CN1452611A - 13－取代甲烯土霉素化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明介绍了13－取代甲烯土霉素化合物、治疗四环素敏感疾病的方法以及包含13－取代甲烯土霉素的药用组合物。

Description

13-取代甲烯土霉素化合物
相关申请
本申请要求以下申请的优先权：美国临时申请序列号为60/216,580，名称为“13-取代甲烯土霉素化合物”，申请日为2000年7月7日；其全部内容通过引用结合到本发明。本申请还涉及以下美国临时申请：第60/154,701号，1999年9月14日申请；第60/193,972号，2000年3月31日申请；第60/193,879号，2000年3月31日申请；第60/204,158号，2000年5月15日申请；第60/212,030号，2000年6月16日申请；以及第60/212,471号，2000年6月16日申请，因此，上述各申请的全部内容通过引用结合到本发明。
发明背景
系统筛选从世界各地收集的土壤样品以寻找微生物能够产生杀菌和/或抗菌组合物的证据而直接导致了四环素类抗生素的发展。这些新化合物中的第1个化合物是1948年的金霉素化合物。两年后出现了土霉素。在1952年对这些化合物化学结构的阐明，证实了它们的相似性并且提供了生产此类化合物的第三种四环素化合物的分析基础。四环素化合物新系列没有早期四环素连接环的甲基，它在1957年制备，1967年开始公开使用；米诺环素在1972投入使用。
最近，研究工作关注于开发在各种治疗条件和给药途径下有效的新四环素抗生素组合物。还研究了新四环素类似物，证实其效果可能等于或大于最初的四环素化合物。实例包括美国专利号3,957,980；3,674,859；2,980,584；2,990,331；3,062,717；3,557,280；4,018,889；4,024,272；4,126,680；3,454,697；以及3,165,531。这些专利代表一系列药物活性四环素和四环素类似物组合物。
过去，在其最初开发和采用后不久，发现四环素对立克次氏体、许多革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、以及性病性淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病病原体有很好的药理效应。因此，四环素成为众所周知的“广谱”抗生素。随着对其体外抗菌活性、对试验性感染的疗效及药学性质的确定，四环素作为一类抗生素迅速广泛用于治疗目的。但是，对主要和次要病症及疾病广泛使用四环素直接导致出现对这些抗生素的耐药性，甚至出现在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎双球菌和沙门氏菌)中。四环素耐药性微生物的增加导致四环素和四环素类似物组合物作为抗生素在使用中全面减少。
发明概述：
本发明涉及下式的13-取代甲烯土霉素化合物及其药学上可接受盐：其中：
R4和R4’各自为烷基；
R5为氢、羟基或前体药物部分；
R6为苯基，即烷氧基苯基、卤代苯基、羧基苯基、酰基苯基、氰基苯基、硝基苯基、萘基、二烷基苯基或烷基苯基；叔丁基；氨基烷硫基。
本发明还涉及通过给予哺乳动物式I化合物治疗哺乳动物四环素敏感性疾病的方法。另一方面，本发明涉及应用式I化合物治疗四环素敏感性疾病。本发明还涉及包含式I化合物的药用组合物以及式I化合物在制造用于治疗四环素敏感性疾病的药物中的用途。
本发明还至少部分涉及合成13-取代甲烯土霉素化合物的方法。该方法包括使甲烯土霉素化合物与硼酸(例如芳基硼酸)在适当的条件下接触，形成13-取代甲烯土霉素化合物。
在另一实施方案中，本发明还包括合成13-取代甲烯土霉素化合物的方法。该方法包括使甲烯土霉素化合物与叔醇在合适的条件(例如酸催化剂)下接触，由此合成13-取代甲烯土霉素化合物。发明详细说明：
本发明涉及下式的13-取代甲烯土霉素化合物及其药学上可接受盐和前体药物：其中：
R4和R4’各自为烷基；
R5为氢、羟基或前体药物部分；
R6为苯基，即烷氧基苯基、卤代苯基、羧基苯基、酰基苯基、氰基苯基、硝基苯基、萘基、二烷基苯基或烷基苯基；叔丁基；氨基烷硫基。
术语“13-取代甲烯土霉素化合物”包括在13位具有取代基的甲烯土霉素化合物(例如在R6位具有取代基的式I化合物)。在一个实施方案中，取代甲烯土霉素化合物为被取代的甲烯土霉素(例如其中R4和R4为甲基，R5位羟基)。
在又一实施方案中，R6为苯基，即烷氧基苯基、卤代苯基、羧基苯基、酰基苯基、氰基苯基、硝基苯基、萘基或烷基苯基；叔丁基；氨基烷硫基。R6为苯基的化合物实例包括13-(苯基)甲烯土霉素和13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为烷氧基苯基。这样的化合物实例包括13-(4’-甲氧基苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素和13-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为卤代苯基。这样的化合物实例包括13-(4’-氟苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(3’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-4’-二氯苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(3，5-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-溴苯基)甲烯土霉素、13-(2，4-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(2-氯苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素和13-(三氟甲基苯基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为羧基苯基。这样的化合物实例包括13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为酰基苯基。这样的化合物实例包括13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素和13-(3’-甲酰基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为氰基苯基。这样的化合物实例包括13-(对氰基苯基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为硝基苯基。这样的化合物实例包括13-(4’-硝基苯基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为萘基。这样的化合物实例包括13-(萘基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为二烷基苯基。这样的化合物实例包括13-(3，5-二甲基苯基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为烷基苯基。这样的化合物实例包括13-(对叔丁基苯基)甲烯土霉素和13-(对甲苯基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为叔丁基。这样的化合物实例包括9，13-(二叔丁基)甲烯土霉素。
