JP2006503898A - マラリア治療のための置換テトラサイクリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
London 32(3):203-207.) 。溶血及び虚血は、急性マラリアで見られる症状の大半を起こす。マラリアは、プラスモディウム属の原虫により引き起こされる。100を越える種があり、そのうち22種はヒト以外の霊長類に感染し、そして82種はは虫類及び鳥類にとって病原性である。ヒトに通常感染する4つの種は、P.ファルシパルム(原語:P. falciparum)、P.マラリアエ(原語:P. malariae)、P.ヴィヴァックス(原語:P. vivax)及びP.オヴァール(原語:P ovale)である。
マラリアは、アノフェレス蚊の咬傷、感染血の輸注、経胎盤、そして、研究室での播種事故によって、伝播する場合がある。
32(4):893-916.) 。蚊の有性生殖のプロセスはスポロゴニーと呼ばれ、生殖母体の成熟からスポロゾイトの発生までの期間を含む。メスのアノフェレス蚊は摂食するとき、感染ホストの血中にある生殖母体を取り込む。この蚊に取り込まれた生殖母体は、蚊の腸まで運ばれる。小配偶子と大配偶子との間の融合により接合子が形成される。12乃至24時間後、この接合子は長く伸びて運動性になり、オーキネットと呼ばれる。このオーキネットは後に、蚊の胃を貫通して卵を形成し、この卵が数千もの紡錐体型のスポロゾイトに分割して、蚊の体内に放出される。
本発明は、少なくとも部分的には、置換テトラサイクリン化合物を有効量、投与することにより、対象においてマラリアを治療又は予防する方法に関する。本方法は、式I:
但し式中、
X はCHC(R13Y’Y)、CR6’R6、 S、NR6、又はOであり;
R2、 R2’、R4’、及びR4” はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、ヘテロ芳香族又はプロドラッグ部分であり;
R4 はNR4’R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、又は 水素であり;
R3、R11 及びR12 はそれぞれ水素、又はプロドラッグ部分であり;
R10 は水素、プロドラッグ部分であるか、又はR9 に連結して一個の環を形成し;
R5 はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族, アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6 及びR6’ は個別に水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R7 は水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はマラリア相互作用性部分であり;
R9 は水素、又はマラリア相互作用性部分であり;
R8 は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R13 は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
Y’及びY はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;但し条件として、式Iの化合物は、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、ミノサイクリン、又はテトラサイクリン;及び;これらの薬学的に許容可能な塩、ではない。
ピロナリジンなどの1つ以上の抗マラリア化合物に耐性のマラリアを治療又は予防するための方法に関する。
ある局面では、本発明は、置換テトラサイクリン化合物を有効量、投与することにより、対象においてマラリアを治療又は予防する方法に関する。
London 32(3):203-207.) 更なる実施態様では、前記原虫はP.ファルシパルム、P.ヴィヴァックス、P.オヴァール、及びP.マラリアエから成る群より選択される。
nM以下、約800 nM以下、約700 nM以下、約600 nM以下、約500 nM以下、約450
nM以下、約400 nM以下、約350 nM以下、約300 nM以下、約250 nM以下、約200
nM以下、約190 nM以下、約180 nM以下、約170 nM以下、約160 nM以下、約150
nM以下、約140 nM以下、約130 nM以下、約120 nM以下、約110 nM以下、約100
nM以下、約90 nM以下、約80 nM以下、約70 nM以下、約60 nM以下、約50
nM以下、約45 nM以下、約40 nM以下、約35 nM以下、約30 nM以下、約25
nM以下、約20 nM以下、約15 nM以下、約12.5 nM以下、約10 nM以下、約9
nM以下、約8 nM以下、約7 nM以下、約6 nM以下、約5 nM以下、約4.5
nM以下、約4.0 nM以下、約3.5 nM以下、約3.0 nM以下、約2.5 nM以下、約2.0
nM以下、約1.5 nM以下、約1.0 nM以下、約0.5 nM以下、約0.4 nM以下、約0.3
nM以下、約0.2 nM以下、又は約0.1 nM以下である。
mg/kg以下、約200 mg/kg以下、約190 mg/kg以下、約180 mg/kg以下、約170 mg/kg以下、約160 mg/kg以下、約150 mg/kg以下、約140 mg/kg以下、約130 mg/kg以下、約120 mg/kg以下、約110 mg/kg以下、約100 mg/kg以下、約95 mg/kg以下、約90 mg/kg以下、約85 mg/kg以下、約80 mg/kg以下、約75 mg/kg以下、約70 mg/kg以下、約65 mg/kg以下、約60 mg/kg以下、約55 mg/kg以下、約50 mg/kg以下、約45 mg/kg以下、約40 mg/kg以下、約35 mg/kg以下、約30 mg/kg以下、約29 mg/kg以下、約28 mg/kg以下、約27 mg/kg以下、約26 mg/kg以下、約25 mg/kg以下、約24 mg/kg以下、約23 mg/kg以下、約22 mg/kg以下、約21 mg/kg以下、約20 mg/kg以下、約19 mg/kg以下、約18 mg/kg以下、約17 mg/kg以下、約16 mg/kg以下、約15 mg/kg以下、14 mg/kg以下、13 mg/kg以下、12 mg/kg以下、11 mg/kg以下、10 mg/kg以下、約9 mg/kg以下、約8 mg/kg以下、約7 mg/kg以下、約6 mg/kg以下、約5 mg/kg以下、約4.5 mg/kg以下、約4 mg/kg以下、約3.5 mg/kg以下、約3 mg/kg以下、約2.5 mg/kg以下、約2 mg/kg以下、約1.5 mg/kg以下、約1 mg/kg以下、約0.8 mg/kg以下、約0.6 mg/kg以下、約0.4 mg/kg以下、約0.2 mg/kg以下、約0.1 mg/kg以下、約0.05 mg/kg以下、又は約0.01 mg/kg 以下である。
X は CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6、又はOであり;
R2、R2’、R4’、及びR4” はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、ヘテロ芳香族
又はプロドラッグ部分であり;
R4 はNR4’R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R3、R11 及びR12 はそれぞれ水素、又はプロドラッグ部分であり;
R10 は水素、プロドラッグ部分であるか、又はR9 に連結されて一個の環を形成し;
R5 はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族, アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキル
カルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6 及びR6’ は個別に水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R7 は水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はマラリア相互作用性部分であり;
R9 は水素、又はマラリア相互作用性部分であり;
R8 は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアルキルであり;
R13 は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
