетрациклинового соединения по изобретению. В дальнейшем воплощении тетрациклиновые соединения по изобретению используются для лечения таких нарушений, которые описаны в И8 6231894; 5773430; 5919775 или 5789395, включенные здесь в качестве ссылки.
В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является кожная рана. Изобретение также относится, по крайней мере частично, к способу улучшения заживляющей реакции эпителизации ткани (например, кожи, слизистой) при остром травмирующем повреждении (например, порезе, ожоге, очищении и т.д.). Способ может включать применение тетрациклинового соединения по изобретению (который может иметь или не иметь антибактериальную активность) для улучшения способности эпителизации ткани для лечения острых ран. Способ может увеличивать скорость накопления коллагена в заживающей ткани. Способ может также уменьшать протеолитическую активность при эпителизации ткани, уменьшая коллагенолитическую и/или желатинолитическую активность ММР. В дальнейшем воплощении соединение тетрациклина по изобретению наносится на поверхность кожи (например, местно). В дальнейшем воплощении соединение тетрациклина по изобретению используется для лечения раны кожи и других таких нарушений, как описано, например, в И8 5827840; 4704383; 4935412; 5258371; 5308839, 5459135; 5532227 и 6015804; каждый из которых включен здесь полностью в качестве ссылки.
Примеры состояний, реагирующих на тетрациклин, также включают неврологические заболевания, которые включают нейропсихические и нейродегенеративные заболевания, но не ограничиваются ими, такие как болезнь Альцгеймера, слабоумие, связанное с болезнью Альцгеймера (типа болезни Пика), болезнь Паркинсона и другие Бе\\у диффузионные заболевания органа, старческое слабоумие, болезнь Хантингтона, синдром Гиллес де Ла Тоуретта, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз (АБ8), прогрессивный супрануклеарный паралич, эпилепсия и болезнь Крейтчфилда-Якоба; автономные функциональные заболевания типа гипертонии и заболеваний сна, и нейропсихические заболевания, типа депрессии, шизофрении, шизоаффектные нарушения, психоз Корсакова, мания, беспокойства или фобии; заболевания изучения или памяти, например, амнезия или возрастная потеря памяти, дефицит внимания, дистимическое нарушение, главная депрессивная болезнь, мания, одержимо-навязчивая болезнь, заболевание с использованием психоактивных веществ, беспокойство, страхи, паника, а также биполярное эмоциональное нарушение, например, серьезное биполярное эмоциональное (настроенческое) нарушение (ВР-1), биполярные эмоциональные неврологические заболевания, например мигрень и ожирение. Далее неврологические заболевания включают, например, описанные в Атепсаи РзусЫайгс Аззоаайои'в Э1адпо8Йс апй 81айзйса1 тапиа1 οί Меи1а1 Э18огйег8 (Ό8Μ), самая современная версия которого включена здесь полностью в качестве ссылки.
В другом воплощении состоянием, реагирующим на воздействие соединения тетрациклина, является аортный или сосудистый аневризм в сосудистой ткани субъекта (например, субъект имеющий или предрасположенный к аортному или сосудистому аневризму и т.д.) тетрациклиновые соединения могут быть эффективны для уменьшения размера сосудистого аневризма, или они могут вводиться субъекту до начала сосудистого аневризма, предотвращая аневризм. В одном воплощении сосудистой тканью является артерия, например аорта, например брюшная аорта. В дальнейшем воплощении тетрациклиновые соединения по изобретению используются для лечения нарушений, описанных в И8 6043225 и 5834449, включенных здесь полностью в качестве ссылок.
Бактериальные инфекции могут быть вызваны широким разнообразием грамположительных и грамотрицательных бактерий. Соединения по изобретению полезны в качестве антибиотиков против организмов, которые являются устойчивыми к другим соединениям тетрациклина. Антибиотическая активность соединений тетрациклина по изобретению может быть определена методом, описанным в примере 2, или используя стандартный способ разбавления ίη νίΐτο, описанный ХУаЮ, РА., №йопа1 Сотт188юи йог С11шса1 ЬаЬога1огу 81аийагй8, Эоситеи! М7-А2, издание 10, № 8, рр. 13-20, 2-ое издание, V^11аηονа, РА (1990).
Соединения тетрациклина по изобретению могут также использоваться для лечения инфекцоонных заболеваний, традиционно излечиваемых соединениями тетрациклинового типа, например рикетсию; множество грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий; и агенты, ответственные за венерическую лимфогранулему, включающую конъюктивит, пситакоз.тетрациклиновые соединения могут использоваться для лечения инфекционных заболеваний, например К. риеитошае, 8а1тоие11а, Е. Ыгае, А. Ьаитаии, В. са1аггйаЙ8, Н. шПие^ае, Р. аегидшоза, Е. йаесшт, Е. сой, 8. аигеиз или Е. йаесайз. В одном воплощении, соединение тетрациклина используется для лечения бактериальной инфекции, которая яв
- 28 013819 ляется устойчивой к другим антибиотикам - соединениям тетрациклина. Соединение тетрациклина по изобретению может вводиться с фармацевтически приемлемым носителем.
Выражение эффективное количество соединения обозначает количество, необходимое или достаточное для лечения или предотвращения состояния, реагирующего на соединение тетрациклина. Эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов как размер и вес субъекта, тип болезни или от конкретного тетрациклинового соединения. Например, выбор тетрациклинового соединения может зависеть от того, что составляет эффективное количество. Специалист в данной области техники способен изучить вышеупомянутые факторы и сделать вывод относительно эффективного количества тетрациклинового соединения без дополнительного экспериментирования.