在一个实施方案中，R6为氨基烷硫基。这样的化合物实例包括13-(二甲基氨基乙硫基)甲烯土霉素。
本发明还至少部分涉及合成13-取代甲烯土霉素化合物(例如式I化合物)的方法。该方法包括使甲烯土霉素化合物与硼酸在适当的条件下接触，由此形成13-取代甲烯土霉素化合物。
术语“甲烯土霉素化合物”包括能够用于合成本发明13-取代甲烯土霉素化合物的化合物。在一个实施方案中，甲烯土霉素化合物包括R6为氢的式I化合物。
术语“适当的条件”包括可发生所需反应的条件。例如适当的条件可以包括过渡金属催化剂(例如硼酸偶合)或酸催化剂(叔醇加成)。适当的条件还可以包括惰性气体(例如N2、Ar等)和可接受的溶剂。此外，本领域熟练技术人员利用参考文献可进一步阐明在本发明及实施例中介绍的反应(例如Pure & Applied Chemistry，(1991)63：419-22；J.Org.Chem.(1993)58：2201；Organic Synthesis 68：130)。
术语“过渡金属催化剂”包括过渡金属和包含过渡金属的催化剂，例如包括元素21至29、39至47、57至79以及89。过渡金属催化剂实例包括CuCl2、三氟甲磺酸铜(I)、氯噻吩铜、氯化钯(II)、有机钯催化剂例如醋酸钯、Pd(PPh3)4、Pd(AsPh3)4、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(Ph3P)2、Pd2(dba)3-CHCl3(“dba”＝二苄基丙酮)以及其组合。其它过渡金属催化剂包括含金属例如铑(例如醋酸铑(II)和Rh6(CO)16)、铁、铱、铬、锆和镍的催化剂。根据现有的文献(参见例如Lipshutz，B.H.Org.React.1992，41：135，通过引用结合到本发明)，熟练技术人员能够选择适当过渡金属催化剂进行所需要的反应。
本发明的13-取代化合物能够通过本领域已知方法和/或本发明介绍的方法合成。流程1中表示合成13-取代甲烯土霉素化合物的常规流程。在此反应中，甲烯土霉素与硼酸在存在过渡金属催化剂下偶合。此外，还可以使用现有工艺已知的其它芳基偶合反应。
                       流程1
如流程1所示，使甲烯土霉素与苯基硼酸在存在钯催化剂例如Pd(OAc)2下反应。然后将获得的化合物用现有技术已知的技术例如制备型HPLC提纯及表征。在实施例1中更详细地介绍本发明化合物的合成。
R6为烷基的13-取代甲烯土霉素化合物能够按流程2所示用叔醇和酸催化剂合成。
Figure A0181505200112
                       流程2
本发明还涉及合成13-取代甲烯土霉素化合物(例如13-烷基取代甲烯土霉素化合物，例如R6为烷基的式(I)化合物)的方法。该方法包括使甲烯土霉素化合物与叔醇在适当的条件下接触，由此合成13-取代甲烯土霉素化合物。
术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环烃)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基以及环烷基取代的烷基。术语烷基还包括这样的烷基：它还包含氧、氮、硫或磷原子，替代所述烃主链的一个或多个碳原子。在某些实施方案中，直链或支链烷基主链具有6个或6个以下碳原子(例如C1-C6直链，C3-C6支链)，更优选4个或更少。同样，优选环烷基的环结构具有3-8个碳原子，更优选具有5个或6个碳原子的环结构。术语C1-C6包括含1-6个碳原子的烷基。
此外，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的烷基部分。这样的取代基包括例如烷基、链烯基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。环烷基可进一步被取代，例如被上述取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分为芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。术语“烷基”还包括天然氨基酸和非天然氨基酸的侧链。
术语“芳基”包括芳族基团，包括含0-4个杂原子的5-元和6-元单环芳族基团以及含至少一个芳环的多环环系。芳基实例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪以及嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤(deazapurine)或吲嗪。环结构中含有杂原子的芳基还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。所述芳环可以在一个或多个环位上被上述取代基取代，这样的取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。芳基还可以与非芳族脂环或杂环稠合或桥接形成多环系(例如四氢萘、亚甲二氧基苯基)。
术语“链烯基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似、但是至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“链烯基”包括直链链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链链烯基、环烯基(脂环烃)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基还包括烃主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。在某些实施方案中，直链或支链链烯基的主链具有6个或6个以下碳原子(例如C2-C6直链、C3-C6支链)。同样，环烯基的环结构中可以具有3-8个碳原子，更优选环结构中具有5个或6个碳原子。术语C2-C6包括含2-6个碳原子的链烯基。
此外，术语链烯基包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”，后者是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的链烯基部分。这样的取代基可包括例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“链炔基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似、但是至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。