Y’及びY はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;但し条件として、式Iの化合物はオキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、ミノサイクリン、又はテトラサイクリン;及びこれらの薬学的に許容可能な塩ではない。
アミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、等)、置換カルボニル、アリールアルケニル、複素環式、アリールアルキニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、又は-(CH2)0-3NR7cC(=W’)WR7aであってよく;但しこの場合Wは CR7dR7e、 NR7b、S、又は Oであり; W’は O又は Sであり;そしてR7a、R7b、R7c、R7d、及びR7e はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、ヘテロ芳香族
又はプロドラッグ部分である。
はヒドロキシル、複素環式、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、オキシミル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ(例えば非置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ等)、置換カルボニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、又は -(CH2)0-3NR9cC(=Z’)ZR9aであってよく、但しこの場合、Z は CR9dR9e、NR9b 又は Oであり;Z’は O 又はSであり;そしてR9a、R9b、R9c、R9d、及びR9e はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、ヘテロ芳香族
又はプロドラッグ部分である。実施例では、 Z は N 及であり、Z’はOであり、そしてR9a は選択的にアリールである。別の実施態様では、Z 及びZ’はOであり、そしてR9a は、例えばアルキルである。R9 の更なる例には、 -NR9cC(=Z’)ZR9aがある、但しこの場合、Z は CR9dR9e、NR9b 又はOであり;Z’は O 又はSであり;そしてR9a、R9b、R9c、R9d、及びR9e はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、ヘテロ芳香族
又はプロドラッグ部分である。別の実施態様では、該マラリア相互作用性部分は置換アミノアルキルであり、例えばアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルキルアミノアルキル、アルケニルアミノアルキル、アルキニルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノメチル等である。
及びヘテロアリール、がある。いくつかの実施態様では、前記フェニルは少なくとも1つのアルキル、アミノ、複素環、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノ、又はアルキルアミノで置換されている。
Ra 及びRb はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、又は複素環式(Ra 及びRb は選択的に連結されて一個の環を形成していてもよく)であり;
gは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20であり;
n は0、1、2、又は3であり;そして
Xa、Xb、Xc、Xd、及び Xe はそれぞれ個別に選択的に置換された炭素、酸素、窒素、又は硫黄である。更に、上に示した該マラリア相互作用性部分の各炭素原子は、さらに本テトラサイクリン化合物がそれに意図された機能を果たせるようにする置換基で置換されていてもよい。このような置換基の例には、限定はしないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ, チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族、及びヘテロ芳香族の部分がある。
(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチレンジオキシ等)、アミノ、及びアルキル (例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、t-ブチル等)がある。他の実施態様では、本発明の置換サンサイクリン化合物には、R7 がアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等)、アルキニル
(例えばアリール置換、例えばアミノ置換アリールアルキニル等)、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、置換又は非置換のメチルアミドであるような化合物がある。他の置換サンサイクリン化合物には、R9 が水素又はマラリア相互作用性部分であるような化合物がある。
ピロナリジンなどの一つ以上の抗マラリア化合物に対して耐性である。
及び1C)の混合物である。前記7-ニトロ (1B) 及び9-ニトロ(1C) 誘導体を水素ガス及びプラチナ触媒を用いた水素化により処理して、アミン1D及び1Eを生じさせる。この異性体をこの時点で常法により分離する。7- 又は9-置換アルケニル誘導体を合成するには、7- 又は9-アミノテトラサイクリン化合物(それぞれ1E及び1F)をHONOで処理して、ジアゾニウム塩 (1G 及び1H)を生成させる。この塩
(1G及び1H)を適したハロゲン化試薬(例えばR9Br、但し式中、R9 は一個のアリール、アルケニル、又はアルキニル部分である)で処理して、所望の化合物(例えばスキーム1では、7-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン (1H) 及び9-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン(II))を生成させる。
(4A) 及び7-アルケニルサンサイクリン (4B)などの7-アルケニル置換テトラサイクリン化合物を水素化して、アルキル7-置換テトラサイクリン化合物(例えば7-アルキルサンサイクリン、4C)を形成することができる。スキーム4は、飽和メタノール及び塩酸溶液中で、加圧した状態で7位の二重もしくは三重結合をパラジウム/炭素触媒で選択的に水素化して本生成物を生じさせる方法を示す。
本発明の7-置換テトラサイクリン化合物はまた、スティルのクロス・カップリングを用いて合成することもできる。スティルのクロス・カップリングは、適したすず試薬(例えばR-SnBu3) 及びハロゲン化テトラサイクリン化合物(例えば7-ヨードサンサイクリン)を用いて行わせることができる。このすず試薬及びヨードサンサイクリン化合物を、パラジウム触媒(例えばPd(PPh3)2Cl2 or Pd(AsPh3)2Cl2) で処理することも、そして選択的には付加的な銅塩、例えばCuI、で処理することもできる。その後、その結果できる化合物を当業で公知の技術を用いて精製することができる。
(7A) を飽和メタノール及び塩酸に溶解させ、攪拌する。次にこの溶媒を除去して生成物 (7B)を生じさせる。
アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル
及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ, チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族の部分を含めることができる。シクロアルキルは、さらに、上記の置換基などで置換することができる。「アルキルアリール」又は「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキル(例えばフェニルメチル(ベンジル))である。用語「アルキル」はまた、天然及び非天然のアミノ酸の側鎖も包含する。ハロゲン化アルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペルフルオロメチル、ペルクロロメチル、ペルフルオロエチル、ペルクロロエチル等がある。