В одном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение тетрациклина по изобретению, например соединение формулы (I), (II), (III) или иначе описанное здесь. Предпочтительно соединение тетрациклина обеспечивается в эффективном количестве, например, эффективном для лечения состояния, реагирующего на тетрациклин, у субъекта, например млекопитающего, например человека. В дальнейшем воплощении фармацевтическая композиция по изобретению также включает соответствующий фармацевтически приемлемый носитель.
Выражение фармацевтически приемлемый носитель включает вещества, способные к сопутствующему введению с соединением(ями) тетрациклина, и которые позволяют осуществить их предназначенную функцию, например лечение или предотвращение состояния, реагирующего на соединение тетрациклина. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, воду, растворы солей, спирты, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, ароматическое масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, эфиры петроэфирных жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.д. Фармацевтические составы могут быть стерильными и при необходимости смешиваться со вспомогательными агентами, например смазками, консервантами, стабилизаторами, увлажняющими агентами, эмульсификаторами, солями для регулирования осмотического давления, буферами, красителями, отдушками и/или ароматическими веществами и т.п., которые не реагируют с активными соединениями по изобретению.
Соединения тетрациклина по изобретению, которые являются основными по природе, способны к образованию многочисленных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут использоваться для приготовления фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей соединений тетрациклина по изобретению, которые являются основными по природе, являются кислоты, которые образуют нетоксичные кислотные аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, нитрата, сульфата, бисульфата, фосфата, кислотного фосфата, изоникотината, ацетата, лактата, салицилата, цитрата, кислотного цитрата, тартрата, пантотената, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, гентизината, фумарата, глюконата, глюкароната, сахарата, формата, бензоата, глутамата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и пальмоата [то есть, 1,1'-метилен-бис-(2гидрокси-3-нафтоат)]. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения субъекту, например млекопитающему, часто практически необходимо, чтобы первоначально соединение тетрациклина по изобретению выделяли из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто преобразовывали его обратно в свободное соединение основания обработкой щелочным реагентом и впоследствии преобразования последнего свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли соединений оснований данного изобретения могут быть легко получены обработкой соединения основания с эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде растворителя или в подходящем органическом растворителе типа метанола или этанола. После осторожного упаривания растворителя получают желаемую твердую соль.
Соединения тетрациклина по изобретению, которые являются кислыми по природе, способны к формированию множества основных солей. Химическими основаниями, которые могут использоваться в качестве реагентов для приготовления фармацевтически приемлемых солей оснований соединений тетрациклина по изобретению, которые являются кислыми по природе, являются основания, которые формируют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают, но не ограничиваются ими, основания фармацевтически приемлемых катионов, таких как катионы щелочного металла (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельного металла (например, кальция и магния), аммония или растворимые в воде аминоаддитивные соли типа Ν-метилглюкамин(меглумин), и низшие алкиламмония и другие соли оснований фармацевтически приемлемых органических аминов. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований соединений тетрациклина по изобретению, которые являются кислыми по природе, могут быть получены с фармацевтически приемлемыми катионами обычными способами. Таким образом, эти соли могут быть легко получены обработкой тетрациклинового соединения по изобретению с водным раствором желаемого фармацевтически приемлемого катиона и испарением полученного раствора упариванием, предпочтительно под уменьшенным давлением. Альтернативно, раствор в низших алкилспиртах тетрациклинового соединения по
- 29 013819 изобретению может быть смешан с алкоксидом желаемого металла, и раствор впоследствии упаривали досуха.
Получение других соединений тетрациклина по изобретению, не описанных в предшествующем экспериментальном разделе, может быть осуществлено с помощью комбинации описанных выше реакций, и будет очевидно для квалифицированного специалиста.
Соединения тетрациклина по изобретению и его фармацевтически приемлемые соли могут вводиться оральным, парентеральным или местным способом. Вообще, эти соединения по желанию вводятся в эффективных дозировках, в зависимости от веса и состояния субъекта, и конкретного маршрута выбранного введения. Изменения могут проводиться в зависимости от разновидности субъекта и его индивидуального ответа на указанное лекарственное средство, а также от типа выбранного фармацевтического состава и временного периода и интервала, в котором такое введение осуществляют.
Фармацевтические соединения по изобретению могут вводиться отдельно или в комбинации с другими известными соединениями для лечения состояний, реагирующих на тетрациклин, у субъектов, например млекопитающих. Субъекты могут страдать или предрасположены к состояниям, реагирующим на тетрациклин. Примеры субъектов включают домашних животных (например, кошек, собак, хорьков и т.д.), сельскохозяйственных животных (коров, овец, свиней, лошадей, коз и т.д.), лабораторных животных (крыс, мышей, обезьян и т.д.) и приматов (шимпанзе, людей, горилл).
Выражение в комбинации с известным соединением обозначает одновременное введение соединения по изобретению и известного соединения, введение соединения по изобретению сначала, затем известного соединения и введение известного соединения сначала, затем соединения по изобретению. В способах по изобретению может использоваться любое терапевтическое соединение, известное из уровня техники для лечения состояний, реагирующих на тетрациклин.
