JP4733028B2 - 置換テトラサイクリン化合物 - Google Patents
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Description
本特許出願は、全て「置換テトラサイクリン化合物」と題される2003年12月16日付けで出願した米国特許仮出願第60/530,123号; 2003年11月25日付けで出願した米国特許仮出願第60/525,287号; および2003年7月9日付けで出願した米国特許仮出願第60/486,017号の優先権を主張するものである。上記の出願のそれぞれの全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる。
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、世界の多くの地域から収集した土壌標本を、殺菌および/または静菌組成物を産生することができる微生物の有無に関して系統的にスクリーニングした直接の産物であった。これらの新規化合物の最初のものは、1948年にクロルテトラサイクリンの名前で紹介された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用できるようになった。これらの化合物の化学構造の解明によって、それらが類似であることが確認され、1952年にこのグループの第三のメンバー、すなわちテトラサイクリンが産生される分析的基礎となった。初期のテトラサイクリンには存在した環結合メチル基が存在しない新しいファミリーのテトラサイクリン化合物は、1957年に調製され、1967年に販売されるようになり、1972年にはミノサイクリンが用いられるようになった。
1つの態様において、本発明は式Iの7,9-置換テトラサイクリン化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩に関する:
式中:
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7はエチル、ペルハロゲン化アルケニル、置換ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはピラゾリルであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり;
R9は-CH2NR9aR9bであり;
R9aおよびR9bはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルであるかまたは結合して複素環を形成し;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中:
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、およびR7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7はNR7'R7''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり;
R9は-CH2NR9aR9bであるかまたはR10と結合してフラニル環を形成し;
R9aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環または芳香族複素環であり;
R9bは水素またはアルキルであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中:
XはCHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6またはOであり;
R2、R2'、R4'およびR4''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は置換または非置換ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、またはチアゾリルであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり;
R9は水素であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;ならびに
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中:
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、および、R7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8はアミノメチル置換フェニルまたは置換ピリジニルであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9eおよびR8fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
Wは、CR7dR7e、S、O、またはNR7bであり;
W'は、O、NR7f、またはSであり;
ZはCR9dR9e、S、OまたはNR9bであり;
Z'はO、NR9fまたはSであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
式中:
R2、R4'、R4''、R7'およびR7''はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり;
R2'、R3、R10、R11およびR12はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソまたは-(CH2)0〜3(NR7C)0〜1C(=W')WR7aであり;
R8は置換フェニルまたは置換ピリジニルであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソまたは-(CH2)0〜3NR9CC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9eおよびR8fはそれぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環またはプロドラッグ部分であり;
WはCR7d R7e、S、OまたはNR7bであり;
W'はO、NR7fまたはSであり;
R13は4-アルキル置換フェニルである。
本発明は、少なくとも一部において、新規の置換テトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、細菌感染症および新生物などの多数のテトラサイクリン化合物反応状態を治療するために、ならびにテトラサイクリン流出の阻止および遺伝子発現の調整などの、一般にその他の既知のミノサイクリンおよびテトラサイクリン化合物の適用のために使用することができる。
また、本発明は、少なくとも一部には、7,9-置換テトラサイクリン化合物に関する。
式中、R7およびR9は、両方とも非置換のフェニルでないという条件下で、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7はエチル、ペルハロゲン化アルケニル、置換ピリジニル、ピラジニル、フラニルまたはピラゾリルであり;
R8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノまたはアリールアルキルであり;
R9は-CH2NR9aR9bであり;
R9aおよびR9bはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニルであるかまたは結合して複素環を形成し;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
別の態様において、本発明は、9-置換テトラサイクリン化合物に関する。
式中:
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、およびR7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、NR7'R7''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R9は-CH2NR9aR9bであるかまたはR10と結合してフラニル環を形成し;
R9aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環または芳香族複素環であり;
R9bはアルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
1つの態様において、本発明は、新規の7-置換テトラサイクリン化合物に関する。
式中:
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は置換または非置換ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、またはチアゾリルであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R9は、水素であり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
本発明は、少なくとも一部において、8-置換テトラサイクリン化合物に関する。
式中:
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり;
R2、R4'、R4''、R7'、および、R7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり;
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり;
R6およびR6'は、独立して水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり;
R8は、置換フェニルまたは置換ピリジニルであり;
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり;
Wは、CR7dR7e、S、O、またはNR7bであり;
W'は、O、NR7f、またはSであり;
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。
ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。
一つの態様において、13-置換メタサイクリン化合物は式Vのもの、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである:
式中:
R2、R4'、R4''、R7'およびR7''はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環またはプロドラッグ部分であり;
R4はNR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲンまたは水素であり;
R2'、R3、R10、R11およびR12はそれぞれ水素またはプロドラッグ部分であり;
R5はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアリールカルボニルオキシであり;
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソまたは-(CH2)0〜3(NR7C)0〜1C(=W')WR7aであり;
R8は置換フェニルまたは置換ピリジニルであり;
R9は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソまたは-(CH2)0〜3NR9CC(=Z')ZR9aであり;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9eおよびR8fはそれぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環またはプロドラッグ部分であり;
WはCR7d R7e、S、OまたはNR7bであり;
W'はO、NR7fまたはSであり;
R13は4-アルキル置換フェニルである。
ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。
本発明のテトラサイクリン化合物は、スキームに記載した方法を使用して、および/または当業者に既知のその他の技術によって合成することができる。
本発明はまた、テトラサイクリン反応状態が治療されるように、本発明のテトラサイクリン化合物(例えば、式I、II、III、IVまたはその他明細書に記載された化合物)の有効量を対象に投与することによって、対象におけるテトラサイクリン反応状態を治療する方法にも関する。
本発明はまた、テトラサイクリン化合物(例えば、式I、II、III、IV、Vの化合物、または本明細書に記載の任意の別の化合物)および任意で薬学的に許容される担体の治療的有効量を含む薬学的組成物にも関する。
実施例1: 本発明の選択化合物の合成
上記の化合物は1 L丸底二つ口フラスコ中でPd(dppf)2Cl2 (1.7 g, 2.29 mmol)およびDMF (300 mL)と混合した7-ヨード-サンサイクリン(15.0 g, 22.9 mmol)から調製した。Na2CO3 (7.2 g, 68.2 mmol)を水(15 mL)に溶解し、これを反応液に添加した。2-フルオロ-ピリジン5-ボロン酸(6.4 g, 45.9 mmol)をDMF (25 mL)に溶解し、これを同様に、反応液に添加した。反応混合液をアルゴン雰囲気下で65℃(油浴温度)にて撹拌し、反応をHPLCおよびLC/MSによりモニターした。反応は3時間以内に完了していることが示された。セライトを通してろ過し、溶媒を真空蒸発させた。MeOH (30 mL)に再溶解し、これをMTBE (3 L)中で沈殿させて黄色の沈降物を生じさせた。ろ過し、真空下で一晩乾燥させて、黄色の粉末15 gを得た。この粗材料(9 g, 17.8 mmol)をTFA/トリフルオロメタンスルホン酸(83 mL/7 mL)に溶解し、これを氷浴により0℃に冷却した。N-ヨード-スクシンイミド(8 g, 35.6 mmol)を2時間かけて反応液に少しずつ添加した。反応が3時間後に完了したら、20%より多いNISを反応物に添加する。TFAを真空蒸発させて、残留酸を室温にてMTBE (1.4 L)中で沈殿させた。黄色の沈殿物。これをろ過し、真空下で一晩乾燥させて粗生成物8.4 gを得た。この粗材料(4 g, 6.3 mmol)を、炉乾した250 mL二つ口丸底フラスコ中でNaOAc (0.52 g, 6.3 mmol)と混合した。無水DMF (60 mL)を反応フラスコ中に注入した。アルゴン下、室温で1時間撹拌した。さらに多くの無水DMF (120 mL)で希釈し、CO充填バルーンを反応フラスコの口部に設置した。COを15分間レクチャーボトルから反応方向にパージした。次いでフラスコをCO充填バルーンに対して開口し、Pd(PPh3)4 (2.2 g, 1.9 mmol)をシリンジによりDMFスラリーとして添加しながら、60℃(油浴温度)で撹拌した。この温度で1時間撹拌した。SnBu3H (1.6 g, 6.3 mmol)をシリンジポンプにより2時間かけて添加した。反応はHPLCおよびLC/MSによりモニターし、スズ添加の完了時に完了していることが示された。溶媒を真空蒸発させた。最終合成段階に向けて収率20%で分取HPLCにより精製した。この精製材料(0.25 g, 0.46 mmol)を、炉乾した100 mLフラスコ中で無水DMF (15 mL)と混合した。InCl3 (0.005 g, 0.023 mmol)、N-メチル-アリルアミン(0.17 g, 0.23 mmol)を反応物に添加し、アルゴン下で室温にて1時間撹拌した。NaCNBH3 (0.035 g, 0.55 mmol)を反応液に添加し、これをHPLCおよびLC/MSによりモニターした。反応の80%は6時間の反応時間内に完了する。溶媒を真空蒸発させた。最終生成物を黄色の固形物として収率10%で分取HPLCにより単離した。ESI-MS: m/z (M + H) 593。
この化合物はガラスバイアル中でInCl3 (0.011 g, 0.049 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン・HCl (0.17 g, 0.98 mmol)、Et3N (0.099 g, 0.98 mmol)およびDMF (8 mL)と混合した7-エチル-9-ホルミル-サンサイクリン(0.23 g, 0.49 mmol)から調製した。アルゴン下で室温にて30分撹拌した。NaCNBH3 (0.043 g, 0.69 mmol)を反応バイアルに添加し、アルゴン下で室温にて撹拌し続けた。反応はLC/MSおよびHPLCによりモニターし、2時間で完了していることが示された。反応をMeOH (15 mL)でクエンチし、溶媒を真空蒸発させた。生成物を黄色の固形物として収率20%で分取HPLCにより単離した。ESI-MS: m/z (M + H) 576。
0℃で粉末Zn (5.00 g, 76.5 mmol)の乾燥THF (50.0 mL)の撹拌溶液に、ヨード-トリフルオロアルケン(2.00 mL, 4.50 g, 21.0 mmol)を0.5時間かけてゆっくりと添加した。反応物をさらに1.5時間撹拌した後、これを不活性雰囲気下でろ過し、回転式蒸発(25.0℃, 5.00 mm Hg)により全ての溶媒を減少させて、トリフルオロ-亜鉛-ヨード-アルケン試薬(約3 mL)を得た。乾燥DMF (10 mL)を上記の亜鉛試薬に添加し、この溶液を7-ヨード-9-トランス-2-メチル-2-ブテンサンサイクリン遊離塩基(1.00 g, 1.57 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.181 g, 0.156 mmol)の乾燥DMF (10 mL)の撹拌溶液に添加した。内容物を40℃に加熱し、20分間撹拌させた。次いで、反応物をろ過し逆相HPLCにより精製して、7-トリフルオロアルケンサンサイクリン生成物(557 mg, 0.0942 mmol, 収率60%) LCMS m/z 592.2392 (M + H)を得た。
ステップ1:
7-ヨード-9-アミノメチルサンサイクリン(569 mg, 1 mmol)、三塩化インジウム(22 mg, 0.1 mmol)およびトリフルオロプロピオンアルデヒド(224 μL, 2 mmol)をDMF (25 mL)中に取り、室温で10分間撹拌した。この溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(635 mg, 3 mmol)を速やかに添加し、この反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応の進行をHPLCおよびLC/MSによりモニターした。反応は30分で完了した。その後、DMFを除去し、得られた粗材料を次いでジエチルエーテル/MeOH (100/10 mL)により沈殿させた。この沈殿物をろ過して黄色の粉末を得、これをさらには精製しないで次のステップに使用した。
7-ヨード-9-(3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミノ)-メチル-サンサイクリン(665 mg, 1 mmol)、Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol)、Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol)、CuI (19 mg, 0.1 mmol)を無水DMF (30 mL)中に取り、アルゴンで5分間パージした。この溶液に、2-ピラジン-スタンナン(738 mg, 2 mmol)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応はその時までに完了していた(HPLC/LCMSによりモニターした)。その混合物を次いで、セライトを通してろ過し、メタノール5 mLで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させた。得られた粗材料を分取HPLCにより精製した。その分画を蒸発後に黄色の固形物を得、これをMeOH/HCl溶液によりそのHCl塩に変換した。LC-MS (M+1 618)。
メタンスルホン酸10 mlに溶解した9-ヨード-ドキシサイクリン500 mgに1.1当量の硝酸ナトリウムを添加した。反応混合物を数時間、撹拌放置し、分析HPLCによりモニターした。この溶液を冷水で希釈し、そのpHを水酸化ナトリウムで調整し(pH約4)、その生成物をn-ブタノールで抽出することにより、中間体(9-ヨード-7-ニトロ-ドキシサイクリン)を単離した。溶媒を減圧下で蒸発させて、10% Pd/Cのメタノールを用い、粗材料を水素化に供した。分取HPLCにより、最終生成物を得た。LCMSによって所望の材料; MS:586であることが示された。構造をNMRにより確認した。
室温で9-(4-ジフルオロピペルジニル)-ドキシサイクリン二塩酸塩105 mg (0.16 mmol)のメタンスルホン酸10 mLの溶液に、メタンスルホン酸4 mLに溶解した硝酸カリウム19.4 mg (0.19 mmol)を添加した。反応をLCMSによりモニターした。30分後、反応混合物を氷上に注ぎ、氷水で160 mLに希釈した。この溶液を、水で平衡化したジビニルベンゼン樹脂(1000オングストローム、5〜25 μm)の2.5×1 cmカラムに負荷した。粗反応混合物を過剰の水で洗浄してメタンスルホン酸を除去し、続けて過剰の1 N酢酸アンモニウムで洗浄して粗混合物を中和した。過剰の酢酸アンモニウムを水洗により除去し、0.1% HClの入った40%メタノール水を用いた溶出により、粗化合物を精製した。精製した材料を蒸発乾固させて、9-(4-ジフルオロピペルジニル)-7-ニトロ-ドキシサイクリン70 mgを二塩酸塩として得た(収率 = 63%)。LCMS (MH+) 623。9-(4-ジフルオロピペルジニル)-7-ニトロ-ドキシサイクリン二塩酸塩70 mg (0.10 mmol)のメトキシエタノール20 mLに、硫酸200 mLおよび37%ホルムアルデヒド水162 mL (2 mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンガスでパージし、炭素上の10%湿潤パラジウム40 mgを撹拌しながら添加した。反応物を室温および760トールの水素ガスで12時間水素化した。セライトを通して、粗反応物をろ過し、蒸発乾固させた。粗反応混合物を分取HPLC(1インチ×25 cm、Phenomenex Luna C18、10 mm、勾配5〜40% B緩衝液、A = 水 + 0.1% TFA、B = アセトニトリル + 0.1% TFA、280 nmで検出)により精製して、生成物20 mgを二塩酸塩として得た(収率 = 30%)。LCMS (MH+) 621。
7-NH2-サンサイクリン(4.0 g, 9.32 mmol)を二つ口の250 mL丸底フラスコ中で2-メトキシエタノール(100 mL)、H2SO4 (1 N溶液5 mL)と混合した。アセトアルデヒド(5.2 mL, 9.32 mmol)を反応液に添加し、内容物をアルゴン下で室温にて20分間撹拌した。Pd/C (1.25 g)を反応物に添加し、アルゴンで内容物を3回排気/フラッシングした。H2充填バルーンを反応フラスコの口部に設置し、H2で反応液を3回排気/フラッシングした。反応物をH2圧力下で室温にて一晩撹拌した。反応はHPLCおよびLC/MSによりモニターし、朝までに完了していることが示された。セライトを通してこの混合物をろ過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣を水(1 L)に再溶解し、そのpHをEt3NでpH約5に調整した。この混合物を、セライトを通して再ろ過し、DVBカラムに負荷した。化合物を15% CH3CNで溶出させた。清澄な分画を蒸発させて、真空下で一晩乾燥させた。黄色/褐色の固形物(7-ジエチルアミノサンサイクリン)を収率40%で単離した。
メタンスルホン酸15 mlに溶解した9-tert-ブチル-ドキシサイクリン1グラムに、過剰のHMBC (ヒドロキシメチル-カルバミン酸ベンジルエステル)を添加した。反応混合物を分析HPLCによりモニターした。LCMSによって所望の材料7-アミノメチル-9-t-ブチルドキシサイクリンに相当するMS: 530が示された。この生成物を分取HPLCにより単離し、その構造をNMRにより確認した。トリフルオロメタンスルホン酸中でt-ブチルを除去することによって、7-アミノメチルドキシサイクリンを高収率で得た。
9-ホルミル-ミノサイクリン(0.2 g, 0.42 mmol)をガラスバイアル中でInCl3 (0.01 g, 0.005 mmol)、3,3,3-トリフルオロプロピルアミン・HCl (0.25 g, 1.7 mmol)、Et3N (0.17 g, 1.7 mmol)およびDMF (10 mL)と混合した。反応物をアルゴン下で室温にて1時間撹拌した。NaCNBH3 (0.032 g, 0.50 mmol)を反応液に添加し、HPLCおよびLC/MSによりモニターした。反応は1時間以内に完了しており、MeOH (20 mL)でクエンチし、溶媒を真空で除去した。最終生成物を黄色の固形物として収率25%で分取HPLCにより単離した。ESI-MS: m/z (M + H) 583。
無水テトラヒドロフラン(THF, 200 mL)を氷浴中で0℃の火炎乾燥済み500 mL丸底フラスコの中に入れた。ジブロモジフルオロメタン(97%, Aldrich, 10.00 mL, 106.19 mmol, 4.3当量)をシリンジにより添加した。10分後、ヘキサメチルホスホラストリアミド(HMPT, 97%, Aldrich, 19.50 mL, 104.07 mmol, 4.2当量)を滴下した。清澄な溶液が乳白色となり、これを0℃で1時間撹拌した。次に、0℃でtert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(98%, Aldrich, 5.00 g, 24.59 mmol, 1.0当量)の無水THF (50 mL)溶液をシリンジにより滴下し、氷浴を取り除くことによって、この溶液を1時間かけてゆっくりと温めて室温にさせた。次いで、粉末亜鉛(99.998%, Aldrich, 粉末, -100メッシュ, 6.56 g, 98.34 mmol, 4.0当量)を添加し、引き続いてHMPT (1.15 mL, 6.14 mmol, 25%)を添加し、この反応混合物を3時間還流した。水(250 mL)およびジエチルエーテル(Et2O, 250 mL)を添加し、この混合物をEt2O (3回 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸銅(II) (CuSO4)の水(150 mL)飽和溶液で、その後、水(150 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望のフッ素化ピペリジンを黄色の油状物として得、これをさらには精製しないで次のステップに使用した。
MeOH (無水) (25 mL)に溶解し、100 mL丸底フラスコ中でAgSO4 (3.7 g, 11 mmol)およびI2 (3.1 g, 11 mmol)と混合したドキシサイクリン(2.5 g, 5.0 mmol)から、この化合物を調製した。濃H2SO4 (2滴)を反応液に添加し、アルゴン下で室温にて1時間撹拌した。反応液は30分後に鮮黄色となった。反応はLC/MSによりモニターし、1時間で完了していることが示された。亜硫酸ナトリウム(飽和) (8 mL)を反応液に添加したところ、濃い黄色の沈殿物が形成された。混合物を室温で20分間撹拌した。混合物をCH3CN (75 mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、溶媒を真空蒸発させて未精製の9-ヨード-ドキシサイクリン材料1.7 gを得た。
アセトニトリル25 mL中に取り入れた7-ヨード-ミノサイクリン(1.08 g, 1.86 mmol)を脱気し、窒素(3回)でパージした。この懸濁液に、Pd(OAc)2 (20 mg, .089 mmol)、CuI (10 mg, .053 mmol)、(o-トリル)3P (56 mg、.186 mmol)を添加し、窒素で数分間パージした。ベンジル-メチル-プロプ-2-イニル-アミン(318 μL, 2 mmol)およびトリエチルアミン(1 mL)を懸濁液に添加した。これはEt3Nの添加後に褐色の溶液になった。次いで、反応混合物を2時間70℃に加熱した。反応の進行はHPLC/LCMSによりモニターした。次いで、混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過した。溶媒の蒸発によって褐色の固形物を得、これを分取HPLCで精製して所望の化合物を得た。LC-MS (M+1 615)。
ステップ1:
9-アミノ-サンサイクリン(7 g, 16.3 mmol)のMeOH 200 mLの撹拌溶液(0℃に冷却、氷浴)に、48% HBF4溶液(5.32 mL, 40.75 mmol)をアルゴン雰囲気下でゆっくり添加した。5分後、n-BuNO2 (2.1 mL, 17.93 mmol)をゆっくり添加(滴下)した。次いで、反応混合物を0℃で3時間撹拌した(HPLC/LC-MSによりモニターした)。次に、NaN3 (1.06 g, 16.3 mmol)を反応混合物に添加した(一度に)。反応混合物を0℃でさらに3時間撹拌した(HPLC/LC-MSによりモニターした)。次いで、反応混合物を撹拌中のジエチルエーテル(約1 L、氷浴温度で)にゆっくり注ぎ込んだ。黄色の沈殿物を得、これをろ過し、エーテル(20 ml×3)で洗浄し、真空下で乾燥し、バイアル中に密封して0℃で保存した。単離収量7 g。
臭化水素酸(酢酸中で30%) (14 mL)をフラスコに添加し、0℃に冷却した。9-アジド-サンサイクリン(1 g, 2.2 mmol)をフラスコに添加し、反応物を1時間、撹拌放置した。1時間後に、反応が完了した。反応混合物をジエチルエーテル300 mL中で沈殿させた。この溶液を澄ませた後に、ジエチルエーテルの最上層をデカントし、この反応混合液を真空下で乾燥させた。次いで、黒褐色の固形物をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルにより沈殿させた。得られた固形物をろ過し、真空下で乾燥させた。
8-ブロモ-9-アミノ-サンサイクリン(828 mg, 1.6 mmol)のMeOH 200 mLの撹拌溶液(0℃に冷却、氷浴)に、48% HBF4溶液(0.53 mL, 4.0 mmol)をアルゴン雰囲気下でゆっくり添加した。5分後、n-BuNO2 (0.2 mL, 1.79 mmol)をゆっくり添加(滴下)した。次いで、反応混合物を0℃で2時間撹拌し、室温で一晩放置した(HPLC/LC-MSによりモニターした)。溶媒を蒸発させて、得られた粗材料をジエチルエーテル(300 mL)により沈殿させた。得られた固形物をろ過し、真空下で乾燥させた。
