CN101967108B - 一种美他环素的衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种具有显著抗菌活性的美他环素的衍生物，结构如下：(式I)，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)具有很好的抗菌作用。

Description

一种美他环素的衍生物
技术领域：
本发明涉及一种用于抗菌作用的美他环素的衍生物，该化合物对MRSA、MSSA具有很好的抗菌活性。
背景技术：
近年来，随着抗生素的广泛应用(包括人和动物)、糖皮质激素及免疫抑制剂应用的增加以及老年患者的增多，肺部耐药菌感染问题日益突出。这些耐药菌常见的有耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)革兰阴性菌等。有关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也是比较棘手的问题，自首株MRSA检出以来的40余年，MRSA感染在世界各地一直呈上升趋势，美国国家院内感染监测(NNIS)报道，1975年182所医院MRSA占金葡菌感染总数的2.4％，1997年上升至24.8％。国内90年代后京、沪等地大型医院MRSA分离率均超过金葡菌感染总数的50％以上。MRSA具有多重耐药性，对所有β内酰胺类抗生素(包括含酶抑制剂)耐药，并常对喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素及克林霉素等耐药。临床证实，糖肽类抗生素(万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁)对MRSA敏感，目前已成为临床上首选药物。1997年日本发现对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)，2002年美国发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)，迄今为止，全世界已报道多例VISA及2例VRSA感染的病例。VISA感染可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗，如利福平、阿米卡星/阿贝卡星等，亦可选用新型抗生素，如奎奴普丁/达福普丁(quinupristin/dolfopristin)、利奈唑胺(linezolid)等，VRSA感染可选用新型抗生素。然而这些药物在临床应用一段时间后均产生了不同程度的耐药性，因此探究针对耐药菌的新抗生素成为了必要。
发明内容
我们提供了一种新的美他环素的衍生物，这种化合物以盐酸美他环素为原料，经过硝化、还原、纯化、精制等反应而得。这种化合物对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)的抑菌效果显著，优于盐酸美他环素等抗生素。
具体实施例：
实施例1：式1化合物的制备
(1)硫酸9-硝基美他环素的制备  将一定量的盐酸美他环素(1kg，购自武汉远城化工有限公司)加入到96％-98％的浓硫酸(4kg)中，温度保持在10℃以下。然后冷却溶液至低于7℃后，逐滴加入浓硝酸(浓度大于90％，0.2kg)，搅拌反应混合物，期间温度小于10℃。将反应混合物倾入温度在0-5℃的异丙醇(25L)和庚烷(4L)的混合液中，保持温度小于40℃下搅拌混悬液，待冷却混悬液至25℃以下是，离心硫酸9-硝基美他环素并用异丙醇和甲醇的混合液洗涤。在45℃下干燥得产物1。
(2)将得到的产物1溶解在甲醇(7L)和纯净水(0.1L)的混合液中。将10％钯-碳(0.03kg)催化剂加入甲醇中，通入氢气进行氢化反应至反应完全，压力小于5巴，温度小于25℃。滤除催化剂，将反应混合物倾入到异丙醇(20L)和庚烷(10L)的混合液中，冷却至0-5℃，搅拌混悬液离心产物，在40-45℃温度下真空干燥得产物2，称重0.95kg。
(3)将产物2(0.95kg)溶解在纯净水(5L)中，冷却溶液至5℃下，加入1kg的叔丁基甘氨酰氯，搅拌反应混合物并保证在温度8℃以下，至产物2反应完，将反应混合液加入到二氯甲烷(9L)和甲醇(2.3L)的混合液中，保持温度在小于10℃，用28％的氨水调节PH至7.0-7.4，分离有机相。真空蒸发有机相，加入甲醇(6L)，在20-25℃下搅拌混悬物，过滤固体并用甲醇洗涤，得湿粗品。
(4)纯化：将粗品悬浮于丙酮(3L)和甲醇(3L)的混合液中，在小于25℃下搅拌混悬物。过滤固体并用甲醇洗涤。
(5)结晶：将以上粗品溶解到甲醇(1L)和二氯甲烷(6L)的混合液中，搅拌混悬物至溶解完全，以1μm的滤筒过滤溶液，在小于20℃下真空蒸馏，得到浓稠剩余物，在小于60℃下真空干燥得到0.96kg该化合物，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：15.00(br s，2H)，8.01(br s，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，6.02(br s，2H)，5.10(d，J＝1.7Hz，1H)，5.03(d，J＝1.7Hz，1H)，3.49(s，2H)，3.42-3.38(m，1H)，3.29(d，J＝2.7Hz，1H)，2.71(d，J＝2.7Hz，1H)，2.32-2.28(m，1H)，2.27(s，6H)，1.10(s，9H)；ESI-MSm/z 571.59(M+H)+。
实施例2：式1化合物的抗菌活性研究
2.1材料与方法
抗菌药物：式1化合物
对照药：盐酸美他环素购自武汉远城化工有限公司
被测菌株：101株MRSA和105株MSSA均获赠于中山大学药学院，经鉴定后按NCCLS标准确定。
培养基：购自法国生物梅里埃公司，批号：811813401。
方法：采用二倍琼脂稀释法测定式1化合物和盐酸美他环素对所有菌株的最低抑菌浓度(MIC)。即先将两种抗生素分别以不同浓度PH的无菌磷酸盐缓冲液倍比稀释成12个浓度，将各浓度的药液各10ml，分别加入到已溶化并冷至50℃左右的M-H琼脂中，立即倾注平皿，使培养基的抗生素最终浓度依次为0.0625、0.125、0.25-128mg/L。用微量多点接种仪将108-109CFU/ml菌悬液接种到含不同浓度抗生素的上述琼脂平板表面，置35℃培养24h观察结果，以抑制细菌声场的最低抗生素浓度确定为MIC。分别统计MIC范围、MIC50、MIC90，并根据抗菌药物敏感的临界浓度，计算对细菌的敏感率，同时描绘浓度积累抑菌百分率曲线。
2.2结果
式1化合物和盐酸美他环素抗菌效果比较如表1(MIC，mg/L)：
Figure BSA00000270663900041
式1化合物的抗菌活性优于盐酸美他环素的抗菌活性，对MRSA、MSSA的敏感率也体现出了式1化合物对于盐酸美他环素的优势。

Claims (2)

1.式I所示的化合物：
Figure FSB00000979098000011
式I。
2.如权利要求1所述的物质在制备抗菌药物中的用途。 
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