Соединения по изобретению могут вводиться отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым ранее упомянутым маршрутом, и введение может выполняться в отдельных или многократных дозах. Например, новые терапевтические агенты данного изобретения могут полезно вводиться в многих различных формах дозировки, то есть они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, драже, шариков, твердых леденцов, порошков, аэрозолей, кремов, бальзамов, свечей, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, вводимых растворов, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Кроме того, оральным фармацевтическим композициям можно придать соответственно сладость и/или запах. Вообще, терапевтически-эффективные соединения данного изобретения присутствуют в таких формах дозировки на уровнях концентрации в пределах приблизительно от 5,0 до приблизительно 70 вес.%.
Для орального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты типа микрокристаллической целлюлозы, цитрата натрия, карбоната кальция, дикальцийфосфата и глицина могут использоваться наряду с различным дезинтегрантами типа крахмала (и предпочтительно кукурузного, картофельного или 1арюса крахмала), альгиновой кислоты и некоторого комплекса силикатов вместе с гранулированными связыющими веществами подобно поливинилпирролидону, сахарозе, желатину и смоле акации. Дополнительно, смазочные агенты типа стеарата магния, лаурил натрий сульфата и талька часто очень полезны в целях таблетирования. Твердые соединения подобного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы также включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Когда водные суспензии и/или эликсиры желательны для орального введения, активный компонент может быть объединен с различным подслащивающим агентом или отдушкой, окрашивающим веществом или красителем и, при необходимости, эмульсифицирующими и/или суспендирующими агентами, а также вместе с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные их комбинации.
Для парентерального введения (включая интраперитональное, подкожное, внутривенное, интрадермальное или внутримышечное введение) растворы терапевтического соединения настоящего изобретения или в сезамовом или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле могут использоваться. Водные растворы должны быть соответственно буферными (предпочтительно рН более 8) при необходимости и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим. Эти водные растворы подходят для целей внутривенного введения. Масляные растворы подходят для целей интраартикулярного, внутримышечного и подкожного введения. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществляют стандартными фармацевтическими способами, известными специалисту в данной области техники. Для парентерального применения примеры подходящих составов включают растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии, или имплантанты, включая свечки. Терапевтические соединения могут быть составлены в стерильной форме в многократных или отдельных формах дозы, диспергированием в жидком носителе типа стерильного физиологического соляного раствора или 5% соляного раствора декстрозы, обычно используемые для инъекционных растворов.
Дополнительно, также возможно вводить соединения настоящего изобретения местно при лечениии воспалительных состояний кожи. Примеры способов местного введения включают трансдермальное,
- 30 013819 буккальное или сублингвальное применение. Для местных применений терапевтические соединения можно соответственно смешивать в фармакологически инертном местном носителе типа геля, мази, лосьона или крема. Такие местные носители включают воду, глицерин, спирт, пропиленгликоль, жирные спирты, триглицериды, эфиры жирных кислот или минеральные масла. Другие возможные местные носители включают жидкую нефть, изопропилпальмитат, полиэтиленгликоль, этанол 95%, полиоксиэтиленмонолауриат 5% в воде, лаурилнатрий сульфат 5% в воде и т.п. Кроме того, при необходимости также могут быть добавлены материалы типа антиоксидантов, гумектантов, стабилизаторов вязкости и т. п.
Для энтерального применения особенно подходящими являются таблетки, драже или капсулы, с тальком и/или углеводородное связующее вещество в качестве носителя, или подобным носителем, предпочтительно являющимся лактозой и/или кукурузным крахмалом, и/или картофельным крахмалом. Сироп, эликсир или подобное вещество может использоваться, где используется подслащивающий агент. Соединения длительного высвобождения могут быть составлены, включая те, в которых активный компонент защищен постепенно деградируемыми покрытиями, например микрогерметизацией, многократными покрытиями и т.д.
В дополнение к лечению человека терапевтические способы по изобретению также могут иметь существенные ветеринарные применения, например, для лечения домашнего скота типа рогатого скота, овец, коз, коров, свиней и т.п.; домашней птицы типа цыплят, уток, гусей, индюшек и т.п.; лошадей и домашних животных типа собак и кошек. Также соединения по изобретению могут использоваться для лечения неживотных субъектов, типа растений.
Ясно, что фактические предпочтительные количества активных соединений, используемых в данной терапии, изменяются согласно конкретному используемому соединению, конкретной сформулированной композиции, способу применения, конкретному участку введения и т.д. Оптимальные скорости введения для данного протокола введения могут быть легко установлены квалифицированным специалистом, используя обычные определения испытаний дозировки, проводимые в отношении предшествующих руководящих принципов.
Вообще, соединения по изобретению для лечения в некоторых воплощениях могут вводиться субъекту в дозировках, используемых в предшествующих терапиях тетрациклином. См., например, Рйу81С1ап8' Эехк ВеГегепсе. Например, подходящая эффективная доза одного или более соединений по изобретению составляет в диапазоне от о,о1 до 1оо мг/кг веса тела в день, предпочтительно в диапазоне от о,1 до 5о мг/кг веса тела в день, более предпочтительно в диапазоне от 1 до 2о мг/кг веса тела в день. Желаемая доза соответственно вводится один раз в день ежедневно или несколькими дозами, например от 2 до 5 доз, вводится в соответствующих интервалах через день или другим соответствующим графиком.
Следует также понимать, что обычные, традиционно известные предосторожности будут приняты относительно введения тетрациклинов вообще, чтобы гарантировать их эффективность при нормальных обстоятельствах использования. Особенно при использовании для терапевтического лечения людей и животных ίη νίνο практикующий врач или юрист должен брать весь заметный перечень мер предосторожности, чтобы избежать традиционно известные противоречия и токсические эффекты. Таким образом, традиционно признанные побочные реакции желудочно-кишечных заболеваний и воспалений, почечной токсичности, реакций повышенной чувствительности, изменений в крови и ухудшение поглощения через ионы алюминия, кальция и магния, должны быть надлежащим образом рассмотрены обычном образом.