8-ブロモ-サンサイクリン(492 mg, 1 mmol)およびPd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol)をメタノール(150 mL)中に取り、反応混合物を65℃(油浴温度)で加熱しながらアルゴンでパージした。10分後に、炭酸ナトリウム水溶液(315 mg, 水10 mL中で3 mmol)を添加した。黄色の沈殿物を得、これをさらに10分間、ボロン酸のDMF溶液(300 mg, DMF 10 mL中で2 mmol)を添加する前にさらに加熱した。次いで、反応物を65℃で3時間加熱した。反応物をHPLC/LCMSによりモニターした。混合物を室温に冷却し、次いでセライトを通してろ過した。次いで、溶媒を蒸発させて、得られた粗材料をメタノール/ジエチルエーテル(10/200 mL)により沈殿させた。次いで、粗材料をろ過し、真空下で乾燥させた。得られた黄褐色の材料をさらには精製せずにそのまま使用した。
アルゴン雰囲気下で8-(2-ホルミル-フェニル)-サンサイクリン(518 mg, 1 mmol)のDCE 30 mLの溶液に、2-フルオロ-エチルアミン塩酸塩(198 mg, 2 mmol)およびトリエチルアミン(202 μL, 2 mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応はHPLC/LCMSを使用してモニターしたところ、2時間で完了した。その後、溶媒を蒸発させ、粗材料を分取HPLCにより精製して所望の化合物を得た。LC-MS (M+1 566)。
7-ヨードサンサイクリン(100 mg, 0.153 mmol)のDMF (1 mL)の撹拌溶液に、ピロゾール-4-ボロン酸ピナコール環状エステル(77 mg, 0.40 mmol)、メタノール(1.5 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(18 mg, 0.015 mmol)および水0.7 mL中にCsCO3 250 mgを含有する溶液を添加した。次いで、反応混合物を5分間、100℃の温度でマイクロ波照射に供した。次いで、反応物を水100 mLで希釈し、TFAを使用してpHを2に下げた。この溶液を次いで、セライトを通してろ過し、ジビニルベンゼン樹脂(DVB)のプラグに負荷した。生成物を含有するプラグを水(200 mL)で洗浄し、その後、最終生成物をMeCNで溶出し、回転式蒸発により減少させた。粗材料を逆相HPLCにより精製して、最終生成物(64 mg, 0.12 mmol, 収率75%)を得た。LCMS m/z = 481.2115 (M + H)。
アルゴン雰囲気下で9-ホルミルミノサイクリン(485 mg, 1 mmol)のDMF 30 mLの溶液に、三塩化インジウム(22 mg, 0.1 mmol)およびトリフルオロエチルヒドラジン(228 μL, 2 mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応はHPLC/LCMSを使用してモニターしたところ、30分で完了した。その後、溶媒を蒸発させ、粗材料を分取HPLCにより精製して所望の化合物を得た。LC-MS (M+1 582)。
9-アミノサンサイクリンHCl塩(0.5 g, 1 mmol)のメタノール40 mlの溶液に、1-イソプロピル-4-ピペリドン(0.14 g, 2 mmol)を添加した。この溶液を室温で5分間撹拌した。水素化シアノほう素ナトリウム(62.5 mg, 1 mmol)を導入し、続けてAcOH 4 mlを添加した。全ての出発材料がなくなるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。この懸濁液をろ過しHPLCにより精製して、表題の化合物(210 mg)を得た。LC-MS (M+1 555)。
9-アミノメチル-ミノサイクリン(2.50 g, 4.14 mmol)のDMF (25 mL)およびMeOH (15 mL)の撹拌溶液に、1-ブロモピナコロン(1.34 mL, 1.01 g, 5.63 mmol)およびCs2CO3 (1 N水溶液5.0 mL, 5.0 mmol)を添加した。マイクロ波照射を利用し、反応物を圧力ベシクル中で15分間、100℃に加熱した。次いで、内容物を水(1.0 L)で希釈し、Na2CO3を使用してpHを6に調整した。この溶液を次いで、セライトを通してろ過し、ジビニルベンゼン樹脂のプラグに負荷した。生成物を水(500 mL)で洗浄し、その後、生成物をMeCNで溶出し、回転式蒸発により減少させた。粗材料を逆相HPLCにより精製して、tert-ブチル-ケトン中間体(680 mg, 1.90 mmol, 収率50%)を得た。tert-ブチル-ケトン中間体(68 mg, 0.190 mmol)のホルムアミド(1.0 mL)の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.020 mL, 28 mg, 0.27 mmol)を添加して、pHを8に調整した。マイクロ波照射を利用し、反応物を圧力ベシクル中で5分間、100℃に加熱した。次いで、内容物を水(100 mL)で希釈し、TFAを使用してpHを2に調整した。この溶液を次いで、セライトを通してろ過し、ジビニルベンゼン樹脂のプラグに負荷した。生成物を水(200 mL)で洗浄し、その後、生成物をMeCNで溶出し、回転式蒸発により減少させた。粗材料を逆相HPLCにより精製して、最終化合物(6.0 mg, 10 μmol, 収率4%)を得た。LCMS m/z = 594.4863 (M +H)。