及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族の部分で置換されていてもよい。アリール基を、芳香族ではない非環式もしくは複素環式の環と縮合又は架橋させて、多環(例えばテトラリン、メチレンジオキシフェニル)を形成することもできる。
及びウレイドを含む), アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ, チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含めることができる。
及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ, チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族の部分等の置換基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、限定はしないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等がある。
及びアリール部分が窒素原子に結合し、この窒素原子がひいてはカルボニル基に炭素に結合しているような部分を包含する。
(例えば尿素)や、ヘテロ原子(例えば窒素、酸素、硫黄等や炭素原子)に結合したカルボニル基の他の組合せも含まれる。更に、当該のヘテロ原子を、さらに一つ以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル等の部分で置換することができる。
は上に定義した通りである。
複素環の例には、例えば、ベンゾジオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、デアザプリン、フラン、インドール、インドリジン、イミダゾール、イソオキサゾール、イソキノリン、イソチアオゾール、メチレンジオキシフェニル、ナフトリジン、オキサゾール、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、及びトリアゾール、がある。他の複素環には、モルホリン、ピプラジン、ピペリジン、チオモルホリン、及びチオアゾリジン、がある。当該複素環は置換されていても、又は非置換であってもよい。置換基の例には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル
及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ, チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族の部分、がある。
Sci. 66:1-19を参照されたい)。本プロドラッグは、当該化合物の最終的な単離及び精製過程でin situで調製することも、精製済みの化合物をその遊離酸の形又はヒドロキシルとして、別々に適したエステル化剤に反応させることにより、調製することができる。ヒドロキシル基はカルボン酸での処理によりエステルに転化させることができる。プロドラッグ部分の例には、置換及び非置換の、枝分かれ又は枝分かれしていない、低級アルキルエステル部分(例えばプロピオン酸エステル)、低級アルケニル
エステル、ジ低級アルキル-アミノ低級-アルキルエステル、(例えばジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル、(例えばアセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル、(例えばピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル、(フェニルエステル)、アリール-低級アルキルエステル、(例えばベンジルエステル)、置換(例えばメチル、ハロゲン、又はメトキシ置換基で置換)アリール及びアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級-アルキルアミド、ジ-低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミド、がある。好適なプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル、及びアシルエステルである。
Physicians' Desk Referenceを参照されたい。例えば、本発明の一つ以上の化合物の適した有効量は、1日当たりレシピエントの体重1キログラム当たり0.01 乃至 100ミリグラムの範囲であろうが、好ましくは1日当たりレシピエントの体重1キログラム当たり0.1 乃至 50ミリグラムの範囲、より好ましくは1日当たりレシピエントの体重1キログラム当たり1 乃至 20ミリグラムの範囲内であろう。所望の用量は、一日に一回、適宜投与されるか、あるいは、例えば2乃至5回の小分けした用量などの複数回分の小分けした用量を、全日にわたって適当な間隔をあけて、又は他の適したスケジュールで投与される。
mg を一日当たり2乃至3回である。静脈内/胸膜腔内用テトラサイクリンの場合、通常の成人用用量は一般に一日当たり500 mgが2回である。
の有効量は、マラリアに罹患したヒトなどの対象を治療するために有効であるとよい。
本発明の化合物は、当業者の技術範囲内で以下の手法に変更を加えつつ、以下に解説するように作製できよう。
7ヨードサンサイクリン
1グラムのサンサイクリンを0℃まで(氷上で)冷却した25 mLのTFA (トリフルオロ酢酸) に溶解させた。1.2 等量の N-ヨードスクシンイミド
(NIS) をこの反応混合液に加え、40分間、反応させた。この反応液を氷槽から取り出し、室温でさらに5時間、反応させた。次にこの混合液をHPLC 及びTLCで分析し、NISを段階的に添加することで反応を完了させた。反応の完了後、TFAはin vacuo で除去され、3
mL の MeOHを加えて残渣を溶解させた。メタノール溶液を、高速で攪拌中のジエチルエーテルにゆっくり加えて、緑色がかった茶色の沈殿物を形成させた。この7-ヨード生成物を活性炭で処理し、セライト濾過してサンサイクリンの7-ヨード異性体を精製し、次に溶媒を
in vacuo で除去することで、純粋な黄色の固体として7-異性体化合物を75%の収率で得た。
MS(M+H) (ギ酸溶媒)
541.3.
\Rt: Hypersil C18 BDS カラム、11.73
1H NMR (メタノール d4-300 MHz) d 7.87-7.90 ( d, 1H), 6.66-6.69 (d,
1H), 4.06 (s, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.62 (m, 4H), 0.99
(m, 2H)
7-ヨードサンサイクリン、150
mg (0.28 mM), Pd(OAc)2 及び1 0 mL の MeOH を、攪拌棒付きのフラスコに加え、この系を3x にアルゴンを用いて脱ガスする。水中に溶解させ、アルゴンで脱ガスした Na2CO3 (87 mg, 0.8 mM) を、シリンジを通じて、はやり脱ガスしてあるフェニルボロン酸 (68 mg, 0.55 mM) のMeOH溶液と一緒に加える。この反応に続き、HPLCを2時間行ってから室温まで冷ます。溶液を濾過し、乾燥させて粗混合物を生じさせた。その固体をジメチルホルムアミドに溶解させ、調整用HPLC系にC18逆相シリカを用いて注入した。36-38分の画分を単離し、溶媒をin vacuo で取り除いて生成物を塩と一緒に生じさせた。この塩を50:25:25 の水、ブタノール、酢酸エチル中への抽出により取り除いてin vacuoで乾燥させた。この固体をMeOH に溶解させ、そのHCl塩を、HClガス中での泡沫により作製した。溶媒を取り除いて生成物を42% の収率で黄色の固体として得た。
Rt 21.6 分: MS (M+H、ギ酸溶媒): 491.3
1H NMR (メタノール d4-300 MHz)d 7.87 ( d, J=8.86 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H),
6.64 (d, 8.87 Hz, 1H), 4.00 (s,
1H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 0.95 (m, 2H)
7-ヨードサンサイクリン、500