В дальнейшем изобретение иллюструется примерами, которые не должны быть рассмотрены как дополнительное ограничение изобретения.
Иллюстрация изобретения
Пример 1. Синтез 9-аминометилминоциклина и его производных
Трифторуксусную кислоту (1 л) загружают в колбу объемом 2 л в атмосфере аргона и добавляют миноциклин. В колбу при перемешивании добавляют НС1 (200 г, 1 экв.) и И-гидроксиметилфталимид (100 г),. После того как твердое вещество растворится полностью, к реакционной смеси добавляют Н28О4 (200 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 40-50°С в течение 5-6 ч. Порциями добавляют И-гидроксиметиламин (100 г). Когда НРЬС анализ подтверждает, что весь исходный продукт превращен в 2,9-бис-аминометилфталамидоминоциклин, смесь осаждают из 4 л ацетона. Наблюдают повышение температуры до 15-20°С. После часа перемешивания твердое вещество отфильтровывают, промывают ацетоном (200 мл) и сушат с помощью резиновой прокладки из латекса. Твердое вещество повторно опускают в смесь метанола (1 л)/трет-ВМЕ (2 л) и значение рН доводят до 3, используя триэтиламин. Твердое вещество отфильтровывают и промывают 50 мл метанола. Выход составляет 97% 2,9-бисаминометилфталимидминоциклина.
2,9-Бис-аминометилфталимидминоциклин (100 г) суспендируют в 2М раствор метиламина в метаноле (10 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч, по истечении которых НРЬС анализ подтверждает общее превращение исходного продукта в 2,9-бис аминометилминоциклин. Реакционную смесь выливают в трет-ВМЕ (5 объемом) и перемешивают в течение 13 мин. Затем суспензию отфильтровывают и промывают трет-ВМЕ (200 мл), чтобы выделить желаемый про
- 31 013819 дукт, 2,9-бис-аминометилминоциклин.
2,9-Бис-аминометилминоциклин (40 г) перемешивают в 200 мл вода/метанол 1/9 и значение рН доводят до 3 путем добавления по каплям трифторуксусной кислоты. Смесь нагревают до температуры 40°С в течение 1-2 ч. Когда НРЬС анализ подтверждает гидролиз 2,9-бис-аминометилминоциклина в 9аминометилминоциклин, температуре реакционной смеси дают возможность подняться до комнатной и значение рН доводят до 7, используя триэтиламин. Добавляют изопропиловый спирт (200 мл), чтобы осадить твердое вещество. Продукт отфильтровывают и промывают 50 мл 1РА, затем с помощью 100 мл диэтилвого эфира и сушат при пониженном давлении, чтобы выделить 9-аминометилминоциклин.
9-[(Бензиламино)метил]миноциклин дигидрохлорид
К 1,0 ммоль (600 мг) дигидрохлорида 9-(аминометил)миноциклина и в 5 мл диметилформамида добавляют 0,2 ммоль (5 мг) трихлорида индия и 1,5 ммоль (160 мг) бензальдегида при комнатной температуре. Спустя 30 мин встряхивания добавляют 2 ммоль (424 мг) триацетоксиборгидрид натрия и реакцию контролируют с помощью НРЬС. После 1,5 ч добавляют 3 экв. триэтиламина и 1 экв. триацетоксиборгидрид натрия. Реакцию завершают после 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить на выходе 60 мг дигидрохлорида 9[(бензиламино)метил]миноциклина. ЬСМ8 (МН+) = 577.
9-[(2,2, Диметилпропиламино)метил]миноциклин дигидрохлорид
9-Диметиламиноминоциклин (200 мг, 1 экв.), ДМФА и триметилацетальдегид (45 мл, 1 экв.) объединяют в колбе, объемом 40 мл и перемешивают. Затем добавляют триэтиламин (150 м л, 3 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение нескольких минут добавляют NаΒН(ΟАс), (175 мг, 2 экв.) и 1пС13 (9 мг, 0,1 экв.). Через час реакционная смесь становится прозрачной и приобретает красный цвет. Жидкостная хроматография показывает наличие единственного продукта реакции. Реакционную смесь гасят метанолом, растворитель удаляют и продукт очищают, используя хроматографию
К 0,25 ммоль (150 мг) дигидрохлориду 9-(аминометил)миноциклина и 2 эквивалентов триэтиламина в 3 мл диметилформамида добавляют 0,5 ммоль (81,5 мг) 3,4-(метилендиоксо)фенилизоцианата при комнатной температуре. Раствор встряхивают пока реакция не завершится (3 ч). Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить на выходе 66 мг 9[3,4-(метилендиоксо)фенилуреидо]метилминоциклин дигидрохлорид. Выход составляет 41%. ЬСМ8 (МН+) = 650.
9- [4-(Трифторметокси)фенилуреидо]метилминоциклин дигидрохлорид
К 0,25 ммоль (150 мг) 9-(аминометил)миноциклин дигидрохлориду и 2 эквивалентов триэтиламина в 3 мл диметилформамида добавляют 0,5 ммоль (101,5 мг) 4-(трифторметокси)фенил изоцианата при комнатной температуре. Раствор встряхивают, пока реакция не завершится (3 ч). Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить на выходе 68 мг 9[4-(трифторметокси)фенилуреидот]метилминоциклин дигидрохлорид. Выход составляет 39%. ЬСМ8 (МН+) = 690.
