KR101228706B1 - 치환된 테트라시클린 화합물 - Google Patents

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비나 바티아
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Abstract

본 발명은 적어도 부분적으로 신규 치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다. 이러한 테트라시클린 화합물은 다수의 테트라시클린 화합물-반응성 상태, 예를 들어 박테리아 감염 및 신생물 치료, 및 테트라시클린 화합물에 대한 다른 공지된 적용, 예를 들어 테트라시클린 유출 차단 및 유전자 발현 조절에 사용될 수 있다.
테트라시클린 화합물, 테트라시클린 화합물-반응성 상태

Description

치환된 테트라시클린 화합물 {Substituted Tetracycline Compounds}
<관련 출원>
본 출원은 제목이 모두 "치환된 테트라시클린 화합물"인 2003년 12월 16일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/530,123호; 2003년 11월 25일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/525,287호; 및 2003년 7월 9일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/486,017호를 우선권으로 청구한다. 상기 특허 출원 각각의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
테트라시클린 항생제의 개발은 살균성 및(또는) 정균작용성 조성물을 생산할 수 있는 미생물의 증거에 대해 세계의 많은 지역으로부터 수집한 토양 표본을 분류적으로 스크리닝한 직접적인 결과였다. 이러한 첫번째 신규 화합물은 클로르테트라시클린이란 명칭으로 1948년에 도입되었다. 2년 후에, 옥시테트라시클린을 사용할 수 있게 되었다. 이러한 화합물들의 화학 구조에 대한 설명은 이들의 유사성을 확인시켰고, 1952년에 상기 군의 제3 구성원인 테트라시클린을 생산하는데 분석학적 근거를 제공하였다. 보다 초기의 테트라시클린에 존재하는 고리-부착 메틸기가 없는 새로운 군의 테트라시클린 화합물은 1957년에 제조되었고, 1967년에 공식적으로 사용되었으며; 미노시클린은 1972년까지 일반적으로 사용되었다.
최근, 다양한 치료 증상 및 투여 경로 하에 효과적인 새로운 테트라시클린 항생제 조성물을 개발하는데 연구 노력이 집중되어 있다. 또한, 최초에 도입된 테트라시클린 화합물과 동등한 또는 그보다 효과적인 것으로 증명될 수 있는 새로운 테트라시클린 동족체가 연구되고 있다. 그 예로는 미국 특허 제2,980,584호; 동 제2,990,331호; 동 제3,062,717호; 동 제3,165,531호; 동 제3,454,697호; 동 제3,557,280호; 동 제3,674,859호; 동 제3,957,980호; 동 제4,018,889호; 동 제4,024,272호; 및 동 제4,126,680호가 포함된다. 이러한 특허는 제약상 활성인 테트라시클린 및 테트라시클린 동족체 조성물의 범위에서 대표적이다.
역사적으로, 테트라시클린의 초기 개발 및 도입 후에 곧, 테트라시클린이 리케차(rickettsiae); 다수의 그람-양성 및 그람-음성 박테리아; 및 림프종 육아종, 봉입체 결막염 및 앵무병을 초래하는 작용제에 대해 약리학적으로 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 테트라시클린은 "광범위(broad spectrum)" 항생제로 공지되었다. 이들의 시험관내 항미생물 활성, 실험적 감염에서의 효과 및 약리학적인 특성을 추후 확립하면서, 한 부류로서의 테트라시클린을 치료 목적으로 광범위하게 사용하게 되었다. 그러나, 주요 및 부수적인 질병 및 질환 모두에 대해 이렇게 테트라시클린을 광범위하게 사용함으로써 매우 감염되기 쉬운 공생 및 병원성 박테리아종 모두 (예를 들어, 뉴모코시(pneumococci) 및 살모넬라(Salmonella)) 중에서도 상기 항생제에 대한 내성의 출현이 직접적으로 유도되었다. 테트라시클린-내성 유기체가 증가함으로써 일반적으로 테트라시클린 및 테트라시클린 동족체 조성물을 항생제로서 선택하여 사용하는 것이 감소되었다.
발명의 요약:
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 7,9-치환된 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006001337318-pct00001
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R2', R4' 및 R4 "는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할 로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 에틸, 과할로겐화 알케닐, 치환 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 또는 피라졸릴이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 -CH2NR9aR9b이고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐이거나 연결되어 헤테로사이클을 형성하고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 9-치환된 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006001337318-pct00002
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R4', R4 ", R7' 및 R7 "은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 NR7'R7 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 -CH2NR9aR9b이거나 R10과 연결되어 푸라닐 고리를 형성하고;
R9a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족이고;
R9b는 수소 또는 알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 7-치환된 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006001337318-pct00003
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R2', R4' 및 R4 "는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 치환 또는 비치환 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 수소이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 8-치환된 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006001337318-pct00004
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R4', R4 ", R7' 및 R7 "은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티 오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3(NR7c)0-1 C(=W')WR7a이고;
R8은 아미노메틸 치환 페닐 또는 치환 피리디닐이고;
R9는 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 및 R8f는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
W는 CR7dR7e, S, O 또는 NR7b이고;
W'는 O, NR7f 또는 S이고;
Z는 CR9dR9e, S, O 또는 NR9b이고;
Z'는 O, NR9f 또는 S이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 13-치환된 테트라시클린 화합 물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006001337318-pct00005
상기 식 중,
R2, R4', R4 ", R7' 및 R7 "은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R7은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3(NR7c)0-1 C(=W')WR7a이고;
R8은 치환 페닐 또는 치환 피리디닐이고;
R9는 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 및 R8f는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
W는 CR7dR7e, S, O 또는 NR7b이고;
W'는 O, NR7f 또는 S이고;
R13은 4-알킬 치환된 페닐이다.
또다른 추가 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V의 화합물 또는 본원에 달리 기재된 테트라시클린 화합물의 유효량을 테트라시클린 반응성 상태를 앓는 대상체 에 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 신규 치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다. 이러한 테트라시클린 화합물은 다수의 테트라시클린 화합물-반응성 상태, 예를 들어 박테리아 감염 및 신생물 치료, 및 일반적으로 미노시클린 및 테트라시클린 화합물에 대한 다른 공지된 적용, 예를 들어 테트라시클린 유출 차단 및 유전자 발현 조절에 사용될 수 있다.
용어 "테트라시클린 화합물"은 테트라시클린과 유사한 고리 구조를 갖는 다수의 화합물을 포함한다. 테트라시클린 화합물의 예로는 클로르테트라시클린, 옥시테트라시클린, 데메클로시클린, 메타시클린, 산시클린, 켈로카르딘, 롤리테트라시클린, 리메시클린, 아피시클린; 클로모시클린, 구아메시클린, 메글루시클린, 메필시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 에타모시클린, 페니모시클린 등이 포함된다. 유사한 4개의 고리 구조를 포함하는 다른 유도체 및 동족체가 또한 포함된다 (문헌[Rogalski, "Chemical Modifications of Tetracyclins"] 참조, 이 문헌의 전체 내용이 본원에 참고로 포함됨). 표 1은 테트라시클린 및 몇몇 공지된 다른 테트라시클린 유도체를 도시한다.
Figure 112006001337318-pct00006
본 발명의 방법을 이용하여 개질될 수 있는 기타 테트라시클린 화합물에는, 이에 제한되지는 않지만, 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 테트라시클리노-피라졸; 7-클로로-4-데디메틸아미노테트라시클린; 4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 12α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 5-히드록시-6α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 4-데디메틸아미노-12α-데옥시안히드로테트라시클린; 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린; 테트라시클리노니트릴; 4-옥소-4-데디메틸아미노테트라시클린-4,6-헤미케탈; 4-옥소-11a Cl-4-데디메틸아미노테트라시클린-4,6-헤미케탈; 5a,6-안히드로-4-히드라존-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 4-히드록시이미노-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 4-히드록시이미노-4-데디메틸아미노 5a,6-안히드로테트라시클린; 4-아미노-4-데디메틸아미노-5a,6-안히드로테트라시클린; 4-메틸아미노-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 4-히드라조노-11a-시클로-6-데옥시-6-데메틸-6-메틸렌-4-데디메틸아미노 테트라시클린; 테트라시클린 4급화 암모늄 화합물; 안히드로테트라시클린 베타인; 4-히드록시-6-메틸 프리테트라미드; 4-케토 테트라시클린; 5-케토 테트라시클린; 5a,11a-디히드로 테트라시클린; 11a Cl-6,12 헤미케탈 테트라시클린; 11a Cl-6-메틸렌 테트라시클린; 6,13 디올 테트라시클린; 6-벤질티오메틸렌 테트라시클린; 7,11a-디클로로-6-플루오로-메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-플루오로(α)-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-플루오로(β)-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-α 아세톡시-6-데메틸 테트라시클린; 6-β 아세톡시-6-데메틸 테트라시클린; 7,13-에피티오테트라시클린; 옥시테트라시클린; 피라졸로테트라시클린; 테트라시클린의 11a 할로겐; 테트라시클린의 12a 포르밀 및 다른 에스테르; 테트라시클린의 5,12a 에스테르; 테트라시클린의 10,12a-디에스테르; 이소테트라시클린; 12-a-데옥시안히드로 테트라시클린; 6-데메틸-12a-데옥시-7-클로로안히드로테트라시클린; B-노르테트라시클린; 7-메톡시-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린; 6-데메틸-6-데옥시-5a-에피테트라시클린; 8-히드록시-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 모나르덴; 크로모시클린; 5a 메틸-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린; 6-옥사 테트라시클린 및 6 티아 테트라시클린이 포함된다.
1. 7,9-치환된 테트라시클린 화합물
본 발명은 또한 적어도 부분적으로 7,9-치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
용어 "7,9-치환된 테트라시클린 화합물"에는 7 및 9-위치에서 치환되는 테트라시클린 화합물이 포함된다. 한 실시양태에서, 7- 및 9-위치에서의 치환은 테트라시클린 화합물의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 기능을 수행하는 그의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 7,9-치환된 테트라시클린 화합물은 7,9-치환된 테트라시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 히드록시임); 7,9-치환된 독시시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고, R5는 히드록시이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 수소임); 또는 7,9-치환된 산시클린 (여기서, R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고; R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자임)이다. 한 실시양태에서, 7,9-치환된 테트라시클린 화합물의 7-위치에서의 치환기는 염소 또는 트리메틸아미노가 아니다. 한 실시양태에서, R4는 수소이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 7,9-치환된 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006001337318-pct00007
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R2', R4' 및 R4 "는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 에틸, 과할로겐화 알케닐, 치환 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 또는 피라졸릴이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 -CH2NR9aR9b이고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐이거나 연결되어 헤테로사이클을 형성하고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이되, 단, R7 및 R9가 둘다 비치환 페닐은 아니다.
추가 실시양태에서, X는 CR6R6'이고; R2, R2', R6, R6', R8, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4는 NR4'R4 "이고; R4' 및 R4 "는 저급 알킬이고; R5는 히드록시 또는 수소이다. 다른 추가 실시양태에서, R4' 및 R4 "는 각각 메틸이고, R5는 수소이다.
한 실시양태에서, R7은 에틸이고, R9a는 알킬이고, R9b는 알케닐이다. 다른 실시양태에서, R7은 치환 피라지닐이다. 가능한 치환기의 예로는 불소와 같은 할로겐이 포함된다. 다른 실시양태에서, R9a는 알킬이고, R9b는 알케닐이다. 또다른 추가 실시양태에서, R9a 및 R9b는 연결되어 헤테로사이클을 형성한다. 추가 실시양태에서, 연결된 헤테로사이클은 치환 피페리디닐이다. 추가 실시양태에서, 피페리디닐은 예를 들어, 2, 3, 4 또는 5 위치에서 1개 이상의 불소 또는 할로겐화 알킬기로 치환된다. 다른 실시양태에서, R9 잔기는 (4'트리플루오로메틸피페리딘-1-일)메틸, (4',4'-디플루오로-피페리딘-1-일)메틸 또는 (4'-플루오로피페리딘-1-일)메틸이다.
다른 실시양태에서, R9a는 수소이고, R9b는 알킬이다. 이러한 화합물의 다른 예로는 R7은 푸라닐이고, R9a는 수소 또는 알킬이고, R9b는 알케닐 예를 들어, 1,2,2-트리플루오로에테닐인 화합물이 포함된다.
다른 실시양태에서, R9a는 수소 또는 알킬이고, R9b는 알케닐이다. 다른 실시양태에서, R7은 피라졸릴이고, R9a는 수소 또는 알킬이고, R9b는 알케닐 또는 알킬이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006001337318-pct00008
Figure 112006001337318-pct00009
2. 9-치환된 테트라시클린 화합물
다른 실시양태에서, 본 발명은 9-치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
용어 "9-치환된 테트라시클린 화합물"은 9 위치에서 치환된 테트라시클린 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 9-위치에서의 치환은 테트라시클린 화합물의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 기능을 수행하는 그의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 9-치환된 테트라시클린 화합물은 9-치환된 테트라시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 히드록시이고, R7은 수소임); 9-치환된 독시시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고, R5는 히드록시이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 수소이고, R7은 수소임); 9-치환된 미노시클린 (여기서 R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고; R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자이고, R7은 디메틸아미노임); 9-치환된 4-데디메틸아미노 테트라시클린 화합물 (여기서 X는 CR6R6'이고, R4, R5, R6', R6 및 R7은 수소임); 및 9-치환된 산시클린 (여기서 R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4"는 메틸이고; R5 및 R7은 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자임)이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112006001337318-pct00010
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R4', R4 ", R7' 및 R7 "은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 NR7'R7 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 -CH2NR9aR9b이거나 R10과 연결되어 푸라닐 고리를 형성하고;
R9a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족이고;
R9b는 알콕시카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
추가 실시양태에서, R4는 NR4'R4 "이고; X는 CR6R6'이고; R7은 NR7'R7 "이고; R2, R2', R5, R6, R6', R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4', R4 ", R7' 및 R7 "는 각각 저급 알킬이다. 다른 실시양태에서, R9a는 알킬, 알케닐 또는 아릴알킬이다. R9b의 예로는 알콕시카르보닐, 알크아미노카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐이 포함된다. 다른 실시양태에서, R9a 및 R9b는 연결되어 헤테로사이클 예를 들어, 치환 또는 비치환 피페리디닐 고리를 형성한다. 추가 실시양태에서, 피페리디닐은 예를 들어, 2, 3, 4 또는 5 위치에서 1개 이상의 불소 또는 할로겐화 알킬기로 치환된다. 다른 실시양태에서, R9 잔기는 (4'트리플루오로메틸피페리딘-1-일)메틸, (4',4'-디플루오로-피페리딘-1-일)메틸 또는 (4'-플루오로피페리딘-1-일)메틸이다.