mg (0.91 mM)、Pd(OAc)2 21 mg、及び 20 mL の MeOH を攪拌棒付きのフラスコに加え、この系を3x にアルゴンを用いて脱ガスする。水に溶解させ、アルゴンで脱ガスしてあるNa2CO3 (293 mg, 2.8 mM) を、シリンジを通じて、やはり脱ガスしてある4-Cl-フェニルボロン酸 (289 mg, 1.85 mM) のMeOHと一緒に加える。この反応に続きHPLCを45分間行い、室温まで冷ました。この溶液を濾過し、乾燥させて粗混合物を生成させた。その固体をジメチルホルムアミドに溶解させ、調整用HPLC系にC18逆相シリカを用いて注入した。39分での画分を単離し、溶媒をin vacuo で除去して生成物と塩を生じさせた。この塩を50:25:25の水、ブタノール、酢酸エチル中への抽出で取り除き、in vacuoで乾燥させた。この固体をMeOHに溶解させ、そのHCl塩を、HClガス中での泡沫により作製した。溶媒を取り除いて生成物を57% の収率で黄色の固体として生じさせた。
1H NMR (メタノール d4-300 MHz)d 7.49-7.52 ( d, J=8.54 Hz, 1H), 6.99-7.01
(d, 8.61 Hz, 1H), 4.12 (s,
1H), 3.67 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.58 (m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.01 (m, 2H)
7-ヨードサンサイクリン、200
mg (0.3 mM)、Pd(OAc)2 8.3 mg、及び10 mL の MeOH を攪拌棒付きのフラスコに加え、この系を3x にアルゴンを用いて脱ガスする。水に溶解させ、アルゴンで脱ガスしてあるNa2CO3 (104 mg, 1.1mM) を、シリンジを通じて、やはり脱ガスしてある4-F-フェニルボロン酸 (104 mg, 0.7 mM) のMeOHと一緒に加える。この反応に続きHPLCを20分間行い、室温まで冷ました。この溶液を濾過し、乾燥させて粗混合物を生成させた。その固体をジメチルホルムアミドに溶解させ、調整用HPLC系にC18逆相シリカを用いて注入した。19-20分での画分を単離し、溶媒をin vacuo で除去して生成物と塩を生じさせた。この塩を50:25:25の水、ブタノール、酢酸エチル中への抽出で取り除き、in vacuoで乾燥させた。この固体をMeOHに溶解させ、そのHCl塩を、HClガス中での泡沫により作製した。溶媒を取り除き、生成物を47% の収率で黄色の固体として生成させた。
Rt 19.5 分: MS (M+H,
ギ酸溶媒):
509.4
1H NMR (メタノール d4-300 MHz)d 6.92-6.95 ( d, 1H), 7.45-7.48 (d,
1H), 7.15-7.35 (m, 4H), 4.05
(s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.00 (m, 2H)
7-I-サンサイクリン (1 gm,
1.86 mmol)を25 mL のアセトニトリルに溶解させ、窒素で脱ガス及びパージした(三回)。この懸濁液に Pd(OAc)2 (20 mg, .089 mmol)、CuI (10 mg, .053 mmol)、(o-トリル)3P (56 mg, .183 mmol) を加え、窒素でパージした。エチルプロピオレート (1 mL) 及びトリエチルアミン (1 mL) をこの懸濁液に加えた。それはEt3Nを加えると茶色の溶液に変わった。次にこの反応混合液を70℃まで、2時間加熱した。反応の進行をHPLCで観察した。次にそれを室温まで冷まし、セライトで濾過した。溶媒を蒸発させると、茶色の固体ができたが、この茶色の固体を次に調整用HPLCで精製して黄色の固体と生成させた。
0.65 g (1 mmol) の
7-ヨードサンサイクリンの溶液/懸濁液に、0.05 g のテトラキストリフェニル/ホスフィネートパラデート、 0.012 g の酢酸パラジウム、0.05 gのヨウ化第一銅 (I) の10 mL アセトニトリル溶液、2 mLのトリエチルアミン及び0.5 g のトリメチルシリルアセチレンを室温で加えた。この反応を2時間、進行させてから、セライト床で濾過し、濃縮した。その粗生成物を調整用HPLCで精製した。採集された画分を濃縮し、残渣を約1 mLのメタノール及び2 mL のHCl飽和メタノールの中に取った。その生成物をエーテルで沈殿させた。固体を濾過して取り除き、減圧下で乾燥させた。NMR分光分析法及び LC-MSで、当該化合物が7-(2-クロロエテニル) サンサイクリンであることが示された。
200 mg の7-(4-ニトロフェニル) サンサイクリン の50 mL メタノール溶液に、10 mg の10% パラジウム・オン・チャーコル触媒を加えた。この反応混合液を40 psiの水素圧下で2時間、震盪した後、濾過して濃縮した。その残渣をさらに調整用HPLCで精製した。 35 mg をHCl塩として単離し、その構造をNMR 及びLC-MS で7-(4-アミノフェニル) サンサイクリンとして証明した。
mmol) を DMF (5 mL) に溶解させ、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N, N, N’, N’,-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HBTU, 1.2 mmol) を加えた。次にこの溶液を5分間、室温で攪拌した。この溶液に、7-アミノサンサイクリン (1 mmol) を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン (DIEA, 1.2 mmol)を加えた。次にこの反応液を室温で2時間、攪拌した。溶媒DMFを真空下で取り除いた。その粗物質を5 mLのMeOH に溶解させ、オートバイアルを用いて濾過し、調整用HPLCを用いて精製した。この生成物の構造は、1H NMR、HPLC、及びMSを用いて特徴付けられている。
0.076 mmoles)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (176.8 mg; 0.153
mmoles)、及びヨウ化第一銅(49 mg; 0,228 mmoles) の混合物に、15 ml の試薬級アセトニトリルを、清浄な乾燥した2本首の丸底フラスコ内で加えた。この反応液をゆっくりとしたアルゴンガス流で攪拌しながら5分間、パージしてから、N-メチルスルホンアミドプロパルギルアミン(の固体として一部分の中に)を添加した。該スルホンアミドを当業で公知の方法で調製した (J.Med.Chem 31(3) 1988; 577-82)。この次に、1ミリリットルのトリエチルアミン (1 ml; 0.726 mg; 7.175 mmoles) を加え、その反応液をアルゴン雰囲気下でほぼ1.0 時間、周囲温度で攪拌した。該反応混合液を、珪藻土のパッドで吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾過物を真空下で乾燥するまで濃縮し、その
残渣を トリフルオロ酢酸のアセトニトリル希薄溶液で処理してpHをほぼ2に調節した。その 残渣をより希薄なトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液で処理して、沈殿物を形成させ、この沈殿物を吸引濾過で取り除いた。この粗濾過物を、DVBを固相とし、勾配を1:1 メタノール/アセトニトリル 1% トリフルオロ酢酸 及び1% トリフルオロ酢酸 の水溶液とした逆相HPLCを用いて精製した。適した画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して固体を採集した。生成物を 1H NMR、質量分析法及びLC逆相で特徴付けた。
mmol)、トリエチルアミン (506μL、3.64 mmol)、及び1,2-DCE (7 mL) を40 mLのバイアル中で配合した。その内容物を数分間の震盪又は攪拌の間に溶解させた。次に水素化トリアセトキシボロナトリウム (772 mg, 3.64 mmol) を固体として加えた。反応をHPLC 及びLC-MSで観察したが、3時間以内に完了した。反応をMeOH (2 0mL)で停止させ、その後溶媒を排液した。残渣を3mL DMF中に再溶解させ、C-18カラム上で分離した。プレップ・カラム上の画分をin vacuoで乾燥させ、そのHCl塩を、培養物をメタノール(飽和HCl)に溶解させることで作製した。溶媒を濃縮し、黄色の粉末を得た。1H NMR、LC-MS、HPLCで特徴付けた。
7-ヨード サンサイクリン (1.3
mg) 及び Pd(OAc)2 を100 mL のメタノール中に取り、アルゴンで5分間、70℃でパージした。この溶液に炭酸ナトリウム (44 mg)の水溶液(前にアルゴンでパージしたもの)を加えた。黄色の沈殿物を得、この混合液をさらに10分間、加熱した。次に3-フラニルボロン酸 (333 mg, DMF溶液、アルゴンでパージしたもの)を加え、その混合液をさらに2時間、70℃で加熱した。反応をMPLC/MSで観察した。反応が完了したときに、混合液をセライトで濾過し、溶媒を取り除いて、粗物質を生成させた。この粗物質をエーテル(200ml)で沈殿させることで精製した。黄色の沈殿物を濾過し、調整用HPLCを用いて精製した。この物質をMeOH/HCl中に溶解させ、乾燥するまで蒸発させることで、塩酸塩を作製した。その結果できた固体の種類をHPLC、MS、及びNMRを用いて確認した。