- 32 013819
7- [(Бис-диметоксиметиламино)метил]санциклин дигидрохлорид
К 1,34 ммоль (1 г) дигидрохлорид 7-(аминометил)санциклина и 2 экв. триэтиламина в 5 мл диметилформамида добавляют 0,134 ммоль (29 мг) трихлорида индия и 2,68 ммоль (465 мг) 60% водного раствора диметоксиацетальдегида при комнатной температуре. После 30 мин встряхивания добавляют 2,68 ммоль (568 мг) триацетоксиборгидрид натрия и реакцию контролируют с помощью НРЬС. Реакцию завершают после часа. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить на выходе 100 мг дигидрохлорид 7-[(бис-диметоксиметиламино)-метил]санциклина. ЬСМ8 (МН+) = 620.
9-(2'-Фенилэтил-1'-амино)метил]деоксициклин
В атмосфере Ν2 перемешивают раствор 9-аминометилдеоксициклин дигидрохлорида (1,21 г, 2,21 ммоль) в ДМФА (10 мл), обрабатывают ХпС13 (0,076 г, 0,34 ммоль) и фенилацетальдегидом (0,511 мл; 4,4 ммоль). НРЬС и ЬСМ8 контролирование реакции показывает завершение расхода исходного продукта в течение более 12 ч. Продукты представляли собой оба моно- (большее количество) и бис- (меньшее количество) замещенные аминодеоксициклины. Добавляют метанол (10 мл), чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь отфильтровывают через подушку из целита, целит промывают метанолом (2 х 5 мл) и объединенный органический слой концентрируют до около 7-8 мл и разбавляют эфиром. Полученное аморфное твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром (6 х 15 мл) и сушат в вакууме, чтобы получить порошок красного цвета, который очищают с помощью препаративной НРЬС. Конечный продукт характеризуется с помощью ИРЬС, М8 и 1Н ЯМР спектроскопическими методиками. М8 (м/е): Теоретически. 577,24; Найдено: 578,17 (М+1).
Пример 2. Испытание ίη νίίτο минимальной ингибиторной концентрации (М!С)
Следующее испытание используют, чтобы определить эффективность производных тетрациклина против обычных бактерий. По 2 мг каждого соединения растворяют в 100 мкл ДМСО. Затем раствор добавляют к катион-регулируемому Мие11ег Н1Поп бульону (САМНВ), что приводит к конечной концентрации соединения 200 мкг на мл. Растворы соединений разбавляют до 50 мкл объема, с тестированием концентрации соединения 098 мкг/мл. Определение оптической плотности (ОЭ) проводят из свежих длиннофазовых культур бульона тестируемых штаммов. Разбавление осуществляют, чтобы достигнуть заключительной плотности клетки 1 х 106 СРИ/мл. При ОЭ = 1, удельный вес клетки для различных сортов должен быть равен приблизительно:
Е. соП 1х109 СРИ/мл
5. аигеи$ 5x108 СРи/мл
Еп 1егососсиз $р. 2.5х 109 СРРГ/мл мкл клеточной суспензии добавляют в каждую ячейку микротитраторных плат. Заключительная плотность клетки должна быть приблизительно 5 х 105 СРИ/мл. Эти платы инкубируют при температуре 35°С в термостате окружающей атмосферы приблизительно в течение 18 ч. Платы считывают с помощью микроплатного считывающего устройства и визуально изучают, когда необходимо. М1С определяют как самую низкую концентрацию соединения, которая ингибирует рост.
Эквиваленты
Средние специалисты признают или будут способны провести использование различных других экспериментов, многочисленных эквивалентов к определенным процедурам, описанным в настоящем изобретении. Такие эквиваленты, как полагают, находятся в пределах области настоящего изобретения и защищены формулой изобретения. Содержание всей библиографии, патентов и заявок, процитированных в настоящем описании, включены как ссылки. Адекватные компоненты, процессы и способы указанных
- 33 013819 патентов, заявок и других документов могут быть отобраны для настоящего изобретения и его воплощений.
Заявка, относящаяся к 9-Замещенным соединениям Миноциклина Ж) 02/04406, зарегистрирована 29 июня 2001, полное содержание которой тем самым включено в настоящее описание как ссылка.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Тетрациклиновое соединение формулы (I) (I) где К1 и К2 связаны так, чтобы образовать 5- или 10-членное кольцо, возможно включающее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и возможно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
  2. 2. Тетрациклиновое соединение по п.1, где К1 и К2 связаны так, чтобы образовать пиролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, -О· ’ или , возможно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, при этом * обозначает точку присоединения в 9 положении тетрацикли- или его фармацевтически приемлемая соль и сложный эфир.
  3. 5. Тетрациклиновое соединение формулы (III) где I5 и I6, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, возможно замещенный галогеном, гидроксилом, карбоксилатом, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алкокси или 5-10-членным гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, фенилом, возможно замещенным одной или более группами, независимо выбранными из гидроксила, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С16алкоксикарбонила и циано, или 5-10-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О, и возможно замещенным одной или более группами, независимо выбранными из гидроксила, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила и циано; С3-6циклоалкил, С2-6алкенил, фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, сульфонил, замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил, или
    - 34 013819
    I5 и I6 связаны так, чтобы образовать 5-10-членное кольцо, возможно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и возможно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из С1-6алкила, галогена и С1-6алкоксикарбонила, где замещенный тиокарбонил, замещенный карбонил замещены С1-6алкилом, возможно замещенным одной или более группами, независимо выбранными из амино, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино и фенила, фенилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8; гидроксилом, С1-6алкокси, амином, С1-6алкиламином, диС16алкиламином или 5-6-членным гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; и
    I7 и I8, каждый, представляют собой водород;
    X представляет собой СК6 К6;
    К4 представляет собой ΝΚ4Κ4;
    К4 и К4, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил;
    К2, К2, К3, К10, К11 и К12, каждый, представляют собой водород;
    К5 представляет собой гидроксил или водород;
    К6 и К6, каждый независимо, представляют собой водород или С1-6алкил;
    К7 представляет собой водород;
    К8 представляет собой водород;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 6. Тетрациклиновое соединение по п.5, где К4, и К4, каждый, являются метилом.