다른 실시양태에서, R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고, R5는 히드록시이고, X는 CR6R6'이며, 이때 R6은 메틸이고, R6'는 수소이고, R7은 수소이다. 다른 실시양태에서, R9a는 알킬, 알케닐 또는 아릴알킬이다. 추가 실시양태에서, 피페리디닐은 예를 들어 2, 3, 4 또는 5 위치에서 1개 이상의 불소 또는 할로겐화 알킬기로 치환된다. 다른 실시양태에서, R9 잔기는 (4'트리플루오로메틸피페리딘-1-일)메틸, (4',4'-디플루오로-피페리딘-1-일)메틸 또는 (4'-플루오로피페리딘-1-일)메틸이다.
또다른 추가 실시양태에서, R9a는 치환 알킬이다. 이러한 예로는 알콕시 치환된 알킬 (예를 들어, -(CH2)2-O-CH3), 알케닐 치환된 알킬 (예를 들어, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CHCH3, -CH2-CH=CH-페닐 등), 헤테로사이클릭 치환된 알킬 (예를 들어, 임의로 치환된 -CH2-푸라닐, -CH2-CH=CH-푸라닐, -CH2-피리디닐), 시아노 치환된 알킬 (예를 들어, (CH2)2-CN 등), 알키닐 치환된 알킬 (예를 들어, -(CH2)2-C≡CH 등), 할로겐 치환된 알킬 (예를 들어, (CH2)2-CF3, (CH2)3-CF3, -CH2-CF3, -CH2-CH2F 등), 아미도 치환된 알킬 (예를 들어, -CH2-C(=O)-N(CH3)2, -CH2- C(=O)-NH2 등), 카르보닐 치환된 알킬 (예를 들어, CH2-C(=O)-CH3, -CH2-C(=O)-C(CH3)3 등), 히드록시 치환된 알킬 (예를 들어, CH2-CH(OH)-CH3, -CH2-C(OH)(CH3)2 등), -CH2-C(=N-O-CH3)-CH3, 시클로알킬 (예를 들어, 아다만틸 등)이 포함된다.
다른 실시양태에서, R9a는 치환 또는 비치환 벤질이다. 추가 실시양태에서, R9a는 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 위치에서) 1개 이상의 불소로 치환된다.
추가 실시양태에서, R9b는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, -CH2-CH=CH-푸라닐, -CH2-CH=C(CH3)2, -(CH2)3-CF3, -(CH2)2-CH2F, CH2-CH2F, -(CH2)2-CF3, -CH2-CF3 등)이다.
또다른 추가 실시양태에서, R9a 및 R9b는 연결되어 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 아자파닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐 고리를 형성할 수 있다. 고리는 2, 3, 4 또는 5 위치에서 1개 이상의 불소로 치환될 수 있다. 또한, 고리는 1개 이상의 플루오르화 알킬기 (예를 들어, CH2F, -CHF2, CF3 등), 시아노기, 히드록시기, 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 스피로-시클로헥실, t-부틸 등), 헤테로사이클릭 (예를 들어, 임의로 치환된 모르폴리닐), 티올기, 알콕시기, 알킬옥시카르보닐기, (임의로 고리에서 원자에 직접 결합되는) 카르보닐기 및 엑소사이클릭 및 엔도사이클릭 이중 결합으로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 고리는 =CF2 기로 치환된다. 또한, 고리는 1개의 탄소 또는 2개의 이웃한 탄소를 통해 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리에 부착될 수 있는 -O-(CH2)2-O- 기에 연결될 수 있다.
R9가 R10에 연결되어 푸라닐 고리를 형성하는 경우에, 고리는 본 발명의 화합물이 의도된 기능을 수행하게 하는, 예를 들어, 페닐 또는 다른 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 테트라시클린 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006001337318-pct00011
Figure 112006001337318-pct00012
Figure 112006001337318-pct00013
3. 7-치환된 테트라시클린 화합물
한 실시양태에서, 본 발명은 신규 7-치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
용어 "7-치환된 테트라시클린 화합물"에는 7-위치에서 치환되는 테트라시클린 화합물이 포함된다. 한 실시양태에서, 7-위치에서의 치환은 테트라시클린 화합물의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 기능을 수행하는 그의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 7-치환된 테트라시클린 화합물은 7-치환된 테트라시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 히드록시임); 7-치환된 독시시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고, R5는 히드록시이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 수소임); 7-치환된 테트라시클린 화합물 (여기서, X는 CR6R6'이고, R4, R5, R6' 및 R6은 수소임); 또는 7-치환된 산시클린 (여기서, R4는 NR4'R4 "이고, R4' 및 R4 "는 메틸이고; R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자임)이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 III의 7-치환된 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112006001337318-pct00014
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R2', R4' 및 R4 "는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 치환 또는 비치환 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴이고;
R8은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R9는 수소이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
추가 실시양태에서, R4는 NR4'R4 "이고; X는 CR6R6'이고; R2, R2', R5, R6, R6', R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4' 및 R4는 각각 저급 알킬, 예를 들어 메틸이다.
한 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은 독시시클린 화합물이고, R7은 치환 또는 비치환 아미노메틸 (예를 들어, -CH2NR7aR7b)이다.
한 실시양태에서, R7은 치환 (예를 들어, N-알킬 치환) 또는 비치환 피라졸릴이다. 다른 실시양태에서, R7은 디에틸 아미노이다. 다른 실시양태에서, R7은 치환된 아미노메틸이다. 추가 실시양태에서, 치환된 아미노메틸은 펜틸기 (예를 들어, -CH2-C(CH3)3), 2개의 메틸기 또는 플루오르화 알킬 (예를 들어, 플루오르화 프로필, 예를 들어, -CH2-CH2-CF3)로 치환된다.
다른 실시양태에서, R7은 치환 페닐이다. 추가 실시양태에서, R7은 (페닐 고리의) 5 위치에서 알킬 치환된 아미노 메틸기 (예를 들어, -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH-CH(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-N-피페리디닐), -CH2NH-CH3, -CH2-NH-시클로프로필, CH2-NH-t-부틸, -CH2-N(CH3)-벤질, -CH2-N(CH3)-CH2-CH=CH2, CH2-NH-(CH2)2-CF3, CH2-NH-CH2-C(=O)-NH2 또는 -CH2-NH-시클로헥실)로 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 피페리딘은 4 위치에서 (예를 들어, 불소, 메틸 등)으로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R7이 5 위치에서 알킬 치환된 아미노 메틸기로 치환되는 페닐인 경우에, 페닐은 또한 (예를 들어, 2, 3, 4 또는 6 위치에서) 불소 또는 2, 3, 4 또는 6 위치에서 알콕시 (예를 들어, 메톡시기)로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R7은 2-위치에서 아미노 알킬 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 치환기는 디알킬아미노메틸 (예를 들어, 디메틸아미노메틸, -CH2-N-피페라지닐)이다. 추가 실시양태에서, 피페라진은 1개 이상의 불소 또는 메틸기로 치환된다. 또다른 추가 실시양태에서, 페닐 R7은 3, 4, 5 또는 6 위치에서 메톡시기로 추가로 치환된다. 다른 실시양태에서, 페닐은 4 및 5 위치를 통해서 메틸렌 디옥시기에 연결된다.
다른 실시양태에서, R7은 4-위치에서 아미노 알킬 (예를 들어, 아미노메틸) 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 아미노알킬 치환기는 -CH2-NH-CH (CH3)2, -C(CH3)-NH-(CH2)2-CH2F, -CH2-NH-CH2-시클로헥세닐, -CH2-N-피페리디닐, -CH2-N(CH3)-CH2-CH=CH2 또는 -CH2-NH-(CH2)2-CF3이다.
다른 실시양태에서, R7은 -C(=N-0-R)-R' 기 (여기서, R 및 R'는 각각 알킬임)로 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 치환기는 페닐 고리의 4-위치에 존재한다. 다른 실시양태에서, R7은 4-위치에서 알콕시알킬기 (-CH2-O-CH3)로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R7은 알킬카르보닐아미노기로 치환된 페닐이다.
다른 실시양태에서, R7은 치환 푸라닐이다. 추가 실시양태에서, 푸라닐은 푸라닐 고리의 2-위치에 부착된다. 추가 실시양태에서, 푸라닐은 5-위치에서 아미노 알킬 예를 들어, 아미노메틸기로 치환된다. 아미노메틸기의 예로는 -CH2N(CH3)-CH2-C6H5, -CH2-N(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-N(CH3)-CH(CH3)2 또는 -CH2-N-피페리디닐이 포함된다. 다른 실시양태에서, 푸라닐은 3-위치에서 예를 들어, 아미노알킬 치환기로 치환된다. 이러한 치환기의 예로는 -CH2-N(CH3)2, -CH2-N-피페리디닐이 포함된다.
다른 실시양태에서, R7은 3-위치에서 부착되어 있는 치환 푸라닐이다. 추가 실시양태에서, 푸라닐은 아미노알킬 치환기로 치환된다. 또다른 추가 실시양태에서, 아미노알킬 치환기는 -CH2-N-피페라지닐 또는 -CH2-N-(CH3)2이다.
다른 실시양태에서, R7은 치환 또는 비치환 티오페닐이다. 추가 실시양태에서, R7은 아미노알킬 잔기로 치환된다. 또다른 추가 실시양태에서, 아미노알킬 잔기는 -CH2-N-(CH3)2이다.
또다른 추가 실시양태에서, R7은 치환 피리디닐이다. 추가 실시양태에서, R7은 페닐 고리의 3-위치에 부착된다. 또다른 추가 실시양태에서, R7은 5-위치에서 아미노알킬 잔기로 치환된다. 아미노알킬 잔기의 예로는 -CH2-N-(CH3)2, -CH2-N-피페리디닐, -CH2-N(CH3)-CH2-CH=CH2 또는 -CH2-N(CH3)-CH(CH3)2이 포함된다.
또다른 추가 실시양태에서, R7은 알킬카르보닐아미노알킬이다. 또다른 추가 실시양태에서, R7은 -CH2-NH-C(=O)-CH3이다.
또다른 추가 실시양태에서, R7은 아미노 치환된 알케닐이다. 또다른 추가 실시양태에서, R7은 -CH=CH-CH2-N(CH3)2 또는 -CH=CH-CH2-N-피페리디닐이다. 다른 실시양태에서, R7은 아미노 치환된 알키닐 (예를 들어, -C≡C-CH2-N(CH3)-(CH2)2-CF3 또는 -C≡C-(CH2)2-N-피페리디닐)이다.
또다른 추가 실시양태에서, R7은 치환 -CH2-N-피페리디닐이다. 특정 실시양태에서, 피페리디닐은 예를 들어, 피페리딘 고리의 4-위치에서 1개 이상의 불소로 치환된다.
다른 실시양태에서, R7 치환기는 알킬아미노카르보닐이다. 추가 실시양태에서, 치환기는 -C(=O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2이다.
또다른 추가 실시양태에서, R7 치환기는 아미노알킬카르보닐이다. 추가 실시양태에서, 치환기는 -C(=O)-CH2-N(CH3)2, -C(=O)-CH2-NH-(CH2)2-OCH3, -C(=O)-CH2-N-피페리디닐 및 -C(=O)-CH2-N-피롤리디닐이다.
또다른 추가 실시양태에서, R7 치환기는 N-피페리디닐 치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R7 치환기는 -(CH2)4-N-피페리디닐 또는 -(CH2)2-N-피페리디닐이다.
다른 실시양태에서, R7 치환기는 -(CH2)2-N(CH3)2 또는 C(=O)-CH3이다.
또다른 추가 실시양태에서, R7 치환기는 아미노알킬옥시카르보닐이다. 아미노알킬옥시카르보닐 치환기의 예로는 C(=O)-O-(CH2)2-N-피페리디닐 및 -C(=O)-O-(CH2)2-N(CH3)2이 포함된다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 에스테르, 프로드럭 및 염이다.
Figure 112006001337318-pct00015
Figure 112006001337318-pct00016
Figure 112006001337318-pct00017
Figure 112006001337318-pct00018
4. 8-치환된 테트라시클린 화합물
본 발명은 또한, 적어도 부분적으로는 8-치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
용어 "8-치환된 테트라시클린 화합물"은 8-위치에서 치환된 테트라시클린 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 8-위치에서의 치환은 테트라시클린 화합물의 의도된 기능, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 기능을 수행하는 그의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 8-치환된 테트라시클린 화합물은 8-치환된 테트라시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4 "이고; R4' 및 R4 "는 메틸이고, R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 히드록시임); 8-치환된 독시시클린 (예를 들어, 여기서 R4는 NR4'R4 "이고; R4' 및 R4 "는 메틸이고, R5는 히드록시이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6은 메틸이고, R6'는 수소임); 또는 8-치환된 산시클린 (여기서 R4는 NR4'R4 "이고; R4' 및 R4 "는 메틸이고; R5는 수소이고, X는 CR6R6'이며, 이 때 R6 및 R6'는 수소 원자임)이다. 한 실시양태에서, 8-치환된 테트라시클린 화합물의 7 위치에서의 치환기는 염소 또는 트리메틸아미노가 아니다. 한 실시양태에서, R4는 수소이다.