例如，术语“链炔基”包括直链链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链链炔基以及环烷基或环烯基取代的链炔基。术语链炔基还包括烃主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。在某些实施方案中，直链或支链链炔基主链具有6个或6个以下碳原子(例如C2-C6直链、C3-C6支链基团)。术语C2-C6包括含2-6个碳原子的链炔基。
此外，术语链炔基包括“未取代的链炔基”和“取代的链炔基”，后者是指烃主链一个或多个碳原子上的氢被取代基取代的链炔基部分。这样的取代基可以包括例如烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
除非对碳原子的数量有其它具体说明，否则本文使用的“低级烷基”是指上文定义的烷基，但是其主链结构具有1-5个碳原子。“低级链烯基”和“低级链炔基”具有例如2-5个碳原子的链长。
术语“酰基”包括含酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。术语“取代的酰基”包括一个或多个氢原子被例如以下基团替代的酰基：烷基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分连接到氨基的部分。例如，所述术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括芳基或杂芳族部分连接到羰基的化合物和部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括烃主链的一个或多个碳原子进一步被氧、氮或硫原子替代的上述烷基。
术语“烷氧基”包括取代和未取代的烷基、链烯基和链炔基以共价键连接到氧原子。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基以及戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被例如以下基团取代：链烯基、链炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“胺”或“氨基”包括氮原子以共价键连接至少一个碳或杂原子的化合物。术语“烷基氨基”包括其中的氮连接至少一个额外烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中的氮原子连接至少两个额外烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中的氮分别连接至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指连接至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“链烷氨基烷基”是指烷基、链烯基或链炔基连接到氮原子，而氮原子再连接到烷基。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括所含氮原子连接到羰基或硫代羰基的碳原子的化合物或部分。该术语包括“链烷氨基羧基”，其为烷基、链烯基或链炔基连接到氨基，而氨基再连接到羧基的基团。上述术语包括芳基氨基羧基，其为芳基或杂芳基部分连接到氨基，而氨基连接到羰基或硫代羰基碳原子。术语“烷基氨基羧基”、“链烯基氨基羧基”、“链炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基部分分别连接到氮原子，而氮原子再连接羰基碳原子的部分。
术语“羰基”或“羧基”包括含双键连接的碳原子和氧原子的化合物和部分。含碳基的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含双键连接的碳原子和硫原子的化合物和部分。
术语“醚”包括含氧原子连接两个不同碳原子或杂原子的化合物或部分。例如，上述术语包括“烷氧基烷基”，它是指烷基、链烯基或链炔基以共价键连接到氧原子，氧原子再以共价键连接到另一烷基。
术语“酯”包括含碳原子或杂原子连接到氧原子，而氧原子又连接到羰基碳原子上的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或链炔基定义同上。
术语“硫醚”包括含硫原子连接两不同碳原子或杂原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基链烯基和烷硫基链炔基。术语“链烷硫基烷基”包括含烷基、链烯基或链炔基连接到硫原子，而硫原子又连接到烷基的化合物。同样地，术语“链烷硫基链烯基”和“链烷硫基链炔基”是其中烷基、链烯基或链炔基连接到硫原子，而硫原子又以共价键连接到链炔基的化合物或部分。
术语“氢氧基”或“羟基”包括-OH或-O-基团；
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”一般是指其中所有的氢原子被卤素原子取代的部分。
术语“多环基”或“多环基团”是指2个或2个以上环的基团(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个相邻环共有两个或多个碳原子。环间连接不是通过相邻原子连接的环称为“桥连”环。多环中的各环可以被上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基、或者芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括碳或氢以外的任何元素原子。杂原子实例包括氮、氧、硫和磷。
应当注意的是本发明部分化合物的结构包括非对称碳原子。因此，应当理解由于所述不对称引起的异构体(例如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明范围内，除非另有说明。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。此外，本申请讨论的结构和其它化合物及部分也包含其所有互变异构体。
前体药物是在体内转化为活性形式的化合物(参见例如R.B.Silverman，1992，“The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction”，Academic Press，第8章)。对于特定化合物，前体药物可以用来改变体内分布(例如允许化合物进入通常不能进入的蛋白酶反应位置)或药代动力学。例如羟基可以被酯化，例如羟基与羧酸获得酯。当所述酯给予患者时，酯断开(酶促或非酶促、还原或水解作用)获得羟基。