300 mg の7-ヨードサンサイクリン 6A を20 mL のアセトニトリルに溶解させ、2.0 mL トリエチルアミン、50.0 mg Pd(PPh3)4、50 mg CuI、12.5 mg Pd(OAc)2 を加えた後、0.5 mL のトリメチルシリルアセチレンを加えた。この反応液を室温で4時間、攪拌し、耳鼻似る-ベンゼン・カートリッジ(25g)で濾過し、in vacuoで濃縮して280 mg の粗物質(LC/MSで観察)を生成させた。この粗物質をメタノールに溶解させ、てTMS基を取り除き、250 mgのof K2CO3 を攪拌しながら室温で4時間かけて加えて化合物6E (スキーム 11)を生成させた。その混合物をジビニルベンゼン・カートリッジで濾過した。溶媒をin vacuo で取り除いて7-エチニルサンサイクリン 6E (スキーム11)を、HPLCにより60% の収率で生成させた。
7-エチニルサンサイクリン 6E (スキーム11, 300 mg) 、又は、7-エチニルサンサイクリンのエチニル置換誘導体を0.1 mLの水、2 mL のH2SO4に、 選択的にはHgSO4 (170 mg) と一緒に溶解させ、一晩、室温で攪拌した。水相をブタノール、CH2Cl2 又は等量に抽出し、溶媒を取り除いて粗化合物11A (スキーム11)を生成させた。7-アセチルサンサイクリン (11A, スキーム11) をC18 逆相HPLC 又は当業で公知の他の方法で単離して、純粋な化合物を良好な収率で得た。 M+H=
457.4
サンサイクリン11A(スキーム
11, 2 mmol)の、1 グラムの7-アセチルもしくは7-カルボニルアルキル誘導体 及びヒドロキシルアミン HCl をメタノール又はエタノールに溶解させ、室温で2時間以上、攪拌した。当該化合物を
syn 及びanti 異性体として調整用 C18-HPLCか、又は、当業で公知の他の方法で単離して、サンサイクリンの7-オキシムカルボニルアルキル誘導体又は7-O-置換オキシムカルボニル誘導体を良好な収率で生成させた。7-アセチル-オキシム (スキーム 11,
11B); M+H= 473.5. 11C 7-アセチル-オキシム-O-メチルエーテル; M+H= 487.5. 該syn 又はanti 異性体は両者とも、HPLC溶媒体積の分画により得ることができる。
サンサイクリン11A(スキーム
11, 2 mmol)の、1グラムの7-アセチルもしくは7-カルボニルアルキル誘導体を臭素(4mmol)又は典型的なハロゲン化剤 (NBS, NCS 又は等量、2-4
mmol)と反応させて、α-ハロゲン化 誘導体 11D
(Br, Cl) を粗固体として生成させる。この化合物を抽出又は当業で公知の他の方法で単離するが、求核性アミン
(2-4 mmol) 又は他の求核試薬 (C 又はO-ベースの)と反応させることで、7-アセチル 11Eの α-アミノ誘導体、又は、サンサイクリンの他の7-カルボニルアルキル誘導体を生成させてもよい。
9-ヨードミノサイクリンの調製
200mlの97% メタンスルホン酸に、周囲温度で、[30g;56.56mM]部 のミノサイクリン-bis-塩酸塩をゆっくり加えた。次にその暗い黄ばんだ茶色の溶液を周囲温度で攪拌しながら、 [38g;169.7mM] の N-ヨードスクシンイミド を、6回の同等の部分に分けつつ、3.0時間かけて加えた。その反応を分析用 LCで観察したところ、開始物質の消失が認められた。
1 mmol 9-ヨード ミノサイクリン、50mg テトラキストリフェニルホスフィネートパラデート、12 mg 酢酸パラジウム、32mg ヨウ化第一銅を、10ml アセトニトリルに溶解/懸濁させる。2 乃至 5ml トリエチルアミン及び
3 乃至5 mmol アルキニル誘導体を加える。この反応混合液を周囲温度と70℃との間でよく攪拌する。反応時間は2乃至24時間である。反応が完了したら、その暗色の懸濁液をセライト床で濾過し、濃縮する。粗生成物を調整用HPLCで精製する。配合した画分を濃縮し、~1mlのメタノール中に取る。~3mlのHCl飽和メタノールを加え、生成物をエーテルで沈殿させる。
0.15mmol の 9-ヨードミノサイクリン、PdOAc (3.2mg)、229μl
2M Na2CO3 及び2 等量のフェニルボロン酸を10ml メタノール中に溶解/懸濁させる。この反応フラスコをアルゴンでパージし、反応を最小4時間か、又は、HPLCの観察で開始材料が消費されたこと、及び/又は、生成物が出現したこと、が示されるまで、行わせる。懸濁液をセライトで濾過し、ジビニルベンゼン又はCIE逆相カラムによる調整用HPLCで精製する。
(0.50 mmol) の4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを加え、その結果できた反応混合液を25℃で2時間、攪拌した。反応は分析用HPLC(4.6 x 50mm 逆相Luna
C18 カラム、5 分線形勾配 1-100% B 緩衝剤、A 緩衝剤は0.1% トリフルオロ酢酸を加えた水であり、B 緩衝剤は0.1% トリフルオロ酢酸を加えたアセトニトリルだった)で観察された。完了時、反応を1 mL の水で停止させ、pH をほぼ2.0に濃縮HClで調節した。この溶液を濾過し、当該化合物を調整用HPLCで精製した。生成物の収量は64 mg (37% 収率)だった。生成物の純度は、LCMS (M+1 = 690)で判定したところ95%だった。
以下のプロトコルが、Antimicrob. Agents Chemother.
40:1600-1603, 1996 から適合させ、本実施例で用いられた。
NaHCO3 及び10% 熱不活化ヒトタイプA+新鮮凍結血漿(クエン酸-デキストロース抗凝固剤に入れたもの)を加えた無菌水で希釈した粉末状RPMI1640から成る培養基中に調製した。ストック培養株を、25mL入り組織培養フラスコに入れた5mL の6% 赤血球懸濁液中に維持した。このフラスコに5% CO2 、5%O2 及び90% N2 の混合ガスを流し込んだ。次にこのフラスコを密閉し、37℃でインキュベートした。この培養株を、赤血球の2%未満がいずれか一回の時点で感染するように維持した。実験のために、ストック培養株の試料を、充分な非感染タイプA+ヒト赤血球を含有する培養基で希釈して、微量定量プレートへの添加に備えて、最終的なヘマトクリットを1.5% にし、寄生虫血を0.25乃至0.5%とした。
本評価は、急速な致命的マラリアを例外なく起こすと共に、薬物効験の優れたモデルであるすマウス寄生虫であるP.ヴィンクケイ(原語:P.vinckei)を用いて行われている。しかしながら、入手可能な他のマウス寄生虫(例えばp.ベルゲイ(原語:P.bergei))も、同様な方法を用いて研究することができる。
COS-1及びCHO細胞懸濁液を調製し、96ウェル組織培養用処理済み黒壁面微量定量プレート(細胞株により密度を決定)に接種し、一晩37℃で5% CO2 及びほぼ85%の湿度の中でインキュベートする。次の日、薬物の連続希釈液を無菌条件下で調製し、細胞プレートに移す。細胞/薬物プレートを上記の条件下で24時間、インキュベートする。このインキュベーション期間後、媒質/薬物を吸引し、50μlのレサズリンを加える。次にプレートを上記の条件下で2時間、インキュベートした後、室温で暗室内でさらに20分間、インキュベートする。蛍光測定を行う(励起は 535 nm、放出は 590 nm)。次にIC50 (50%の成長阻害を起こす薬物濃度)を計算する。非置換ミノサイクリン及びドキシサイクリンの両方の細胞毒性は、25μg/mlを越えることを見出した。細胞毒性の良好な置換テトラサイクリン化合物を表2では*で示す。大変良好な細胞毒性を持つ置換テトラサイクリン化合物を表2では**で示す。
以下の検定を用いて、普通の細菌に対するテトラサイクリン化合物の効験を判定する。 2
mg の各化合物を100μlのDMSOに溶解させる。次にこの溶液を陽イオン調節したミューラー・ヒントン・ブロス
(CAMHB)に加えて、最終化合物濃度を1ml当たり200μgとする。このテトラサイクリン化合物溶液を50μLまで、0.098μg/mlの検査化合物濃度で希釈する。光学密度(OD)決定を、検査株の新鮮な対数期ブロス培養物から行った。希釈を行って最終細胞密度を1×106 CFU/mlにした。OD=1のとき、様々な属の細胞密度はほぼ以下の通りのはずである:
E. coli 1×109 CFU/ml
S.
aureus 5×108 CFU/ml
Enterococcus
種 2×109 CFU/ml
当業者であれば、日常的な実験によって、ここに解説した具体的な実施態様及び方法の均等物を数多く、認識し、又は確認できることであろう。このような均等物は以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。
Claims (86)
- 対象においてマラリアが治療又は予防されるように、有効量の置換テトラサイクリン化合物を前記対象に投与するステップを含む、前記対象においてマラリアを治療又は予防する方法。
- 前記テトラサイクリン化合物が式I:
但し式中、
X が CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6、又は Oであり;
R2、R2’、R4’、及びR4” はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、ヘテロ芳香族
又はプロドラッグ部分であり;
RがNR4’R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R3、R11 及びR12 がそれぞれ水素、又はプロドラッグ部分であり;
R10 が水素、プロドラッグ部分であるか、又はR9 に連結されて一個の環を形成し;
R5 がヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族, アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキル
カルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6 及びR6’が個別に水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R7 が水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は一個のマラリア相互作用性部分であり;
R9 が水素、又は一個のマラリア相互作用性部分であり;
R8 が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R13 が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
Y’及びY がそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
但し条件として、式Iの化合物がオキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、ミノサイクリン、又はテトラサイクリン;及びこれらの薬学的に許容可能な塩ではない、
のものである、請求項1に記載の方法 - R2、R2’、R3、R8、R10、R11、及び R12が水素であり;R4 がNR4’R4”であり; R4’及びR4” がアルキルであり、そしてX が CR6R6’である、請求項2に記載の方法。
- R5、R6、及びR6’が水素であり、そしてR7がジメチルアミノである、請求項3に記載の方法。
- R5 がヒドロキシ又はプロドラッグ部分であり、R6 がメチルであり、R6’が水素であり、そしてR7が水素である、請求項3に記載の方法。
- R9 がマラリア相互作用性部分である、請求項5に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分が置換又は非置換のアリール基を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分が置換フェニルである、請求項7に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分がアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、又は一個のハロゲンで置換されている、請求項8に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分がメチレンジオキシフェニルである、請求項9に記載の方法。
- 前記アリール基が一個のアルキルで置換されている、請求項9に記載の方法。
- 前記アルキルが一個の複素環で置換されている、請求項11に記載の方法。
- 前記アリール基が複素環式である、請求項7に記載の方法。
- 前記複素環が、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、又はインドリジンから成る群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分が置換又は非置換のアルキル、アルケニル 又はアルキニルである、請求項6に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分 が-NR9cC(=Z’)ZR9aである、請求項6に記載の方法。
- Z がN であり、そしてZ’がOである、請求項16に記載の方法。
- R9a がアリールである、請求項17に記載の方法。
- Z がOであり、Z’がOであり、そしてR9a がアルキルである、請求項16に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分がアミノアルキルである、請求項6に記載の方法。
- R6 及びR6’が水素であり、そしてR5がプロドラッグ部分又は水素である、請求項3に記載の方法。
- g が1であり、そしてRa 及びRb がそれぞれアルキルである、請求項23に記載の方法。
- Ra 及びRb が連結されて一個の環を形成している、請求項24に記載の方法。
- R7 がマラリア相互作用性部分である、請求項3に記載の方法。
- R7 が4乃至20個の炭素、窒素、硫黄、又は酸素原子を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分 が一個のアリール基を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記アリール基が置換又は非置換のフェニルである、請求項28に記載の方法。
- 前記フェニル基がハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシル、アルキル、ニトロ、ホルミル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールで置換されている、請求項29に記載の方法。
- 前記アルコキシ基がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチレン ジオキシ、又はエチレンジオキシである、請求項30に記載の方法。
- 前記アルキル基が置換又は置換メチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルである、請求項30に記載の方法。
- 前記アルキル基が一個のアミノ、炭素環もしくは複素環式の基で置換されている、請求項32に記載の方法。
- 前記アシル基がアセチルである、請求項30に記載の方法。
- 前記アリール基が置換又は非置換のヘテロアリールである、請求項28に記載の方法。
- 前記ヘテロアリールがチエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、フラニル、ピリミジニル、又はベンゾフラニルである、請求項35に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分が置換又は非置換のアルキニルである、請求項26に記載の方法。
- 前記アルキニルが、一個の置換又は非置換のアリール基で置換されている、請求項37に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分 がアルキル又はアルケニルである、請求項26に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分が C1-C15である、請求項26に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分が置換カルボニルである、請求項26に記載の方法。
- 前記マラリア相互作用性部分がイオン化可能な窒素原子を含む、請求項26に記載の方法。
- Ra 及び Rb がそれぞれアルキルである、請求項44に記載の方法。
- R5 が一個のアルキルエステルである、請求項3に記載の方法。
- R5 がヒドロキシである、請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が表1又は表2に示された化合物である、請求項2に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が抗菌グラム陽性活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗菌グラム陽性活性が約0.05μg/mlを越える、請求項52に記載の方法。
- 前記抗菌グラム陽性活性が約約5μg/mlを越える、請求項53に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物非抗菌性の、請求項1に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が25μg/ml 以上の細胞毒性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が150nM以下のMICを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物 が50nM以下のMICを有する、請求項57に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が10nM以下のMICを有する、請求項58に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が5nM以下のMICを有する、請求項59に記載の方法。
- 前記マラリアが、P.ファルシパルム、P.ヴィヴァックス、P.オヴァール、及びP.マラリアから成る群より選択されるプラスモディウム属原虫により引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 前記マラリアが、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトヴァクオン、ピリメタミン-スルファドキシン、ピリメタミン-ダプソン、ハロファントリン、キニン、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメーテル、アルテスネート、プリマキン、ピロナリジン、プログアニル、及び1,16-ヘキサデカメチレンビス(N-メチルピロリジニウム)ジブロミドから成る群より選択される一つ以上の抗マラリア化合物に対して耐性である、請求項1に記載の方法。
- 補助的化合物を投与するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記補助的化合物が、頭痛、不定愁訴、貧血、脾腫、及び発熱から成る群より選択される症状を治療する、請求項63に記載の方法。
- 前記補助的化合物が抗マラリア化合物である、請求項64に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物が、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトヴァクオン、ピリメタミン-スルファドキシン、ピリメタミン-ダプソン、ハロファントリン、キニン、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメーテル、アルテスネート、プリマキン、ピロナリジン、1,16-ヘキサデカメチレンビス(N-メチルピロリジニウム)ジブロミド、及びこれらの組合せ、から成る群より選択される、請求項65に記載の方法。
- 抗マラリア化合物の抗マラリア活性が高められるように、前記抗マラリア化合物を、有効量の置換テトラサイクリン化合物と組み合わせて投与するステップを含む、前記抗マラリア化合物の抗マラリア活性を高める方法であって、前記テトラサイクリン化合物がI:
を有し、
但し式中、
X がCHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6、又はOであり;
R2、R2’、R4’、及びR4” はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、ヘテロ芳香族
又はプロドラッグ部分であり;
R4が NR4’R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R3、R11 及びR12 がそれぞれ水素、又はプロドラッグ部分であり;
R10 が水素、プロドラッグ部分であるか、又はR9に連結されて一個の環を形成し;
R5 がヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキル
カルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6 及びR6’が個別に水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R7 が水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はマラリア相互作用性部分であり;
R9 が水素、又は マラリア相互作用性部分であり;
R8 が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R13 が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
Y’及び Y はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
但し条件として、式Iの化合物がオキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、ミノサイクリン、又はテトラサイクリン;及びこれらの薬学的に許容可能な塩ではない、方法。 - 前記抗マラリア化合物がプログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトヴァクオン、ピリメタミン-スルファドキシン、ピリメタミン-ダプソン、ハロファントリン、キニン、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメーテル、アルテスネート、プリマキン、ピロナリジン、1,16-ヘキサデカメチレンビス(N-メチルピロリジニウム)ジブロミド、及びこれらの組合せから成る群より選択される、請求項67に記載の方法。
- 哺乳動物においてマラリアを予防する方法であって、前記哺乳動物においてマラリアが予防されるように、有効量の置換テトラサイクリン化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含み、前記テトラサイクリン化合物が式I:
のものであり、
但し式中、
X がCHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6、又はOであり;
R2、R2’、R4’、及びR4” はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、ヘテロ芳香族
又はプロドラッグ部分であり;
R4 が NR4’R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R3、R11 及びR12 がそれぞれ水素、又はプロドラッグ部分であり;
R10 が水素、プロドラッグ部分であるか、又はR9に連結されて一個の環を形成し;
R5 がヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキル
カルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6 及びR6’が個別に水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R7 が水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はマラリア相互作用性部分であり;
R9が水素、又はマラリア相互作用性部分であり;
R8 が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R13 が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
Y’及びY がそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
但し条件として、式Iの化合物がオキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、ミノサイクリン、又はテトラサイクリン;及びこれらの薬学的に許容可能な塩ではない、方法。 - 前記置換テトラサイクリン化合物が表1又は表2に示された化合物である、請求項67又は69に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が非抗菌性である、請求項67又は69に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が抗菌グラム陽性活性を有する、請求項67又は69に記載の方法。
- 前記抗菌グラム陽性活性が約0.05μg/mlを越える、請求項73に記載の方法。
- 前記抗菌グラム陽性活性が約5μg/mlを越える、請求項73に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が25μg/ml 以上の細胞毒性を有する、請求項75に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が150nM以下のMICを有する、請求項67又は69に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が50nM以下のMICを有する、請求項77に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が10nM以下のMICを有する、請求項78に記載の方法。
- 前記置換テトラサイクリン化合物が5nM以下のMICを有する、請求項79に記載の方法。
- 哺乳動物におけるマラリアを治療するために有効量の置換テトラサイクリン化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、前記テトラサイクリン化合物が式I:
のものであり、
但し式中、
X がCHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6、又はOであり;
R2、R2’、R4’、及びR4” がそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、ヘテロ芳香族
又はプロドラッグ部分であり;
R4 がNR4’R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり;
R3、R11 及びR12 がそれぞれ水素、又はプロドラッグ部分であり;
R10 が水素、プロドラッグ部分であるか、又はR9に連結されて一個の環を形成し;
R5 がヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、ヘテロ芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキル
カルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり;
R6 及びR6’が個別に水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R7 が水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はマラリア相互作用性部分であり;
R9 が水素、又はマラリア相互作用性部分であり;
R8 が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
R13 が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
Y’及びY はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり;
但し条件として、式Iの化合物はオキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、ミノサイクリン、又はテトラサイクリン;及びこれらの薬学的に許容可能な塩ではない、医薬組成物。 - 前記置換テトラサイクリン化合物が表1又は表2に示された化合物である、請求項81に記載の医薬組成物。
- 第二の作用薬を更に含む、請求項81に記載の医薬組成物。
- 前記第二の作用薬が、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトヴァクオン、ピリメタミン-スルファドキシン、ピリメタミン-ダプソン、ハロファントリン、キニン、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメーテル、アルテスネート、プリマキン、1,16-ヘキサデカメチレンビス(N-メチルピロリジニウム)ジブロミド及びピロナリジンから成る群より選択される、請求項84に記載の医薬組成物。
- マラリアを治療又は予防するために有効量のテトラサイクリン化合物を使用することに関する指示と一緒に梱包された置換テトラサイクリン化合物を含む、梱包されたマラリア治療法又は予防法。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007521291A (ja) * | 2003-07-09 | 2007-08-02 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 9−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ |
JP2010513527A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体 |
JP2010525069A (ja) * | 2007-04-27 | 2010-07-22 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法 |
JP2021520385A (ja) * | 2018-04-06 | 2021-08-19 | パラテック ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | サレサイクリン塩酸塩を製造する方法 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002250331A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
EP1534300A4 (en) * | 2002-07-12 | 2008-04-23 | Paratek Pharm Innc | TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A |
WO2005009943A2 (en) * | 2003-07-09 | 2005-02-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
JP5242161B2 (ja) * | 2004-05-21 | 2013-07-24 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | テトラサイクリンおよびそれらの類似物の合成 |
EP2949644A3 (en) * | 2004-10-25 | 2016-04-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
FR2891744B1 (fr) * | 2005-10-06 | 2009-10-09 | France Etat Armement | Application a la chimioprophylaxie du paludisme d'une association de chloroquine et de doxycycline |
US8486921B2 (en) | 2006-04-07 | 2013-07-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
EP2487160B1 (en) | 2006-10-11 | 2016-02-03 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of Enone Intermediate |
PT2271348T (pt) * | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
SI2323972T1 (sl) | 2008-08-08 | 2013-11-29 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | C7-fluoro substituirane tetraciklinske spojine |
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WO2010129057A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
DK2470500T3 (en) | 2009-08-28 | 2018-01-08 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | tetracycline |
CN101967108B (zh) * | 2010-09-13 | 2013-06-19 | 苏春华 | 一种美他环素的衍生物 |
US9365499B2 (en) * | 2011-07-26 | 2016-06-14 | Kbp Biosciences Co., Ltd. | 9-aminomethyl substituted tetracycline compounds |
RS58572B1 (sr) | 2012-08-31 | 2019-05-31 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Jedinjenja tetraciklina |
WO2018075767A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of eravacycline |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06228072A (ja) * | 1992-08-13 | 1994-08-16 | American Cyanamid Co | 新規な7−(置換)−8−(置換)−9−(置換アミノ)−6−デメチル−6−デオキシテトラシクリン類 |