한 실시양태에서, 8-치환된 테트라시클린 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이다.
<화학식 IV>
Figure 112006001337318-pct00019
상기 식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R4', R4 ", R7' 및 R7 "은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'는 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 메틸렌, 히드록시, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3(NR7c)0-1 C(=W')WR7a이고;
R8은 치환 페닐 또는 치환 피리디닐이고;
R9는 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 및 R8f는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
W는 CR7dR7e, S, O 또는 NR7b이고;
W'는 O, NR7f 또는 S이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 X는 CR6R6'이고; R2, R2', R6, R6', R8, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4는 NR4'R4 "이고; R4' 및 R4 "는 저급 알킬이고; R5는 히드록시 또는 수소인 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, R8은 치환 페닐, 예를 들어 o-치환된 페닐 예를 들어, 아미노메틸 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 8-치환된 테트라시클린 화합물은
Figure 112006001337318-pct00020
및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이다.
또다른 추가 실시양태에서, R8은 치환 피리디닐, 예를 들어 할로-치환된 피리디닐, 예를 들어 6-플루오로-피리딘-3-일이다. 추가 실시양태에서, R9는 아미노이다. 또다른 추가 실시양태에서, 8-치환된 테트라시클린 화합물은
Figure 112006001337318-pct00021
, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이다.
5. 13-치환된 테트라시클린 화합물
한 실시양태에서, 13-치환된 테트라시클린 화합물은 하기 화학식 V의 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭이다.
<화학식 V>
Figure 112006001337318-pct00022
상기 식 중,
R2, R4', R4 ", R7' 및 R7 "은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
R4는 NR4'R4 ", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드럭 잔기이고;
R5는 히드록시, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R7은 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3(NR7c)0-1 C(=W')WR7a이고;
R8은 치환 페닐 또는 치환 피리디닐이고;
R9는 수소, 히드록시, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로사이클릭, 티오니트로소 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 및 R8f는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;
W는 CR7dR7e, S, O 또는 NR7b이고;
W'는 O, NR7f 또는 S이고;
R13은 4-알킬 치환된 페닐이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R2, R2', R8, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4는 NR4'R4 "이고; R4' 및 R4 "는 저급 알킬이고; R5는 히드록시 또는 수소인 테트라시클린 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 페닐 R13기는 아미노메틸 치환기로 치환된다. 또다른 추가 실시양태에서, 아미노메틸 치환기는 디메틸아미노메틸이다. 또다른 추가 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112006001337318-pct00023
의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 미국 특허 출원 제09/660,598호, 제09/823,884호, 제09/852,908호, 제10/819,343호, 제10/820,456호, 제09/894,805호, 제09/895,796호, 제09/895,812호, 제09/895,797호, 제09/895,857호, 제10/097,634호, 제10/759,484호, 제10/337,914호, 제10/636,437호, 제10/752,378호 또는 제10/740,961호에 기재된 화합물을 포함하되, 이에 제한되지는 않는다. 상기 출원 각각의 전문은 본원에 참고로 인용된다.
6. 본 발명의 테트라시클린 화합물의 합성 방법
본 발명의 테트라시클린 화합물은 하기 반응식에 기재된 방법 및(또는) 당업자에게 공지된 다른 기술을 이용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 치환된 테트라시클린 화합물은 하기 반응식에 기재된 방법을 이용하여, 당업계에 인식된 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 본원에 기재된 모든 신규 치환된 테트라시클린 화합물은 화합물로서 본 발명에 포함된다.
Figure 112006001337318-pct00024
9- 및 7-치환된 테트라시클린은 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 합성될 수 있다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 9- 및 7-치환된 테트라시클린 화합물은 테트라시클린 화합물 (예컨대, 독시시클린, 1A)을, 황산 및 질산나트륨으로 처리함으로써 합성될 수 있다. 결과 생성물은 7-니트로 및 9-니트로 이성질체 (각각 1B 및 1C)의 혼합물이다. 7-니트로 (1B) 및 9-니트로 (1C) 유도체를 수소 기체 및 백금 촉매를 사용한 수소화에 의해 처리하여 아민 (1D 및 1E)을 수득하였다. 이 때, 이성질체를 통상적인 방법에 의해 분리하였다. 7- 또는 9-치환된 알케닐 유도체를 합성하기 위해, 7- 또는 9-아미노 테트라시클린 화합물 (각각 1E 및 1F)을 HONO로 처리하여 디아조늄 염 (1G 및 1H)을 수득하였다. 염 (1G 및 1H)을 적절한 반응성 시약으로 처리하여 목적 화합물 (예컨대, 반응식 1에서, 7-시클로펜트-1-에닐 독시 시클린 (1H) 및 9-시클로펜트-1-에닐 독시시클린 (1I))을 수득하였다.
Figure 112006001337318-pct00025
반응식 2에 나타낸 바와 같이, R7이 카르바메이트 또는 우레아 유도체인 본 발명의 테트라시클린 화합물을 다음 프로토콜을 이용하여 합성할 수 있다. 산시클린 (2A)은 위치 이성질체의 혼합물에서 7-니트로 산시클린 (2B)을 형성하는 산성 조건하에 NaNO2로 처리하였다. 7-니트로산시클린 (2B)을 이후 H2 기체 및 백금 촉매로 처리하여 7-아미노 산시클린 유도체 (2C)를 형성하였다. 우레아 유도체 (2E)를 형성하기 위해서, 이소시아네이트 (2D)를 7-아미노 산시클린 유도체 (2C)와 반응시켰다. 카르바메이트 (2G)을 형성하기 위해, 적절한 산 염화물 에스테르 (2F)는 2C와 반응시켰다.
Figure 112006001337318-pct00026
반응식 3에 나타낸 바와 같이, R7이 헤테로사이클릭 (즉, 티아졸) 치환된 아미노기인 본 발명의 테트라시클린 화합물은, 상기 프로토콜을 이용하여 합성할 수 있다. 7-아미노 산시클린 (3A)을 Fmoc-이소티오시아네이트 (3B)와 반응시켜 보호된 티오우레아 (3C)를 생성하였다. 이후, 보호된 티오우레아 (3C)를 탈보호하여 활성 산시클린 티오우레아 (3D) 화합물을 수득하였다. 산시클린 티오우레아 (3D)를 α-할로케톤 (3E)과 반응시켜 티아졸 치환된 7-아미노 산시클린 (3F)을 생성하였다.
Figure 112006001337318-pct00027
7-알키닐 산시클린 (4A) 및 7-알케닐 산시클린 (4B)과 같은 7-알케닐 테트라시클린 화합물을 수소화시켜 7-알킬 치환된 테트라시클린 화합물 (예컨대, 7-알킬 산시클린, 4C)을 형성할 수 있다. 반응식 4는 압력 하에 포화 메탄올 및 염화수소산 용액 중에서 팔라듐/탄소 촉매로 7번-위치 이중 또는 삼중 결합을 선택적으로 수소화시켜 생성물을 수득하는 것을 도시한다.
Figure 112006001337318-pct00028
반응식 5에서는, 7-위치 아릴 유도체를 합성하기 위한 일반적인 합성 반응식을 나타내고 있다. 요오도산시클린 화합물과 아릴 보론산의 수즈끼(Suzuki) 결합을 나타낸다. 요오도 산시클린 화합물 (5B)을 산시클린으로부터 산성 조건 하에 서 1 당량 이상의 N-요오도숙신이미드(NIS)로 산시클린 (5A)을 처리함으로써 합성할 수 있다. 반응을 정지시키고, 생성된 7-요오도 산시클린 (5B)은 당업계에 공지된 표준 기술을 이용하여 정제될 수 있다. 아릴 유도체를 형성하기 위해, 7-요오도 산시클린 (5B)을 불활성 대기하에서 수성 염기 (예컨대, Na2CO3) 및 적절한 보론산 (5C)으로 처리하였다. 반응은 팔라듐 촉매 (예컨대, Pd(OAc)2)로 촉매화되었다. 생성물 (5D)을 당업계에서 공지된 방법 (예를 들어, HPLC)에 의해 정제할 수 있다. 다른 7-아릴, 알케닐 및 알키닐 테트라시클린 화합물을 유사한 프로토콜을 이용하 여 합성할 수 있다.
본 발명의 7-치환된 테트라시클린 화합물을 또한 스틸(Stille) 크로스 커플링 반응을 이용하여 합성할 수 있다. 스틸 크로스 커플링 반응은 적절한 주석 시약 (예컨대, R-SnBu3) 및 할로겐화 테트라시클린 화합물 (예컨대, 7-요오도산시클린)을 사용하여 수행될 수 있다. 주석 시약 및 요오도산시클린 화합물은 팔라듐 촉매 (예컨대, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(AsPh3)2Cl2) 및, 임의로, 추가 구리 염, 예컨대, CuI로 처리될 수 있다. 생성된 화합물을 이후 당업계에서 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
Figure 112006001337318-pct00029
본 발명의 화합물을 또한 헥크(Heck)-유형 크로스 커플링 반응을 사용하여 합성할 수도 있다. 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 헥크-유형 크로스 커플링 반응은 적절한 용매 (예컨대, 탈기된 아세토니트릴)에 할로겐화 테트라시클린 화합물 (예컨대, 7-요오도산시클린, 6A) 및 적절한 팔라듐 또는 다른 전이 금속 촉매 (예컨대, Pd(OAc)2 및 CuI)를 현탁시킴으로써 수행될 수 있다. 이후 기질인 반응성 알켄 (6B) 또는 알킨 (6D) 및 트리에틸아민을 첨가하고 실온으로 냉각하기 전에 수 시간동안 반응 혼합물을 가열하였다. 이후에 생성된 7-치환된 알케닐 (6C) 또는 7-치환된 알키닐 (6E) 테트라시클린 화합물을 당업계에서 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
Figure 112006001337318-pct00030
7-(2'-클로로-알케닐)-테트라시클린 화합물을 제조하기 위해, 적절한 7-(알키닐)-산시클린 (7A)을 포화 메탄올 및 염산에 용해시키고 교반하였다. 이후 용매를 제거하여 생성물 (7B)을 수득하였다.
Figure 112006001337318-pct00031
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 9-치환된 테트라시클린 화합물의 5-에스테르는 강산 (예컨대 HF, 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산)에 9-치환된 화합물 (8A)을 용해시키고 적절한 카르복실산을 첨가하여 상응하는 에스테르 (8B)를 수득함으로써 형성될 수 있다.
하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 7 및 9 아미노메틸 테트라시클린은 히드록시메틸-카르밤산 벤질 에스테르와 같은 시약을 사용함으로써 합성될 수 있다.
Figure 112006001337318-pct00032
용어 "알킬"에는 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸,헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, t-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한, 포화 지방족기가 포함된다. 또한, 알킬이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기가 포함된다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 그의 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. C1-C6라는 용어에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기가 포함된다.
또한, 알킬이라는 용어는 "비치환 알킬" 및 "치환 알킬" 둘 다를 포함하며, 치환 알킬은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다. 시클로알킬은 예를 들어 상기 기재된 치환기로 더 치환될 수 있다. "알킬아릴" 잔기 또는 "아릴알킬" 잔기는 아릴 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (벤질))이다. 또한, "알킬"이라는 용어는 천연 및 합성 아미노산의 측쇄를 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 및 6원 단일 고리 방향족 기를 비롯한 기를 포함하며, 예를 들어 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 있다. "아릴"이란 용어는 또한 다환 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴 놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 디아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 상기 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는 상기한 바와 같은, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 또한, 아릴기는 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합되거나 가교되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수도 있다.
"알케닐"이라는 용어는 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재한 알킬과 유사하나 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"에는 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에틸레닐, 프로페 닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기가 포함된다. 또한, 알케닐이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함한 알케닐기가 포함된다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 유사하게, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 그의 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. C2-C6라는 용어에는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알케닐기가 포함된다.
또한, 알케닐이라는 용어는 "비치환 알케닐" 및 "치환 알케닐" 둘 다를 포함하며, 치환 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포 함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재한 알킬과 유사하나 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"에는 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기가 포함된다. 또한, 알키닐이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함한 알키닐기가 포함된다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. C2-C6라는 용어에는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알키닐기가 포함된다.
또한, 알키닐이라는 용어는 "비치환 알키닐" 및 "치환 알키닐" 둘 다를 포함하며, 치환 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르 보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
탄소수가 달리 특정되지 않는 한, 본 명세서 사용된 "저급 알킬"은 상기한 바와 같으나 골격 구조에 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예를 들어, 2 내지 5개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.
"아실"이라는 용어는 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다. 상기 용어는 치환 아실 잔기를 포함한다. 용어 "치환 아실"은 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아 릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아실기를 포함한다.
"아실아미노"라는 용어는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
"아로일"이라는 용어는 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 잔기를 갖는 화합물 및 잔기를 포함한다. 아로일기의 예는 페닐카르복시, 나프틸카르복시 등을 포함한다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"이라는 용어는 상기 기재된 바와 같이, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 예를 들어, 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체된, 산소, 질소 또는 황 원자가 추가로 포함된 알킬기를 포함한다.
"알콕시"라는 용어는 공유결합에 의해 산소 원자에 연결된, 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함한다. 치환 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알 킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
"아민" 또는 "아미노"라는 용어는 질소 원자가 공유결합에 의해 하나 이상의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 질소 원자가 하나 이상의 추가 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한 "알킬 아미노"를 포함한다. "디알킬 아미노"라는 용어는 질소 원자가 둘 이상의 추가 알킬기에 결합된 기를 포함한다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"라는 용어는 질소 원자가 각각 하나 이상 또는 둘 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"이라는 용어는 하나 이상의 알킬기 및 하나 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. "알크아미노알킬"이라는 용어는 역 시 알킬기에 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.
"아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"이라는 용어는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함한 "알크아미노카르보닐" 또는 알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함한 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노를 포함한다. "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"라는 용어는 "아미드"라는 용어에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
"카르보닐" 또는 "카르복시"라는 용어는 이중결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다. 카르보닐은 본 발명의 화합물이 그 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 잔기로 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아미노 등으로 치환될 수 있다. 카르보닐을 함유한 잔기의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다.
"티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"라는 용어는 이중결합으로 황 원자에 연결된 탄소를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다.
"에테르"라는 용어는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또 다른 알킬기에 공유결합된 산소원자에 공유결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
"에스테르"라는 용어는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. "에스테르"라는 용어는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르복실기를 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기에서 정의한 바와 같다.
"티오에테르"라는 용어는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. "알크티오알킬"이라는 용어는 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"이라는 용어는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유결합된 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"이라는 용어는 -OH 또는 -O-을 갖는 기를 포함한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. "과할로 겐화"라는 용어는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 잔기를 지칭한다.
"폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"이라는 용어는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공유되어 있는 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및(또는) 헤테로사이클릴)를 지칭하며, 예를 들어 고리는 "융합 고리"이다. 인접하지 않은 원자를 통해 결합된 고리를 "가교" 고리라 한다. 각각의 폴리사이클 고리는 상기 기재된 바와 같은, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미도, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로원자"라는 용어는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
"프로드럭 잔기"라는 용어는 생체 내에서 히드록실기로 대사될 수 있는 잔기 및 유리하게는 생체 내에서 에스테르화 상태를 유지할 수 있는 잔기를 포함한다. 바람직하게, 프로드럭 잔기는 에스테라제에 의해 또는 다른 메카니즘에 의해 히드록실기 또는 다른 유리한 기로 생체내 대사될 수 있다. 프로드럭의 예 및 그의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci. 66:1-19] 참조). 프로드럭은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일 반응계 내에서, 또는 별도로 유리산 형태 또는 히드록실 형태의 정제된 화합물을 적합한 에스테르화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 히드록실기는 카르복실산으로 처리함으로써 에스테르로 전환될 수 있다. 프로드럭 잔기의 예로는 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형의 저급 알킬 에스테르 잔기 (예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된 (예를 들어, 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기로 치환된) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급 알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드 및 히드록시 아미드를 들 수 있다. 바람직한 프로드럭 잔기는 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다.
주목할 점은 본 발명의 일부 테트라시클린 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것이다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한 이러한 비대칭으로 인한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)가 본 발명의 범위 내에 포함된다고 이해하여야 한다. 이러한 이성질체는 통상적인 분리 기술에 의해 그리고 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 게다가 본 출원에서 설명된 구조 및 다른 화합물 및 잔기는 또한 이의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
7. 테트라시클린 반응성 상태 치료 방법
본 발명은 또한 대상체에 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 그밖의 화합물) 유효량을 투여함으로써 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는, 대상체에서 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "치료"라는 표현은 상태, 질병 또는 장애 중 하나 이상의 징후, 예를 들어 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 개선시킬뿐만 아니라 치유함을 포함한다.
용어 "테트라시클린 화합물 반응성 상태" 또는 "테트라시클린 반응성 상태"라는 표현은 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 3, 10, 및(또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 치료, 예방 또는 다르게는 개선할 수 있는 상태를 포함한다. 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 박테리아, 바이러스 및 진균 감염 (다른 테트라시클린 화합물에 내성이 있는 것을 포함), 암 (예를 들어, 미국 특허 제6,100,248호에 기재되어 있는 것을 포함하되, 이에 제한되지는 않는, 불필요한 세포 증식을 특징으로 하는 전립샘, 흉부, 결장, 폐 흑색종 및 림프 암 및 다른 장애), 관절염, 골다공증, 당뇨병 및 테트라시클린 화합물이 활성인 것으로 밝혀진 기타 상태 (예를 들어, 각각이 본 명세서에 명백히 참고로 인용된 미국 특 허 제5,789,395호, 동 제5,834,450호, 동 제6,277,061호 및 동 제5,532,227호 참조)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 설사, 요로 감염, 피부 및 피부 구조의 감염, 귀, 코 및 목의 감염, 창상 감염, 유방염 등과 같은, 중요한 포유동물 및 가축의 질환을 예방 또는 제어하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 테트라시클린 화합물을 사용하여 신생물 (neoplasm)을 치료하는 방법도 또한 포함된다 (문헌[van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)]). 추가 실시양태에서, 테트라시클린 반응성 상태는 박테리아 감염이 아니다. 다른 실시양태에서 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본질적으로 비-항박테리아성이다. 예를 들어, 본 발명의 비-항박테리아성 테트라시클린 화합물은 약 4μg/ml를 초과하는 MIC 값 (당업계에서 공지된 분석법 및(또는) 실시예 2에 제시된 분석법으로 측정됨)을 가질 수 있다.
테트라시클린 화합물 반응성 상태는 또한 염증성 작용 관련 상태 (IPAS)를 포함한다. 용어 "염증성 작용 관련 상태"는 염증 또는 염증성 인자 (예를 들어, 기질 금속단백분해효소 (MMP), 일산화질소 (NO), TNF, 인터루킨, 혈장 단백질, 세포 방어계, 시토킨, 지질 대사물, 프로테아제, 독성 라디칼, 부착 분자 등)가 이상량 (aberrant amount), 예를 들어 대상체를 변경하는 것이 유리할 수 있는 양, 예를 들어 대상체에게 이로울 수 있는 양으로 일정 구역에 수반되거나 존재하는 상태를 포함한다. 염증성 작용은 손상에 대한 살아 있는 조직의 반응이다. 염증의 원인은 신체의 손상, 화학 물질, 미생물, 조직 괴사, 암 또는 기타 인자 때문일 수 있다. 급성 염증은 단기간 지속되며, 단지 며칠간만 지속된다. 그러나, 더 오랫 동안 지속될 경우, 이는 만성 염증으로 불리울 수 있다.
IPAS는 염증성 장애를 포함한다. 염증성 장애는 일반적으로 열, 홍조, 부기, 통증 및 기능 상실을 특징으로 한다. 염증성 장애의 원인의 예로는 미생물 감염 (예를 들어, 박테리아 감염 및 진균 감염); 물리적 인자 (예를 들어, 화상, 방사선 및 외상), 화학적 약제 (예를 들어, 독소 및 가성 물질), 조직 괴사 및 각종 종류의 면역 반응을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
염증성 장애의 예는 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 및 만성 감염 (디프레디아 및 백일해를 비롯한 박테리아 및 진균); 통상의 감기를 비롯한, 급성 및 만성 기관지염, 부비동염 및 상기도성 감염; 급성 및 만성 위창자염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심장막염, 복막염, 윤활막염, 흉막염 및 힘줄염); 요도증 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 작용; 곤충 쏘임; 화상 (열, 화학 물질 및 전기); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
테트라시클린 화합물 반응성 상태는 또한 NO 관련 상태를 포함한다. "NO 관련 상태"라는 용어는 일산화질소 (NO) 또는 유도성 일산화질소 신타제 (iNOS)를 수반하거나 또는 관련된 상태를 포함한다. NO 관련 상태는 이상량의 NO 및(또는) iNOS를 특징으로 하는 상태를 포함한다. 바람직하게는, NO 관련 상태는 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 3, 10, 및(또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 치료할 수 있다. 미국 특허 제6,231,894호, 동 제6,015,804호, 동 제5,919,774호 및 동 제5,789,395호에 기재되어 있는 장애, 질환 및 상태가 또한 NO 관련 상태에 포함된다. 상기 특허 각각의 전문은 본 명세서에 참고로 인용된다.
NO 관련 상태의 다른 예로는 말라리아, 노화, 당뇨병, 혈관 발작, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 및 헌팅턴병), 심장 질환 (경색증 후 재관류 관련 손상), 소아당뇨병, 염증성 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 및 만성 감염 (박테리아성, 바이러스성 및 진균성); 감기를 비롯한, 낭성 섬유증, 급성 및 만성 기관지염, 비부동염 및 호흡계 감염; 급성 및 만성 위창자염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심장막염, 복막염, 윤활막염, 흉막염 및 힘줄염); 요도증 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 작용; 곤충 쏘임; 화상 (열, 화학 물질 및 전기); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"염증성 작용 관련 상태"라는 용어는 또한 한 실시양태에서, 기질 금속단백분해효소 관련 상태 (MMPAS)를 포함한다. MMPAS는 이상량의 MMP 또는 MMP 활성을 특징으로 하는 상태를 포함한다. 이들은 또한 본 발명의 화합물, 예를 들어 3, 10, 및(또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 테트라시클린 화합물 반응성 상태에 포함된다.
기질 금속단백분해효소 관련 상태 (MMPAS)의 예로는 동맥경화증, 각막 궤양화, 공기증, 골관절염, 다발경화증 (문헌[Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44:35-46]; [Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72:155-71]), 골육종, 골수 염, 기관지확장증, 만성 폐쇄폐질환, 피부 및 눈 질환, 치주염, 골다공증, 류마티스 관절염, 궤양 결장염, 염증성 장애, 종양 성장 및 침입 (문헌[Stetler-Stevenson et al., Annu . Rev. Cell Biol. 1993, 9:541-73]; [Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907:191-217]; [Li et al., Mol . Carcinog. 1998, 22:84-89]), 전이, 급성 폐 손상, 발작, 허혈, 당뇨병, 대동맥류, 혈관류, 피부 조직 창상, 눈 마름증, 골 및 연골 퇴행 (문헌[Greenwald et al., Bone 1998, 22:33-38]; [Ryan et al., Curr . Op. Rheumatol. 1996, 8;238-247])을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 MMPAS의 예로는 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,459,135호, 동 제5,321,017호, 동 제5,308,839호, 동 제5,258,371호, 동 제4,935,412호, 동 제4,704,383호, 동 제4,666,897호 및 미국 특허 RE 제34,656호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 암이다. 본 발명의 테트라시클린 화합물이 치료에 유용할 수 있는 암의 예로는 모든 고형 종양, 즉 암종, 예를 들어 샘암종 및 육종을 들 수 있다. 샘암종은 선형 조직으로부터 유도된 암종 또는 종양 세포가 인지가능한 선형 구조물을 형성하는 암종이다. 육종은 넓게는 세포가 배아 결합 조직과 같이 원섬유 또는 균질 물질에 개재되는 종양을 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 암종의 예로는 전립샘, 흉부, 난소, 고환, 폐, 결장 및 유방의 암종을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 이들 암 종류의 치료에 제한되지 않고, 임의의 기관계로부터 유도된 임의의 고형 종양의 치료까지 확장된다. 치료가능한 암의 예로는 결장 암, 방광 암, 흉부 암, 흑색종, 난소 암종, 전립샘 암종, 폐암 및 이외의 각종 기타 암을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들어, 전립샘, 흉부, 신장, 난소, 고환 및 결장의 샘암종과 같은 샘암종에서의 암 성장을 억제한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 반응성 상태는 암이다. 본 발명은 암 세포 성장을 억제하도록, 즉 세포 증식, 침입, 전이 또는 종양 발병을 감소시키거나 또는 더디게 하거나 또는 정지시키도록, 유효량의 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써, 암에 걸린 대상체 또는 암에 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 억제는 염증성 작용의 억제, 염증성 작용의 완화, 일부 다른 메커니즘 또는 조합된 메커니즘으로부터 발생할 수 있다. 별법으로, 테트라시클린 화합물은 암 재발을 방지하는 데 유용할 수 있으며, 예를 들어 외과 절제 또는 방사선 치료 후 잔류 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명에 따라 유용한 테트라시클린 화합물은 이들이 다른 암 치료와 비교하여 실질적으로 비독성이기 때문에 특히 유리하다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 예를 들어 화학요법과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 일반적인 암 치료와 조합하여 투여된다.
또한, 테트라시클린 반응성 상태의 예로는 신경정신병성 장애 및 퇴행성신경성 장애 둘 다를 포함하는 신경학성 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 알츠하이머병과 연관된 치매 (예컨대, 피크병 (Pick's disease)), 파킨슨병 및 다른 미만성루이소체병 (Lewy diffuse body disease), 노인성 치매, 헌팅톤병, 투렛 징후군 (Gilles de la Tourette's syndrome), 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 진행성 핵상 신경마비, 간질, 및 크로이츠펠트-야콥병; 고혈압 및 수면 장애와 같은 자율신경계 기능 장애, 및 우울증, 정신분열증, 분열정동 장애, 코샤코프 정신병, 조병, 불안 장애, 또는 공포 장애와 같은 신경정신 장애; 학습 또는 기억 장애, 예를 들어 기억 상실, 연령 관련 기억 상실, 주의력 결핍 장애, 기분저하 장애, 주요 우울 장애, 조병, 강박 장애, 정신활성 물질 사용 장애, 불안증, 공포증, 공황 장애 뿐만 아니라 양극성 정동 장애, 예를 들어 심각한 양극성 정동 (기분) 장애 (BP-1), 양극성 정동 신경 장애, 예를 들어 편두통 및 비만을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그밖의 신경학성 장애의 예로는, 예를 들어 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된 최신판, 미국 정신과 협회의 정신 장애의 진단 및 통계 메뉴얼 (American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders (DSM))에 열거된 것을 들 수 있다.
테트라시클린 화합물 반응성 상태의 다른 예는 각각 본원에 참고로 인용된 WO 03/005971 A2, 미국 특허 출원 제60/421,248호 및 미국 특허 출원 제 60/480,482에 기재되어 있다.