  5. 7. Тетрациклиновое соединение по п.5, где I5 представляет собой сульфонил.
  6. 8. Тетрациклиновое соединение по п.5, где I5 и I6 связаны так, чтобы образовать 5-10-членное кольцо, возможно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и возможно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из С1-6алкила и галогена.
  7. 9. Тетрациклиновое соединение по п.5, где I5 является фенилом, возможно замещенным одной или более группами, независимо выбранными из С1-6алкила, С1-6алкоксикарбонила.
  8. 10. Тетрациклиновое соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 35 013819
    - 36 013819
    - 37 013819 или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество тетрациклинового соединения по любому из пп.1, 4, 5 или 10, и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой указанное эффективное количество тетрациклинового соединения является эффективным для лечения состояния, реагирующего на воздействие тетрациклина.
  11. 13. Способ лечения состояния, реагирующего на воздействие тетрациклина, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту соединения по любому из пп.1, 4, 5 или 10.
  12. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что состояние, реагирующее на воздействие тетрациклина, представляет собой бактериальную инфекцию.
  13. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что бактериальная инфекция связана с Е.со11.
  14. 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что бактериальная инфекция связана с З.аигеиз.
  15. 17. Способ по п.14, отличающийся тем, что бактериальная инфекция связана с Е.ГаесаНз.
  16. 18. Способ по п.14, отличающийся тем, что бактериальная инфекция связана с грамположительными бактериями.
  17. 19. Способ по п.14, отличающийся тем, что бактериальная инфекция связана с грамотрицательными бактериями.
  18. 20. Способ по п.13, отличающийся тем, что соединение тетрациклина вводят с фармацевтически приемлемым носителем.
  19. 21. Способ по п.13, отличающийся тем, что субъектом является человек.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200401169A 2002-03-08 2003-03-10 Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения EA013819B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36265402P 2002-03-08 2002-03-08
US39549502P 2002-07-12 2002-07-12
PCT/US2003/007229 WO2003075857A2 (en) 2002-03-08 2003-03-10 Amino-methyl substituted tetracycline compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401169A1 EA200401169A1 (ru) 2005-04-28
EA013819B1 true EA013819B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=27807973

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401169A EA013819B1 (ru) 2002-03-08 2003-03-10 Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
EA200802365A EA200802365A1 (ru) 2002-03-08 2003-03-10 Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
EA201000491A EA201000491A1 (ru) 2002-03-08 2003-03-10 Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802365A EA200802365A1 (ru) 2002-03-08 2003-03-10 Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
EA201000491A EA201000491A1 (ru) 2002-03-08 2003-03-10 Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения

Country Status (10)

Country Link
US (2) US7326696B2 (ru)
EP (4) EP1482926A4 (ru)
JP (4) JP2005526754A (ru)
KR (3) KR101014918B1 (ru)
CN (3) CN101307017A (ru)
AU (2) AU2003220123B2 (ru)
CA (1) CA2478335C (ru)
EA (3) EA013819B1 (ru)
IL (3) IL163931A0 (ru)
WO (1) WO2003075857A2 (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
AU753370B2 (en) * 1998-01-23 2002-10-17 Trustees Of Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
ATE323671T1 (de) * 1999-09-14 2006-05-15 Tufts College Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien
CA2397863A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
EA200201046A1 (ru) * 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
US6642270B2 (en) * 2000-05-15 2003-11-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
CZ2003343A3 (cs) * 2000-07-07 2003-05-14 Trustees Of Tufts College 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny
ATE544745T1 (de) * 2000-07-07 2012-02-15 Tufts College 9-substituierte minocyclinverbindungen
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US7045507B2 (en) * 2001-03-14 2006-05-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2332548A1 (en) * 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of stroke
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
AU2003235759A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
KR101025400B1 (ko) 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
AU2003261161B2 (en) * 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
WO2004038000A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
EP2277504A1 (en) * 2002-10-24 2011-01-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2319829A1 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20050137174A1 (en) * 2003-07-09 2005-06-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2553510C (en) 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP2284151A3 (en) * 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
CA2585418A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP1848685A1 (en) 2005-02-04 2007-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
AU2006272698B2 (en) * 2005-07-21 2012-11-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
EP2537934A3 (en) 2006-05-15 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
US8513223B2 (en) * 2006-12-21 2013-08-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
BRPI0720569B8 (pt) 2006-12-21 2021-05-25 Paratek Pharm Innc compostos de tetraciclina substituída e uso dos ditos compostos para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou parasitária
WO2008127722A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
JP2010525069A (ja) * 2007-04-27 2010-07-22 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法
ES2386926T3 (es) 2007-07-06 2012-09-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Métodos para sintetizar minociclina9-sustituida
WO2009032326A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. New tetracycline derivatives as antiinfective agents
CA2706475C (en) 2007-11-29 2016-05-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists
US20090253660A1 (en) * 2008-03-05 2009-10-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline Compounds and Methods of Use Thereof
WO2009114716A2 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 The Regents Of The University Of California Use of epicatechin and derivatives and salts thereof for cardiac protection of ischemic myocardium and to ameliorate adverse cardiac remodeling
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
AU2009236631A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
TW202216656A (zh) * 2008-05-23 2022-05-01 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
SG10201806714PA (en) 2008-08-08 2018-09-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc C7-fluoro substituted tetracycline compounds
AU2009292986A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for the treatment of rheumatoid arthritis and related methods of treatment
CA2761241C (en) 2009-05-08 2018-02-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
CA2772386C (en) 2009-08-28 2017-09-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
AR082633A1 (es) * 2010-08-12 2012-12-19 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Analogos de tetraciclina
JP5792902B2 (ja) * 2011-07-26 2015-10-14 山東亨利醫藥科技有限責任公司 ９−アミノメチルで置換されたテトラサイクリン系化合物
BR112015004523B1 (pt) 2012-08-31 2020-08-04 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc Compostos de tetraciclina, composições farmacêuticas e seus usos
MX2015011760A (es) 2013-03-15 2016-06-10 Melinta Therapeutics Inc Metodos para tratar infecciones en pacientes obesos y con sobrepeso usando antibioticos.