WO1999037306A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Trustees Of Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
WO2000028983A1 (en) * | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Novel 4-dedimethy laminotetra cycline derivatives |
JP2004529927A (ja) * | 2001-04-24 | 2004-09-30 | パラテック ファーマシューティカルズ, インク. | マラリアの治療のための置換されたテトラサイクリン化合物 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2990331A (en) | 1956-11-23 | 1961-06-27 | Pfizer & Co C | Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration |
US2980584A (en) | 1957-10-29 | 1961-04-18 | Pfizer & Co C | Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
US3062717A (en) | 1958-12-11 | 1962-11-06 | Pfizer & Co C | Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
US3165531A (en) | 1962-03-08 | 1965-01-12 | Pfizer & Co C | 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same |
US3454697A (en) | 1965-06-08 | 1969-07-08 | American Cyanamid Co | Tetracycline antibiotic compositions for oral use |
NL6607516A (ja) | 1966-05-31 | 1967-12-01 | ||
DE1767891C3 (de) | 1968-06-28 | 1980-10-30 | Pfizer | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat |
US3957980A (en) | 1972-10-26 | 1976-05-18 | Pfizer Inc. | Doxycycline parenteral compositions |
DE2442829A1 (de) | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4018889A (en) | 1976-01-02 | 1977-04-19 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
YU40295B (en) | 1977-04-07 | 1985-12-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n2-tert.butyl-11a-halo-6-demethyl-6-deoxy-6-methylene tetracycline |
US4126680A (en) | 1977-04-27 | 1978-11-21 | Pfizer Inc. | Tetracycline antibiotic compositions |
YU41093B (en) | 1978-04-12 | 1986-12-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 6-deoxy-5hydroxy-tetracycline |
DE69304292T2 (de) | 1992-11-17 | 1997-01-02 | Univ New York State Res Found | Tetracycline inclusive nicht antimicrobiel wirksame, chemisch modifizierte Tetracycline hemmende exzessive Kollagenquervernetzung bei Diabetes |
US5523297A (en) * | 1993-03-02 | 1996-06-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
US6043231A (en) | 1993-03-02 | 2000-03-28 | The Research Foundation Of State Univ. Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
US5371076A (en) | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
AU1279095A (en) | 1994-02-17 | 1995-09-04 | Pfizer Inc. | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
US5789395A (en) | 1996-08-30 | 1998-08-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production |
US5919395A (en) | 1997-10-30 | 1999-07-06 | Shell Oil Company | Polyol combination |
CA2316972C (en) * | 1997-12-19 | 2009-02-24 | New York University | Method for inhibiting cyclooxygenase-2 and tumor necrosis factor alpha |
AU4684000A (en) * | 1999-04-27 | 2000-11-10 | Antibody Systems, Inc. | Compositions containing tetracyclines for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
US6326023B1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-12-04 | Council Of Scientific & Industrial Research | Synergistic anti-malarial formulation |
DE10030781A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-17 | Hassan Jomaa | Kombinationspräparate von 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit spezielen pharmazeutischen Wirkstoffen |
EP2289871A1 (en) * | 2000-07-07 | 2011-03-02 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-substituted tetracycline compounds |
EP1679305B1 (en) * | 2000-07-07 | 2012-02-08 | Trustees Of Tufts College | 9-Substituted minocycline compounds |
DE60135387D1 (de) * | 2001-03-13 | 2008-09-25 | Paratek Pharm Innc | 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen |
WO2002072031A2 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents |
WO2002072022A2 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as antifungal agents |
EP1408987B1 (en) * | 2001-07-13 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds having target therapeutic activities |
IL163931A0 (en) * | 2002-03-08 | 2005-12-18 | Paratek Pharm Innc | Amino-methyl substituted tetracyline compounds |
KR101025400B1 (ko) * | 2002-03-21 | 2011-03-28 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 치환된 테트라시클린 화합물 |
WO2005009943A2 (en) * | 2003-07-09 | 2005-02-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
JP5706185B2 (ja) | 2011-02-22 | 2015-04-22 | 富士レビオ株式会社 | 測定装置及び測定方法 |
US9713502B2 (en) | 2014-03-09 | 2017-07-25 | Gyrus Acmi, Inc. | Narrow band imaging with surgical loupes |
-
2003
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06228072A (ja) * | 1992-08-13 | 1994-08-16 | American Cyanamid Co | 新規な7−(置換)−8−(置換)−9−(置換アミノ)−6−デメチル−6−デオキシテトラシクリン類 |
WO1999037306A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Trustees Of Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
WO2000028983A1 (en) * | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Novel 4-dedimethy laminotetra cycline derivatives |
JP2004529927A (ja) * | 2001-04-24 | 2004-09-30 | パラテック ファーマシューティカルズ, インク. | マラリアの治療のための置換されたテトラサイクリン化合物 |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007521291A (ja) * | 2003-07-09 | 2007-08-02 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 9−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ |
JP2011042666A (ja) * | 2003-07-09 | 2011-03-03 | Paratek Pharmaceuticals Inc | 9−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ |
JP4738333B2 (ja) * | 2003-07-09 | 2011-08-03 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 9−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ |
JP2010513527A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体 |
JP2014167027A (ja) * | 2006-12-21 | 2014-09-11 | Paratek Pharmaceuticals Inc | 細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体 |
JP2015205939A (ja) * | 2006-12-21 | 2015-11-19 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体 |
JP2018039846A (ja) * | 2006-12-21 | 2018-03-15 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体 |
JP2021063137A (ja) * | 2006-12-21 | 2021-04-22 | パラテック ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 細菌感染、ウイルス感染、および寄生虫感染の治療のためのテトラサイクリン誘導体 |
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