또다른 치료제 또는 치료"와 조합하여"라는 표현은 다른 치료제 또는 치료와 함께 테트라시클린 화합물을 동시 투여하는 것, 먼저 테트라시클린 화합물을 투여한 후 다른 치료제 또는 치료를 수행하는 것, 및 다른 치료제 또는 다른 치료를 수행한 후 테트라시클린 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 치료제는 테트라시클린 반응성 상태의 증상을 치료하거나 예방하거나 또는 경감시키기 위하여 당업계 에 공지되어 있는 임의의 제제일 수 있다. 또한, 다른 치료제는 테트라시클린 화합물의 투여와 조합하여 투여할 경우, 환자에게 도움이 되는 임의의 제제일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암의 예로는 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제6,100,248호, 동 제5,843,925호, 동 제5,837,696호 또는 동 제5,668,122호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 당뇨병, 예를 들어, 소아당뇨병, 당뇨병 당뇨, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다. 추가 실시양태에서, 단백질 당화는 본 발명의 테트라시클린 화합물의 투여에 영향을 받지 않는다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 인슐린 치료와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 일반적인 당뇨병 치료와 조합하여 투여된다. 추가 실시양태에서, IPAS는 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,929,055호 및 동 제5,532,227호에 기재되어 있는 장애를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 골량 장애이다. 골량 장애는 대상체 골이 골의 형성, 회복 또는 재형성이 유리한 장애 및 상태인 장애를 포함한다. 예를 들어, 골량 장애의 예로는 골다공증 (예를 들어, 골 강도 및 밀도의 저하), 골절, 수술 절차와 관련된 골 형성 (예를 들어, 복안 (facial reconstruction)), 불완전 골형성증 (뼈가 쉽게 부서지는 질환), 저인산증, 파제트병, 섬유 형성이상증, 골화석증, 골수종 골 질환, 및 골 중의 칼슘 결핍, 예를 들어 원발성 부갑상샘항진증과 관련된 것을 들 수 있다. 골량 장애는 골의 형성, 회복 또는 재형성이 대상체에 유리한 모든 상태뿐만 아니라 본 발명의 테트라시클린 화합물로 치료될 수 있는 대상체의 골 또는 골격 계와 관련된 모든 다른 장애를 포함한다. 추가 실시양태에서, 골량 장애는 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,459,135호, 동 제5,231,017호, 동 제5,998,390호, 동 제5,770,588호, 미국 특허 RE 제34,656호, 미국 특허 제5,308,839호, 동 제4,925,833호, 동 제3,304,227호 및 동 제4,666,897호에 기재되어 있는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 급성 폐 손상이다. 급성 폐 손상은 성인 호흡 곤란 징후군 (ARDS), 포스트-펌프 징후군 (post-pump syndrome; PPS) 및 외상을 포함한다. 외상은 외인 인자 또는 사건에 의해 유발된 살아있는 조직의 임의의 손상을 포함한다. 외상의 예로는 압궤 손상, 경질면과의 접촉, 또는 절단 또는 다른 폐 손상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 급성 폐 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 테트라시클린 반응성 상태는 또한 만성 폐 장애를 포함한다. 본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 것과 같은 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 만성 폐 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 만성 폐 장애가 치료되도록 유효량의 치환된 테트라시클린 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 만성 폐 장애는 천식, 낭성 섬유증 및 공기증을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,977,091호, 동 제6,043,231호, 동 제 5,523,297호 및 동 제5,773,430호에 기재되어 있는 것과 같은 급성 및(또는) 만성 폐 장애를 치료하기 위하여 사용된다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 허혈, 발작 또는 허혈성 발작이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 치환된 테트라시클린 화합물을 유효량으로 투여함으로써 허혈, 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된 미국 특허 제6,231,894호, 동 제5,773,430호, 동 제5,919,775호 또는 동 제5,789,395호에 기재되어 있는 것과 같은 장애를 치료하기 위해 사용된다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 피부 창상이다. 또한, 본 발명은 적어도 부분적으로는 급성 외상 손상 (예를 들어, 절단, 화상, 철과상 등)에 대한 상피 조직 (예를 들어, 피부, 점막)의 치유 반응을 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 급성 손상 치료에 대한 상피 조직의 능력을 향상시키기 위하여 본 발명의 테트라시클린 화합물 (항균 작용이 있거나 또는 없을 수 있음)을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 치유 조직의 콜라겐 축적 속도를 상승시킬 수 있다. 또한, 이 방법은 MMP의 콜라겐 용해성 및(또는) 젤라틴 용해성 작용을 감소시킴으로써 상피 조직의 단백질 분해 작용을 감소시킬 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물을 피부의 표면에 (예를 들어, 국소적으로) 투여한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 피부 창상, 및 예를 들어, 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 미국 제5,827,840호, 동 제4,704,383호, 동 제4,935,412호, 동 제5,258,371호, 동 제 5,308,839호, 동 제5,459,135호, 동 제5,532,227호 및 동 제6,015,804호에 기재되어 있는 다른 이러한 장애를 치료하기 위해 사용된다.
또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 대상체 (예를 들어, 대동맥류 또는 혈관 동맥류 등을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 대상체)의 혈관조직에서의 대동맥류 또는 혈관 동맥류이다. 테트라시클린 화합물은 혈관 동맥류의 크기를 감소시키는데 효과적일 수 있거나, 또는 혈관 동맥류의 발병 전에 대상체에 투여하여 동맥류를 예방할 수 있다. 한 실시양태에서, 혈관 조직은 동맥, 예를 들어 복부 대동맥과 같은 대동맥이다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용된 미국 특허 제6,043,225호 및 제5,834,449호에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
박테리아 감염은 폭넓게 다양한 그램 양성 및 그램 음성 박테리아에 의해 유발될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 테트라시클린 화합물에 내성이 있는 유기체에 대한 항생제로서 유용하다. 본 발명의 테트라시클린 화합물의 항생제 활성은 실시예 2에 논의된 방법을 사용하거나, 또는 문헌[Waitz, J.A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7 -A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20, 2nd edition, Villanova, PA (1990)]에 기재된 시험관내 표준 브로쓰 희석법을 사용함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 테트라시클린 화합물은 또한 예를 들어 리케차; 다수의 그램 양성 및 그램 음성 박테리아; 및 성병성 림프육아종, 봉입체 결막염, 앵무새병을 초래하 는 병원체와 같은, 테트라시클린 화합물로 통상적으로 치료되는 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 테트라시클린 화합물은 예를 들어, 케이. 뉴모니아 (K. pneumoniae), 살모넬라, 이. 히라에 (E. hirae), 에이. 바우마니 (A. baumanii), 비. 카타르할리스 (B. catarrhalis), 에이치. 인플루엔자에 (H. influenzae), 피. 아루기노사 (P. aeruginosa), 이. 파에시움 (E. faecium), 이. 콜라이 (E. coli), 에스. 아우레우스 (S. aureus) 또는 이. 파에칼리스 (E. faecalis)의 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은 다른 테르라시클린 항생제 화합물에 내성이 있는 박테리아 감염을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 테트라시클린 화합물은 제약상 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.
화합물의 "유효량"이라는 표현은 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 치료 또는 예방하는데 필요하거나 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 종류, 또는 특정 테트라시클린 화합물과 같은 인자들에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 테트라시클린 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 당업계의 일반적인 기술자는 상기 인자들을 검토하여 불필요한 실험없이 테트라시클린 화합물의 유효량에 대한 결정을 내릴 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 미생물 감염 및 관련 질병 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상체에 하나 이상의 테트라시클린 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 식물 또는 유리하게는 동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간일 수 있다.
본 발명의 치료 방법에서 하나 이상의 본 발명의 테트라시클린 화합물이 단 독으로 대상체에 투여되거나 더 전형적으로는 본 발명의 화합물이 제약 조성물의 일부로서 종래의 부형제, 즉 비경구, 경구 또는 다른 필요한 투여에 적합하고 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않으며 이의 투여자에게 해가 되지 않는 제약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합물로 투여된다.
8. 본 발명의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 그밖의 화합물) 유효량 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
"제약상 허용되는 담체"라는 표현은 테트라시클린 화합물(들)과 공동투여될 수 있으며, 둘 다가 의도되는 기능 예를 들어, 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 치료 또는 예방하는 것을 수행할 수 있게 하는 물질을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 담체의 예로는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 방향 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에테르성 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 제제는 멸균되고, 필요한 경우 본 발명의 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충액, 착색제, 향미제 및(또는) 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본래 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 폭넓게 다양한 염을 형성할 수 있다. 본래 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염을 형성하는 산, 즉 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 팔모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이다. 이러한 염이 대상체, 예를 들어 포유동물로의 투여용으로 제약학적으로 허용되어야 하지만, 대개 실제로는 본 발명의 테트라시클린 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 비허용되는 염으로 우선 단리한 후, 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 후속적으로 상기 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 중에서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중에서 염기 화합물을 실질적으로 등가량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적 고체 염이 쉽게 수득된다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라시클린 화합물의 제조는 상기 기재된 반응의 조합을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 폭넓게 다양한 염기 염을 형성할 수 있다. 본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용할 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염의 예로는 상기 제약상 허용되는 양이온으로부터 유래된 것, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들어 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄, 및 제약상 허용되는 유기 아민의 기타 염기 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 따라서, 상기 염은 본 발명의 테트라시클린 화합물을 바람직한 제약상 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발시켜 건조함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 테트라시클린 화합물의 저급 알킬 알콜 용액을 바람직한 금속의 알콕시드와 혼합한 후, 용액을 증발 건조시킬 수 있다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라시클린 화합물의 제조는 상기 기재된 반응의 조합을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 가장 바람직하게는 치료될 대상체의 체중 및 증상 및 선택한 특정 투여 경로에 따른 효과적인 투여량으로 투여된다. 변형은 치료될 대상체의 종 및 이러한 의약에 대한 개별적인 반응뿐만 아니라 선택된 제약 제형의 유형, 및 이러한 투여가 수행되는 시간 기간 및 간격에 따라 일어날 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 대상체, 예를 들어 포유동물에서의 테트라시클린 반응성 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 공지된 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 대상체의 바람직한 예로는 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 흰족제비 등), 가축 (암소, 양, 돼지, 말, 염소 등), 실험실 동물 (래트, 마우스, 원숭이 등), 및 영장류 (침팬지, 사람, 고릴라)를 들 수 있다. 공지된 조성물과 "조합하여"라는 표현은 본 발명의 조성물과 공지된 조성물을 동시 투여하는 것, 본 발명의 조성물을 먼저 투여한 후 공지된 조성물을 투여하는 것, 그리고 공지된 조성물을 먼저 투여한 후 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하고자 하는 것이다. 테트라시클린 반응성 상태를 치료하기 위한 당업계에 공지된 임의의 치료학적 조성물이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 테트라시클린 화합물은 상기 언급한 임의의 경로에 의해 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 투여될 수 있고, 투여는 단일 용량 또는 다수 투여로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 신규 치료제는 유리하게는 폭넓게 다양한 여러 투여 제형으로 투여될 수 있으며, 즉, 이들은 정제, 캡슐제, 로젠지, 구내정, 경질 캔디, 산제, 분무제 (예컨대 에어로졸), 크림제, 고 약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액, 주사가능한 용액, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 다양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 고체 희석제 또는 충전제, 살균된 수성 배지 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 들 수 있다. 또한, 경구 제약 조성물을 적합하게 감미화하고(하거나) 향미화할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료학적 유효 화합물은 이러한 투여 제형 중에 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％ 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여의 경우, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께, 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 규산염과 같은 다양한 붕해제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제는 대개 정제화의 목적상 매우 유용하다. 또한, 유사한 종류의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련된 바람직한 물질의 예로는 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 경구 투여용으로 수성 현탁액 및(또는) 엘릭서제가 바람직할 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합될 수 있고, 원하는 경우, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 그의 조합물과 같은 희석제와 함께, 유화제 및(또는) 현탁제와도 배합될 수 있다. 테트라시클린 조성물이 투여후 일정 기간에 걸쳐서 방출되도록 본 발명의 조성물이 제조될 수 있다.
비경구 투여 (복막내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사를 포함함)의 경우, 참깨 오일 또는 땅콩 오일 중의 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 치료 화합물 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 수성 용액은 적합하게 완충되어야 하고 (pH가 8 초과인 것이 바람직함), 액체 희석제는 우선 등장화되어야 한다. 상기 수성 용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사의 목적으로 적합하다. 살균 조건하의 상기 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약 기술로 용이하게 달성된다. 비경구 투여의 경우, 적합한 제조물의 예로는 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액 및 현탁액, 에멀젼 또는 좌제를 비롯한 이식물 등이 있다. 치료 화합물은 주사가능 물질과 공동 사용하는 살균된 생리식염수 또는 5％ 식염수 포도당 용액과 같은 유체 담체 중에 분산시킨 것과 같이 다수 또는 단일 투여 형식의 살균된 형태로 제제화될 수 있다.
또한, 피부의 염증성 증상을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물을 국소적으로 도포하는 것도 가능하다. 국소 도포 방법의 예로는 경피, 구강 또는 설하 도포 등이 포함된다. 국소 도포의 경우, 치료 화합물은 겔, 연고제, 로션제 또는 크림제 등과 같은 약리학적으로 불활성인 국소 담체와 적합하게 혼합될 수 있다. 이러한 국소 담체의 예로는 물, 글리세롤, 알콜, 프로필렌 글리콜, 지방 알콜, 트리글리세리드, 지방산 에스테르 또는 미네랄 오일 등을 들 수 있다. 기타 가능한 국소 담체로는 액체 광유, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 95％, 물 중의 폴리옥시에틸렌 모노라우리에이트 5％, 물 중의 라우릴황산나트륨 5％ 등이 있다. 또한, 원하는 경우 항산화제, 습윤제, 점도 안정화제 등과 같은 물질도 첨가 될 수 있다.
장관 투여의 경우, 활석 및(또는) 탄수화물 담체 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하며, 담체는 바람직하게는 락토스 및(또는) 옥수수 전분 및(또는) 감자 전분이다. 감미제 비히클을 사용하는 시럽제, 엘릭서제 등을 사용할 수 있다. 활성 성분이 별도로 분해가능한 코팅물로, 예를 들어 마이크로캡슐화, 다중 코팅 등으로 보호된 조성물을 포함하는 서방형 조성물이 제제화될 수 있다.
인간 대상체의 치료 이외에, 본 발명의 치료적 방법은 또한 상당한 수의학적 적용, 예를 들어 소, 양, 염소, 젖소, 돼지 등과 같은 가축류; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금류; 말; 및 개 및 고양이 등과 같은 애완동물의 치료도 포함할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 식물과 같은 비-동물 대상체의 치료에 사용될 수 있다.
주어진 요법에 사용되는 활성 화합물의 사실상 바람직한 양은 사용되는 구체적인 화합물, 제제화된 특정 조성물, 투여 방식, 특정 투여 부위 등에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 당업자는 상기 지침과 관련하여 수행되는 통상적인 투여량 결정 시험을 이용하여, 주어진 투여 프로토콜에서의 최적 투여 속도를 쉽게 확인할 수 있다.
일반적으로, 치료를 위한 본 발명의 화합물은 이전 테트라시클린 요법에 사용되는 투여량으로 대상체에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Physicians' Desk Reference]를 참조한다. 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 적합한 유효 투여량은 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 범위, 바람직하게는 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 0.1 내지 50 mg의 범위, 보다 바람직하게는 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 1 내지 20 mg의 범위일 것이다. 원하는 용량을 1일 1회 적합하게 투여하거나 몇몇 하위-투여량 (sub-dose), 예를 들어 2 내지 5 하위-투여량을 1일에 걸쳐 적절한 간격으로 또는 다른 적절한 일정으로 투여한다. 또한, 보통의 통상적으로 공지된 조치는 일반적으로 테트라시클린 투여가 보통의 사용 상황에서 그의 효능을 보증하는 것으로 받아들여질 것임을 이해할 것이다. 특히 인간 및 동물 생체내의 치료적 처치에 사용하는 경우, 당업자는 모든 분별있는 조치들을 취하여 통상적으로 공지된 모순 및 독성 효과를 피해야 한다. 따라서, 위장관 고통 및 염증, 신장 독성, 과민 반응, 혈액 변화 및 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 이온을 통한 흡수의 장애 등의 통상적으로 인지되는 부작용은 통상적인 방식으로 충분히 고려해야 한다.
게다가, 본 발명은 또한 의약 정제용 화학식 I, II, III, IV, V의 테트라시클린 화합물, 또는 본 명세서에 개시된 임의의 다른 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 제약상 허용되는 담체를 포함하며 테트라시클린 화합물은 유효량, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는데 효과적인 양이다.
실시예 1: 선택된 본 발명의 화합물의 합성
Figure 112006001337318-pct00033
1 l 둥근 바닥 2구 플라스크에서 Pd(dppf)2Cl2 (1.7 g, 2.29 mmol) 및 DMF (300 ml)와 합한 7-요오도-산시클린 (15.0 g, 22.9 mmol)으로 상기 화합물을 제조하였다. Na2C03 (7.2 g, 68.2 mmol)을 물 (15 ml)에 용해시키고, 이를 반응 용액에 첨가하였다. 2-플루오로-피리딘-5-보론산 (6.4 g, 45.9 mmol)을 DMF (25 ml)에 용해시키고, 이를 또한 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 65 ℃ (오일조 온도)에서 교반하고, HPLC 및 LC/MS에 의해 반응을 모니터링하였다. 3 시간 내에 반응이 완료된 것으로 나타났다. 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. MeOH (30 ml)에 재용해시키고, MTBE (3 l)에서 침전시켜 황색 침전물을 생성하였다. 여과하고, 밤새 진공 하에 건조시켜 황색 분말 15 g을 얻었다. 이 조 물질 (9 g, 17.8 mmol)을 TFA/트리플산 (83 ml/7 ml)에 용해시키고, 얼음조를 사용하여 0 ℃로 냉각시켰다. N-요오도-숙신이미드 (8 g, 35.6 mmol)를 반응 용액에 2 시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 3 시간 후에 반응이 완료되었고, 반응물에 NIS를 20％ 더 첨가하였다. 진공 하에 TFA를 증발시키고, 남은 산을 MTBE (1.4 l)에서 실온 하에 침전시켰다. 황색 침전물이 생성되었다. 여과하고, 밤새 진공 하에 건조시켜 조 생성물 8.4 g을 얻었다. 이 조 물질 (4 g, 6.3 mmol)을 오븐-건조된 250 ml 둥근 바닥 2구 플라스크에서 NaOAc (0.52 g, 6.3 mmol)와 합하였다. 무수 DMF (60 ml)를 반응 플라스크로 주사하였다. 1 시간 동안 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 추가의 무수 DMF (120 ml)로 희석시키고, CO-충전된 벌룬을 반응 플라스크의 목 위에 배치하였다. 렉쳐 보틀 (lecture bottle)로부터 반응물 방향으로 CO를 15 분간 퍼징하였다. 이후, CO-충전된 벌룬에 플라스크를 개방하고, 60 ℃ (오일조 온도)에서 교반하면서 주사기를 통해 Pd(PPh3)4 (2.2 g, 1.9 mmol)를 DMF 슬러리로서 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. SnBu3H (1.6 g, 6.3 mmol)를 시린지 펌프를 통해 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. HPLC 및 LC/MS에 의해 반응을 모니터링하였고, 주석 첨가를 완료했을 때 반응이 완료된 것으로 나타났다. 진공 하에 용매를 증발시켰다. 최종 합성 단계를 준비하기 위해서 정제용 HPLC로 20％ 수율로 정제하였다. 이 정제된 물질 (0.25 g, 0.46 mmol)을 오븐-건조 100 ml 플라스크에서 무수 DMF (15 ml)와 합하였다. InCl3 (0.005 g, 0.023 mmol), N-메틸-알릴아민 (0.17 g, 0.23 mmol)을 반응물에 첨가하고, 1 시간 동안 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. NaCNBH3 (0.035 g, 0.55 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 이를 HPLC 및 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 6 시간의 반응 시간 내에 반응이 80％ 완료된 것으로 나타났다. 진공 하에 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC에 의해 10％ 수율로 최종 생성물을 황색 고체로서 단리하였다. ESI-MS: m/z (M + H) 593.
7-에틸-9-(4',4'- 디플루오로 -N- 피페리디닐 메틸 )- 산시클린
Figure 112006001337318-pct00034
유리 바이알에서 InCl3 (0.011 g, 0.049 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘.HCl (0.17 g, 0.98 mmol), Et3N (0.099 g, 0.98 mmol) 및 DMF (8 ml)와 합한 7-에틸-9-포르밀-산시클린 (0.23 g, 0.49 mmol)으로 상기 화합물을 제조하였다. 30 분간 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. NaCNBH3 (0.043 g, 0.69 mmol)을 반응 바이알에 첨가하고, 아르곤 하에 실온에서 계속 교반하였다. LC/MS 및 HPLC에 의해 반응을 모니터링하였고, 2 시간 만에 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응물을 MeOH (15 ml)로 켄칭하고, 진공 하에 용매를 증발시켰다. 정제용 HPLC에 의해 20％ 수율로 생성물을 황색 고체로서 단리하였다. ESI-MS: m/z (M + H) 576.
7-( 트리플루오로알케닐 )-9-(2'-트랜스-2- 메틸 -2- 부텐 ) 아미노메틸 산시클린
Figure 112006001337318-pct00035
0 ℃에서 무수 THF (50.0 ml) 중 분말 Zn (5.00 g, 76.5 mmol)의 교반된 용액에 요오도-트리플루오로 알켄 (2.00 ml, 4.50 g, 21.0 mmol)을 0.5 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 추가 1.5 시간 동안 반응물을 교반한 후에 이를 불활성 분위기 하에 여과하고, 회전 증발 (25.0 ℃, 5.00 mmHg)에 의해 용매 전부를 제거하여 트리플루오로-아연-요오도-알켄 시약 (약 3 ml)을 수득하였다. 무수 DMF (10 ml)를 상기 아연-시약에 첨가하고, 이 용액을 무수 DMF (10 ml) 중 7-요오도-9-트랜스-2-메틸-2-부텐 산시클린 유리 염기 (1.00 g, 1.57 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.181 g, 0.156 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 내용물을 40 ℃로 가열하고, 20 분간 교반하였다. 이후, 반응물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 7-트리플루오로알켄 산시클린 생성물 (557 mg, 0.0942 mmol, 60％ 수율)을 수득하였다. LCMS m/z = 592.2392 (M + H).
7-(2'- 피라지닐 )-9-(3',3',3'- 트리플루오로 - 프로필아미노 )- 메틸 - 산시클린
Figure 112006001337318-pct00036
단계 1:
7-요오도-9-아미노메틸 산시클린 (569 mg, 1 mmol), 사염화인듐 (22 mg, 0.1 mmol) 및 트리플루오로프로피온알데히드 (224 ㎕, 2 mmol)를 DMF (25 ml)에 용해시키고, 10 분간 실온에서 교반하였다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (635 mg, 3 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 30 분간 실온에서 교반하였다. HPLC 및 LC/MS에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 30 분 만에 반응이 완료되었다. 이후, DMF를 제거한 후에 얻어진 조 물질을 디에틸 에테르/MeOH (100/10 ml)를 사용하여 침전시켰다. 침전물을 여과하여 황색 분말을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
7-요오도-9-(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-메틸-산시클린 (665 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol), Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol), CuI (19 mg, 0.1 mmol)를 무수 DMF (30 ml)에 용해시키고, 5 분간 아르곤으로 퍼징하였다. 이 용액에 2-피라진-스탄난 (738 mg, 2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그때 반응이 완료되었다 (HPLC/LCMS에 의해 모니터링함). 이후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 5 ml로 세척하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 얻어진 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 증발시킨 후에 얻어진 황색 고체를 MeOH/HCl 용액을 사용하여 그의 HCl 염으로 변환시켰다. LC-MS (M+1 618).
7-아미노-9- 요오도 -독시시클린
Figure 112006001337318-pct00037
메탄술폰산 10 ml 중의 9-요오도-독시시클린 500 mg에 질산나트륨 1.1 당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수시간 동안 교반하고, 분석용 HPLC에 의해 모니터링하였다. 빙수를 사용하여 용액을 희석시키고, 수산화나트륨으로 pH를 조정하고 (pH 약 4), n-부탄올로 생성물을 추출함으로써 중간체 (9-요오도-7-니트로-독시시클린)를 단리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 메탄올 중 10％ Pd/C를 사용하여 조 물질을 수소화시켰다. 정제용 HPLC를 통해 최종 생성물을 수득하였다. LCMS에서는 표적 물질인 것으로 나타났다 (MS: 586). NMR로 구조를 확인하였다.
7-(디메틸아미노)-9-(4',4'- 디플루오로피페리디닐 )-독시시클린
Figure 112006001337318-pct00038
실온에서 메탄술폰산 4 ml에 용해시킨 질산칼륨 19.4 mg (0.19 mmol)을 메탄술폰산 10 ml 중 9-(4-디플루오로피페리디닐)-독시시클린 디히드로클로라이드 105 mg (0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. LCMS에 의해 반응을 모니터링하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 빙수를 사용하여 160 ml로 희석시켰다. 물로 평형화시킨 디비닐벤젠 수지의 2.5 x 1 cm 컬럼 (1000 Å, 5 내지 25 ㎛)에 용액을 로딩시켰다. 조질의 반응 혼합물을 과량의 물로 세척하여 메탄술폰산을 제거한 후에 과량의 1 N 암모늄 아세테이트로 조 혼합물을 중화시켰다. 물로 세척하여 과량의 암모늄 아세테이트를 제거하고, 물 중 40％ 메탄올 (0.1％ HCl 함유)로 용리하여 조 화합물을 정제하였다. 정제된 물질을 증발 건조시켜 9-(4-디플루오로피페리디닐)-7-니트로-독시시클린 70 mg을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (수율 = 63％). LCMS (MH+) 623. 메톡시에탄올 20 ml 중의 9-(4-디플루오로피페리디닐)-7-니트로-독시시클린 디히드로클로라이드 70 mg (0.10 mmol)에 황산 200 ml 및 물 중 37％ 포름알데히드 162 ml (2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 퍼징하고, 탄소상 10％ 습윤 팔라듐 40 mg을 교반 하에 첨가하였다. 12 시간 동안 실온에서 760 토르의 수소 기체로 반응물을 수소화시켰다. 조 반응물을 셀라이트에 통과시키고, 증발 건조시켰다. 조질의 반응 혼합물을 정제용 HPLC (1 인치 x 25 cm, 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18, 10 mm, 구배 5-40％ B 완충액, A = 물 + 0.1％ TFA, B = 아세토니트릴 + 0.1 ％ TFA, 280 nm에서 검출)로 정제하여 생성물 20 mg을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (수율 = 30％). LCMS (MH+) 621.
7- 디에틸아미노 -9-(4'- 플루오로 -N- 피페리디닐 메틸 )- 산시클린
Figure 112006001337318-pct00039
250 ml 둥근 바닥 2구 플라스크에서 7-NH2-산시클린 (4.0 g, 9.32 mmol)을 2-메톡시에탄올 (100 ml), H2S04 (1 N 용액 5 ml)와 합하였다. 아세트알데히드 (5.2 ml, 9.32 mmol)를 반응 용액에 첨가하고, 내용물을 20 분간 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. Pd/C (1.25 g)를 반응물에 첨가하고, 내용물을 아르곤으로 3회 플러싱하였다. H2로 충전된 벌룬을 반응 플라스크의 목 위에 배치하고, 반응 용액을 H2로 3회 플러싱하였다. 반응물을 실온에서 H2 압력 하에 밤새 교반하였다. HPLC 및 LC/MS에 의해 반응을 모니터링하였고, 아침에야 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (1 l)에 재용해시키고, Et3N을 사용하여 pH를 pH 약 5로 조정하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 재여과하고, DVB 컬럼에 로딩시켰다. 화합물을 15％ CH3CN 으로 용리시켰다. 청결한 분획물을 진공 하에 밤새 증발 건조시켰다. 40％ 수율로 황갈색 고체 (7-디에틸아미노 산시클린)를 단리하였다.
100 ml 플라스크에서 7-디에틸아미노 산시클린 (1.4 g, 2.88 mmol)을 TFA/트리플산 (22 ml/6 ml)에 용해시켰다. 반응 용액에 N-요오도숙신이미드 (1.2 g, 5.78 mmol)를 20 분마다 나누어 첨가하였다. HPLC 및 LC/MS에 의해 반응을 모니터링하였고, 3 시간 내에 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 H2O (0.1％ TFA) (30 ml)로 희석시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O (100 ml)에 재용해시키고, 5 g DVB 카트리지에 로딩시켰다. 조 생성물을 30-50％ CH3CN으로 용리시켰다. 90％ 수율로 황갈색의 조 생성물을 단리하였다.
1 l 둥근 바닥 2구 플라스크에서 상기 조 물질 7-디에틸아미노-9-요오도-산시클린 (1.8 g, 2.95 mmol)을 무수 DMF (100 ml)에 용해시키고, 아르곤 하에 두었다. NaOAc (0.61 g, 7.36 mmol)를 반응 용액에 첨가하고, 45 분간 실온에서 교반하였다. Pd(PPh3)4 (1.02 g, 8.85 mmol)를 반응물에 첨가하고, CO-충전된 벌룬을 반응 플라스크의 목 위에 배치하였다. CO를 반응 용액을 통해 10 분간 버블링한 후에 플라스크를 CO 벌룬에 개방시켰다. SnBu3H (0.8 g, 2.95 mmol)를 시린지 펌프를 통해 반응 용액에 1 시간에 걸쳐 첨가하면서 65 ℃ (오일조 온도)로 가열하였다. LC/MS에 의해 반응을 모니터링하였고, 수소화주석을 첨가했을 때 반응이 완료된 것으로 나타났다. H2O (0.1％ TFA, 0.3 l)를 반응 플라스크에 첨가하였고, 침전 물이 형성되었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 90％ 수율로 갈색 고체 (조 물질)를 단리하였다.
7-디에틸아미노-9-포르밀-산시클린 (0.25 g, 0.49 mmol)을 DMF (10 ml)에 용해시켰다. InCl3 (0.01 g, 0.049 mmol), 4-플루오로피페리딘.HCl (0.15 g, 0.98 mmol) 및 Et3N (0.09 g, 0.98 mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 반응물을 45 분간 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. NaCNBH3 (0.043 g, 0.68 mmol)을 반응물에 첨가하고, 이를 HPLC 및 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 3 시간 만에 반응이 완료된 것으로 나타났고, 반응물을 MeOH (30 ml)로 켄칭하였다. 정제용 HPLC에 의해 10％ 수율로 최종 생성물을 황색 고체로서 단리하였다. ESI-MS: m/z (M + H) 601.
7- 아미노메틸 독시시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00040
9-tert-부틸-독시시클린 1 g을 메탄술폰산 15 ml에 용해시키고, 과량의 HMBC (히드록시메틸-카르밤산 벤질 에스테르)를 첨가하였다. 분석용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 모니터링하였다. LCMS에서는 표적 물질 7-아미노메틸-9-tert-부틸 독시시클린에 해당하는 MS: 530을 나타내었다. 정제용 HPLC를 통해 생성물을 단리하고, NMR로 구조를 확인하였다. 트리플산으로 tert-부틸을 제거하여 7-아미노메틸 독시시클린을 우수한 수율로 수득하였다.
9-(3',3',3'- 트리플루오로프로필아미노 ) 메틸 미노시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00041
유리 바이알에서 9-포르밀-미노시클린 (0.2 g, 0.42 mmol)을 InCl3 (0.01 g, 0.005 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로필아민.HCl (0.25 g, 1.7 mmol), Et3N (0.17 g, 1.7 mmol) 및 DMF (10 ml)와 합하였다. 반응물을 1 시간 동안 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. NaCNBH3 (0.032 g, 0.50 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, HPLC 및 LC/MS에 의해 반응을 모니터링하였다. 1 시간 내에 반응이 완료되었고, 반응물을 MeOH (20 ml)로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 배출시켰다. 정제용 HPLC에 의해 25％ 수율로 최종 생성물을 황색 고체로서 단리하였다. ESI-MS: m/z (M + H) 583.
9-(4'- 디플루오로메틸렌 -N- 피페리디닐 ) 메틸 미노시클린
Figure 112006001337318-pct00042
얼음조 (0 ℃)에서 무수 테트라히드로푸란 (THF, 200 ml)을 화염-건조된 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 디브로모디플루오로메탄 (97％, 알드리치사 (Aldrich), 10.00 ml, 106.19 mmol, 4.3 당량)을 주사기를 통해 첨가하였다. 10 분 후, 헥사메틸인 트리아미드 (HMPT, 97％, 알드리치사, 19.50 ml, 104.07 mmol, 4.2 당량)을 적가하였다. 맑은 용액이 우유빛 백색으로 변했고, 이를 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 무수 THF (50 ml) 중 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트 (98％, 알드리치사, 5.00 g, 24.59 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0 ℃에서 주사기를 통해 적가하고, 얼음조를 제거하여 용액이 1 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 이후, 분말 아연 (99.998％, 알드리치사, 분말, -100 메시, 6.56 g, 98.34 mmol, 4.0 당량)을 첨가한 후에 HMPT (1.15 ml, 6.14 mmol, 25％)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 물 (250 ml) 및 디에틸 에테르 (Et2O, 250 ml)를 첨가하고, 혼합물을 Et2O (3 회, 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산구리(II) (CuSO4)의 포화 수용액 (150 ml)으로 세척한 후에 물 (150 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 (MgS04) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 목적하는 불소화 피페리딘을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
자석 교반 막대를 갖춘 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 중 포화 HCl 용액 (50 ml) 중의 BOC-보호 피페리딘 (2.00 g, 8.57 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 도입하였다. 이후, 혼합물을 30 분간 40 ℃에서 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 최소 부피로 만들었다. 이후, HCl 염을 Et2O에서 침전시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 목적하는 불소화 피페리딘 (1.10 g, 6.49 mmol, 76％ 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
자석 교반 막대를 갖춘 화염-건조된 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 무수 디메틸포름아미드 (DMF, 10.00 ml) 중의 9-포르밀-미노시클린 (500 mg, 1.03 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 도입하였다. 염화인듐 (InCl3, 99.999％, 알드리치사, 59 mg, 0.27 mmol, 26％)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분간 30 ℃에서 교반하였다. 무수 DMF (2 ml) 중 아민 (350 mg, 2.06 mmol, 2.0 당량)을 첨가한 후에 트리에틸아민 (NEt3, 99.5％, 알파-애자르사 (Alfa-Aesar), 290 ㎕, 2.08 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 1 시간 동안 30 ℃에서 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3, 95％, 알드리치사, 220 mg, 1.04 mmol, 1.0 당량)를 첨가한 후에 NEt3 (300 ㎕)을 더 첨가하였다. 2 시간 후, 반응이 완료되었고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/0.1％ 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 표적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 603.
9-(4'- 플루오로 -N- 피페리디닐 ) 메틸 독시시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00043
100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 무수 MeOH (25 ml)에 용해시켜서 AgS04 (3.7 g, 11 mmol) 및 I2 (3.1 g, 11 mmol)와 합한 독시시클린 (2.5 g, 5.0 mmol)으로 상기 화합물을 제조하였다. 진한 H2SO4 (2 방울)를 반응 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 아르곤 하에 실온에서 교반하였다. 30 분 후에 반응 용액이 밝은 황색으로 변했고, LC/MS에 의해 반응을 모니터링하였고, 1 시간 만에 반응이 완료된 것으로 나 타났다. 포화 아황산나트륨 (8 ml)을 반응 용액에 첨가하였고, 진황색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 20 분간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH3CN (75 ml)으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 용매를 증발시켜 조질의 9-요오도-독시시클린 물질 1.7 g을 수득하였다.
200 ml 둥근 바닥 2구 플라스크에서 9-요오도-독시시클린 (1.3 g, 2.4 mmol)을 무수 DMF (20 ml)에 용해시키고, Pd(PPh3)4 (0.82 g, 0.71 mmol)를 첨가하였다. CO-충전된 벌룬을 반응 플라스크의 목 위에 배치하고, 렉쳐 보틀로부터 반응물로 직접 CO를 버블링하였다. 이후, 플라스크를 벌룬에 개방시키고, 시린지 펌프를 통해 SnBu3H (0.70 g, 2.7 mmol)를 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 주석을 첨가하는 동안 반응 용액을 65 ℃로 가열하였다. LC/MS에 의해 반응을 모니터링하였고, 주석 첨가가 완료되었을 때 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이후, 물 (0.1％ TFA) (200 ml)을 반응 용액에 첨가하였고, 황색 침전물이 형성되었다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 50％ 수율로 황갈색 고체를 단리하였다.
유리 바이알에서 9-포르밀-독시시클린 (0.20 g, 0.42 mmol)을 InCl3 (O.O1 g, 0.042 mmol), 4-플루오로피페리딘 (0.13 g, 0.84 mmol), Et3N (0.09 g, 0.84 mmol) 및 DMF (5 ml)와 합하였다. 혼합물을 30 분간 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. NaCNBH3 (0.037 g, 0.59 mmol)을 반응 바이알에 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 실온에서 계속 교반하였다. LC/MS 및 HPLC에 의해 반응을 모니터링하였고, 1 시간 후에 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응물을 MeOH (15 ml)로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 배출시켰다. 정제용 HPLC에 의해 10％ 수율로 생성물을 황색 고체로서 단리하였다. ESI-MS: m/z (M + H) 559.
9-(벤질- 메틸 -아미노)- 프로피닐 )-미노시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00044
아세토니트릴 25 ml에 용해시킨 7-요오도-미노시클린 (1.08 g, 1.86 mmol)을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이 현탁액에 Pd(OAc)2 (20 mg, 0.089 mmol), CuI (10 mg, 0.053 mmol), (o-톨릴)3P (56 mg, 0.186 mmol)를 첨가하고, 수분간 질소로 퍼징하였다. 벤질-메틸-프로프-2-이닐-아민 (318 ㎕, 2 mmol) 및 트리에틸아민 (1 ml)을 현탁액에 첨가하였다. Et3N을 첨가한 후, 현탁액이 갈색 용액으로 변했다. 이후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. HPLC/LCMS에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 얻은 갈색 고체를 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다. LC-MS (M+1 615).
8-(2'-[(2'- 플루오로 - 에틸아미노 )- 메틸 ]- 페닐 )- 산시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00045
단계 1:
MeOH 200 ml 중 9-아미노-산시클린 (7 g, 16.3 mmol)의 교반된 용액 (0 ℃에서 냉각됨, 얼음조)에 48％ HBF4 용액 (5.32 ml, 40.75 mmol)을 아르곤 분위기 하에 서서히 첨가하였다. 5 분 후, n-BuNO2 (2.1 ml, 17.93 mmol)를 서서히 첨가 (적가)하였다. 이후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다 (HPLC/LC-MS에 의해 모니터링함). 이후, NaN3 (1.06 g, 16.3 mmol)을 반응 혼합물에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다 (HPLC/LC-MS에 의해 모니터링함). 이후, 반응 혼합물을 교반 하의 디에틸 에테르 (얼음조 온도에서 약 1 l)에 서서히 부었다. 얻어진 황색 침전물을 여과하고, 에테르 (20 ml x 3)로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 바이알 내에 밀폐시켜 0 ℃에서 저장하였다. 단리 수득량은 7 g이었다.
단계 2:
브롬화수소산 (아세트산 중 30％) (14 ml)을 플라스크에 첨가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 9-아지도-산시클린 (1 g, 2.2 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 1 시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 300 ml에서 침전시켰다. 용액이 침강되게 한 후, 디에틸 에테르의 최상층을 경사분리하고, 반응 혼합물을 진공 하에 건조시켰다. 이후, 흑갈색 고체를 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
단계 3:
MeOH 200 ml 중 8-브로모-9-아미노-산시클린 (828 mg, 1.6 mmol)의 교반된 용액 (0 ℃에서 냉각됨, 얼음조)에 48％ HBF4 용액 (0.53 ml, 4.0 mmol)을 아르곤 분위기 하에 서서히 첨가하였다. 5 분 후, n-BuNO2 (0.2 ml, 1.79 mmol)를 서서히 첨가 (적가)하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 밤새 실온에 방치하였다 (HPLC/LC-MS에 의해 모니터링함). 용매를 증발시켜 얻어진 조 물질을 디에틸 에테르 (300 ml)를 사용하여 침전시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
단계 4:
8-브로모-산시클린 (492 mg, 1 mmol) 및 Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol)를 메탄올 (150 ml)에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징하면서 반응 혼합물을 65 ℃ (오일조 온도)에서 가열하였다. 10 분 후, 물 10 ml 중 탄산나트륨 (315 mg, 3 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 얻어진 황색 침전물을 추가 10 분간 더 가열한 후, DMF 10 ml 중 보론산 (300 mg, 2 mmol)의 DMF 용액을 첨가하였다. 이후, 반응물을 3 시간 동안 65 ℃에서 가열하였다. HPLC/LCMS에 의해 반응을 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 이후, 용매를 증발시키고, 얻어진 조 물질을 메탄올/디에틸 에테르 (10/200 ml)를 사용하여 침전시켰다. 이후, 조 물질을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 얻어진 황갈색 물질을 더 정제하지 않고서 그대로 사용하였다.
단계 5:
DCE 30 ml 중 8-(2-포르밀-페닐)-산시클린 (518 mg, 1 mmol)의 용액에 2-플루오로-에틸아민 히드로클로라이드 (198 mg, 2 mmol) 및 트리에틸아민 (202 ㎕, 2 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC/LCMS에 의해 반응을 모니터링하였고, 2 시간 만에 반응이 완료되었다. 이후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다. LC-MS (M+1 566).