TW202206081A (zh) * 2016-08-03 2022-02-16 美商派瑞泰Ｓｐｖ２有限公司 ９—胺甲基米諾四環素化合物及其用途
GB201615693D0 (en) * 2016-09-15 2016-11-02 Combinatorx Infection Ltd Combinations
SG11201903327PA (en) 2016-10-19 2019-05-30 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of eravacycline
RU2019113715A (ru) 2016-11-01 2020-12-03 Паратек Фармасьютикалс, Инк. 9-аминометилминоциклиновые соединения и их применение для лечениия внебольничной бактериальной пневмонии(вбп)
CN113332298A (zh) * 2021-05-27 2021-09-03 成都医学院 米诺环素作为酪氨酸激酶抑制剂的新用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB921252A (en) * 1960-03-09 1963-03-20 Erba Carlo Spa New tetracycline derivatives
US3901942A (en) * 1972-09-18 1975-08-26 Farmaceutici Italia Tetracycline derivatives substituted in the 7 position and process for preparing the same
US3993694A (en) * 1974-04-13 1976-11-23 Hoechst Aktiengesellschaft Tetracycline derivatives and process for preparing them
WO2002004407A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7-substituted tetracycline compounds
WO2002004406A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 9-substituted minocycline compounds

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US459135A (en) 1891-09-08 Alonzo french
US26253A (en) * 1859-11-29 Vegetable-cutter
US883915A (en) 1907-10-14 1908-04-07 Elias F Slear Toy gun.
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3338963A (en) 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
USRE26253E (en) 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3345379A (en) * 1965-02-26 1967-10-03 American Cyanamid Co 7-imidomethyl-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3304227A (en) 1965-07-15 1967-02-14 Loyal E Loveless Antibiotic-containing animal feed
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
NL6607516A (ru) 1966-05-31 1967-12-01
US3345410A (en) 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3518306A (en) 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
GB1469384A (en) 1974-06-25 1977-04-06 Farmaceutici Italia Tetracyclines
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
USRE34656E (en) 1983-12-29 1994-07-05 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of bone deficiency
US4704383A (en) 1983-12-29 1987-11-03 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US4935412A (en) 1983-12-29 1990-06-19 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US4925833A (en) 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
US4666897A (en) 1983-12-29 1987-05-19 Research Foundation Of State University Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines
JP3016587B2 (ja) 1989-12-04 2000-03-06 ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合
US5308839A (en) 1989-12-04 1994-05-03 The Research Foundation Of State University Of New York Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline
CS217291A3 (en) * 1990-07-19 1992-02-19 Dsm Nv Catalyst systems based on palladium for selective hydrogenation of diene polymers and copolymers
US5770588A (en) 1991-02-11 1998-06-23 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions of the prevention and treatment of root caries
US5231017A (en) 1991-05-17 1993-07-27 Solvay Enzymes, Inc. Process for producing ethanol
SG52361A1 (en) * 1991-10-04 1998-09-28 American Cyanamid Co Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5281628A (en) 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE69214617T2 (de) * 1991-12-26 1997-05-28 Wisconsin Alumni Res Found 26,27-Dimethylen-1-Alpha, 25-Dihydroxyvitamin-D2 und 26,27-Dihydroxyvitamin-D2 und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5258371A (en) 1992-05-29 1993-11-02 Kuraray Co., Ltd. Method to reduce connective tissue destruction
US6043225A (en) 1992-06-12 2000-03-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Diagnosis and treatment of arterial chlamydial granuloma
US5248797A (en) 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
DK0599397T3 (da) 1992-11-17 1996-09-16 Univ New York State Res Found Tetracycliner, herunder non-mikrobielle, kemisk-modificerede tetracycliner, inhiberer overdreven collagentværbinding ved diabetes
US6043231A (en) 1993-03-02 2000-03-28 The Research Foundation Of State Univ. Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US5523297A (en) 1993-03-02 1996-06-04 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
US5668122A (en) 1993-07-28 1997-09-16 Fife; Rose S. Method to treat cancer with tetracyclines
CA2183565A1 (en) 1994-02-17 1995-08-24 Wei-Guo Su 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5675030A (en) 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
US5843925A (en) 1994-12-13 1998-12-01 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
US5834449A (en) 1996-06-13 1998-11-10 The Research Foundation Of State University Of New York Treatment of aortic and vascular aneurysms with tetracycline compounds
US5827840A (en) 1996-08-01 1998-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
US5919774A (en) 1996-12-10 1999-07-06 Eli Lilly And Company Pyrroles as sPLA2 inhibitors
US5837696A (en) 1997-01-15 1998-11-17 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting cancer growth
US5773430A (en) 1997-03-13 1998-06-30 Research Foundation Of State University Of New York Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline
US5929055A (en) 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus
AU753370B2 (en) 1998-01-23 2002-10-17 Trustees Of Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US6277061B1 (en) 1998-03-31 2001-08-21 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting membrane-type matrix metalloproteinase
US6015804A (en) 1998-09-11 2000-01-18 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production
US5977091A (en) 1998-09-21 1999-11-02 The Research Foundation Of State University Of New York Method of preventing acute lung injury
US5998390A (en) 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
JP2003507439A (ja) * 1999-08-26 2003-02-25 ブレンナー，シドニー 薬物コンジュゲートおよびその設計方法
ATE323671T1 (de) 1999-09-14 2006-05-15 Tufts College Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6231894B1 (en) 1999-10-21 2001-05-15 Duke University Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase
CA2397863A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
EA200201046A1 (ru) * 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
US6673068B1 (en) * 2000-04-12 2004-01-06 Afx, Inc. Electrode arrangement for use in a medical instrument
US6642270B2 (en) 2000-05-15 2003-11-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US6624168B2 (en) 2000-07-07 2003-09-23 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
WO2002012223A2 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthetic salicylihalamides, apicularens and derivatives thereof
CZ20032780A3 (cs) 2001-03-13 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US6841546B2 (en) 2001-03-14 2005-01-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
US7045507B2 (en) * 2001-03-14 2006-05-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
CA2444899C (en) * 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332548A1 (en) * 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of stroke
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
AU2003235759A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
KR101025400B1 (ko) 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
AU2003261161B2 (en) 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
WO2004038000A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
WO2004047622A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Crosscart, Inc. Substantially non-immunogenic injectable collagen
US20050137174A1 (en) 2003-07-09 2005-06-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2319829A1 (en) 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-substituted tetracycline compounds
CA2553510C (en) 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
SI1753713T1 (sl) 2004-05-21 2017-01-31 President And Fellows Of Harvard College Sinteza tetraciklinov in njihovih analogov
EP2284151A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB921252A (en) * 1960-03-09 1963-03-20 Erba Carlo Spa New tetracycline derivatives
US3901942A (en) * 1972-09-18 1975-08-26 Farmaceutici Italia Tetracycline derivatives substituted in the 7 position and process for preparing the same
US3993694A (en) * 1974-04-13 1976-11-23 Hoechst Aktiengesellschaft Tetracycline derivatives and process for preparing them
WO2002004407A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7-substituted tetracycline compounds
WO2002004406A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 9-substituted minocycline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2316450A1 (en) 2011-05-04
CN1649582A (zh) 2005-08-03
JP2005526754A (ja) 2005-09-08
KR20040097160A (ko) 2004-11-17
US20050026875A1 (en) 2005-02-03
CA2478335A1 (en) 2003-09-18
CN102531948A (zh) 2012-07-04
CN101307017A (zh) 2008-11-19
EP1482926A4 (en) 2006-04-12
AU2003220123A1 (en) 2003-09-22
KR101163937B1 (ko) 2012-07-09
EP2311451A1 (en) 2011-04-20
EA201000491A1 (ru) 2010-08-30
AU2009208042B2 (en) 2013-02-14
IL163931A0 (en) 2005-12-18
KR20110038186A (ko) 2011-04-13
WO2003075857A3 (en) 2004-02-05
AU2009208042A1 (en) 2009-08-27
IL163931A (en) 2013-06-27
JP2008266330A (ja) 2008-11-06
JP2011102296A (ja) 2011-05-26
KR101093842B1 (ko) 2011-12-13
US7326696B2 (en) 2008-02-05
EA200401169A1 (ru) 2005-04-28
US20080015169A1 (en) 2008-01-17
CA2478335C (en) 2011-05-10
KR20100090310A (ko) 2010-08-13
EP1482926A2 (en) 2004-12-08
AU2003220123B2 (en) 2009-05-07
EA200802365A1 (ru) 2009-08-28
IL213220A0 (en) 2011-07-31
WO2003075857A2 (en) 2003-09-18
JP2010195796A (ja) 2010-09-09
KR101014918B1 (ko) 2011-02-15
EP2301534A1 (en) 2011-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013819B1 (ru) Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
JP4738333B2 (ja) ９−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ
EA012136B1 (ru) Замещенные соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
JP5037436B2 (ja) ９−置換ミノサイクリン化合物
JP5010284B2 (ja) テトラサイクリン化合物の芳香族ａ環誘導体
KR101228706B1 (ko) 치환된 테트라시클린 화합물
US20060287283A1 (en) Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
JP2008530023A (ja) テトラサイクリン化合物の１１ａ，１２−誘導体
BRPI0720569B1 (pt) compostos de tetraciclina substituída e uso dos ditos compostos para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou parasitária
EA013835B1 (ru) Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
ES2627772T3 (es) Compuestos de tetraciclina
CN101712632A (zh) 取代的四环素化合物
WO2004091513A2 (en) 9-aminomethyl substituted minocycline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU