DE2442829A1 - Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung D Λ R M S T Λ D T
28, August 1974
Te tracyclische Verbindungen
uud Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft lvoue tstracyclische Verbindungen
der allgemeinen Forrael I
NR1H2
worin
R1, R2, R3 und R4
R5
wobei CONfL
jeweils H oder Alkyl}
H, F, Cl, Br, CF3, OH, Alkyl, Alkoxy, NO0, NiI0, Alky lamina,
DiηIkylaraino oder Acylamino und
0, -S, SO, SO2, NH, K-AlUyI oder
ϊϊ-Acyl bedeuten,
die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils
1 bis 3, die Acy!gruppen
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jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen und worin, falls R eine Methoxygruppe
und gleichzeitig X ein Schwefelatom bedeutet, R nur in 8- oder 9-Stellung steht,
und deron physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I können verschiedene stereochemische
Konfigurationen besitzen. Insbesondere können sie an den ivouleiusioxf a Cornea C, uud CK des Tctracyclingorüstes
'icX. oa
dieselbe stereochemische Konfiguration wie die durch
Mikroorganismen hergestellten Tetracycline besitzen, bei denen die Wasserstoffatome in syn-Stellung stehen ("natürliche
Konfiguration"; Formel Ia).
4 NR1R2
Ia
OH
Ss können jedoch die Kohlenstoffatome C, und C„ anti-ständi-
4a 5a
gen Wasserstoff tragen und damit eine "unnatürliche Konfiguration"
besitzen; Verbindungen mit dieser "unnatürlichen Konfiguration" werden nachstehend als "5a-epi~Verbindungen"
bezeichnet. Diejenigen Verbindungen der Formel lt die die
"natürliche" Konfiguration besitzen (Formel Ia) und die
entsprechenden 5a-epi-Verbindungen sind bevorzugt. Weitere
Isoüüerie-Möglichkeiton ergeben sich an Cz1^, Cv5. und
Alle dadurch möglichen epimeren Verbindungen sind in der Formel I eingeschlossen.
QAD 0IW31NAL
812/1019
Als "6-Thi-i~tetracyclin" soll hier und im folgenden das
4-DimethyIamino-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,^2atetrahydroxy-l,ll-dioxo-6-thia~naphthacen-2-carboxamid
mit der in der j/ormel Ia angegebenen Stereochemie verstanden
werden; analog sollen "6--0xa~tetracyclin" und "6-Aza-tetracyclin" die entsprechenden 6-Oxa- und 6~Aza-naphthacen-2-carboxamide
bedeuten.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue zur Herstellung von Arzneimitteln geeignete Verbindungen aufzufinden. Diese
Aufgabe ^urde durch die Bereitstellung der Verbindungen der
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch unbedenklichen Säuroadditionssalze bei
guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie beispielsweise antibakterielle
Wirkungen mit einem breiten Wirkungsspektrum und einer besonders großen Wirksamkeit gegenüber gram-positiven
und gran-negativen Bakterien, wobei auch tetracyclinresistento
gram-positive und tetracyclin-resistente gramnegative Organismen erfaßt werden,
Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel, insbesondere als Breitbandantibiotika zur Bekämpfung bakterieller
Infektionen eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung wolterer Arzneimittel
verwendet verden.
Gegenstand der Erfindung sind die tetracyclischen Verbindungen
der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säure additionssalze,
1 4
In der Forrael I bedeuten die Reste R bis R vorzugsweise
1 2
H oder Methyl; insbesondere sind die Reste R und R vor-
zugsweise gleich und bedeuten II oder Methyl, die Reste R
und R bedeuten vorzugsweise jeweils II, Die genannten Reste
können aber auch Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, .tsobutyl,
sek.-Butyl oder tert.-Butyl bedeuten,
6 09812/1019 SAD
2U2829
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in d en mindestens
einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung, die der allgemeinen
Formel I entspricht, worin aber mindestens eine Hydroxy- oder Aminogruppe in funktionell abgewandelter
Form vorliegt, mit solvolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mitteln behandelt,
oder daß man eine Verbindung der Formel II
OH
CONH
II
1 5
R bis R und X die oben angegebene Bedeutung haben,
R bis R und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Hydroxylierungsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls
in dem erhaltenen Produkt eine oder mehrere der
12 5
Gruppen R , R , R und/oder X durch Behandeln mit einem solvolysierenden, alkylierenden, acylierenden, oxydierenden,
nitrierenden und/oder reduzierenden Mittel in andere Gruppen
1 ? 5 12
R , R , R und/oder X umwandelt und/oder die Gruppe NR R epimerisiert und/oder daß man gegebenenfalls eine Base der
Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt
im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standard-Werken wie Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart, und insbesondere in der Literatur, die sich mit der Chemie der Tetracycline befaßt) beschrieben sind,
und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
Alle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel T gönnen ^evninschtenfalls auch in situ gebildet
werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht
isoliert, sondern direkt weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsstoffe sind neu; sie können totalsynthetisch
in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Unter denjenigen Ausgangsstoffen, die der allgemeinen
Formel ί entsprechen, worin aber mindestens eine Hydroxy-
oder Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, sind diejenigen bevorzugt, in denen die 4~Aminogruppe und/
oder die 10-Hydroxygruppe funktionell abgewandelt ist.
Weiterhin kann z.B. der NHo-Rest der Carbamoylgruppe in
2-Steilung funktionell abgewandelt sein.
Die 4-Aiainogruppe ist vorzugsweise in Form eines Acyl- oder
Thioacylderivats odor eines davon abgeleiteten Iminoäthers oder Irainothioäthers abgewandelt. Sie liegt dementsprechend
vorzugsweise in Form einer der Gruppen -NR -CY-R oder -N=C(YR7)-R6 vor, worin R6 insbesondere H, SH, Alky!mercapto
BAD ORIGINAL
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mit 1-4 C-Atomen, Benzy!mercapto, Alkyl mit 1-10 C-Atoraen
oder einen unsubstituierten oder durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, OK, intermediär geschütztes OH, CH3OH mit gegebenenfalls
intermediär geschlitzter OH-Gruppe, NO0, I1IHn, Alkylamino.
Δ Δ
Dialkylamino, Hydroxyalkylamino, Acylamino, Halogen, COOH,
COOAlkyl, CONH0, CONHAlkyl, mono- oder disubstituierten
Phenyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- oder Phenoxypropylrest, die
7 Gruppe ϊ ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und R Alkyl
bedeuten, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise bis zu 4, die Acylgruppen vorzugsweise bis zu 7 C-Atome enthalten.
niiOuiax' getichiicatfc;" GH-Gruppen liegen vorzugsweise in
S 8
Form von R 0--Rest en vor, wobei R Alkyl, Alkoxymethyl oder
Acyl mit vorzugsweise jeweils bis zu 5 C-Atomen, Tetrahydropyranyl,
Carbobenzoxy oder insbesondere Benzyl bedeutet. Falls die 10»Hydroxygruppe funktionell abgewandelt ist,
liegt sie vorzugsweise in Form eines R O-Restes vor, wobei
R die angegebene Bedeutung hat.
Falls die Carbamoylgruppe in 2-Stellung funktionell abgewandelt
ist; so liegt sie insbesondere in Form des Restes
-CONIiR9 vor, wobei R9
tert,-Butyl bedeutet.
tert,-Butyl bedeutet.
-CONIiR vor, wobei R Alkyl mit 1-6 C-Atomen, insbesondere
Die solvolytische Spaltung einer funktionell abgewandelten
Hydroxy- und/oder Aminogruppe muß natürlich unter so milden
Bedingungen erfolgen, daß andere Gruppen im Molekül, z.B. die Carbamoylgruppe in 2-Stellung, nicht ebenfalls angegriffen
werden; das ist jedoch nach den Angaben der Literatur leicht möglich. Die Solvolyse gelingt vorzugsweise mit Hilfe
0 9S12/1Ö19
~ 7 ■· '■'■"■
einer Säure, z.B. einer Mineralsäure wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, einer
organischen Carbonsäure wie Essigsäure oder eiiier fSulfonsäure
wie Methan- oder p-Toluolsulfonsäuro. Zur Spaltung
funktionell abgewandelter Hydroxygruppen sind auch Lewis-Säuren
v/ie BF0 oder BBi- geeignet. Die Solvolyse kann in
Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durehgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich κ. B.
Wasser, Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Isoprcpanol, Aether v/ie Diäthyläther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan,
chlori.erte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform
oder Tricbloräthylon, Kohlonwasserstoffe v/ie Benzol
oder auch Gemische dieser Lösungsmittel. Ks ist auch möglich, einen CJeberschuß der Säure, z.B. Essigsäure, als Lösungsmittel
zu verwenden. Die Solvolyso wird in der Regel bei
Temperaturen zwischen 0 und 150°, vorzugsweise zwischen und ICO vorgenommen.
Ir.i einzelnen kann z.B. eine N-substituierte Carbaaoylgruppe
in 2-Stellung, vorzugsweise eine -CO-MH-tcrta~Butyl-Gruppe,
durch Behandeln mit HCl, HBr, Schwefelsäure oder Phosphorsäure
in die Gruppe -CONUr, umgewandelt werden. Besonders
vorteilhaft ist die Verwendung von HBr in Essigsäure
bei Temperaturen zwischen 20 und 80 .
Eine Hydrolyse einer Awidfunktion in 4-Stellung gelingt
besonders leicht, wenn R Alkyl oder einen mindestens in o~F>f ellung substituierten Phony Trost bedeutet, wobei der
Substituent an Phenylkern die Hydrolyse durch einen "Nachbargruppeneffokt"
erleichtern soll. Die Hydrolyse kann dann solion unter sehr milden Bedingungen erfolgen, K.B. in schwach
saurem Medium mit verdünnter Essigsäure, wobei als zusätzliche
inerte Lösungsmittel neben V/asser .Methanol, Aethanol,THI?
und Dioxan bevorzugt sind.
B&D ORKSiNAL
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Eine besondere Ausxührungsforin der Abspaltung von Acyl-
oder Thioacylgruppen am N-Atom in 4-Stellung besteht darin,
daß mv.n sie in die zugehörigen Iminoäther- oder Iminothioäthergruppen
umwandelt. Das geschieht zweckmäßig mit Alkylierungsmitteln
wie Methyljodid, Limethylsulfat, Oxoniunisalzen
v/ie Triäthyloxonium-totrafluoroborat oder Fluorsulfcnsäurealkylestern
wie Fluorsulfonsäure-methyl- oder -äthylester.
Zweckmäßig läßt man das Alkylierungsmittel und das zu spaltende Amid oder Thioainld in einen der genannten inerten Lösungsmittel,
'z.B. in Methanol,Methylenchlorid oder Gemischen dieser Lösungsmittel aufeinander einwirken. Die Gegenwart
einer Base wie KHCOQ oder 1,8-Bis-dimethylamino-
naphthalin zur Neutralisation der dabei entstehenden Säure ist zweckmäßig. Anschließend wird der Iminoäther oder Iminothioäther
durch Einwirkung einer der genannten Säuren gespalten, am besten mit verdünnter Salzsäure bei Temperaturen
zwischen etwa 0 und 50°.
Hydi'oxy- und/oder Aminogruppen, die durch hydi'ogenoly tisch
abspalCbare Gruppen geschützt sind, können auch hydrogenolytisch
in Freiheit gesetzt worden. So können z.B. 0*-Benzyl-,
N-Be"nzy.l~ oder Oarbobonzo.:<:ygruppen hydrogenolytiscih entfernt
odor die ^evunm^on Ih I no ät her oder liiiinothioäther, in denen
R^ eine gegebenenfalls wie angegeben substituierte Phenylgruppe
bedeutet, hydrogenolytisch gespalten werden.
Die Hydrogenolyse erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines der üblichen Metallkatalysatoren, z.B. in Gegenwart von Platin,
Palladium, Nickel oder Kobalt. Diese Katalysatoren können als feintoilige Metalle, als Oxidkatalysatoren (z.B.
Platinoxid) odor auf Trägern (z.B. Platin oder Palladium auf Kohle, Palladium auf Calciumcarbonat) vorliegen.
Die Hydrogenolyse wird zweckmäßig bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und +150° in Gegenwart eines der angegebenen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise
bei Drucken zwischen 1 und 10 at und Temperaturen zwischen 20 und 50° in Methanol oder Aethanol.
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Verbindungen dor Formel I sind weiterhin durch Hydroxylierung
von Vorbindungen der Formel ΪΪ in 12a--Stellung erhältlich.
Als Hydroxylierungsmittel eignet sich in erster Linie Sauerstoff,
der zweckmäßig in Gegenwart eines Metall- oder Motallsalzkatalycakors (ζ,B. I'tOg odor CeCl3) unter alka- ·
lischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer Pufferlösung, und in Gegenwart eines der genannten inerten Lösungsmittel,
vo.v'.,:;yv^'.··:·) "otlv" <".ol, A^tlv^ol, THJ?1, Ό ir>o thy !formamid ( D-1JT?)
und/oder Wasser zur Anwendung kommt, Die Reaktionstemperaturen für die Hydroxylierung liegen vorzugsweise zwischen 0
und 50°, insbesondere zwischen 20 und 30°, die Reaktionszeiten zwischen 5 Minuten und 10 Stunden, vorzugsweise zwischen
10 Minuten und 3 Stunden.
Falls erwünscht, kann man in dem erhaltenen Produkt der
12 5
Formel I eine oder mehrere der Gruppen R , R , R und/ oder X durch Solvolyse, Alkylierung, Acylierung, Oxydation,
Nitrierung und/oder Reduktion in eine oder mehrere andere der Gruppen R , R2, R5 und/oder X umwandeln.
Insbesondere kann man solvolytisch eine 6»Acylgruppe abspalten
und/oder eine 7-, 3- oder 9-Acylaminogruppe spalten und/oder eine 4-Amino- oder 4-Monoalkylamino- und/oder unsubstituierte
6-Azagruppe, 7-, 8- oder 9-Hydroxy-, -Amino-
oder -Monoalkylaminogruppe alkylieren und/oder eine unsubstituierte
6-Aza.gruppe und/oder eine 7-, 8- oder 9-Aminogruppe
acylieren und/oder eine 6-Thiagruppe oxydieren und/ oder eine Verbindung der Formel I, worin R° H bedeutet,
nitrieren und/oder eine Nitrogruppe in 7«, 8~ oder 9-Stellung zur Arainogruppe oder eine 6-Sulfoxidgruppe zum Thioäther
reduzieren und/oder ein Chlor- oder Bromatom in 7~, 8- oder
9-Steilung hydrogenolytisch durch ein Wasserstoffatom ersetzen.
CRJGINAL 609812/1019
Eine erhaltene Acylaminoverbindung der Formel 1(R-Acylauino
und/oder X = N-Acyl) kann durch Behandeln mit einem solvolysierenden, vorzugsweise hydrolysierenden,
Mittel gespalten werden, wobei das entsprochende Amin der Formel I (R5 = NH0 und/oder X - NH) entsteht. Die Spaltung
gelingt unter den oben angegebenen Bedingungen, z.B. mit HBr/ßssissäure.
Eine erhaltene Hydroxyverbindung der Formel I (R = OH)
mel I (R1 und/oder R2 == H und/uder X = NH und/oder R° - NH3
oder Älkylamiiio) kann durch Behandeln mit einem AlkylierungsmittGl
zur entsprechenden Alkoxyverbindung odei· zum entsprechenden
sekundären oder tertiären Ainin alkyliert wox'den,
Als Alkylierungsiaittel eignen sich ά.Β. Alkylhalogsnide
wie Möthylchlt.v/id, -bromid odor --jodid, Aethylchlorid,
-broi-iid oder »jcild, Dialkylsr.lfate wie Dimethylculfat ■
oder Di,;thylaulcat, Alkohole v,-.i.e Methanol oder Aethanol
in Gogenv/art von Üaney-Hickel odor die entsprechenden
Aldohydü oder Ketone wio Formaldehyd, Acetaldehyd oder
Aceton in Gogenv/avfc eines Koduktionsniittols, a.B, in
Go^Qu.ü\xrl von ViMßi>erstoff uod slnom Mdallkatalysator,
von Amüiseiioäuro oder in Go^onv/arc eines komplexen Metallhydride
v/ie Katriuracyanborhydrid. Als Lösungsmittel für
dio Alkylierung sind Alkohole v/ie Methanol oder Aethanol,
Acthexalkohole nxa 2-Methoxyathanol oder 2-Aethoxyäthanol;
Aether v/ie THF oder Dioxan oder Amido v/ie DMF bevorzugt.
SAD QRKSiNAL
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Dio Alkylierung kn.ni auch in zwei Stufen vorgenommen worden.
Beispielsweise kann man ein erhaltenes primäres Amiη zunächst
acylieren, z.B. mit Ameisensäure-cssigsäure-anhydrid
(«.13. in Ameisensäure in Gegenwart von Natriuniforraiat) in
das entsprechende Formylderivat überführen. Das erhaltene Acyiderivat kann anschließend, z.B. durch katalytische
Hydrierung unter den oben angegebenen Bedingungen, in das gevmnschte sekundäre Arain umgewandelt v/erden.
Zur Alkylierung einer phenolischon Hydroxygruppe können ferner
Dlazoalkane, besonders Diazomethan verwendet werden, iu Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B.
eines Aethers wie Diäthyläther oder Dioxan bei Temperaturen zwischen etwa O und 30 .
Eine Acylierung erhaltener primärer (I, R = MH2^ °der
sekundärer (I, X= NII) Amine zu den entsprechenden Acylaminoverbindungen
erfolgt zweckmäßig mit Carbonsäuren, die 1-4 C-Atome besitzen, oder mit deren Derivaten. Als
Carbonsäurederivate eignen sich beispielsweise Carbonsäureester, -anhydride (z.B. Acetanhydrid) oder -halogenide,
wie -chloride, -bromide oder -jodide (z.B. Acetylchlorid, -brormid oder -jodid). Man kann einen Ueberschuß des Carbonsäurederivats
als lösungsmittel verwenden, oder man arbeitet in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Benzol,
Toluol, TIIF, Dioxan oder Chloroform. Bei der Acylierung fügt man zweckmäßig eine Base zu, vorzugsweise ein tertiäres
Amin wie Pyridin oder Triäthylamin, das im Ueberschuß auch als Lösungsmittel dienen kann. Man acyliert in der Regel
bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +50°, vorzugsweise zwischen 0 und 30°.
Eine Oxydation erhaltener 6-Thiatetracycline (I, X = S) zu
den entsprechenden SuIfoxiden (I1 X= SO) gelingt vorzugsweise
mit Wasserstoffperoxid, ferner mit Persäuren, oder elektrolytisch unter verhältnismäßig milden Bedingungen und bei relativ
niedrigen Temperaturen (etwa -80 bis +100°). Will man dagegen
609812/1019 6^ ORIGINAL
die Sulfone (1,X= SO3) erhalten, so kann man die gleichen
Oxydationsmittel unter kräftigeren Bedingungen und/oder im Üeberschuß
sowie in der Regel böi höheren Temperaturen verwenden, Bei diesen Umsetzungen können die üblichen inerten Lösungsmittel
zugegen oder abwesend sein. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, wässerige Mineralsäuren,
wässerige Alkalilaugen, Alkohole wie Methanol oder Aethanol, Ester wie Aethylacetat, Ketone wie Aceton, Carbonsäuren
wie Essigsäure, Nitrile wie Acetonitril, Kohlenwasserstoffe wie ßoiuül, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform
oder
Ein bevorzugtes Oxydationsmittel ist 30 %iges wässeriges
Wasserstoffperoxid. Dieses führt bei Anwendung der berechneten Menge in Lösungsmitteln wie Essigsäure, Aceton
oder Aethanol bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 100° zu den Sulfoxiden, im Ueberschuß bei höheren Temperaturen
(etwa bis 150°), vorzugsweise in Essigsäure oder in einem Gemisch aus Essigsäure und Acetanhydrid, zu den Sulfonen.
Es ist auch möglich, erhaltene Sulfoxide unter kräftigeren Bedingungen zu den Sulfonen zu oxydieren, wobei die Sulfoxide
nicht isoliert zu werden brauchen.
Erhaltene Vorbindungen I, in denen R II bedeutet, können
nach an sich bekannten Methoden zu den entsprechenden
Nitroverbindungen (I, R = NO3) nitriert werden. Vorzugsweise
entstehen die 7- und/oder 9-Nitroderivate. Als Nitrierungsmittel eignen sich in erster Linie Salpetersäure
und deren Salze, wobei man zweckmäßig Kaliumnitrat in flüssigem HF verwendet. Zusätzlich können noch inerte
Lösungsmittel anwesend sein, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlormethan.
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Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen
etwa -80 und +100°, vorzugsweise zwischen -10 und 30°.
Zur Reduktion von Nitro- zu Aminogruppen eignet sich in erster Linie die katalytische Hydrierung, z.B. unter den
oben für die Hydrogenolyse angegebenen Bedingungen, insbesondere an einem Edelmetallkatalysator wie Palladium-Kohle
in Methanol oder Aethanol bei Raumtemperatur und Normaldruck. Ferner eignen sich zur Reduktion von Nitrogruppen
insbesondere Metalle Cz.B. Eisen, Zink) mit Säuren
(z.ii, Salzsäure, Essigsäure) oder
Sulfoxide der Formel I (X = SO) können z.B. mit Triphenylphosphin
in CCl4 zu den ents;
(Γ, X-S) reduziert werden.
(Γ, X-S) reduziert werden.
phosphin in CCl4 zu den entsprechenden 6-Thiatetracyclinen
In erhaltenen Chlor- oder Bromverbindungen der Formel I
(R = Cl oder Br) lassen sich die Halogenatome hydrogenolytisch durch Wasserstoff ersetzen, z.B. unter den oben für
die Hydrogenolyse angegebenen Bedingungen, vorzugsweise mit Wasserstoff an einem Edelraetallkatalysator wie Palladium-Kohle
in Methanol oder Aethanol in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Es ist natürlich möglich und in manchen Fällen vorteilhaft,
wenn man zwei oder auch mehrore der beschriebenen Verfah«
rensmaßnahnen miteinander kombiniert.
So kann 31:1η z.B. gleichzeitig die Amiiiogruppe in 4~Stellung
und die Hydroxygruppe in ΙΟ-Stellung aus entsprechenden
Derivaten hydrolytisch in Freiheit setzen, indem man
HBr, HJ oder BF3 als Agens verwendet. Weiterhin ist es z.B.
möglich, gleichzeitig eine hydrogenolytische Spaltung einer am C,LOy-Atom vorhandenen Benzyloxygruppe und eine reduzierende
Alkylierung einer Aminogruppe in 4-Stellung in Gegenwart
von V/a s κ or stoff und oinen Katalysator vorzunehmen.
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D ORIGINAL
Falls erwünscht, kann man in einem erhaltenen Produkt oder
Produktgemisch (z.B. Gemisch von Stereoisomeren) der
Formel I die Gruppe KR R in -!-Stellung epimerisieren,
insbesondere nach Methoden, die aus der Literatur bekennt
sind, zur "natürlichen" Konfiguration epimerisieren. Das
gelingt z.B. durch Behandeln des Produkts oder des Gemisches, das unerwünschte Epinere enthält, mit einem Erdalkalimetallsalze
wie Calciumchlorid in abgepufferter Lösung bei pH-Werten
zwischen etwa 8 und 10, z.B. in v/ässerig»n-butanolische.·
Lösung in Gegenwart von Aethanoliuiiin bei Temperaturen zwischen
etwa 20 und etwa 150°, vorzugsweise bei Siedetemperatur,
Kino Ba£30 der Formel I kann durch Behandeln mit einer Säure
in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säurcadditionssalze
u:ngev/ondelt werden. Für diene Umsetzung können anorganische
Säuren, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Haloganwtu;--scrstof
fsäin'on wie Chlorv/assercj tof fsäure, ErOjT.u'asserwtof f säure?
oder Joclv/asöerstoffsäure, Phosphonsäuren wie Orthophosphorsäure in Betracht, ferner organische Säuren, insbesondere
aliphatisch©, alicyclische, araliphatisch^, aromatische oder
heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren
wie Ameisensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maloinsämre, Weinsäure,
Aepfelsäure, Gluconsäure, Citronensäure, Methan- oder Aethnnsulfonsäure,
Aethandisulfonsäure, 2~Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäiire, Naphthalin»mono-
oder -di-sulfonsäuren (z,B. Naphthalin-1- oder -2-sulfonsäure
oder Naphthalin-1,5- oder -2,6-disulfonsäure).
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Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch
unbedenklichen Saui'eadditionssalze können im Gemisch mit
festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgorn
als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet v/er den. Als Träger substanzen konnten organische oder
anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enter?»Ie,
parentorale oder topikale Applikatjon eignen und mit den
neuen Verbindungen nicht reagieren, v/ie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine,
Lactose, Stärke, Liagnosiunistearat, Talk, Vaseline. 3J1Ur
die enterale Applikation eignen sich z,B. Tabletten, Dragees,
Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parent«ralon
Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen
oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Crenes oder Puder. Diese Zubereitungen können sterilisiert
sein- und/oder Hilfsstoffc wie Konservierung^-, Stabilisierung?
und/oder Netzmittel, Salze zur Beeinflussung des o&inotlsehen
Druckes, Puffersubstanzen, Färb«, Geschmacks- und/oder Aromastoff
e enthalten. Sie können, fall^ erwünscht, auch einen oder mehrere weitere V/irkstoffe enthalten, beispielsweise
Vitamine wie Vitamin B^, Bn, Bn, B10 und C.
Die orfindungsgeiaäßen Substanzen werden in der Regel analog
zu den bekannten Tetracycline^wie Tetracyclin, ChJortoLracyclin
oder Hydroxytetracyclin, appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und etwa 1000, insbesondere
zwischen 50 und 500 mg pro Dosiei'ungreinheit. Die tägliche
Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,2 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
besonders geeignet.
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Zu einer Lösung von 560 mg 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-T-chlor-G-thiatetracyclin
(4-Thiobenzamido-1,4,43,5,53,6,11,12a-oktahydro-3,10,12a-tetrahydroxy-7-chlor-1,11-dioxo-6-thianaphthacen-2-carboxamid)
und 850 mg 1,8-Bis-dimethylamino-naphthalin in einem Gemisch von 50 ml
Methylenchlorid und 50 ml Methanol gibt man 0,3 g Fluorsulfonsäuremethylester und rührt unter Stickstoff 25 Minuten
bei 20 . Dabei bildet sich der entsprechende S-Methyliminothioäther.
Anschließend wird in Wasser gerührt, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft.
Man löst den Rückstand in THF, gibt 1 η Salzsäure hinzu und rührt eine Stunde bei 20 . Dann wird das THF abdestilliert,
die zurückbleibende salzsaure wässerige Lösung mit Butanol extrahiert und der Extrakt eingedampft.
Man erhält 4-Des-dimethylaminO"4-amino-7-chlor-6-thiatetracyclin
(4-Amino-1,4,43,5,53,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-chlor-1,11-dioxo-6-thianaphthacen-2-carboxamid)
als Hydrochlorid, F. oberhalb 270°.
Das Ausgangsmaterial ist wie folgt erhältlich:
a) Man versetzt unter Rühren 157,6 g 2-Chlor-5-methoxyanilin mit einem Gemisch aus 450 ml konzentrierter
Salzsäure und 1200 ml Wasser und diazotiert mit einer
Lösung von 69 g NaNO „ in 130 ml Wasser bei 0-5°. Dann
puffert man mit Natriumacetat ab und tropft die Diazoniumsalzlösung unter Rühren zu einer 70 warmen Lösung
von 256 g Kaliumäthylxanthogenst in 360 ml Wssser. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit CH„C1„ auf, verseift
den erhaltenen rohen Xanthogensäureester mit KOH in
t -
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Äthanol, dampft ein, säuert an, destilliert mit Wasserdampf und erhält 2-Chlor-5-methoxy-thiophenol
vom Kp. 110°/0,5 mm.
b) Man erwärmt ein Gemisch aus 122 g 2-Chlor-5-methoxythiophenol und 10 ml 10%iger Natriummethylatlosung
auf 80 und tropft unter Rühren 123 g Glutaconsäuredimethylester bei 80° hinzu. Anschließend erhitzt man
unter Rühren noch eine Stunde auf 80°, gießt das Produkt in halbkonzentrierte Salzsäure und kocht 18 Stunden.
Beim Erkalten fällt 3-(2-Chlor-5-methoxyphenylmercapto)-glutarsäure aus; F. 133 - 135°.
c) Man läßt 17,5 g dieser Säure mit 70 g Fluorwasserstoff 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, gießt auf Eis,
saugt ab und erhält 5-Methoxy-8-chlor-thiochroman~4-on-2-essigsäure,
F. 169 - 171°.
d) Man suspendiert 28,7 g der Säure in 300 ml Chloroform und trägt bei 5 - 10° 23 g PCI ein. Es wird
noch eine Stunde gerührt, das Lösungsmittel entfernt und das erhaltene rohe Säurechlorid in 50 ml Dioxan
gelöst. Man rührt die erhaltene Lösung langsam in 220 ml 33%ige wässerige NH -Lösung und erhält 5-Methoxy-8-chlor-thiochroman-4-on~-2-acetamid
vom F. 198 - 200°.
e) Zu einer Suspension von 30,1 g des Amids in 450 ml Pyridin gibt man unter Rühren 32,5 g p-Toluolsulfochlorid,
rührt über Nacht, gießt auf Eis, arbeitet mit Chloroform und wässeriger Salzsäure auf und erhält
5-Methoxy-8-chlor~thiochroman-4-on-2-acetönitril,
F. 124 - 126°.
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f) Zu einer Lösung von 2,28 g des Nitrils in 25 ml
Methylenchlorid tropft man bei -60 bis -50 eine
Lösung von 2,32 g BBr., in 10 ml Methylenchlorid und
läßt unter weiterem Rühren auf 0 kommen. Man gießt auf Eis, arbeitet auf und erhält 5-Hydroxy-8~chlor-thiochroman-4-on-2-acetonitril,
F. 140 - 142°.
g) Eine Lösung von 2,54 g des Nitrils in 24 ml Pyridin
wird jnit einer Lösung von 28 g Na^PO. . 12 HO in
2Ί r.ii "asser und 6C ml Essigsäure versatzt. Nun gibt
man 22 g Raney-Nickel hinzu, rührt 20 Minuten unter Stickstoff, saugt vom Katalysator ab und arbeitet mit
verdünnter Salzsäure und Chloroform auf. Man erhälb S-Hydroxy-S-chlor-thiochroman^-on^-acetaldehyd,
F. 9O - 93°.
h) Man löst 7,7 g des Aldehyds in 90 ml absolutem THF,
gibt 24 g MgSO4 und 10,8 g Pb(0OCCH3)2 hinzu, tropft
dann unter Rühren und Stickstoffeinleitung eine Lösung von 4,78 g 2-Phenyl-2-thiazolin-5-on in 30 ml
THF hinzu und rührt noch 5 Minuten nach. Die anorganischen Salze v/erden abgesaugt, das Filtrat eingedampft
und der Rückstand mit Aceton behandelt, worauf 2-Phony 1-4-/2- (5~-hydroxy-8-chlor-thiochroman-4-on-2-yl)
-■äthyliden/--2-thiazolin-5-on vom F. 156 kristallisiert.
i) Man löst 8,3 g des vorstehenden Thiazolinons und 3,5 g Acetondicarbonsäure-monomethylester-monoamid in einem
Gemisch von 100 ml Pyridin und 34 ml DMF. Unter Stickstof feinleiten versetzt man mit 0,72 g NaH und rührt
unter weiterem Stickstoffeinleiten 2 Stunden. Anschließend gibt man O,96 g weiteres NaH hinzu und erhitzt zum
609812/1019
Sieden. Nach 20-minütigem Sieden gibt man nochmals 0,2 4 g NaH hinzu und kocht noch 30 Minuten. Nach dem
Abkühlen versetzt man mit Methanol, gießt auf ein Gemisch von Salzsäure und Eis und arbeitet mit Chloroform
auf. Man erhält ein amorphes Gemisch stereoisomerer 4-Thiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12-trihydroxy-7-chlor-1,11-dioxo-6-thianaphthacen-2-carboxamide.
Zur Epimerisierung an C...
wird das Rohprodukt in 100 ml Pyridin gelöst und unter Durciileiten von Scickstoff 3 Tage bei 20 stehengelassen,
Anschließend rührt man in ein Gemisch von Salzsäure und Eiswasser und extrahiert mit Chloroform.
Den nach Abdestillieren des Chloroforms gewonnenen Rückstand chromatographiert man zur Trennung des
"natürlichen" 6-Thiatetracyclins von dem "unnatürlichen" Anteil in Chloroform über Kieselgel, wobei
man 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-7-chlor-12ades-hydroxy-6-thiatetracyclin,
F. 255 erhält.
j) Man löst 2 g des vorstehenden 6-Thiatetracyclins in 100 ml DMF, versetzt mit 240 ml THF und dann unter
Rühren mit 1,2 g feinem NaH. Unter weiterem Rühren leitet man Sauerstoff durch die Lösung, wobei man in
der ersten Zeit etwa 0,4 ml Wasser mit einer Spritze unter die Oberfläche einspritzt. Nach 40 Minuten wird
das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure gerührt. Man extrahiert mit Äthylacetat, arbeitet auf, reinigt
chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel Chloroform) und erhält 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-7-chlor-6~thiatetracyclin,
F. 215 (aus Aceton).
609812/1019 BAD ORDINAL
Analog erhält man durch Spaltung der entsprechenden 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-6-thiatetracycline:
4-Des-dimethylainino-4-amino-6-thiate tr acyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino--7-f luor-6-thiatetracyclin
4 -Des -dime thy lamino-- 4 -amino-- 8- fluor- 6- thi ate tr acy elin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-fluor-6-thiatetracyclin
4-Des-diraethylaInino-4-amino-8-chlor-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-chlor-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-7~brom-6-thiatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-brom-6-thiatetracyelin
4-Des-diraethylamino-4~amino-9-brom-6-thiatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-7-trifluormethy1-6-thia-
tetracyciin
4-Des-dimethylamino-4~amino-8-trifluormethy1-6-thia-
4-Des-dimethylamino-4~amino-8-trifluormethy1-6-thia-
tetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-trifluormethy1-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-trifluormethy1-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-7-hydroxy-6-thiatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-hydroxy-6-thiatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-hydroxy-6-thiatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-7-methy1-6-thiatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-methy1-6-thiatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-methy1-6-thiatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-7-nitro-6-thiatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-nitro-6-thiatetracyelin
4-Des-dimethylamino~4-amino-9-nitro-6-thiatetracvclin
4-Des-dimethylamino-4,7-diamino-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4,8-diamino-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4,8-diamino-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-7-methylamino-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-methy.lamino-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-methylamino-6-thiatetracyclin
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^Des-dimethylamino-^amino-T-dimethylamino-ö-
thiatetracyclin
^Des-dimethylamino^-amino-S-dirnethylamino-e-
thiatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-9-dimethylamino-6-thiatetracyelin
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Des--dimethylainino~4-thiobenzamido-V-chlor-Sa-epi-ö-thiatetracyclin
durch Umsetzung mit Fluorsulfonsäuremethylester zum entsprechenden
S-Methyliminothioäther und anschließende Hydrolyse mit Salzsäure das 4-Des-dimethylamino-4-amino-7-chlor~
5a~epi-6-thiatetracyclin.
Das Ausgangsmaterial ist erhältlich, indem man bei der Chromatographie in Beispiel 1, Absatz i), die entsprechende
5a-epi-Verbindung isoliert und diese in 12a-Stellung
hydroxyliert.
Analog erhält man durch Spaltung der entsprechenden 4-Des--dimethylamino-4-thiobenzamido-5a-epi-6-thiatetracycline
die entsprechenden 4-Des-dimethylamirio-4-amino-5a-epi-6-thiatetracycline,
z.B.
4--Des~dimethylamino-"4~amino-8-nitro-5a-epi-6-
hhiatetracyelin
4 -Des -dime thy 1 amino- 4 --amino- 7 -dime thy !amino- 5 a-epi- 6-thiatetracyclin.
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Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-8-methoxy-6-thiatetracyclin
das 4-Desdimethylamino-4-amino-8-methoxy--6~thiatetracyclin.
Das Ausgangsmaterial ist wie folgt erhältlich:
3,5-Dimethoxyphenol wird mit Ν,Ν-Dimethylthiocarbamoylchlorid
in Gegenwart von Natriumhydrid in DMF zu 1-Dimethylaminothiocarbonyloxy-S,5-dimethoxybenzol
vom F. 77-78 umgesetzt. Dieses Produkt wird durch halbstündiges Erhitzen auf 270° zu 1-Dirnethylaminocarbonylmercapto-3,5-dimethoxybenzol
umgelagert, das im rohen Zustand durch 3-tägiges Stehen mit äthanolischem KOH zu 3,5-Dimethoxythiophenol vom Kp. 103 - 109°/
0,25 mm verseift wird. Umsetzung mit Glutaconsäuredi-.methylestez"
liefert 3- (3,5-Dimethoxyphenylmercapto) glutarsä-uredimethylester,
der mit Polyphosphorsäure bei 80 in 5 /7--Dimethoxy-thiochroman~4-on-2-essigsäuremethylester
vom F. 9 8 - 99° übergeführt v/ird. Die entsprechende freie Säure (F. 180 - 182°) v/ird über das
Chlorid und das Amid (F. 199 - 202°) in das entsprechende
Nibril (F. 123 - 12 4°) umgewandelt, das mit BBr3 in
5-Hydroxy-7-methoxy-thiochroraan~4-on-2-acetonitril
(F. 97 - 98°) gespalten wird. Analog Beispiel 1 erhält man daraus 5-Hydroxy-7-methuxy-thiüchroman-4~on-2-acetaldehyd
(F. 112 - 115°), 2-Phenyl-4-/I-(5-hydroxy-7-raethoxy-thiochroman~4-on-2-yl)--äthyliden/-2-thiazolin-5-on
(F. 97 - 99°), 4-Thiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro-3/10,12-trihydroxy-8-methoxy-1,11-dioxo-6-thianaphthacen-2-carboxamid
(Stereoisomerengemisch),
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-i 2a-
des-hydroxy-6-thiatetracyclin und schließlich durch Hydroxylierung 'l-Des-dimethylamino-'l-thiobenzainido-S-methoxy-6-thiatetracyclin
(F. 195 - 204°).
Analog erhält man:
^Des-dimethylamino-^amino^-methoxy-G-thiatetracyclin
4"Öes-dimethylamino-4-amino-7-äthoxy-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-äthoxy-6-thiatetracyclin
4~Des-dimethylamino-4-amino-9-äthoxy-6-thiatetracyclin
sowie die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen, z.B.
4"Des-dimethylamino-4-amino-8-methoxy-5a-epi-6-thiatetracyclin.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido^-acetamido-ö-thiatetracyclin
das 4-Desdimc? thy 1 amino- 4-amino- 7 -acetamido- 6 -thiatetracyclin.
Das Ausgangsmaterial ist erhältlich durch Umsetzung von 2-Nitro-5-methoxyphenol mit Ν,Ν-Dimethyl-thiocarbamoylchlorid
in DMF in Gegenwart von NaH zu 1-Dimethylaminothiocarbonyloxy-2-nitro-5-methoxyphenol
(F. 125 )/ Umlagerung durch halbstündiges Erhitzen auf 210 zu 1-Dimethylaminocarbonylmercapto-2-nitro-5-methoxypheiiol
(F. 101 ) , Verseifung mit wässerig-äthanolischer Natronlauge bei
20 zu 2-Nitro-5-methoxy~thiophenol (F. 87 ), Anlagerung
an Glutaconsäuredimethylester zu 3-(2-Nitro-5-methoxyphenylmercapto)-glutarsäuredimethylester
(F. 91°), Verseifung zur freien Säure (F. 165 - 166 ), Cyclisierung zu
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2- (S-Methoxy-S-nitro-thiochroman-'i-on-^-essigsäure
(F. 182 - 183°), Umwandlung in das Amid (F. 228 - 230°), Hydrierung an 5 %igem Pd-C in Methanol bei 20 und
Normaldruck zu S-Methoxy-S-amino-thiochroirian-'l-on-^-
acetamid (F. 195°), Acetylierung zu 5-Methoxy-8-acetamido-thiochroman-4-on-2-acetamid
(F. 228°), Umwandlung in das Nitril (F. 190 - 192°), Ätherspaltung zu 5-Hydroxy™
8-acetamido-thiochroman--4-on-2-acetonitril (F. 138 - 140°), Umsetzung zum Aldehyd und Kondensation mit 2-Phenyl-2-thiazolin-5-on
zu 2-Phenyl-4~/2-(5-hydroxy-8-acetamidothiochroman-4-on-2-yl)-äthyliden7~2-thiazolin-5-on,
Kondensation mit Acetondicarbonsäure-monomethylestermonoamid zu einem Gemisch stereoisomerer 4-Thiobenzamido-1,4,43,5,53,6,11,12a-oktahydro-3,10,12-trihydroxy-7-acetamido-1,11-dioxo-6-thianaphthacen-2-carboxamide,
Epimerisierung mit Pyridin zu 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-7-acetamido-12a-des-hydroxy-6-thiatetracyclin
und Hydroxylierung.
Analog erhält man
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-acetamido-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-acetamido-6-thiatetracyclin
sowie die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen, z.B. 4-Desdimethylamino-4-amino-7-acetamido-5a-epi-6-thiatetracyclin.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-S-methyl-T-chlor-e-thiatetracyclin
das 4-Des-dimethylamino-4-amino-5-methy1-7-ChIOr-O-thiatetracyclin.
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Das Ausgangsmaterial ist erhältlich durch Kondensation von 2-Chlor-5-methoxythiophenol und 2-Methylglutaconsäuredimethylester
zu 2-Methyl-3-(2-chlor-5-methoxyphenylmercapto)-glutarsäure, Cyclisierung zu 2-(5-Methoxy-8-chlor-thiochroman-4-on-2-yl)-propionsäure
(hei -der Cyclisierung entsteht auch etwas 3-Methyl-5-methoxy-8;- .
chlor-thiochroman-4-on-2-essigsäure, die chromatographisch
abgetrennt wird), aufeinanderfolgende Umwandlung in das
Säurechlorid, das Amid und das Nitril sowie Ätherspaltung zu 2· (5-lIyJroxy-3-chlor-thiochro;nan-4-on-2-yl)-prupioni-tril,
Umsetzung zum Aldehyd und Kondensation, mit 2-Phenyl-2-thiazolin-5-on
zu 2-Phenyl-4-/2"- (S-hydroxy-S-chlorthiochroman-4-on-2-yl)-propyliden/^-thiazolin-S-on,
Kondensation mit Acetondicarbonsäure-monomethylestermonoamid
zu einem Gemisch stereoisomerer 4^-Thiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12-trihydroxy-7~chlor-5-methyl-1,
11-dioxo-ö-thianaphthacen^-carboxamide, Epimerisierung
mit Pyridin zu 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-5-methy1-7-chlor-12a-des-hydroxy-6-thiatetracyclin
und Hydroxylierung.
Analog sind aus den entsprechenden in 5-Stellung alkylierten
Ausgangsstoffen erhältlich: . ...":■
4-Des-dimethylamino-4-amino-S-ä
tetracyclin
tetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5-n-propyl-7-chlor-6-thia-
tetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5-n-butyl-7-chlpr-6-thia-
4-Des-dimethylamino-4-amino-5-n-butyl-7-chlpr-6-thia-
tetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,S-dimethyl-T-chlor-e-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,S-dimethyl-T-chlor-e-thiatetracyclin
-■'..; -y'y,?. ßÄD ORtQINAL
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4-Des~dimethylamino-4-amino-5-methyl-5-äthyl-7-chlor- .
6-thiatetracyelin
4~Des-dimethylamino-4-amino-5, S-diäthyl-T-chlor-G-thiatetracyclin
4~Des-dimethylamino-4-amino-5, S-diäthyl-T-chlor-G-thiatetracyclin
sowie die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen. Beispiel 6
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Des~dimethylamino-4-thiobenzamido-6-methyl-6-aza-tetracyclin
(4-Thiobenz~ amido-1, 4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-6-methyl-1,1i-dioxo-ö-aza-naphthacen-^-carboxamid)
das 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-6-aza-tetracyc~
lin.
Das Ausgangsmaterial ist erhältlich durch Kondensation von 3-Amino-4-chloranisol mit Acetondicarbonsäuredimethylester
zu 4-OxO-S-IQe^oXy-S-ChIOr-1 ,4-dihydro-chinolin-2-essigsäurenethylester,
Hydrierung an 5 %iger Pd-Kohle in Dioxan bei 6 at und 60 zu 4-Oxo-5-methoxy-1,4-dihydrochinolin-2-essigsäuremethylester,
Umsetzung mit Dimethylsulfat in Natronlauge zu 1-Methyl-4-oxo-5-methoxy-1,4-dihydrochinolin-2-essigsäuref
Hydrierung an PtO^ in Methanol bei 20° und Normaldruck zu 1-Methyl-4-oxo-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-essigsäure,
Umsetzung über das Chlorid und das Amid zum Nitril, Aetherspaltung mit BBr3 zu !-.Methyl-^oxo-S-hydroxy-l^iS^
hydro-chinolin-2-acetonitril, Reaktion mit Raney-NickeJ. zu
l-Methyl-4»oxo-5.-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-acetaldehyd, Kondensation mit 2-Phenyl-2~thiazolin-5-on zu 2-Phenyl_4_[2-(1-methy1-4-oxo-5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-
chinolyD-äthylidenj^-thiazolin-ö-on, Kondensation mit Aceton-
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dicarbonsäure-monomethylester-monoamid zu 4-Thiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro-3,10,12-trihydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-ö-aza-naphthacen^-carboxamid
(Stereoisomerengeraisch) , Epimerisierung mit Pyridin zu 4-Des-dimethylamino^-thiobenzamido-G-methyl-^a-des-hydroxy-e-azatetracyclin
und Hydroxylierung.
Analog erhält man:
4--De 3-dimethylamine-4-amino-5-iiie thy 1-7-f luor-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-8-fluor-6-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-9-fluor-6-
azatetracyelin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-7-chlor-6-
azatetracyclin 4-Des-diInethylamino-4-amino-6-methyl-8-chlor-6-
azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methy1-9-ChIOr-O-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-7■-brom-6-
azatetracyelin
4-Des"dimethylamino-4-amino-6-inethyl-8-brom-6-
aζatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-i-9-brom-6-
azatetracyclin ■
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-7'-trif lubrmethyl-6:
azatetracyclin · '·:
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-8-trifiuormethyl^6-
azatetracyclin · · . ·
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-9-trifluromethyl-e-
azatetracyclin " -'...-..·-.
BAD ORIGINAL 609812/1019
4-Des-dimethylamine-4-amino-6-methyl-7-hydroxy~6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino~4-amino-6-methyl--8-hydroxy-6-
azatetracyelin
4-Des~dimethylamino-4-amino-6-methyl~9-hydroxy-6-azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methy1-7-methyl-Gaza
tetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-8-methyl-6-
asatritracyclin
4-Des -dimethylalnino-4-amino-6-methyl-9-methyl-6-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl~7-methoxy-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-ainino-6~methyl-8-methoxy-6-
azatetracyelin
4-De3-dimethylamino-4-amino-6-methyl-9~methoxy-6-
azatetracyelin
4~·Des"dimethylamirio-4-amino-6-methyl-7-äthoxy-6-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-8-äthoxy-6-
azatetracyclin
4-DeS"dimethylamino-4-amino-6-methyl-9-äthoxy-6-
azatetracyclin 4-Des-diiftethylamino-4-amino-6-methyl-7-nitro-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6~methyl-8-nitro-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-9-nitro-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamine-4,7~diamino-6-methyl-6-azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4,3-.diainiho-6-wethyl-6-•.
azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4,Q-diamino-e-methyl-G-azatetracyclin
&AD ORIGINAL
609812/1019
4 -Des -el ί me thy lam i no- 4 ·- amino- 6 - me thy I- 7 --methyl ami no- 6 -
azatetracyclin ... ....
4-Des-dimethylamino-4-amino--6-methyl'-8-'ine:t-hylaniiriO-6-
azatetracyclin · ■ ' -·■'■>
■■■>■■ 4-Des-dimeth7lamino-4-amino-6-methyl-9wme-thylamino-6-
azatetracyclin " ' ' * ■'■"-· .- ' -;;: ' ..-■■-■
4-De3-dirnethylamino-4-amino-6-methyl^7-uimetHy'iamino-6-azatetracyclin
... - -.-.■ ...■■ ··-...- . - -■ ·'
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyi~'8-dimethyiämino-5-azatetracyclin
-··.-..-■ .... .. ■·■·■· -,
4-De s-dime thy lami no-4--amino-6-me thy 1-9-dime thy lamino-6-azatetracyclin
-■ ' " - "'
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methy1-7-acetamido-6-azatetracyelirv
·' - '■ ' " · ~ " "
4-Des-dimethylamino-4-amino--6-inethyl'-8-aee'tkniido-6-azatetracyclin
' ■-■-■■■ ■ ■ ■■- ■■ .-
4 --De s-dime thy lamino- 4 -amino-- 6 -me thy 1- 9 -acetamido-6 axatetracyclin'
' " : '' " ■' " ' :' " " '
sowie die entsprechenden 5a1--epi-Vert>indnnge;n',' ζ .Β. ';
4-De s-dime thy lamino-'· 4 -amino-.S-methyl-Sa— epirö- -■■·-. '-'
azatetracyclin. ..: '·.··. ■;... ... ■ <
Beispiel 7 ■.-.". r.:-,:...'\ :-.γ.* ·..
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Des"dimethylamino-4-thiobenzamido-6-acety.l-G-axa-tetracyalin
· (-4'i-T..hiobenzaiaido-1
, 4 , 4a, 5 , 5a, 6 ,1 ! , 1 2a-oktahydro--3 ,10,1 2v.1.2attetrahydEOxy-6-acetyl-1
,1 1 -dioxo--6--aza-naphthacen~2-carbgxamid)-das·- *
4-Des -dime thy lamino -4 -amino- 6 -ace ty 1-6 <-aza^te tr acy elin.
Das Ausgangsmaterial ist erhältlich dur>eK iifydr.ierm.ng von
4-OxO-S-InBtITOXy-1 ,4-dlhydro'rchiiiQ-lin:r:2-iieäs_i:gsäüreraet:hylester
zu 4-Oxo-5-mathoxy-1 , 2 , 3 , 4-tetrah.y.drQ-riChinoltfi-2-ess
igsäuremethyles ter, Verseif uhg' zur ;ßEe"'ie"ri''-S'äure.', '-i-f*
609812/1019 ■ ÄAD ORiGtNAL
- * ■ 24A2829
Acetylj.ex'uiig zu l'-Acetyl~4~oxo~5-mefchoxy«L/2;3,4··- ■
tetraliydro-chinolin-2-essigsäure, Aetherspaltung mit
HBr/Esoigsfiure, -.Umsetzung;; in das Chlorid, Roiseroaifnd- Reduktion
zu l-Acetyl~4-oxo~5-hydroxy~l,.&;.3/4«£etraiiydrochinoiiu~2~acetaldehyd,
.Ko ad on-sat ion jnifr-2^Piienyl--2--tMazolin-5-on
au 2--Phony 1-4- [2--(l-acotyl-4-oxor.5>-4iydroxy~
1 y2 V 3 , 4-tetrakydro:-2--chinolyl) -atfeyrideny-^-tliiazbliri-5-on,
Kondensation mit Acetondicarbonsäure-monöriiethyle
s t er-^monoaiaid ζ tr 4 -Th i oben ζ amido--1;, 4,4a, S >
5 a, fr, 11 ,1 '2 oktahydrö-3,10,1
2-trihydroxy-6-acetyl-1, ii~di'öxo-6-a7.anap.ht.Iiacen-2-Gärbox'amid
(Stereoisoraerengemiscn) >
Epirnerisierung mit Pyridin zu 4-ües-dimethylaminö-4i~thiobenzamido-6-^aeetyl-1
äa-des-hydroxy-G-aza-teträcyclin : "'
und Hydroxylierung. ■ s : , γ - · :
Analog erhält man ' ■ - -*■
4-Des~dimethylarnino-4--amino-6-acetyl-7-f IuOr-1O- ' "
azatetracyclin · .' -.-■■·.·■ . ■■■- . "; :· ' ---·■■-
4-Des-dimethylamino-4~-amino~6-acetyl-~8-f lüor'-S-
azatetracyelin -"-" ' ' -''■'- >
;:
4-Des~diraethylamino-4~araino-6-acetyl-9-f luör-6-
azatetracyelin : : · ■· ■
4-Des-dimethylarnino-4-amino~6~acetyl-7-ehior-i6- ·' '
azatetracyclin - "■'
4-Des-dimethylamino-4-aIllino-6-acetyl-8-■chlόr-6" '■
aaa tetracyclin " .■-·-·'-.-■..-■ ...;■.-
4-De3-diraethyla:avino-4~amino-6"acetyl-9-chlor-6" ·
azatetraöyclin ■-'..- ' " .-■.-.....- - -■.■
609812/T019
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-7-brom-6i-
azatetracyclin
4-Des-dimethylaInino-4-aInino-6-acetyl-8-broIn·<-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-9-broπι-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-7-trifluormethyl-6'■
azatetracyclin 4_Des_(jiinethylamino-4--amino-6-acetyl-8-trifluormethyl-6-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-ainino-6-acetyl-9-trif luormethyl-6-
azatetracyclin ■
4-Des-dimethylaInino-4-amino-6-acetyl-7-hydroxy-6-
azatetracyclin -
4-De.ci-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-8-hydroxy-6-azatetracyclin
aζatetracyelin
4-Des-dimethylamirlO-4-amino-6-acetyl-7-Inethyl-6-
azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-8-πιethyl-6-
azatetracyclin 4-·DGs-dimethylamino-4--amino-6-acetyl-9-Inethyl-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylaInino-4-amino-6-acetyl-7-Inethoxy-6-azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-8-methoxy-·6-azatetracyclin
4-Des-dimethylaraino-4-amino-6-acetyl-9-methQxy-6-.
azatetracyclin -Des-dimethylamine-4--amino--6-acetyl-^-äthoxy-ö-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-aniino-6-acetyl-8-äthoxy-6-
azatetracyclin
4-Des-di.methylaInino-4-aιτιino-6-acetyl-9-äthoxy-6—
azatetracyclin
60981 ? / 1 0 1
2U2829
4-Des-dimethy!amino-4-amino-6-acetyl-7-nitro-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acety1-8-nitro-6-
azatetracyelin
4-Des-diraethy!amino-4-amino-6-acety1-9-nitro-6-
azatetracyclin ' 4-Des--dimethylamino-417-»cliamino-6~acetyl-6-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4,S-di
4-Des-dimethylamino-4,9-diamino-6~acetyl-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-7-methylamino-6-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-8~methylamino-6-
azatetracyelin
4-Des~dimethylamino-4-aminO~6-acetyl-9-methylamino-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-7-dimethylamino-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acety1-8-dimethylamino-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acety1-9-dimethylamino-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4~amino-6-acetyl-7~acetamido-6-
azatetracyelin 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acety1-8-acetamido-6-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acety1-9-acetamido-6-
azatetracyclin ,
sowie die .entsprechenden Sa-epi-Verbindungen, z.B.
4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-5a-epi-6-azatetracyclin,.
0 9 812/1019
Man erhitzt 550 mg 4-Des-dimethylamino-4-benzainido-5,5-dimethyl-e-reethoxy-G-oxatetracyclin
(4-Ben"zamido-T,4, 4a,
5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetranydroxy-8-methoxy-,
5-diraethyl-1 ,11"-dioxo-6-oxahaphthaceh-2-carböxämidj mit
ml Essigsäure und 10 ml 48 Sigcr Bromwasserstoffsaure
Stunden auf 90 /gießt auf Eis, wascht mit' Chloroform
und extrahiert mit n-Butanol. Nach Filtrieren über Kieselgel
o'rh"1 t '1IcIP. ^-Pc>;~''^iTnrithy.l?."ii.no""4~r:iT1inO""5 , 5—'diiflsfchyX—'
S-rnGthoxy-o-oxatetracyclin. " " :'
Das Ausgangsmaterial ist wie folgt erhältlichi'
a) Man suspendiert 120 g 2,4,6-Trihydroxyäcetophenon In
5,51 Chloroform, gibt 730 ml N/N-Dilsopropyl-äthyl-
arain und 334 ml Dimethylsulfat hinzu, rührt 24 Stunden
ο . ■ -.·.-!.·-■---···.
bsi 20 , arbeitet auf und erhält 2-Hydröxy-'4 /6-äi-
methoxyacetophenon, F. 74 - 76 . '
b) Zu einer Suspension von 28,6 g NaH in 7,3 g'Dime'thyicya-aessigsäur.-?äthylester
wird ein "GcmiscK, "aus "73 ,5 "g
2-IIydroxy-4 ,6-dimethoxyacetophenon, 260' g Dimethylcyaneosigsäuroäthylester
und 375 ml absolutem Dloxan unter Rühren bei 0 - 10° eingetragen. Man 'ef'hi'tzt
1 Stunde auf 80 , kühlt ab, "gießt "in Essigsaure, rührt
die. erhaltene Lösung in Eiswasser ein und erhält
2 , 2-Dime thyl-3 , 5--dioxo-5- (2-hydroxy-4 /o-dflnethoxyphenyl)
pentansäurenitril, F. 112 - 113°. .-,-.·..-
c) Man erhitzt 72 g des vorstehenden Nitrils mit 430 ml konzentrierter Schwefelsäure 1' Stunde'"auf'" '90 bis 100°,
gießt auf Eis und erhält 2- (1 -Carbamoy'I-1 -mfethyXathy 1) 5,7-dimethoxychromon,
F. 217 - 219°.
6 0 9 8 12/1019
" 34 " 2U2829
d) Hydrierung der vorstehenden Verbindung an-PdO auf'
BaSO4 " (2,5-%Ig) in Äthanol bei 20O; und Normaldruck
liefert 2- (1 -Cärbamöyl-I -methyläthyl) -5/7-dimethöxy-4-chroriianon,
F. 161 -'163°. Λ - ' ' = ' : ·■■■
e) Man rührt 24 g des vorstehenden Ketoamids mit 42,5 g
p-Toluolsulfochlorid in 600 ml Pyridin unter'Sti'ck- ■
stoff 16 Stunden bei 20 , gießt auf Eis und erhält 2- (1 -Cyan-1 -methyläthyl) -5 ,^-dimethoxy-^-chromanon, ' *
F. 170°. · ' " ' ■ " ■■■' - ■'■■'■ ··'··-■ '
f) Reaktion des vorstehenden Ketonitrüs mit BBr- in
Meth'ylenchiorld bei -50;bi5 -40° führt zu Ö-(1 -Cyan- '
1 -ITiG thy la thy 1) -5 -hydroxy- 7-me thoxy- 4 -ehr oraanon,
g) Umsetzung des' vorstehenden Mitri'ls mit Raney-Nickel "
führt zu 2- (T"Formyl-T-methyläthyl) -"'•5-hydroxy-7-iiriethoxy-4-chromänbn·/
F. "93"'··" 9 4 . ' ' ■-'-' : " ":
h) Roiiktion.des Aldehyds- mit 2~Phenyl-2-oxäzolin-5-on
führt zu 2-Phenyl-4-/2-methyl-2- (5-hydr'oxy-*7-methoxy-
)'-propyliden7-2-ÖxazOlin-'5"-on,
F. 147 - 149°.
i) Reaktion des vorstehenden Oxazolinons mit Acetondi—
carbonsäure-monomethylestef-monoäihid 'gibt -ein Gemisch
stereoisortierer 4-Benzamido-1 ,4,4a,5 ,5a.,6', 11,12a-oktahydrö~3
>10,i2-trihydroxy-8-methoxy-5,5-dimethy1-1,11-dioxo-e'-oxanaphthäceil^-caiboxamide,
F. 271 - 274 '.
j) C . .-Epimerisierung des vorstehenden Gemischs mit
Pyridin führt zu einem Gemisch von 4-Des-dimethylamino-4-benzamido-5
,5~diinethyl-8-methoxy-1 2a-des-hydroxy-6-oxatetracyclin
und dessen 5a-Epimeren, das chromatographisch an Kieselgel getrennt wird.
....... . , BAD OHfQINAL
609812/1019
- 35 - 2U2B29
k) 12a-Hydroxylierung von 4-Des-dimethylamino-4-bcnzamido-S^-dimethyl-S-itiethoxy-^a-des-hydroxy-6-oxatetracyclin
in Gegenwart von NaH in DMF/THF. liefert 4-Des-dimethylamino-4-benzamido-5,5-dimethyl-8-methoxy-6-oxatetracyclin.
Analog erhält man .
4-Des-*dimethylamino-4-amino-6-oxatetracyclin .
4-Oes-dimethy!amino-4-amino-7-fluor-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-fluor-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-fluor-6-oxatetracyclin
4-Des -dime thy lamino^-amino^-chlor-e-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-chlor-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-chlor-6-oxatetracyclin
4-■Des-dimethylamino-4-amino-7-brom-6-oxatetracyclin
4 -De s -dime thy iamino-4 -amino- 8 -brom- 6.-oxa tetracyclin 4--Des-dimethylaraino-4-amino-9-brom-6-oxatetracyclin . ■
4~Des-dimethylamino-4-amino-7-trifluormethyl-6-
oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-trifluormethyl-6-
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-trifluormethyl-6-
oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-trifluormethyl-6-
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-trifluormethyl-6-
oxatetracyclin ' , ..
4-Des-dimethylamino-4-amino-7-hydroxy-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino~8~hydroxy-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-hydroxy-6-oxatetracyc.lin
4~Des-dimethylamino-4-amino-7-methyl-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-methyl-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethy!amino-4-amino-9-methy1-6-oxatetracyclin
609812/10T9
^Des-dimethylamino-^amino-T-methoxy-e-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-methoxy-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-methoxy-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-7-äthoxy-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-äthoxy-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethy.1 amino-4-amino-9-äthoxy-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-7-nitro-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-nitro-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-nitro-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4,7-clianiino-6~oxatetracyclin |
4-Des-dimethylamino-4,8»dianixno-6-oxatetracyclin |
4-Des-dimethylamino-4,9-diamino-6~oxatetracyclin
4-Des-dimethy!amino-4-amino-7-methylamino-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-methylamino-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-methylamino-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-7-dimethylamino-6-oxa-
tetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-dimethylamino-6-oxa-
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-dimethylamino-6-oxa-
tetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-dimethylamino-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-dimethylamino-6-oxatetracyclin
4--Des-dime thy lamino- 4 -amino- 7-acetamido- 6 -oxate tr acy elin
4-Des-dimethylamino-4-amino-8-acetamido-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-9-acetamido-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethy1-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-7-fluor-6-
oxatetracyelin
4"Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-8-fluor-6-
4"Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-8-fluor-6-
oxatetracyclin .
4-Des-dimethylamino-4-amino-5/5-dimethyl-9~fluor-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-7-chlor-6-
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-7-chlor-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-8-chlor-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-8-chlor-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-9-chlor-6-
oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5 ,S-di'methyl-V-bröm-e-'
oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyi-8-brom-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyi-9~brdm-6-
oxatetracyclin ,
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethy1-7-trifluormethyl-
6-oxatetracyclin
4-Des-diruethylamino-4-amino-5/5-diinethyi-8-trif luormethyl-
6-oxatetracyclin 4-Des-dimethylarnino-4-amino-5 ,S-dimethyl-g-trif luormethyl-
6-oxatetracyclin 4-Des~dimethylamino-4-amino-5/5-dimethyi-7-hydroxy-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-ainino-5,5-dimethyl-8-hydroxy-6-
oxatetracycLin
4~Des-dimethylamino~4-amino-5 ,5--dimethy 1-9-hydroxy-6-
oxatetracyelin
4-Des--di:nethylamino~4-amino-5,5~dimethyl-7-methyl--6~
oxabetracyclin
4-Des-dime thy.1. amino-4-araino~5, 5-dimethy i-8-methyi-6-
oxatetracyclin
4-DeB~dimethylamino-4-amino-5,S-dimethyl-g-methyl-e-
oxatetracyclin · 4-Des-diniethylamino-4--amino-5 , 5-dimethyl-7-methoxy-6-
oxatetracyelin
4-De 3-d imethylamino-4-amino-5,5-dime thy1-9-methoxy-6-
oxatetracyclin ' '"
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-7-"äthöxy-6-
oxatetracyclin ' '
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl~8-äthoxy-6-oxatetracyelin
609812/ 10
4-Des-dimethylamino-4-amino-5, S-dimethyl-^-athoxy-e-
oxatetracyclin 4-Des"dimethylamino-4-amino-5,5-diiriethyl--7-nitro-6-
oxatetracyclin
4-De5-dimethylamino~4~amino-5,5-dimethyl-8-nitro~6-
oxatetracyclin 4~Des-dimethylamino~4-amino-5,5-dimethy1-9-nitro-6-
oxatetracyclin
4~Des-dimethylamino-4,7~diaraino-5,5-diEiethyl>-6-
oxatetracyclin
4~Des-dimethylamino-4, S-diaiaino-ö, 5-diißethyL~6-
oxatetracyelin
4-Des-dimethylaraino-4,9--diamino-5,5-di5B3thyl~6-
oxatetraeyclin 4-Des~dimethy lamirio-4-HmInO-S7S-UXnIe thyl-7-me thy lamino-6-
oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-cimino-5/5~dimethyl~8~methylamino~-6-
oxa te tr acy elin . ;.
4--Des~dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl~9-methylamino-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4~amino-5/5-dimethyl--7-dimethylamino-
6-oxatetracyclin -.'"·■--""'
4-Des-dimethylamino-4~amino~5,5-dimethyl-8-dimethylamino*
6-oxatetracyclxn 4-De3-dimethylamino-4~aminO"5,5-dimethyl-9--diinethylamino:
6-oxatetracyclin :
4-Des-dimethylamino-4"amino~5 ,S-dimethyl-V-act^tamido-G-
oxatetracyclin ' · ■
4-Des-dimethylamino-4-amino-5/5-dimethyl^8-acetaraido-6- "
oxatetracyclin - ;; · : · ■ ■ :-:
4-Des-dime thylamino- 4-3InXnO-S7S-UiItIe thy 1-9 -ace tamido-6-oxatetracyclin
sowie die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen, z.B.
Ö09812/1019
4-Des-dimethylamino-4-amino-5,5-dimethyl-8-methoxy~ .
Sa-epi-G-oxatetracyclin.
Beispiel 9 ...
Man erhitzt 552 mg 4-Des-dimethylamino-4-benzamido-8-methoxy-IO-O-methyl-6-thiatetracyclin
/J. 194 - 200°; erhältlich aus 5 ^-Dimethoxy-thiochroman^-on^-acetonitril
(vgl. Beispiel 3} über 5, 7-Dimethoxy--thiochroman-4-on-2-acetaldehyd
(F. 70 - 72°), 2-Phenyl-4-/2-(5,7-dimethoxy--thiochroraan-4-on-2-yl)
-äthyliden/^-oxazolin-5-on (F. 87 - 91°), 4-Benζamido-1,4,4a,5,5a76,11,12-oktahydro-3,12-dihydroxy-8,10-dimethoxy-i,11-dioxo-6-thianaphthacen-2-carboxamid
(Stereoisomerengemisch; F. 217 220 ) und 4~Des-dimethylamino-4-benzamido-8-methoxy-10-0-methyl-12a-des-hydroxy-6-thiatetracyclin7
mit 2 ml 48 %iger Bromv/asscrstot'fsäure und 3 ml Essigsäure 4 Stunden auf
90 , arbeitet analog Beispiel 8 auf und erhält 4-Des-dimethylamino-4-amino-8-methoxy-6-thiatetracyclin.
Analog erhält man aas -i-Des-diniethylaraino-^-benziaraicIo-?-
chlnr-10 -O~raet(jy l-G-thiatetracyclin-e, δ-dioxid [erhältlich
durch Oxydation von 5-inuthoxy-o-chlor-thiochroman.-4--on.-2-acetaniid
mit HO sum ontsprechenden SuIfcn (F. 192 - 193°)
und v/eltor übo\* G-L-I^t.boxy-S-chlor-thiochroinan-4-on-2-acetonitr!!-1,1-d.ioxid,
5~LIethoxy--8-chlor-thiochroman-4-on-2·-
iicetal'loiiyd-ljl-dioxid (F. .122 - 124°) und 2-Phenyl-4-[2-(5-riiothoxy~S-chlor~thiochronian~4»on-l,l-dioxid-2~yl)-äthyliden]-2-oxazolin-5-on
(F. 185°)] das 4~I)es--diinethylamino-4-amino-T-chlor-G-thiatetracyclin-G^-dioxid.
,
S098 12/1 0 19
Beispiel 10
Eine Lösung von 467 mg 4-Des-dimethylamino-4-forInamido-7-chlor-6-thiatetracyclin
(erhältlich aus 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-7-chlor-12a-des-hydroxy-6-thiatetracyclin
durch Solvolyse zur 4-Aminoverbindung, Formylierung zu 4-Des-dimethylamino-4-formamido~7-chlor-12a-des-hydroxy-6-thiatetracyclin
und Oxydation mit O_/NaH) in 20 ml Dioxan
wird mit 20 ml 6 η Salzsäure versetzt, 2 Stunden auf 50° erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Butanol extrahiert.
Man trocknet, dampft ein und erhält 4-D es-dime thy I amino-» Λ ~
amino^-chlor-e-thiatetracyclin-hydrochlorid, F. oberhalb
270°.
Beispiel 11
Beispiel 11
Man erhitzt 481 mg 7-Chlor-10-0-methyl-6-thiatetracyclin (4-Dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,12,12atrihydroxy~7-chlor-10-methoxy-1,1i-dioxo-6-thia-naphthacen-2-carboxamid)
mit 5 ml einer 40 %igen Lösung von HBr in Essigsäure 15 Minuten auf 100 , gießt in Wasser, extrahiert
mit n-Butanol und erhält nach üblicher Aufarbeitung 7-Chlor-6-thiatetracyclin
(4-Dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,1
2a--tetrahydro-7-chlor-1 ,1 1-dioxo-6-thianaphthacen-2-carboxamid),
F. 216 - 217°.
Das Ausgangsmaterial ist herstellbar aus 5-Methoxy-8-chlorthiochroman-4-on-2-acetonitril
über S-Methoxy-S-chlor-thiochroman-4-on-2-acetaldehyd,
2-Phenyl-4-/2^- (5-methoxy-8-chlor-thiochroman-4-on-2-yl)-äthyliden7~2-thiazolin-5-on
(F. 164 - 166 ) 4~Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-7-chlorlO-O-methyl-^a-des-hydroxy-ö-thiatetracyclin
(2 Epimere, chromatographisch getrennt; F. 244 - 246° und F. 206°),
4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-7-chlor-10-0-methyl-6-thiatetracyclin
(F. 252 ; aus dem hochschmelzenden Epimeren
9 812/1019
mit Pyridin) und 4HDes-dimethylamino-4-amino-7*-chlor-1Q-O-methyl-6-thiatetracyclin.
Beispiel 12 ,
Analog Beispiel 11 erhält man aus 5 ,S-Dimethyl-S-niethoxy-10-0-methyl--6-oxatetracyclin
(4-Dimethylamino-i ,4,4a,5,5a,
6,11,12a-oktahydro-3,12,12a-trihydroxy-8,10-dimethoxy-i,11-dioxo--6-toxa-naphthacen~2-carboxamid)
mit HBr in Essigsäure das 5 , S-Di:"^thyl-8-nnethoxy--6-i~!X.?.-tctracyclin .
Das Ausgangsmaterial ist erhältlich durch Umsetzung von
2-(1-Cyan-i-methyläthyl)-5,7-dimethoxy-4-chromanon mit
Raney-Nickel zu 2-(1-Formyl-1-methyläthyl)-5,7-dimethoxy-4-chroraanon
(F. 9 7 - 9 8°) , Reaktion mit 2-Phenyl-2-thiazolin-5-on zu 2-Phenyl-4-_/2-inethyl-2- (5/7-dimethoxy-chroman-4-on-2~yl)-propyliden7-2-thiazolin-5~on
(F, 159 - 150°), Reaktion des Thiazolinons ra.it Acetondicarbonsäure-monomethylester-monoamid
zu einem »Gemisch von 4-Thiobenzamido~1 / 4, 4a,
5,53,6,11 ,1 2a--oktahydro-3,1 2-dihydroxy~8 ,10-dimethoxy~
1,11-dioxo-ö-oxa-naphthacen-Z-carboxamiden, Epimerisierung
mit Pyridin und chromatographische Trennung, Hydroxylierung des erhaltenen 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-5,5-dimethyl~8-methoxy-10-0~methyl-1
2a-des-hydroxy-6-"-oxa-tetracyclins zu 4-Des-'dimethylamino--4--thioben.zamido-5,5-dimethyle-methoxy-IO-O-methyl-e-oxa—tetracyclin,
Abspaltung der Thiobenzoylgruppe analog Beispiel 1, wobei 4-Des-dimethylamino-4-amino-5,S-dimethyl-S-methoxy-IO-O-methyl-e-oxatetracyclin
(Hydrobromid, F. über 300°) entsteht, und
Methylierung analog Beispiel 18.
609812/1019
Zu einer Lösung von 538 mg 4-Des-dimethylamino-4-benzamido-8~methoxy-6-thiatetracyclin
/erhältlich aus 5-Hydroxy-7~ methoxy-thiochroman-4-on-2-acetaldehyd über 2-Phenyl-4-/2-(5"hydroxy-7-]Tiethoxy-thiochroman-4-on-2-yl)
-äthyliden/~2-oxazolin-5-ün, 4-Benzamido--1 ,4/4a ,5,5a,6,11 ,1 2a-oktahydro-3,10,12-trihydroxy-8-methoxy-1,1i-dioxo-6-thianaphthacen-2-carbox,amid
(Stereoisomerengemisch) und 4-Des-dimethylamino-
~' ο ~T\
iuecrsicyelin
(F. 235 - 239°2_7 und 350 mg 1 ,8--ßis-dimethylamino-naphthalin
in 100 ml TKF gibt man 0,5 g Triäthyloxonium-tetrafluoroborat
und rührt unter Stickstoff 48 Stunden bei 20 . Der gebildete O-Äthyl-iminoäther wird analog Beispiel 1 hydrolysiert.
Man erhält 4-Des-dimethylamino-4-amino-8-Inethoxy-6vthiatetracyclin.
Analog erhält man aus 4-Des~dir:iethylamino-4-benzainido~-7-chlor-6-thiatetracyclin
/_ erhältlich aus 5~Methoxy-8-chlor-thiochroman-4-on-2-acetaldehyd
über 2-Pheny 1-4-/2"-(5-methoxy-8 -chlor-thiochroman-4-on-2-y.l) -äthyliden/-2-oxazolin~5~on
(F. 169 - M0°)J das 4-Des-dimethy.l amino-4-amino~7-chlor-6-thiatetracyclii>hydrcc.hlorid,
F. oberhalb
Eine Lösung von 100 rag 7-Chlor-IO-O-benzyl-b-thiatetracyclin
(10-J3enzyloxy-4-dimehhylaminO"1 ,4, 4a, 5 ,5a ,6 ,11 ,12aoktahydro-3
/12,1 2a-brihydroxy-7-chlor-1 ,11 --dioxo-6-thianaphthacen~2-carboxaittid)
in 25 ml Methanol wird bei 20° und 1 at an 50 mg 5 %iger Pd-Kohle bis zum Ende der EL·-
Aufηahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält
7-Chlor~6-thiatetracyclin, F. 216 - 217°.
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Analog erhält man aus 5,S-Dimethyl-e-benzyloxy-IO-O-benzyl-6-oxa-tetracyclin
/erhältlich durch Reaktion von 2- (1-Carbamoyl-i-iP.ethyläthyl) -5 ,7-dimethoxy-4~chromanon
mit HBr/Essigsäure zu 2-(1-Carbamoyl-i-methyläthyl)-5,7-dihydroxy-4-chromanon,
Benzylierung, Umwandlung in das Nitril, Reaktion mit Raney-Nickel zu 2-(1-Formyl-1-methyläthyl)-5,7-dibenzyloxy-4-chromanon,
Kondensation mit 2-Phenyl-2-thiazolin-5-on zu 2-Phenyl-4-/2-methyl-2-(5,7-dibenzyloxy-chroman-4-on-2-yl)-propyliden/^-thiazolin-5-on,
Kondensation mit Acetondicarboiisäure-monomethylestermonoamid
und anschließende Epimerisierung mit Pyridin zu 4-Des-dimethylamino-4-thiobenzamido-5,5-dimethyl-8-benzyloxy-10-0-benzyl-12a-des-hydroxy-6-oxatetracyclin
sowie 12a-Hydroxylierung, Abspaltung der Thiobenzoylgrup'pe
und Methylieruncj/ das 5 ,S-Dimethyl-S-hydroxy-G-oxatetracyclin.
Ein Genisch von 523 mg N,„. -tert.-Butyl-7-chlor-6-thiatetracyclin,
10 ml 4 8 %iger HBr und 15 ml Essigsäure wird 15 Minuten auf 100 erwärmt. Nach dem Aufarbeiten mit
Wasser und n-Butanol erhält man 7-Chlor-6-thiatetracyclin, F.216-217°.
Das Ausgangsmaterial ist erhältlich durch Kondensation von 2-Phcny1-4-/2-(S-hydroxy-S-chlor-thiochroman^-on-^-
yl) -äthylidori/ -2-thiazolin-5-on mit Acetondicarbonsäuremonomethylester-mono-N-tert.-butylamid
zu einem Gemisch stereoisomerer 4-Thiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,IO
-12-trihydroxy-7-chlor-1,11-dioxo-6-thia-
naphthacen-2-N-tert.-butyl-carboxamide t Epimerisierung mit
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Pyridin zu N ,?, -tert.-Butyl^-des-dimethylaminoM-thiobenzamido~7-chlor-12a-des-hydroxy-6-thiatetracyclin/
Hydroxylierung zu N .„« -tert. -ButylM-des-dimethylamino-^-
thiobenzamido-V-chlor-ö-thiatetracyclin, Reaktion mit Fluorsulf
onsäure-methylester zum Methyliminothioäther, Hydrolyse zur 4-Aminoverbindung (analog Beispiel 1) und Methylierung
analog Beispiel 18.
Man löst 200 mg 7-Chlor-12a-des-hydroxy-6-thiatetracyclin
in 150 ml Methanol und gibt unter Rühren eine Lösung von 175 mg Cer(III)chlorid in 85 ml Methanol hinzu. Das erhaltene
Gemisch wird mit 2,35 ml einer Pufferlösung (hergestellt aus 38,3 ml 0,1 η NaOH und 61,7 ml einer wässerigen Lösung,
die pro Liter 7,505 g Glycin und 5,85 g NaCl enthält) versetzt. Anschließend leitet man 12 Stunden lang Sauerstoff
ein, konzentriert die Lösung auf etwa 50 ml, arbeitet mit Salzsäure und Chloroform auf und erhält 7-Chlor-6~thiatetracyclin,
F. 216 - '217°.
Das Ausgangsmaterial ist herstellbar aus 4-Des-dimethylamino-4™thiobenzamido-7-chlor-i2a~des-hydroxy-6-thiatetracyclin
durch Hydrolyse zu 4-Des-dimethylamino-4-amino-7-chlor-12a-des-hydroxy-6-thiatetracyclin
und nachfolgende Methylierung.
Man erhitzt 467 mg 6-Acetyl-6-azatetracyclin mit 10 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure und 15 ml Essigsäure 6 Stunden
auf 90°, wäscht mit Chloroform und extrahiert mit n-Butanol. Nach Filtrieren über·Kieselgel und Eindampfen
erhält man 6-Azatetracyclin.
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Analog erhält man aus den entsprechenden 6-Acetylverbindungen:
5a-Epi-6~azatetracyclin
4~Des-dimethylamino-4-amino-6-azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-amino-5a-epi-6-azatetracyclin.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 439 mg 4-Des-dimethylamino~4-amino-7-chlor-6-thiatetracyclin
(erhalten nach Beispiel 1) in ml Methanol gibt man 400 mg Natriumcyanborhydrid, 0,5 ml
%ige wässerige Formaldehydlösung und etwas Natriumsulfat
und rührt 30 Minuten bei 20 , Anschließend wird Chloroform
zugegeben, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7-Chlor-6-thiatetraeyclin,
F. 216 - 217°.
Analog sind durch Methylierung erhältlich:
S-Methyl-V-chlor-ö-thiatetracyclin
S-Äthyl-^-chlor-ö-thiatetracyclin
5--n-Propyl-7-ch.!.or-6--thiatetracyclin
5--n~Butyl-7-chlor-6~thiatetracyclin 5,5-Dirne thyl-7~chlor-6-thiatetracyclin.
S-Methyl-S-äthyl-^-chlor-ö-thiatetracyclin
5,S-Diäthyl-^-chlor-G-thiatetracyclin
6-Thiatetracyelin
7-Fluor-6-thiatetracyclin
8-Fluor~6~thiatetracyclin
9-Fluor-6-chiatetracyclin
e-Chlor-ö-thiatetracyclin
g-Chlor-ö-thiatetracyclin
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7-Brora-6-thiatetracyclin
S-Brom-ö-thiatetracyclin
9-Brom-6-thiatetracyclin
7-Trifluormethyl-e-thiatetracyclin
8-Trifluormethy1-6-thiatetracyclin
9-Trifluormethy1-6-thiatetracyelin
7 -nydroxy-6- thia tetracyclin 8-Hydroxy-6-thiatetracyelin
g-Hydr.oxy-ö-thiatetracyclin
7 -I-Iothyl-G- thiatetracyclin
e-Methyl-ö-thiatetracyclin
9-Methy1-6-thiatetracyelin
3-Methoxy-6-thiatetracyclin 9-Methoxy-6-thiatetracyclin
7-Äthoxy-6-thiatetracyclin e-Äthoxy-e-thiatetracyclin
9-Äthoxy-6-thiatetracyclin 7-Dimebhylamino-6-thiatetracyclin
8-Dimethylamino-6~thiatetracyelin
9-Diinethylamino-6-thiatetracyclin
7-Acetamido-6"thiatetracyclin
8-Acetamido-6-thiatetracyelin
9-Acetamido-6-thiatetracyelin
6-Methyl-6-a2;atetracyclin
6-Me thy1-7-fluor~6-azatetracyclin
e-Methyl-S-fluor-G-azatetracyclin
e-Methyl-g-fluor-S-azatetracyclin
6-Methy1-7-chlor-6-azatetracyclin
S-Methyl-S-chlor-e-azatetracyclin
6-Methy1-9-chlor-β-azatetracyclin
6-Methyl-7-brom-6-azatetracyclin
6-Methyl-8-brom-6-azatetracyclin
6-Methy1-9-brom-6-azatetracyclin
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6-Me thy 1-7-tr i fluorine thy 1-6-azatetracyclin
6-Me thy 1-8-tr if luormethy1-6-azatetracyclin
6-Methy1-9-trifluormethy1-6-azatetracyclin
6-Methyl-7-hydroxy-6-azatetracyclin
6-Methyl-8-hydroxy-6-azatetracyclin 6-Methy1-9-hydroxy-6-azatetracyelin
6-Methy1-7-methy1-6-azatetracyclin
6-Methyl-8-methy1-6-azatetracyclin
6-Methy1-9-methy1-6-azatetracyelin
6-Methyl"7-methoxy-6-azatetracyelin
ö-Methyl-S-methoxy-ö-azatetracyclin
6-Methy1-9-methoxy-6-azatetracyelin
6-Methyl~7-äthoxy-6-azatetracyclin
6-Methy1-8~äthoxy-6-azatetracyelin
6-Methy1-9-äthoxy-6-azatetracyclin
6-Methy1-7-dimethy1amino-6-azatetracyelin
6-Methy1-8-dimethylamino-6-azatetracyelin
6-Methy1-9-dimethylamino"6-azatetracyclin
6-Methyl-7-acetamido-6-azatetracyclin
6-Methy1-8-acetamido-6-azatetracyclin
6-Methy1-9-acetamido-6-azatetracyclin
6-Acety1-6-azatetracyelin
6-Acetyl-7-fluor-6-azatetracyclin
6-Acetyl-8-fiuor-6-azatetracyclin
6-Acety1-9-fluor-6-azatetracyclin
6-Acety1-7-chlor-6-azatetracyelin
6-Acety1-8-chlor-6-azatetracyclin
6-Acety1-9-chlor-6-azatetracyelin
6-Acetyl-7-brom-6-azatetracyclin
6-Acety1-8-brom-6-azatetracyclin
6-Acety1-9-brom-6-azatetracyelin
6-Acety1-7-trifluormethy1-6-azatetracyclin
6-Acety1-8-trifluormethy1-6-azatetracyelin
6-Acety1-9-trifluormethy1-6-azatetracyclin
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G-Acetyl-V-hydroxy-ö-azatetracyclin
G-Acetyl-S-hydroxy-G-azatetracyclin
6-Acety1-9-hydroxy-6-azatetracyelin
e-Acetyl-V-methyl-ö-azatetracyclin
6-Acety1-8-methy1-6-azatetracyelin
6-Acetyl-9-methyl-6-azatetracyclin
e-Acetyl-T-methoxy-ö-azatetracyclin
6-Acetyl-8-methoxy-6-azatetracyclin
6-Acety^l-9-me thoxy-6-azatetr acyclin
G-Acetyl-T-äthoxy-ß-azatetracyclin
6-Acetyl-8-äthoxy--6-azatetracyclin
e-Acetyl-D-äthoxy-e-azatetracyclin
e-Acetyl-T-dimethylamino-e-azatetracyclin
6-Ace ty 1-8-dime thy lainino-6-a za tetracyclin
6-Acety1-9-dimethylamino-6-azatetracyelin
e-Acetyl-T-acetamido-e-azatetracyclin
ö-Acetyl-S-acetainido-e-azatetracyclin
e-Acetyl-g-acetamido-ö-azatetracyclin
6-Oxatetracycliri
T-Fluor-ö-oxatetracyclin
S-Fluor-e-oxatetracyclin
9-Fluor-6-oxatetracyelin
7-Chlor-6-oxatetracyclin e-Chlor-ö-oxatetracyclin
9-Chlor-6-oxatetracyelin
T-Brom-ö-oxatetracyclin 8-Brom-6-oxatetracyclin
9-Brom-6~oxatetracyclin 7-Trifluormethyl-6-oxatetracyclin
S-Trifluormethyl-ö-oxatetracyclin
9-Trifluormethy1-6-oxatetracyclin
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7-Hydroxy-6-oxatetracyclin
8-Hydroxy-6-oxatetracyelin
9-Hydroxy-6-oxatetracyclin 7-Methyl-6-oxatetracyclin
8-Methy1-6-oxatetracyelin
9-Methyl-6-oxatetracyclin
7-Methoxy-6-oxatetracyelin
8-Methoxy-6-oxatetracyclin 9-Methbxy-6-oxatetracyelin
7-Äthoxy-6-oxatetracyelin
8-Äthoxy-6-oxatetracyelin
9-Äthoxy-6-oxatetracyelin
7-Dimethylamino-6-oxatetracyclin
8-Dimethylamino-6-oxatetracyelin
9-Dimethylamino-6-oxatetracyclin
7-Acetamido-6-oxatetracyelin
8-Acetamido-6-oxatetracyclin
9-Acetamido-6-oxatetracyclin 5,5-Dimethyl-6-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-7-fluor-6-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-8-fluor-6-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-9-fluor-6-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-7-chlor-6-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-S-chlor-ö-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-7-brom-6-oxatetracyclin
S^-Dimethyl-S-brom-ö-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-9-brom-6-oxatetracyclin 5,5-Diraethyl-7-trif luormethyl-6-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-8-trifluormethyl-ö-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-9-trifluormethyl-ö-oxatetracyclin
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5,S-Dimethyl-^-hydroxy-ö-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-e-hydroxy-ö-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-9-hydroxy-6-oxatetracyclin 5, S-Dimethyl-^-methyl-G-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-S-methyl-ö-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-9-niethyl-6-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-T-methoxy-ö-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-S-methoxy-ö-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-9-methoxy-6-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-V-äthoxy-ö-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-S-äthoxy-G-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-9-äthoxy~6-oxatetracyclin 5!S-Dimethyl-V-dimethylamino-e-oxatetracyclln
5, S-Dimethyl-e-dimethylartiino-G-oxatetracyclin
S/S-Dimethyl-g-dimethylamino-e-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-T-acetamido-ö-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-S-acetamido-ö-oxatetracyclin
5, S-Dimethyl^-acetarrtido-e-oxatetracycliri
sowie die entsprechenden Sa-epi-Verbindungen, z.B.
7-Ch.lor-· 5a-epi-6- thiatetracyclin S-Methoxy-Sa-epi-ö-thiatetracyclin
7-Dimethylamino-5a-epi-6-thiatetracyclin
7-Acetamido-Sa-epi-6-thiatetracyclin
G-Methyl-Sa-epi-ö-azatetracyclin
ö-Acetyl-Sa-epi-ö-azatetracyclin
5,S-Dimethyl-S-methoxy-Sa-epi-ö-oxatetracyclin.
Beispiel 19
Man löst 439 mg 4-Des-dimethylamino-4-amino~7-chlor-6~
thiatetracyclin und 0,5 ml 35 %ige wässerige Formaldehydlösung in 80 ml Methanol, gibt 100 mg 5 %ige Pd-Kohle hinzu
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und hydriert bei 20° und Normaldruck bis zur Sättigung. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 7-Chlor-6-thiatetracyclin,
F. 216 - 217
Analog erhält man mit den entsprechenden Aldehyden bzw. Ketonen:
^Des-dimethylamino-^diathylamino-V-chlor-o-
thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-di-n-propylamino-7-chlor-6-
thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-diisopropylamino~7-chlor-6-
thiatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-di-n-butylamino-7-chlor-6-
thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-diisobutylamino-7-chlor-6-
thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-di-sek.-butylamino-7-chlor-6-thiatetracyclin.
a) Man löst 476 mg 4-Des-dimethylamino-4-amino-7-chlor-6-thiatetracyclin-hydrochlorid
(erhalten nach Beispiel 1) in 20 ml Ameisensäure, gibt 0,95 g Ameisensäure-essigsäureanhydrid
und 70 mg Natriumformiat hinzu und rührt
24 Stunden bei 20 . Nach dem Eindampfen erhält man 4-Des-dimethylamino-4-formamido-7-chlor-6-thiatetracyclin.
b) Man rührt 467 mg 4-Des-dimethylaInino-4-formamido-7-chlor-6-thiatetracylin
mit 400 mg Natriumcyänborhydrid in 80 ml Methanol eine Stunde bei 20°, arbeitet mit ver-
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dünnter Salzsäure und Chloroform auf und erhält 4-Desdimethylamino-4-methylaInino-7-chlor-6-thiatetracyclin.
Analog erhält man durch aufeinanderfolgende Acylierung und Reduktion entsprechende 4-Des-dimethylamino-4-alkylamino-6-thia-,
-6-aza- und -6-oxatetracycline und die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen. insbesondere:
4~Des-dimethylamino-4-methylamino-5-methyl-7~chlor~6-
thiatetracyclin
4-Des~dimethylamino-4-methylamino-5-äthyl~7-chlor~6-
4-Des~dimethylamino-4-methylamino-5-äthyl~7-chlor~6-
thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino~4-methylamino-5-n~propyl-7-chlor~6-
4-Des-dimethylamino~4-methylamino-5-n~propyl-7-chlor~6-
thiatetracyclin
4-Des~dimethylamino-4~methylamino-5-n-butyl-7-chlor-6~
4-Des~dimethylamino-4~methylamino-5-n-butyl-7-chlor-6~
thiatetracyclin
4-Des~diinethylamino-4~methylamino-5,5-dimethyl-7-chlor-6-
4-Des~diinethylamino-4~methylamino-5,5-dimethyl-7-chlor-6-
thiatetracyclin
4-Des-dimethylaInino-4-InethylaInino-5-Inethyl-5-äthyl-7-chlor-
4-Des-dimethylaInino-4-InethylaInino-5-Inethyl-5-äthyl-7-chlor-
6-thiatotracyclin
4~Des-dimethylamino-4~mathylamino-5,5-diäthyl-7-chlor-6-thiatetracyclin
4~Des-dimethylamino-4~mathylamino-5,5-diäthyl-7-chlor-6-thiatetracyclin
4-Des-diMethylaraino-4~methylamino-6-thiatetracyclin
4-Des-diInethylaraino-4-methylamino-7-fluor-6-thiatetracyclin
4-Des~diiaethylamino-4-methylamino-8-fluor-6-thiatetracyclin
4-Des-diraethylamino-4-methylamino-9~fluor-6-thiatetracyclin
4-Des~dimethylaraino~4-raethylamino-S-chlor-G-thiatetracyclin
4-Des-.diIaethylamino-4-methylalτ^ino-9-chlor-6-thiatetracyclin
4-Des~dimethylamino-4-methylamino-7-brom-6-thiatetracyclin
4-Des-dilnethylamino-4-lnethylaraino-8-brom-6-thiatetracyclin
4-Des~dimethylamino-4-methylamino-9-brom-6-thiatetracyclin
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4-Des-climethylaraino-4~raethylaniino-7-trifluormethyl-6-
thiatetracyclin
4-Des~dimethylamino-4-methylamino-8-trifluormethyl-6-
thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino~9-trif luoi*methyl-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino~4~methylamino-7-hydroxy-6-thiatetracyclin.
4-Des-dimethylamino-4-methylaraino-8~hydroxy-6-thiatetra-
' cyclin 4-Des-dimethylaraino-4-methylamino~9-hydroxy-6-thiatetra-
cyclin 4-Des-dimethylamino«4-methylaraino~7~methyl-6-thiatetra-
cyclin 4-Des-dimethylamino-4-methylamino-8-methyl~6-thiatetra-
cyclin 4-Des-diraethylaiTiino--4-methylainino~9-methyl~6~thiatetracyclin
4-Des~dimet hy lamino-4-inet hy laraino- 3- met hoxy-6-thia tetracyclin
4-DeS"dilIlethylamino-4-nlethylaraino-9-methoxy-6-thiatetra-
cyclin 4~Des-dimethylamino-4-mothylainino-7~äthoxy-6-thiatetra-
cyclin 4-Des-dimethylamino-4-methylamino"-8-äthoxy-6~thiatetx*a-
cyclin 4-Des~diHS thylamino-4-methylaraino-9-äthoxy-6-thiatetra-
cyclin 4-Des-diraethylamino~4~-inethylainino--7«-diniethylaminO"-6-
thiatetracyclin
4-Des~dimethylamino-4-methylamino-S-dimethylamino-6-
thiatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-methylamino-9-dimethylamino-6-thiatetracyelin
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2U2829
4~Des»dirüöthylaaino-4~methylamino--7-acetamido-6-thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino~4-raethylamino-3-acetamido-6-
thiatetracyclin 4-Des~dimethylaraino-4-methylaraino-9-acetamido-6-
thiatetracyclin
4-Des-dimethylamino~4-methylaraino~6~methyl~6-azatetra-
cyclin 4-Des-.dimethylaraino-4-methylamino-6~methyl-7-fluor-6-
, azatetracyclin -i-Dos-dii-ict hy lanino-- 4- r.o t hy latino- β-met hy I-B- fluor- 6-
azatefcracyclin 4-Des~dimethylaraino-4~methylaraino-6'~methyl-9-fluor-6-
azatetracyelin
4-Des-dimet hy lamino-4-met hy lamino-6-met hy 1-7-chlor-G-
azatetracyclin 4«-Des-dimetliylamino-4-methylamino-6-rnethyl-8-chlor-6-
azatetracyclin
4-Des-dimothylamino-4-methylawino-6-methyl-9-chlor-6-
azatetraoyclin
4~DeG-dimethylaminO"4"rnethylaaino~6-rnethyl--7-biOm~6-
azatetracyelin 4-Des-dimethylamino~4-methylamino-.6~-methyl-8-bi'om-6-
azatotracyclin
4-3)es-dimethylaiaino~4-reQthylamino-6-inethyl-9-brora-G-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-methylainino~6-methyl-7-trif7.uoi'-
raethyl-6~azateti*acyclin
4-Des~diiaethylataino-4»methylanino~6-rfiethyl-3-trif luor-
methyl-6--azatetracyclin
4-Des-dimethyla!nino-4-raethylamino-6-methyl-9-trif luor-
methyl-6-azatetracyclin
4-Des-diniethylainino-4-methylawinO"-6~methyl-7-hydroxy-6
azatetracyclin
4~Des-diin©thylamino-4-methylamino-6-methyl-8-hydroxy-6
azatetracyclin
»AD 609812/1019
4--Des»dimet hy larnino~4-methylamino-6-inethyl-9-hydroxy-·
6-azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-6-methyl~7-methyl-6-
azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylainino-6-methyl--8--inethyl-6~
azatetracyclin
4-Des-diraethylamino-4~methylaraino~6-methyl~9-methyl-6~
azatetracyelin
4-Des»dimethylamino-4~methylamino-6»methyl-7~methoxy--6
. azatetracyclxn
azatetracyelin
4-Des~dimethylaraino-4~methylamino-6-methyl-9-methoxy-6-
azatetracyelin
4-fies-diinethylamiao~4-methylaraino-6-methyl-7-äthoxy-6-
azatetracyclin
4_Des-dimethylamino~4--raethylamino~6-inethyl~8-äthoxy-6--
azatetracyclin
4--Des~dimethylaraino-4-methylainino-6-methyl-9-äthoxy-6-
azatetracyclin
4~DGs--diraethylamino-4-methylamino-6-methyl-7~dimethylamino-
6-azatetracyelin
4"·Des-diI.lethylamino-4-nethylaInino-6-raethyl-8-dimethylaInino-
6-azatetracyelin
4"Dös-.dimethylamino-4-methylaraino~6-methyl-9-dirfiethylainino-
6-azatotracyclin
4-Des-diriiethylamino~4-raethylamino-6-methyl-7-acetamido-
6-azatetracyelin
4-DGS~dimethylai!iino-4-methylamino~6-methyl-8-acetamido~
6-azatetracyelin
4~Des«dimethylainino~4-methylamino-6-methyl-9-acetamido-6-azatetracyclin
4-Des-diraethylamino-4-raethylamino-6-·acetyl-6-azatetracylin
4-Des~diniethylaraino-4-methylainino-6-acetyl~7-fluor-6-azatetracyclin
609812/1019
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-6-acety1-8-fluor-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-methylamino-6-acety1-9-fluor-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethy lamino-4-inethy lamino-6-acety l-7-chlor-6-
azatetracyclin 4~Des-dimethylamino-4~methylamino-6-acety1-8-chlor-6-
azatetracyclin 4-Des-diraethylaraino-4-raethylamino-6-acetyl-9»chlor-6-
azatetracyclin
4-Des~dimethylamino-4-methylamino-6-acety1-7-brom-6-
azatetracyclin 4„Des-dimethylaraino-4-methylamino-6-acetyl-8-brom-6-
azatetracyelin
4-Des-diraethylaraino-4-raethylamino-6-acetyl-9~brom-6-
azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-inethylamino-6-acetyl-7-trifluor-
methyl-6-azatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-InethylaInino-6-acetyl-8-trifluor-
raethy1-6-azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-methylaMino-6-acetyl-9-trifluor-
raethyl~6-azatetracyclin
4-Deö-dimethylanlino''4-Illethy !amino- 6-acety 1-7- hydroxy-6-
azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4~raethy!amino-6-acety1-8-hydroxy-6-
azatetracyclin 4-DeS"dimethylaInino-4"methylamino-6-acety l-9-hydroxy-6-
azatetracyclin 4-Des-diraet hy lamino-4~inet hy lamino-6-acety 1-7-met hy 1-6-
azatetracyclin 4~Des-dimethylamino-4~methylamino-6-acetyl-8-methy1-6-azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino~6-aeetyl-9-methy1-6-azat
etracyclin
609812/1019
4-Des-dimethylamino-4~methylamino-6-acetyl--7--methoxy-
6-azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4--methylamino-6~acetyl-8-methoxy-
4-Des-dimethylamino-4--methylamino-6~acetyl-8-methoxy-
6-azatetracyclin
4~Des-dimethylaroino-4-methylamino-6-acetyl-9-methoxy-
4~Des-dimethylaroino-4-methylamino-6-acetyl-9-methoxy-
6-azatetracyclin
^Des-dimethylamino-^methylamxno-e-acetyl-T-äthoxy-G-
^Des-dimethylamino-^methylamxno-e-acetyl-T-äthoxy-G-
azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylaraino-6-acetyl-8-äthoxy~6-
4-Des-dimethylamino-4-methylaraino-6-acetyl-8-äthoxy~6-
azatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-methylaraino-6-acetyl-^-äthoxy-6-
4-Des-dimethylamino-4-methylaraino-6-acetyl-^-äthoxy-6-
azatetracyclin
4-Des-dimefchylaraino-4-methylalπino-6-acetyl-7-diInethylamino-
4-Des-dimefchylaraino-4-methylalπino-6-acetyl-7-diInethylamino-
6-azatetracyclin
4-Des-dimethylamino--4-raethylamino~6-acetyl-8-diinethylamino~
4-Des-dimethylamino--4-raethylamino~6-acetyl-8-diinethylamino~
G-azatetracyclin
4-Des-dimethyla!nino~4-methylaraino~G-acetyl-9-dimethyl-
4-Des-dimethyla!nino~4-methylaraino~G-acetyl-9-dimethyl-
amino-6-azatetracyelin
4-Des-dil1ethylalnino-4"methylamino-6-acetyl-·7-acetamido-6-
4-Des-dil1ethylalnino-4"methylamino-6-acetyl-·7-acetamido-6-
azatetracyclin
4-Des~dimethylamino~4-raethylamino-6-acetyl-8-acetainido-6-
4-Des~dimethylamino~4-raethylamino-6-acetyl-8-acetainido-6-
azivtetracyclin
4-Des--diKethylamino-4-methylaraino-6-acetyl-9»-acetamido-6~ azatetracyclin
4-Des--diKethylamino-4-methylaraino-6-acetyl-9»-acetamido-6~ azatetracyclin
4~Des- dime thy lamino-4»methylainino-6-oxatetracyclin
4~Des-diraethylarnino-4~raethylaiaino~7-f luor-G-oxatetracyclin
4-DeS"-dimethylara.inO"4-methylaniino-8-f luor-G-oxatetracyclin
4-Des~diKethylamino~4-rnethylamino-9-f luor-6-oxatetracyclin
4-Des-diinet hy lami no» 4-inet hy lamino-7-chlor-6-oxa tetracyclin
4-Des-diraethylafflino~4~methylamino-8-chlor-6-oxatetracyclin
4~Des-dimethylaraino-4-methylamino-9-chlor-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-7-brom-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylaraino-.4-nlethylamino-8-brom-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-9-brom-6~oxatetracyclin
609812/1019
4-Des-dimethylaraino-4-methylamino-7~trifluormethyl-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4~methylamino-8-trifluormethyl--6"-
4-Des-dimethylamino-4~methylamino-8-trifluormethyl--6"-
oxatetracyclin
4-Des~dimethylamino-4~methylamino-9-tri.fluormethyl-6-
4-Des~dimethylamino-4~methylamino-9-tri.fluormethyl-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4~methylamino-7-hydroxy-6-oxatetra-
4-Des-dimethylamino-4~methylamino-7-hydroxy-6-oxatetra-
cyclin
4-Des-dime thy laraino~4-iaet hy laniino-8-hydroxy-6-oxatetra-
4-Des-dime thy laraino~4-iaet hy laniino-8-hydroxy-6-oxatetra-
* cyclin
4-Des-dimethylamino-4~methylamino~9~hydroxy-6-oxatetra-
4-Des-dimethylamino-4~methylamino~9~hydroxy-6-oxatetra-
cyclin
4-Des~dimethylaraino~4-methylamino~7-methyl-6-oxatetra~
4-Des~dimethylaraino~4-methylamino~7-methyl-6-oxatetra~
cyclin
4-Des«dimethylam:lno-4-raetliylamino-8-methyl~6-oxatetra-
4-Des«dimethylam:lno-4-raetliylamino-8-methyl~6-oxatetra-
cyclin
4-Des-dimefchylaraino~4-raethylamino-9~inethyl~6-oxatetra-
4-Des-dimefchylaraino~4-raethylamino-9~inethyl~6-oxatetra-
cyclin
4-Des~climethylamino--4«inethylamino~7-niethoxy-6~oxatetra-
4-Des~climethylamino--4«inethylamino~7-niethoxy-6~oxatetra-
cyclin
4-Des-dimethyla:mino-4-methylamino-8~methoxy-G"-oxatetracyclin
4-Des-dimethyla:mino-4-methylamino-8~methoxy-G"-oxatetracyclin
4-Des- dime thy lamino-4-me thy laTnino~9~inethoxy-6-oxat et racy
el in
4-Des-dimethylamiiio-4~üiethylamino-7-äthoxy-€-oxatetra-
4-Des-dimethylamiiio-4~üiethylamino-7-äthoxy-€-oxatetra-
cyclin ,
4-Des-diKiethylamino-4~methylaniino-8-äthoxy-6-oxatetra~
cyclin
4~Des-diBiethylamino-4~methylamino~9Ȋthoxy-6-oxatetra-
4~Des-diBiethylamino-4~methylamino~9Ȋthoxy-6-oxatetra-
cyclin
4-Des»diMöthylanino~4-methylamino~7-dimothylaminO"6-
4-Des»diMöthylanino~4-methylamino~7-dimothylaminO"6-
oxatetracyclin
4-Des-cUmethylamino-4-methylamino~8-dimethylainino-6-
4-Des-cUmethylamino-4-methylamino~8-dimethylainino-6-
oxatetracyclin
4-Dos-diniethylaniino-4-niethylaraino--9"dimethylamino-6-oxatetracyclin
4-Dos-diniethylaniino-4-niethylaraino--9"dimethylamino-6-oxatetracyclin
609812/1019
4-Des-dimethylamino-4-methylamino~7-acetamido-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimet hy lami no-4-met hy lamino-8-acetamido-G-
oxatetracyclin
4~Des-dimethylamino-4-methylaraino-9-acetainido-6-
oxatetracyclin
4-Des~dimethy lamino-4-methy lamino-5, 5-dimethy 1-6-
oxatetracyelin
4-Des-dimethy lamino-4-raethy lamino-5,5-dimethy l-7-fluor-6-
* oxatetracyclin 4-Des~diriiethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl-3-f luox*-6-
oxatetracyclin 4-Des-dimethy lamino-4-methylamino-5,5-dimethy1-9-f luor-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl-7-chlor-6-
oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,S-dimethyl-S-chlor-ö-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl-9-chlor~6-
oxatetracyelin
4-Des-dimet hy laniino-4-nie thy lamino-5, 5-dimethy 1-7-brom-6-
oxatetracyclin 4--Des-dimet hy lamino-4-methy lamino-5,5-dimethy 1-8-br orn-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethy1-9-brom-6-
oxatetracyclin 4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5~dimethy1-7-trifluor-
methy1-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethy!amino-4-methylamino-5,5-dimethy1-8-trifluor-
raethy1-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethy1-9-trifluor-
methyl-6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl~7-hydroxy-
6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethy1-8-hydroxy-
6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino~4-methylamino-5,5-dimethyl-9-hydroxy-
609812/1019
2U2829
6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl-7-methyl~6-
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl-7-methyl~6-
oxatetracyclin
4-Des-diInethylaInino-4-methylamino-5,5-diInethyl-8-Inethyl»6-
4-Des-diInethylaInino-4-methylamino-5,5-diInethyl-8-Inethyl»6-
oxatetracyclin
4-Des-d;Xlnethylalnino-4-methylamino-5,5-dimethyl-9-Inethyl-6-
4-Des-d;Xlnethylalnino-4-methylamino-5,5-dimethyl-9-Inethyl-6-
oxatetracyclin
4-Des-dimethylainino~4-methylamino-5,5-dlniethyl-7-methoxy-
4-Des-dimethylainino~4-methylamino-5,5-dlniethyl-7-methoxy-
6-oxatetracyclin
4-Des·-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethy1-8-methoxy-
4-Des·-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethy1-8-methoxy-
6-oxatetracyelin
4-Des~dimethylaraino-4-methylamino-5,5-diinethyl-9-methoxy-
4-Des~dimethylaraino-4-methylamino-5,5-diinethyl-9-methoxy-
6-oxatetracyclin
4-Des-dimethylaraino-4-methylamino-5,5-dilnethyl-7-äthoxy-6-
4-Des-dimethylaraino-4-methylamino-5,5-dilnethyl-7-äthoxy-6-
oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl-8-äthoxy-6■"
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl-8-äthoxy-6■"
oxatetracyelin
4-Des"dimethylamino-4-methylamino-5, S-dimethyl-iJ-äthoxy-G-
4-Des"dimethylamino-4-methylamino-5, S-dimethyl-iJ-äthoxy-G-
oxatetracyelin
4-Des--diIπethylamino-4-lnethylamino-5,5-diraethyl-7-dimethyl-
4-Des--diIπethylamino-4-lnethylamino-5,5-diraethyl-7-dimethyl-
amino-6-oxatetracyelin
4-Des-dimethylamino-4~methylamino-5,5-dimethyl-8~dimethyl-
4-Des-dimethylamino-4~methylamino-5,5-dimethyl-8~dimethyl-
amino-6-oxatetracyclin
4-Des~dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl-9-dimethyl-
4-Des~dimethylamino-4-methylamino-5,5-dimethyl-9-dimethyl-
amino-G-oxatetracyelin
4_Des-dimethylamino-4-niethylamino-5,5-dimethyl-7-aeet-
4_Des-dimethylamino-4-niethylamino-5,5-dimethyl-7-aeet-
amido-6-oxatetracyclin
4~Des-dimethylarnino-4-methylamino-5,5-dimethyl-8-acet-
4~Des-dimethylarnino-4-methylamino-5,5-dimethyl-8-acet-
amido-6-oxatetracyelin
4-Des-diInethylamino-4-Illethylaraino-5,5-dimethyl-9-acet-
4-Des-diInethylamino-4-Illethylaraino-5,5-dimethyl-9-acet-
arnido-6-oxat et racy elin
sowie die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen, z.B.
sowie die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen, z.B.
4-Des-dimethylamino-4~methylamino-7-chlor~5a-epi-6-thiatetracyelin
609812/1019
4~Des~dimethylainino-4-methylamino-8-methoxy~5a-epi-6-
thiatetracyclin
4_Des-dimethylamino-4-methylamino-7-dimethylamino-5a-
epi-6-thiatetracyclin
4_Des-dimethylamino-4-methylamino-7-acetamido-5a-epi-6-
thiatetracyclin
4_Des-dimethylamino-4-methylamino-6--methyl-5a-epi-6--
azatetracyclin
4-Des-dimethylamino-4-methylamino-6--acetyl-5a-epi-6~
azatetracyclin
met hoxy--5a-epi-6-oxa tetracyclin.
Beispiel 21
Man löst 425 mg 6-Azatetracyclin in 20 ml Aceton, gibt
0,5 ml Dimethylsulfat und 200 mg K-CO-. hinzu und rührt
4 8 Stunden bei 20 . Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 6-Methyl-ö-azatetracyclin.
Analog erhält man G-Äthyl-ö-azatetracyclin, 6-n-Propyl-6-azatetracyclin,
ö-Isopropyl-G-azatetracyclin, 6-n-Butyl-6-azatetracyclin
und G-Isobutyl-ö-azatetracyclin
sowie die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen.
Ein Gemisch aus 4 48 mg 4-Des-dimethylamino-4-amino-8-nitro-6-thiatetracyclin,
252 mg Dimethylsulfat, 258 mg N-Äthyl-N,N-diisopropylamin und 25 ml Dioxan wird 12 Stun
den bei 20 stehengelassen. Man arbeitet wie üblich auf und erhält e-Nitro-ö-thiatetracyclin.
Analog erhält man durch Methylierung:
7-Nitro-6-thiatetracyclin
9-Nitro-6-thxatetracyclin
V-Nitro-ö-oxatetracyclin
e-Nitro-ö-oxatetracyclin 609812/1019
9-Nitro-5-cxatetracyelin
5,S-Dimethyl-V-nitro-ö-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-e-nitro-ö-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl~9-nitro-6-oxatetracyclin 6-Methyl-7~nitro-6-azatetracyclin
6-Methy1-8-nitrο-6-azatetracyelin
6-Methy1-9-nitro-6-azatetracyclin
6-Acety 1-7-nitro-6--aza tetracyclin
6-Acetyl-S-nitro-6-azatetracyelin
6-Acety1-9-nitro-6-azatetracyelin
sowie die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen, z.B.
5a-epi-8-Nitro-6-thiatetracyclin.
Beispiel 23
Eine Lösung von 448 mg 8-Hydroxy-6-thiatetracyclin in
20 ml Dioxan wird mit 10 ml einer 0,1-molaren Lösung
von Diazomethan in Dioxan versetzt, eine Stunde bei 20° stehengelassen
6-thiatetracyclin.
6-thiatetracyclin.
Man läßt 425 mg 6-Azatetracyclin mit 5 ml Propionsäureanhydrid
und 5 ml Pyridin über Nacht bei 20° stehen, gießt in Wasser, extrahiert mit n-Butanol und erhält
nach üblicher Aufarbeitung ö-Propionyl-ö-azatetracyclin.
Analog erhält man e-Butyryl-e-azatetracyclin und 6-Isobutyryl-6-azatetracyclin
sowie die entsprechenden Sa-epiVerbindungen .
20° stehengelassen und eingedampft. Man erhält 8-Methoxy-
609812/1019
Zu einer Lösung von 467 mg 7-Chlor-6-thiatetracyclin in 10 ml Essigsäure gibt man eine Lösung von 0,11 ml
30 %igem HO ±n 7 ml Essigsäure und läßt das Gemisch
24 Stunden bei 20 stehen. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit n-Butanol und erhält nach üblicher Aufarbeitung
7-Chlor-6-thiatetracyclin-6-oxid. ft
Zu einer warmen Lösung von 4,67 g 7-Chlor-6-thiatetracyclin
in 100 ml Essigsäure gibt man 2,3 ml 30 %iges H„0„ und kocht 30 Minuten. Man gießt in Wasser, extrahiert
mit n-Butanol und erhält nach üblicher Aufarbeitung 7-Chlor-6-thiatetracyclin-6,6-dioxid.
Man löst 432 mg 6-Thiatetracyclin in 4 ml flüssigem HF,
kühlt auf -78°, versetzt mit 101 mg KNO3 und erwärmt 30 Minuten auf dem Wasserbad unter N_. Es wird eingedampft,
in Aceton aufgenommen, filtriert und das Filtrat in Äther gegossen. Das ausgefallene Rohprodukt wird
chromatographisch an Silicagel getrennt. Man erhält 9-Nitro-6-thiatetracyclin und 7-Nitro-6-thiatetracyclin.
Eine Lösung von 477 mg 8-Nitro-6-thiatetracyclin in 2 5 ml Äthanol wird an 300 mg 10 %iger Pd-Kohle bei 20°
und Normaldruck bis zum Stillstand hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 8-Amino-6-thiatetracyclin.
60981 2/1019
Analog erhält man aus den entsprechenden Nitroverbindungen;
7-Amino-6-thiatetracyclin
9-Amino-6-thiatetracyclin
7-Amino-6~oxatetracyclin
S-Amino-e-oxatetracyclin
g-Amino-e-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-^-amino-ö-oxatetracyclin
5,S-Dimethyl-e-amino-ö-oxatetracyclin
5,5-Dimethyl-9-amino-6-oxatetracyclin e-Methyl-^-amino-ö-azatetracyclin
ö-Methyl-e-amino-e-azatetracyclin
e-Methyl-g-amino-e-azatetracyclin
6-Acetyl~7-amino-6-azatetracyclin e-Acetyl-S-amino-ö-azatetracyclin
6-Acetyl-9-amino-6-azatetracyclin
sowie die entsprechenden 5a-epi-Verbindungen/ z.B.
Sa-epi-e-Amino-e-thiatetracyclin.
Beispiel 29
Man hydriert 467 mg 7-Chlor-6-thiatetracyclin in 25 ml Methanol in Gegenwart von 101 mg Triäthylamin an 200 mg
%iger Pd-Kohle bei 20° und Normaldruck und erhält 6-Thiatetracyclin.
Man löst 100 mg eines Gemisches stereoisomerer 4-Dimethylamino-1,4,43,5,53,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-chlor-1,11-dioxo-6-thia-naphthacen-2-carboxamide
6 0 9 812/1019
(erhältlich aus dem in Beispiel 1, Absatz i) angegebenen
Gemisch von 4-Thiobenzamido-1,4,43,5,53,6,11,12a-oktahydro-3,1O,12-trihydroxy-7-chlor-1,11-dioxo-6-thianaphthacen-2-carboxamiden
durch aufeinanderfolgende 12a-Hydroxylierung,
Hydrolyse analog Beispiel 1 und Methylierung analog Beispiel 18) in wenig n-Butanol unter Zugabe einiger
Tropfen 1,5 η Salzsäure, gibt 70 mg CaCl„, dann 0,5 ml
Wasser, dann 10 %ige Äthanolamin-Lösung in n-Butanol bis pH 8j5 hinzu und kocht 3,5 Stunden unter N_. Nach
dem Abkühlen arbeitet man mit 1 η Salzsäure und n-Butanol auf. Man chromatographiert das Rohprodukt in Chloroform
über Kieselgel und erhält 7-Chlor-6-thiatetracyclin, F. 216 - 217°.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche tetracyclische Verbindungen der
allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch, bestehend aus 100 kg 7-Chlor-6-thiatetracyclin,
500 kg Lactose, 18O kg Kartoffelstärke, 10 kg Magnesiumstearat und 10 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten
gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem überzug, bestehend aus Zucker,
Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
609812/1019
50 kg ^Des-dimethylamino-^amino-y-chlor-e-thiatetracyclin
werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt,
derart, daß jede Kapsel 50 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel D: Kapseln
Eine PulVermischung, bestehend aus 250 kg 7-Chlor-6-thiatetracyclin,
2,5 kg feindisperser Kieselsäure, 12,5 kg Talk, 1,25 kg Magnesiumstearat, 2,5 kg Vitamin
B.-chlorid-hydrochlorid, 2,5 kg Lactoflavin,
25 kg Nicotinsäureamid, 0,5 kg Pyridoxin-hydrochlorid,
5 kg CalciuHi-D-pantothenat, 4 kg Folsäure, 3 g Cyanocobalamin
und 84 kg Natriumascorbat, wird in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß
jede Kapsel 250 mg des Antibioticums enthält.
Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I
oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.
609812/1019
Claims (5)
- PatentansprücheTetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I1 94 NirirCONH,R, R . Rund R4
R5wobeijeweils H oder Alkyl, H, F, Cl, Br, CF3, OH, Alkyl, Alkoxy, N0„, NlL, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino und 0, S, SO, SO2, NH, N-Alkyl oder N-Acyl bedeuten,die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3, die Acylgruppen jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen und worin, falls R eine Methoxygruppe und gleichzeitig X ein Schwefelatom bedeutet, R nur in 8- oder 9-Stellung steht,und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.6.09812/ 1 01 92U2829 - 2.a) ^Des-dimethylamino-^amino-S-hydroxy-e-oxatetracyclin;b) 4-Des-dimethylamino-4-amino~5,5-dimethyl-8-methoxy-6-oxatetracyclin;c) 4-Des-dimethylamino~4-amino-6-thiatetracyclin;d) 4-Des-dimethylamino-4-amino-7-chlor-6-thiatetracyclin;e) 4-Des-dimethylaraino-4-amino-8-hydroxy-6~thiatetracyclin;f) 4-Des-dimethylamino-4-amino-8-methoxy-6-thiatetracyclin;g) 4-Des-dimethylamino-4-amino-7~diraethylamino-6-thia-tetracyclin;h) 4-Des-dimethylamino-4-araino-6-azatetracyclin; i) 4-Desä-dimethylamino-4-arftino-6-inethyl-6-azatetracyclin; j) 4-Des-dirnethylaiaino-4-amino-6-acetyl-6-azatetracyclin; k) 4-Des-dimethylamino^-amino-S-hydroxy-Sa-epi-G-oxa-tetracyclin;
1) 4-Des-dimethylamino-4-aIaino-5,5-dimethyl-8-methoxy-5aepi-6-oxatetracyclin;m) 4-Des-dimethylamino^-amino-öa-epi-6-thiatetracyclin; η) 4-Des-dimethylamino-4-amino-7-chlor-5a-epi-6-thia-tetracyclin;
ο) 4-Des-dimethylamino-4-amino-8-hydroxy~5a-epi-6~thia-tetracyclin;
p) 4-Des-dimethylaraino-^-amino-S-methoxy-5a-epi-6-thia-tetracyclin;
q) 4-Des-dimethylamino-4-amino-7-dimethylamino-5a-epi-6-thiatetracyclin;r) 4-Des~dimethylamino-4-amino-5a-epi-6-azatetracyclin; s) 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-methyl-5a-epi-6-aza-tetracyclin;
t) 4-Des-dimethylamino-4-amino-6-acetyl-5a-epi-6-azatetracyclin;u) S-Hydroxy-ö-oxatetracyclin;
ν) 5,o-Dimethyl-S-methoxy-e-oxatetracyclin; w) 6-Thiatetracyclin;
x) 7-Chlor-6-thiatetracyclin;
y) e-Hydroxy-e-thiatetracyclin;
z) e-Methoxy-e-thiatetracyclin;
609812/1019za) 7-Dimethylamino-6-thiatetracyclin;zb) 6-Azatetracyclin;zc) e-Methyl-e-azatetracyclin;zd) ö-Acetyl-G-azatetracyclin;ze) S-Hydroxy-Sa-epi-G-oxatetracyclin;zf) 5,S-Dimethyl-a-raethoxy-Sa-epi-e-oxatetracyclin;zg) öa-Epi-e-thiatetracyclin;zh) T-Chlor-öa-epi-G-thiatetracyclin;zi) 8-Hydroxy-öa-epi-ö-thiatetracyclin;zj) 8-Methoxy-5a-epi-6-thiatetracyclin;zk) 7-Dirnethyl?.riino-5a~epi-6»thiatetracyclin;zl) Sa-Epi-e-azp.tetracyclin;zra) 6-Methyl-5a-epi-6-azatetracyclin;zn) G-Acetyl-Sa-epi-e-azatetracyclin;zo) Y-Chlor-e-thiatetracyclin-e-oxid.BAD O^KSIWAL 609812/1019~ 70 - - 3. Verfahren zur Herstellung tetracyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel I4 NR1R2CONH,worin1 9 *ίR , R , R"3 undwobeijeweils H oder Alkylf H, F, Cl, Br, CF3, OH, Alkyl, Alkoxy, NO2, NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino und 0, S, SO, SO2, NH, N-Alkyl oder N-Acyl bedeuten,die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3, die Acylgruppen jeweils 1 bis 4 C-Atome besitzen, und worin, falls R eine Methoxygruppe und gleichzeitig X ein Schwefelatom bedeutet, R 5 nur in 8- oder 9-Stellung stehtsowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung, die der allgemeinen Formel I entspricht, worin aber mindestens eine Hydroxy- oder Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln behandelt,609812/1019oder daß man eine Verbindung der Formel IIIR1R2OHIICOKH2 )H 0 OH 0worinR bis R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,mit einem Hydroxylierungsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt eine12 5oder mehrere der Gruppen R , R , R und/oder X durch Behandeln mit einem solvolysierenden, alkylierenden, acylierenden, oxydierenden, nitrierenden und/oder reduzierenden12 5 Mittel in andere Gruppen R , R , R und/oder·X umwandelt1 2
und/oder die Gruppe NR R epimerisiert und/oder daß man gegebenenfalls eine Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt. - 4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
- 5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch -unbedenklichen Säureadditionssalze. ' ,..·■'609812/1019 S
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