7- 피라졸릴 - 산시클린
Figure 112006001337318-pct00046
DMF (1 ml) 중 7-요오도 산시클린 (100 mg, 0.153 mmol)의 교반된 용액에 피로졸-4-보론산 피나콜 시클릭 에스테르 (77 mg, 0.40 mmol), 메탄올 (1.5 ml), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (18 mg, 0.015 mmol), 및 물 0.7 ml 중 CsCO3 250 mg을 함유하는 용액을 첨가하였다. 이후, 5 분간 100 ℃의 온도에서 반응 혼합물에 마이크로웨이브 조사하였다. 이후, 반응물을 물 100 ml로 희석시키고, TFA를 사용하여 pH를 2로 낮추었다. 이후, 이 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 디비닐 벤젠 수지 (DVB) 플러그에 로딩시켰다. 생성물을 함유하는 플러그를 물 (200 ml)로 세척한 후, 최종 화합물을 MeCN으로 용리시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 최종 생성물 (64 mg, 0.12 mmol, 75％ 수율)을 수득하였다. LCMS m/z = 481.2115 (M + H).
9-[(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)- 히드라조노메틸 ]-미노시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00047
DMF 30 ml 중 9-포르밀 미노시클린 (485 mg, 1 mmol)의 용액에 사염화인듐 (22 mg, 0.1 mmol) 및 트리플루오로에틸히드라진 (228 ㎕, 2 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. HPLC/LCMS에 의해 반응을 모니터링하였고, 30 분 만에 반응이 완료되었다. 이후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다. LC-MS (M+1 582).
9-(1'-이소프로필-4'- 피페리디닐 ) 아미노 산시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00048
메탄올 40 ml 중 9-아미노 산시클린 HCl 염 (0.5 g, 1 mmol)의 용액에 1-이소프로필-4-피페리돈 (0.14 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (62.5 mg, 1 mmol)를 도입한 후에 AcOH 4 ml를 첨가하였다. 모든 출발 물질이 사라질 때까지 1 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 현탁액을 여과하고, HPLC로 정제하여 표제 화합물 (210 mg)을 수득하였다. LC-MS (M+1 555).
9-(3- tert -부틸-N- 이미다졸릴 )- 메틸 -미노시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00049
DMF (25 ml) 및 MeOH (15 ml) 중 9-아미노메틸-미노시클린 (2.50 g, 4.14 mmol)의 교반된 용액에 1-브로모피나콜론 (1.34 ml, 1.01 g, 5.63 mmol) 및 Cs2CO3 (1 N 수용액 5.0 ml, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 압력 용기에서 마이크로웨이브 조사를 이용하여 반응물을 15 분간 100 ℃로 가열하였다. 이후, 내용물을 물 (1.0 l)로 희석시키고, Na2CO3을 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 이후, 이 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 디비닐 벤젠 수지 플러그에 로딩시켰다. 생성물을 물 (500 ml)로 세척한 후, 이를 MeCN으로 용리시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 tert-부틸-케톤 중간체 (680 mg, 1.90 mmol, 50％ 수율)를 수득하였다. 포름아미드 (1.0 ml) 중 tert-부틸-케톤 중간체 (68 mg, 0.190 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸-아민 (0.020 ml, 28 mg, 0.27 mmol)을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 압력 용기에서 마이크로웨이브 조사를 이용하여 반응물을 5 분간 100 ℃로 가열하였다. 이후, 내용물을 물 (100 ml)로 희석시키고, TFA를 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 이후, 이 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 디비닐 벤젠 수지 플러그에 로딩시켰다. 생성물을 물 (200 ml)로 세척한 후, 이를 MeCN으로 용리시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 최종 화합물 (6.0 mg, 10 μmol, 4％ 수율)을 수득하였 다. LCMS m/z = 594.4863 (M + H).
9-(2- 티올 5- 메틸 -N- 이미다졸릴 )- 메틸 미노시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00050
DMF (12 ml), MeOH (6.0 ml) 및 아세트산 (3.0 ml) 중 9-아미노메틸-미노시클린 (2.00 g, 4.12 mmol)의 교반된 용액에 KSCN (0.400 g, 4.12 mmol) 및 아세톨 (0.400 ml, 0.370 g, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 압력 용기에서 마이크로웨이브 조사를 이용하여 반응물을 15 분간 100 ℃로 가열하였다. 이후, 내용물을 물 (1.0 l)로 희석시키고, Na2CO3을 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 이후, 이 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 디비닐 벤젠 수지 플러그에 로딩시켰다. 생성물을 물 (500 ml)로 세척한 후, 이를 MeCN으로 용리시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 최종 생성물 (620 mg, 1.06 mmol, 26％ 수율)을 수득하였다. LCMS m/z = 584.3998 (M + H).
7-(2',2'-디메틸-프로필)아미노 메틸 산시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00051
7-아미노메틸-산시클린 1 g, 트리메틸아세트알데히드 3 당량 및 사염화인듐 1 당량을 DMF 10 ml에 용해시켰다. 혼합물을 15 분간 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 3 당량을 첨가하였다. 생성된 반 응 혼합물을 수시간 동안 교반하였다. 분석용 HPLC에 의해 반응을 모니터링하였다. LCMS에서는 표적 물질에 해당하는 MS: 514로 나타났다. 정제용 HPLC를 통해 생성물을 단리하고, NMR로 구조를 확인하였다.
9-( 벤조이미다졸릴 )-미노시클린의 합성
Figure 112006001337318-pct00052
DMF (3 ml) 및 MeOH (2 ml) 중 9-포르밀 미노시클린의 트리플루오로아세트산 (TFA) 염 (488 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 1,2-페닐렌디아민 (80 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃로 가열하였고, 5 분 만에 반응이 완료되었다. 이후, 내용물을 물 (500 ml)로 희석시키고, TFA를 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 이후, 이 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 디비닐 벤젠 수지 플러그에 로딩시켰다. 생성물을 함유하는 플러그를 물 (300 ml)로 세척한 후, 이를 MeCN으로 용리시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 벤조이미다졸 생성물 (100 mg, 0.175 mmol, 10％ 수율)을 수득하였다. LCMS m/z = 574.3637 (M + H).
실시예 2: 시험관내 최소 억제 농도 ( MIC ) 분석
하기 분석법을 사용하여 통상의 박테리아에 대한 테트라시클린 화합물의 효능을 측정하였다. 각 화합물 2 mg을 DMSO 100 ㎕에 용해시켰다. 그 후, 양이온-조정된 무엘러 힌튼 브로쓰 (Mueller Hinton broth, CAMHB)에 이 용액을 첨가하여 최종 화합물 농도가 200 ㎍/ml가 되도록 하였다. 테트라시클린 화합물 용액을 50 ㎕ 부피로 희석하고, 시험 화합물 농도를 0.098 ㎍/ml로 하였다. 시험 균주의 신선한 대수기 브로쓰 (log-phase broth) 배양액으로부터 광학 밀도 (OD)를 측정하였다. 희석하여 최종 세포 밀도가 1 × 106 CFU/ml가 되도록 하였다. OD가 1인 경우, 상이한 속의 세포 밀도는 대략 하기와 같았다.
이. 콜라이 1 × 109 CFU/ml
에스. 아우레우스 5 × 108 CFU/ml
엔테로코쿠스 에스피. (Enterococcus sp.) 2.5 × 109 CFU/ml
미세적정 플레이트의 각 웰에 세포 현탁액 50 ㎕를 첨가하였다. 최종 세포 밀도는 대략 5 × 105 CFU/ml였다. 이 플레이트를 35 ℃에서 대략 18시간 동안 주위 공기 배양기내에서 배양하였다. 이 플레이트를 마이크로플레이트 판독기로 판독하고 필요한 경우 육안으로 검사하였다. MIC는 성장을 억제하는 테트라시클린 화합물의 최저 농도로 정의된다.
등가물
당업계의 숙련자는 단지 통상적 실험법을 사용함으로써도 본 명세서에 기재된 특정 절차에 대한 많은 등가물이 가능함을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 여겨지고 하기 청구의 범위에 포함된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조 문헌, 특허 및 특허 출원 의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명 및 그의 실시양태에서, 이들 특허, 출원 및 기타 문헌의 적절한 성분, 공정 및 방법이 선택될 수 있다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112012042878916-pct00053
    상기 식 중,
    X는 CR6'R6이고;
    R2 및 R2'는 각각 수소이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 수소이고;
    R6 및 R6'는 각각 수소이고;
    R7은 에틸, 과할로겐화 C2-C6 알케닐, 할로겐 치환된 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐, 또는 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환된 피라졸릴이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 -CH2NR9aR9b이고;
    R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐이거나 연결되어 비치환 피페리디닐 고리, 불소 치환된 피페리디닐 고리 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 치환된 피페리디닐 고리를 형성하되,
    단, R7이 에틸인 경우, R9a는 C1-C6 알킬이고 R9b는 C2-C6 알케닐이거나, R9a와 R9b가 연결되어 비치환 피페리디닐 고리, 불소 치환된 피페리디닐 고리 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 치환된 피페리디닐 고리를 형성하고,
    R7이 과할로겐화 C2-C6 알케닐, 할로겐 치환된 피리디닐, 피라지닐, 또는 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환된 피라졸릴인 경우, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐이거나 연결되어 비치환 피페리디닐 고리, 불소 치환된 피페리디닐 고리 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 치환된 피페리디닐 고리를 형성하고,
    R7이 푸라닐인 경우, R9a는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R9b는 C2-C6 알케닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R4' 및 R4"가 각각 C1-C5 알킬인 화합물.
  3. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
    Figure 112012042878916-pct00099
  4. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
    <화학식 II>
    Figure 112011072146017-pct00055
    상기 식 중,
    X는 CR6'R6이고;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고, 또는 R10은 R9와 연결되어 푸라닐 고리를 형성하고;
    R5는 히드록시 또는 수소이고;
    R6 및 R6'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R7은 NR7'R7", C1-C6 알킬 또는 수소이고;
    R4', R4", R7' 및 R7"은 각각 C1-C6 알킬이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 -CH2NR9aR9b이거나 R10과 연결되어 푸라닐 고리를 형성하고;
    R9a는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R9b는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, R7은 NR7'R7"이고; R2, R5, R6 및 R6'는 각각 수소이고; R4', R4", R7' 및 R7"는 각각 C1-C5 알킬인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R2, R7, 및 R6'는 각각 수소이고; R5는 히드록시이고; R4', R4" 및 R6은 각각 C1-C5 알킬인 화합물.
  7. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
    Figure 112011072146017-pct00073
    Figure 112011072146017-pct00074
    Figure 112011072146017-pct00075
    Figure 112011072146017-pct00076
  8. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
    <화학식 III>
    Figure 112011072146017-pct00060
    상기 식 중,
    X는 CR6'R6이고;
    R2 및 R2'는 각각 수소이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 수소이고;
    R6 및 R6'는 각각 수소이고;
    R7은 C1-C6 알킬 치환 또는 비치환 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 아미노-C1-C6 알킬 치환된 페닐이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소이다.
  9. 제8항에 있어서, R4' 및 R4"가 각각 메틸인 화합물.
  10. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
    Figure 112011072146017-pct00077
    Figure 112011072146017-pct00078
    Figure 112011072146017-pct00079
    Figure 112011072146017-pct00080
    Figure 112011072146017-pct00081
  11. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
    <화학식 IV>
    Figure 112011072146017-pct00066
    상기 식 중,
    X는 CR6'R6이고;
    R2는 수소이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R4' 및 R4"는 각각 C1-C6 알킬이고;
    R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 수소이고;
    R6 및 R6'는 각각 수소이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 아미노메틸 치환된 페닐 또는 할로겐 치환된 피리디닐이고;
    R9는 수소 또는 아미노이다.
  12. 제11항에 있어서, R4' 및 R4"가 각각 C1-C5 알킬인 화합물.
  13. Figure 112011072146017-pct00067
    및
    Figure 112011072146017-pct00068
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
  14. 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
    <화학식 V>
    Figure 112011072146017-pct00069
    상기 식 중,
    R2는 수소이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R4' 및 R4"는 각각 C1-C6 알킬이고;
    R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록시 또는 수소이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소이고;
    R13은 4-C1-C6 알킬 치환된 페닐이다.
  15. Figure 112011072146017-pct00070
    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상 이성질체.
  16. Figure 112011072146017-pct00082
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. Figure 112011072146017-pct00083
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. Figure 112011072146017-pct00084
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. Figure 112011072146017-pct00085
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. Figure 112011072146017-pct00086
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. Figure 112011072146017-pct00087
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. Figure 112011072146017-pct00088
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. Figure 112011072146017-pct00089
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. Figure 112011072146017-pct00090
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. Figure 112011072146017-pct00091
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. Figure 112011072146017-pct00092
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. Figure 112011072146017-pct00093
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. Figure 112011072146017-pct00094
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. Figure 112011072146017-pct00095
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. Figure 112011072146017-pct00096
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. Figure 112011072146017-pct00097
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. Figure 112011072146017-pct00098
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항에 있어서, R7이 에틸이고, R9a가 C1-C6 알킬이고 R9b가 C2-C6 알케닐이거나, R9a와 R9b가 연결되어 비치환 피페리디닐 고리, 불소 치환된 피페리디닐 고리 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 치환된 피페리디닐 고리를 형성하는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R7이 과할로겐화 C2-C6 알케닐, 할로겐 치환된 피리디닐, 피라지닐, 또는 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환된 피라졸릴이고, R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐이거나 연결되어 비치환 피페리디닐 고리, 불소 치환된 피페리디닐 고리 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 치환된 피페리디닐 고리를 형성하는 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R7이 할로겐 치환된 피리디닐, 피라지닐, 또는 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환된 피라졸릴이고, R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C2-C6 알케닐이거나 연결되어 비치환 피페리디닐 고리, 불소 치환된 피페리디닐 고리 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 치환된 피페리디닐 고리를 형성하는 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R7이 푸라닐이고, R9a가 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R9b가 C2-C6 알케닐인 화합물.
  37. 삭제
  38. 삭제
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