术语“前体药物部分”包括在体内可以代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前体药物部分通过酯酶或其它机制体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体实例及其用途为本领域众所周知(参见例如Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。前体药物可以在最终分离或提纯化合物时在原位制备，或通过使纯化合物以其游离酸形式或羟基形式分别与合适的酯化剂反应制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。药物前体部分的实例包括取代和未取代、直链或支链低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级链烯酯、二低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如二甲基氨基乙酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苯甲酯)、取代的(例如甲基、卤基或甲氧基取代基)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺以及羟基酰胺。优选前体药物部分为丙酸酯和酰基酯。
本发明的又一特征是治疗四环素化合物敏感性疾病患者的方法，该方法为给予所述患者本发明的13-取代甲烯土霉素化合物，例如式I化合物。优选给予有效量的本发明四环素化合物。13-取代甲烯土霉素化合物实例包括13-(苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(4’-甲氧基苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素、13-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氟苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(3’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-4’-二氯苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(3，5-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-溴苯基)甲烯土霉素、13-(2，4-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(2-氯苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素、13-(三氟甲基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-甲酰基)甲烯土霉素、13-(对氰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-硝基苯基)甲烯土霉素、13-(萘基)甲烯土霉素、13-(对叔丁基苯基)甲烯土霉素、13-(3，5-二甲基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲苯基)甲烯土霉素、9，13-(二叔丁基)甲烯土霉素、13-(二甲基氨基乙硫基)甲烯土霉素。大多数上述化合物的结构见表1。
                         表1
术语“四环素化合物敏感性疾病”包括给予本发明四环素化合物能够治疗、预防或改善的疾病。四环素化合物敏感性疾病包括细菌感染(包括其它四环素化合物耐药性细菌感染)、癌症、糖尿病和已经发现四环素化合物对其有效的其它疾病(参见例如美国专利号5,789,395；5,834,450和5,532,227)。本发明化合物能够用于防止或控制重要哺乳动物和牲畜疾病，例如腹泻、泌尿道感染、皮肤和皮肤结构感染、耳鼻喉感染、伤口感染、乳腺炎等。此外，还包括用本发明四环素化合物治疗肿瘤的方法(van der Bozert等，Cancer Res.，48：6686-6690(1988))。
细菌感染可能由各种不同革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起。本发明化合物有效用作其它四环素化合物耐药性微生物的抗生素。本发明四环素化合物的抗生素活性可以用实施例2所述方法测定，或用Waitz，J.A.，National Commission for Clinical LaboratoryStandards，Document M7-A2，vol.10，no.8，pp.13-20，第二版，Villanova，PA(1990)中介绍的体外标准肉汤稀释法测定。
本发明四环素化合物还可以用来治疗传统用四环素化合物治疗的感染，例如立克次氏体；大量革兰阳性和革兰阴性细菌；以及性病性淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体。本发明四环素化合物可以用来治疗例如K.peneumoniae、沙门氏菌(Salmonella)、E.hirae、A.baumanii、B.catarrhalis、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、P.aeruginosa、屎肠球菌(E.faecium)、大肠杆菌(E.coli)、S.aureus或粪肠球菌(E.faecalis)。在一个实施方案中，本发明四环素化合物用来治疗其它四环素抗生素化合物耐药性细菌感染。本发明四环素化合物可以用药学上可接受载体给药。
术语本发明化合物的“有效量”是治疗或预防四环素化合物敏感性疾病的必需量或合适量。有效量可以根据各种因素变化，这样的因素包括患者体型和体重、疾病类型或具体的四环素化合物。例如，对本发明四环素化合物的选择能够影响“有效量”。本领域普通技术人员应该能够考虑上述因素，无需过度试验就能确定本发明四环素化合物的有效量。
本发明还涉及微生物感染和相关性疾病的治疗方法。该方法包括给予患者有效量的一种或多种四环素化合物。所述患者可以是植物或动物，优选动物，例如哺乳动物，例如人类。
本发明治疗方法中，一种或多种本发明四环素化合物可以单独给予患者，更常见的是本发明化合物作为药用组合物组成部分与常规赋型剂混合给予，赋型剂即适用于肠胃外、口服或其它需要给药方式的药学上可接受的有机或无机载体物质，它不与活性化合物产生有害反应并且对其接受者无害。
在一个实施方案中，药用组合物包括本发明的13-取代甲烯土霉素化合物，例如式I化合物。在又一实施方案中，所述13-取代甲烯土霉素化合物为13-(苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(4’-甲氧基苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素、13-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氟苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(3’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-4’-二氯苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(3，5-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-溴苯基)甲烯土霉素、13-(2，4-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(2-氯苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素、13-(三氟甲基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-甲酰基)甲烯土霉素、13-(对氰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-硝基苯基)甲烯土霉素、13-(萘基)甲烯土霉素、13-(对叔丁基苯基)甲烯土霉素、13-(3，5-二甲基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲苯基)甲烯土霉素、9，13-(二叔丁基)甲烯土霉素以及13-(二甲基氨基乙硫基)甲烯土霉素。大多数上述化合物的结构见表1。
术语“药学上可接受的载体”包括能够与一种或多种本发明四环素化合物一起给予的物质，并且它允许两者都发挥其预定作用，例如治疗或预防四环素化合物敏感性疾病。适当的药学上可接受的载体包括(但不仅限于)水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬酯酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油、甘油单脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、petroethral脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可以将药用制剂灭菌，如果需要可以与辅助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，它们不与本发明活性化合物产生有害反应。
本身为碱性的本发明四环素化合物能够与不同无机或有机酸形成各种盐。可以用来制备本发明碱性四环素化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成非毒性酸加成盐的酸，所述盐即包含药学上可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐[即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐容易制备：在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，用足够当量的所选无机或有机酸处理所述碱性化合物。在小心地蒸去溶剂后，容易地获得所需要的固体盐。本领域熟练技术人员显而易见的是：在前述试验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以不同组合的上述反应完成。
本领域熟练技术人员显而易见的是：在前述试验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以不同组合的上述反应完成。
本身为酸性的本发明四环素化合物能够形成各种不同碱盐。可以用作制备本发明酸性四环素化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱为与所述化合物形成非毒性碱盐的碱。这样的非毒性碱盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵)以及药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。因此，这些盐很容易制备：用所需要的药学上可接受的阳离子水溶液处理本发明四环素化合物，蒸发所得溶液至干，优选减压蒸发。或者，可以将本发明四环素化合物的低级烷醇溶液与要求的金属醇化物混合，然后将溶液蒸发至干。
本领域熟练技术人员显而易见的是：在前述试验部分没有具体说明的本发明其它四环素化合物的制备，可以通过组合上述反应完成。
本发明四环素化物及其药学上可接受的盐可以通过口服、肠胃外或局部途径给药。通常，这些化合物的最理想给药是根据所治疗的患者的体重和病症以及所选择的具体给药途径，给予有效剂量。给药变化的依据是所治疗的患者种类、对所述药物的个体反应以及所选择药物制剂的类型和进行所述给药的周期和间隔。
本发明药用组合物可以单独给予或者联合其它已知组合物用于治疗哺乳动物四环素敏感性疾病。优选哺乳动物包括宠物(例如猫、狗、雪貂等)、家畜(牛、绵羊、猪、马、山羊等)、试验动物(大鼠、小鼠、猴子等)以及灵长目(黑猩猩、人类、大猩猩)。术语“联合”已知组合物意味着包括同时给予本发明组合物和已知组合物、给予本发明组合物后给予已知组合物以及给予已知组合物后给予本发明组合物。本领域已知的用于治疗四环素敏感性疾病的任何治疗组合物可以用于本发明所述方法。
本发明化合物可以通过上述任何途径单独给予或联合药学上可接受的载体或稀释剂给予，并且可以单剂或多剂给予。例如，本发明的新的治疗药物可以以各种不同剂型给予，即它们可以为联合不同的药学上可接受的惰性载体的以下制剂形式：片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭、硬糖、粉剂、喷雾剂、乳膏、油膏、栓剂、凝胶剂、凝胶体、糊剂、洗剂、软膏、水性混悬剂、注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水介质和各种非毒性有机溶剂等。此外，口服药用组合物可以适当地增甜和/或调味。通常，本发明治疗有效化合物为所述剂型，浓度范围约为5.0％-70％重量百分比。
对于口服给药，包含不同赋型剂例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂中可以使用不同的崩解剂例如淀粉(优选玉米、马玲薯或木薯淀粉)、藻酸和某些硅酸盐复合物，以及造粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂例如硬酯酸镁、硫酸月桂酯钠和滑石粉经常用于压片。类似类型的固体组合物还可以用作明胶胶囊剂的填充剂；该方面的优选物质还包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇。当需要口服给药的水性混悬剂和/或酏剂时，活性成分可以与不同甜味剂或调味剂、着色物质或颜料组合，并且如果需要也可加入乳化剂和/或混悬剂以及例如水、乙醇、丙二醇、甘油等稀释剂以及其不同的类似组合。
对于肠胃外给药(包括腹膜内、皮下、静脉、皮内或肌内注射)，可以使用本发明治疗化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。如果需要，水溶液可适当缓冲(优选pH大于8)，液体稀释剂首先使其等渗。这些水溶液适合静脉注射用。油性溶液适合关节、肌内以及皮下注射。用本领域熟练技术人员熟知的标准药学技术很容易在无菌条件下制备所有上述溶液剂。对于肠胃外应用，合适制剂的实例包括溶液剂，优选油性或水性溶液以及混悬剂、乳化剂或植入剂，包括栓剂。治疗化合物可以配制成无菌多剂或单剂形式，例如将其分散于液体载体例如常规注射用无菌生理盐水或5％盐的葡萄糖溶液。
此外，当治疗皮肤炎症时，也可以局部给予本发明化合物。局部给药方法实例包括透皮、口腔或舌下应用。对于局部应用，治疗化合物可以与药用惰性局部载体适当混合，例如凝胶、软膏、洗液或乳膏。所述局部载体包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酸酯、脂肪酸酯或矿物油。其它可能的局部载体为液体凡士林、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、95％乙醇、5％聚环氧乙烷单月桂酸酯水溶液、5％硫酸月桂酯钠水溶液等。另外，如果需要也可加入例如抗氧剂、湿润剂、粘度稳定剂等物质。
对于肠内应用，特别适合的是含有滑石粉和/或糖类载体粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊剂，所述载体优选乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。可以使用其中应用增甜型溶媒的糖浆剂、酏剂等。可以配制持续释放组合物，包括例如通过微囊包封、复合包衣等用不同降解包衣保护活性成分的组合物。
除了治疗人类患者外，本发明治疗方法还具有有效兽医用途，例如治疗家畜，例如牛、绵羊、山羊、母牛、猪等；家禽例如鸡、鸭、鹅、火鸡等；马；以及宠物例如狗和猫。本发明化合物还可用于治疗非动物对象，例如植物。
应当知道，特定治疗中活性化合物的实际优选用量将根据使用的具体化合物、所配制的具体组合物、使用方式、具体给药位置等变化。特定给药方案的最佳给药速率可由本领域熟练技术人员按照上述原则用常规剂量测试试验就可容易地确定。
通常，用于治疗的本发明化合物可以按照以前四环素治疗使用的剂量给予患者。参见例如Physicians’Desk Reference。例如，本发明的一种或多种化合物的合适的有效剂量范围从0.01到100毫克/公斤患者体重/天，优选0.1到50毫克/公斤患者体重/天，更优选1到20毫克/公斤患者体重/天。要求的剂量可适当按每天一次或几次分剂量给予，例如2到5次分剂量，每天以适当间隔或其它适当进度给药。
应当理解，应该考虑通常给予四环素的常规已知注意事项以确保其在正常条件下的功效。尤其是当用于人和动物体内治疗性治疗时，医师应当考虑所有常识性注意事项以避免常规已知禁忌症或毒性作用。因此，通常公认的副作用：胃肠道不适和炎症、肾毒性、过敏反应、血象变化、以及铝、钙和镁离子吸收障碍应该常规适当考虑。
此外，本发明还涉及式I四环素化合物用于制备药物的用途。所述药物可包含药学上可接受载体和有效量的四环素化合物，例如治疗四环素敏感性疾病的有效量。
在又一实施方案中，本发明还涉及应用式I四环素化合物治疗例如患者(例如哺乳动物，例如人)的四环素敏感性疾病的用途。
本发明化合物可以如下所述制备，并可在本领域普通技术人员知识范围内进行改进。实施例1：合成13-取代甲烯土霉素化合物
苯基硼酸衍化甲烯土霉素的常规方法
将甲烯土霉素(1当量)、PdCl2(.14当量)和CuCl2(.90当量)溶于20ml MeOH，在氮气氛下加热。在1小时后，在其中加入硼酸(2当量)，将反应混合物再加热6-10小时。反应用TLC或分析型HPLC监测。然后将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。蒸去溶剂，大多数实施例中获得黄褐色固体，将其用制备型HPLC(CH3CN∶MeOH∶H2O)提纯。蒸发相关部分的溶剂显示预期产物峰，获得黄色固体，再将其溶于MeOH，通入HCl气体。蒸去MeOH后，将黄色产物真空干燥几个小时。实施例2：合成5-丙酰基-13-(4’-氯苯基)甲烯土霉素
将500mg 13-4’-氯苯基甲烯土霉素溶于20ml的无水HF。加入3ml丙酸，将反应物在室温下放置2天。在稳定氮气流下除去HF，残余物用乙醚研磨获得深黄色固体。将固体溶于MeOH，在二乙烯基苯树脂上用色谱法分离纯化，用30％到100％乙腈梯度，0.1％甲酸主要溶剂体系。收集相应的部分，真空干燥总共获得42％产物。将黄色固体溶于MeOH，通入HCl气体产生黄色固体的HCl盐产物。实施例3：合成9，13-二叔丁基甲烯土霉素
将1.0g甲烯土霉素加入15ml浓H2SO4。加入5ml异丁烯或叔丁醇，将反应物在室温下搅拌6小时。反应物用Na2CO3(8g)和40ml水中和，水层用100ml正丁醇萃取三次。合并萃取液，干燥获得69％的淡黄色固体产物。在二乙烯基苯树脂上用色谱法分离纯化，用30-100％乙腈梯度(30分钟)，0.1％甲酸主要溶剂，获得分析样品。
13-取代甲烯土霉素化合物物理化学数据
                                             Rt(分钟)    MS(M+H)
9-氨基甲烯土霉素
9，13-(二叔丁基)甲烯土霉素
13-(苯基)甲烯土霉素                                       519.5
13-4’-(甲氧基苯基)甲烯土霉素                 9.15        549.5
13-4’-(氟苯基)甲烯土霉素                                 537.5
13-4’-(氯苯基)甲烯土霉素                                 553.5
13-3’-(氯苯基)甲烯土霉素                                 553.5
13-(对甲苯基(p-tolulyl)苯基)甲烯土霉素                    533.9
13-(3’，4’-二氯苯基)甲烯土霉素                          588.4
13-(4’-溴苯基)甲烯土霉素                     11.05       597.3
13-(CF3-苯基)甲烯土霉素                      11.24       587.5
13-(叔丁基)甲烯土霉素                         12.76       574.6
13-(4’-氰基苯基)甲烯土霉素                   10.57       544.5
13-(4’-乙酰基-苯基)甲烯土霉素                9.57        561.5
13-(3’，5′-二氟苯基)甲烯土霉素              7.69        555.5
13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素                             561.5
13-(2′，4’-二氟苯基)甲烯土霉素                          555.5
13-(3’-甲酰基苯基)甲烯土霉素                 9.98        547.5
13-(4’-CO2CH3)-苯基)甲烯土霉素             8.95        577.5
13-(3’-NO2-苯基)甲烯土霉素                  8.55        564.5
13-(2′，3，4’，5′，6′-五氟苯基)甲烯土霉素            609.4
13-(3’，4’-亚甲基二氧代苯基)甲烯土霉        10.2       563.5
素
13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素                            563.5
13-4’-萘基苯基)甲烯土霉素                               569.5
13-(2’-氯苯基)甲烯土霉素
5-(丙酰基)-13-(4’-氯苯基)甲烯土霉素实施例4：体外最小抑制浓度(MIC)测定
下述实验用于测定四环素化合物对普通细菌的作用。将2mg各化合物溶解于100μl DMSO。然后将该溶液加入已调节阳离子的Mueller Hinton肉汤培养基(CAMHB)中，其终浓度200μg/ml。把四环素化合物溶液稀释为50μL体积，受试化合物的浓度为0.098μg/ml。用受试菌株的新鲜对数期肉汤培养基测定光密度(OD)。进行稀释使得细胞最终密度为1×106CFU/ml。OD＝1时，不同属细菌细胞密度大约为：
大肠杆菌                        1×109CFU/ml
S.aureus                        5×108CFU/ml
肠球菌(Enterococcus sp.)        2.5×109CFU/ml
在微量滴定板每孔中加入50μl细菌细胞悬浮液。最终细胞密度大约为5×105CFU/ml。将板在35℃环境大气的孵箱中培养约18小时。用微量板读数仪读板，必要时肉眼检测。MIC定义为抑制生长的最小四环素化合物浓度。本发明化合物显示良好的生长抑制作用。等同实施方案
本领域熟练技术人员知道或者仅仅使用常规实验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在后面的权利要求书范围内。整个申请中引用的所有参考文献、专利和专利申请内容均通过引用结合到本文中。这些专利、申请和其它文献中的合适部分、工艺和方法可选择用于本发明及其实施方案。

Claims (30)

1.一种下式13-取代甲烯土霉素化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0181505200021
其中
R4和R4’各自为烷基；
R5为氢、羟基或前体药物部分；
R6为苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、羧基苯基、酰基苯基、氰基苯基、硝基苯基、萘基、二烷基苯基或烷基苯基；叔丁基；或氨基烷硫基。
2.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物选自13-(苯基)甲烯土霉素和13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素。
3.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物选自以下化合物：13-(4’-甲氧基苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素和13-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素。
4.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物选自以下化合物：13-(4’-氟苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(3’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-4’-二氯苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(3，5-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-溴苯基)甲烯土霉素、13-(2，4-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(2-氯苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素和13-(三氟甲基苯基)甲烯土霉素。
5.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物为13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素。
6.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物选自13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素和13-(3’-甲酰基)甲烯土霉素。
7.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物为3-(对氰基苯基)甲烯土霉素。
8.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物为13-(4’-硝基苯基)甲烯土霉素。
9.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物为13-(萘基)甲烯土霉素。
10.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物为13-(3，5-二甲基苯基)甲烯土霉素。
11.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物选自13-(对叔丁基苯基)甲烯土霉素和13-(对甲苯基)甲烯土霉素。
12.一种13取代甲烯土霉素化合物，其中所述化合物为9，13-(二叔丁基)甲烯土霉素。
13.权利要求1的化合物，其中所述13-取代甲烯土霉素素化合物为13-(二甲基氨基乙硫基)甲烯土霉素。
14.一种治疗哺乳动物四环素敏感性疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物权利要求1或12的13-取代甲烯土霉素化合物，这样所述四环素敏感性疾病得到治疗。