9-アミノメチル-ミノサイクリン(2.00 g, 4.12 mmol)のDMF (12 mL)、MeOH (6.0 mL)および酢酸(3.0 mL)の撹拌溶液に、KSCN (0.400 g, 4.12 mmol)およびアセトール(0.400 mL, 0.370 g, 5.00 mmol)を添加した。マイクロ波照射を利用し、反応物を圧力ベシクル中で15分間、100℃に加熱した。次いで、内容物を水(1.0 L)で希釈し、Na2CO3を使用してpHを6に調整した。この溶液を次いで、セライトを通してろ過し、ジビニルベンゼン樹脂のプラグに負荷した。生成物を水(500 mL)で洗浄し、その後、生成物をMeCNで溶出し、回転式蒸発により減少させた。粗材料を逆相HPLCにより精製して、最終生成物(620 mg, 1.06 mmol, 収率26%)を得た。LCMS m/z = 584.3998 (M + H)。
7-アミノメチル-サンサイクリン1 g、トリメチルアセトアルデヒド3当量および三塩化インジウム1当量をDMF 10 mlに溶解した。混合物を室温で15分間撹拌した。この混合物にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム3当量を添加した。得られた反応混合物を数時間、撹拌放置した。反応を分析HPLCによりモニターした。LCMSによって所望の材料に相当するMS: 514が示された。この生成物を分取HPLCにより単離し、その構造をNMRにより確認した。
9-ホルミルミノサイクリンのトリフルオロ酢酸(TFA)塩(488 mg, 1.47 mmol)のDMF (3 mL)およびMeOH (2 mL)の撹拌溶液に、1,2-フェニレンジアミン(80 mg, 0.74 mmol)を添加した。反応物を50℃に加熱し、これは5分で完了した。次いで、内容物を水(500 mL)で希釈し、TFAを使用してpHを2に調整した。この溶液を次いで、セライトを通してろ過し、ジビニルベンゼン樹脂のプラグに負荷した。生成物を含有するプラグを水(300 mL)で洗浄し、その後、生成物をMeCNで溶出し、回転式蒸発により減少させた。粗材料を逆相HPLCにより精製して、ベンゾイミダゾール生成物(100 mg, 0.175 mmol, 収率10%)を得た。LCMS m/z = 574.3637 (M + H)。
以下のアッセイを用いて、一般的な細菌に対してテトラサイクリン化合物の有効性を決定する。各化合物2mgをDMSO 100 μlに溶解する。次に、溶液を、化合物の最終濃度が200 μg/mlとなるように陽イオン調節ミューラー・ヒントンブロス(CAMHB)に加える。テトラサイクリン化合物溶液を容量50 μlに希釈して、試験化合物濃度は.098 μg/mlとなる。吸光度(OD)測定は、試験株の新鮮な対数期ブロス培養から行う。希釈は、1×106 CFU/mlの最終細胞密度が得られるように希釈する。OD=1では、異なる属の細胞密度はおよそ以下のようになるであろう:
大腸菌 1×109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌 5×108 CFU/ml
腸球菌種 2.5×109 CFU/ml
当業者は、本明細書に記載の特定の技法に対して、単なる日常的な実験を用いて無数の同等物を認識する、または確認することができるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれると見なされる。本明細書において引用した全ての参考文献、特許、および特許出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。それらの特許、出願、および別の文書の適当な成分、プロセス、および方法を、本発明およびその態様に関して選択してもよい。
Claims (10)
- 式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中:
XはCR6’R6であり;
R4’、R4”、R7’およびR7”はそれぞれC 1 −C 5 アルキルであり;
R4はNR4’R4”であり;
R2、R2’、R3、R10、R11およびR12はそれぞれ水素であり;
R5は水素であり;
R6およびR6’はそれぞれ水素であり;
R7はNR7’R7”または水素であり;
R8は水素であり;
R9は−CH2NR9aR9bであり、ここでR9aは−(CH2)2−CF3であり、かつR9bは水素であるか、またはR9aとR9bは結合して、4位で1つまたは複数のフッ素またはCHF2基で置換されたピペリジニル環を形成する。 - R9aは−(CH2)2−CF3であり、かつR9bは水素である、請求項1記載の化合物。
- R9aとR9bは結合して、ピペリジニル環を形成する、請求項1記載の化合物。
- 前記環が、4位で1つまたは複数のフッ素により置換される、請求項3記載の化合物。
- R9は(4’,4’−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)メチルまたは(4’−フルオロピペリジン−1−イル)メチルである、請求項3記載の化合物。
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