15.权利要求14的方法，其中所述13-取代甲烯土霉素化合物选自以下化合物：13-(苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(4’-甲氧基苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素、1 3-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氟苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(3’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-4’-二氯苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(3，5-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-溴苯基)甲烯土霉素、13-(2，4-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(2-氯苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素、13-(三氟甲基苯基)甲烯土霉素、1 3-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-甲酰基)甲烯土霉素、13-(对氰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-硝基苯基)甲烯土霉素、13-(萘基)甲烯土霉素、13-(对叔丁基苯基)甲烯土霉素、13-(3，5-二甲基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲苯基)甲烯土霉素、9，13-(二叔丁基)甲烯土霉素、13-(二甲基氨基乙硫基)甲烯土霉素。
16.权利要求14的方法，其中所述四环素敏感性疾病为细菌感染。
17.权利要求16的方法，其中所述细菌感染为大肠杆菌感染。
18.权利要求16的方法，其中所述细菌感染为S.aureus感染。
19.权利要求16的方法，其中所述细菌感染为粪肠球菌感染。
20.权利要求16的方法，其中所述细菌感染为其它四环素抗生素耐药性感染。
21.权利要求14的方法，其中所述化合物用药学上可接受的载体给药。
22.一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1或12的13-取代甲烯土霉素和药学上可接受的载体。
23.权利要求22的药用组合物，其中所述13-取代甲烯土霉素选自以下化合物：13-(苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(4’-甲氧基苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素、13-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氟苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(3’-氯苯基)甲烯土霉素、13-(亚甲二氧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-4’-二氯苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙氧基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-氯苯基-5-环己酸酯)甲烯土霉素、13-(3，5-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-溴苯基)甲烯土霉素、13-(2，4-二氟苯基)甲烯土霉素、13-(2-氯苯基)甲烯土霉素、13-(对甲酯苯基)甲烯土霉素、13-(三氟甲基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-羧基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-乙酰基苯基)甲烯土霉素、13-(3’-甲酰基)甲烯土霉素、13-(对氰基苯基)甲烯土霉素、13-(4’-硝基苯基)甲烯土霉素、13-(萘基)甲烯土霉素、13-(对叔丁基苯基)甲烯土霉素、13-(3，5-二甲基苯基)甲烯土霉素、13-(对甲苯基)甲烯土霉素、9，13-(二叔丁基)甲烯土霉素、13-(二甲基氨基乙硫基)甲烯土霉素。
24.一种合成13-取代甲烯土霉素化合物的方法，该方法包括使甲烯土霉素化合物与硼酸在合适的条件下接触，由此形成13-取代甲烯土霉素化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述合适条件包含过渡金属催化剂。
26.权利要求25的方法，其中所述过渡金属催化剂为钯催化剂。
27.权利要求24的方法，其中所述硼酸为芳基硼酸。
28.一种合成13-取代甲烯土霉素化合物的方法，该方法包括使甲烯土霉素化合物与叔醇在合适的条件下接触，由此合成13-取代甲烯土霉素化合物。
29.权利要求28的方法，其中所述合适条件包含酸催化剂。
30.权利要求28的方法，其中13-取代甲烯土霉素化合物为在13位被烷基取代的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101967108A (zh) * 2010-09-13 2011-02-09 苏春华 一种美他环素的衍生物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5010284B2 (ja) 2004-01-15 2012-08-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の芳香族ａ環誘導体
EP2301912A3 (en) 2004-10-25 2012-07-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
US3183267A (en) * 1962-09-06 1965-05-11 Pfizer & Co C 6-methylenetetracycline derivatives
GB1108310A (en) * 1964-04-30 1968-04-03 Pfizer & Co C Derivatives of 6-methylene-tetracycline and process for their preparation
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
NL6607516A (zh) 1966-05-31 1967-12-01
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
EP1666453A1 (en) * 1999-09-14 2006-06-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101967108A (zh) * 2010-09-13 2011-02-09 苏春华 一种美他环素的衍生物
CN101967108B (zh) * 2010-09-13 2013-06-19 苏春华 一种美他环素的衍生物

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