EP0137993B1 - Neue 11-Piperazinyl-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte und erstere enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Neue 11-Piperazinyl-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte und erstere enthaltende Arzneimittel Download PDFInfo
- Publication number
- EP0137993B1 EP0137993B1 EP84110215A EP84110215A EP0137993B1 EP 0137993 B1 EP0137993 B1 EP 0137993B1 EP 84110215 A EP84110215 A EP 84110215A EP 84110215 A EP84110215 A EP 84110215A EP 0137993 B1 EP0137993 B1 EP 0137993B1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- bromine
- chlorine
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 CCCNCCN* Chemical compound CCCNCCN* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Definitions
- the invention relates to new 11-piperazinyl-5H-imidazo [2,1-c) [1,4] benzodiazepines of the general formula and their acid addition salts.
- the invention further relates to the intermediates of general formulas II and IV, processes for the preparation of the end products and medicaments containing them.
- the compounds of the general formula I show valuable pharmacological effects.
- the main focus is on a strong anti-allergic component.
- Some of the new compounds also show analgesic, antihistamine or neuroleptic activity.
- the reaction between the compounds of general formulas II and 111 is preferably in the case of X - chlorine, bromine or iodine in the presence of a tertiary amine, e.g. B. triethylamine, carried out as an acid-binding agent.
- a tertiary amine e.g. B. triethylamine
- X represents an alkoxy or alkyl mercapto group, the auxiliary base is unnecessary.
- Suitable solvents are toluene or chlorobenzene.
- the reactions are preferably carried out at temperatures of 100-150 ° C., but are also possible at low temperatures with a correspondingly longer reaction time.
- the alkylation of compounds of the general formula V with compounds of the general formula VI is carried out in a suitable inert solvent, for example acetonitrile. an alcohol or a ketone at the reflux temperature of the reaction mixture and optionally in the presence of an organic or inorganic base.
- a suitable inert solvent for example acetonitrile. an alcohol or a ketone at the reflux temperature of the reaction mixture and optionally in the presence of an organic or inorganic base.
- one of the process variants described above can prove to be particularly favorable for the production of a specific end product.
- amino esters of the general formula IV used as starting materials can be prepared in accordance with the reaction scheme below:
- X for example a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, the tosyloxy or mesyloxy group.
- the reaction in dimethylformamide is preferably carried out in the presence of anhydrous potassium carbonate at a reaction temperature of 80-120 ° C.
- nitro compounds of formula IX can then by reduction, for. B. by catalytic hydrogenation in the presence of a suitable catalyst, such as Raney nickel, with tin (II) chloride and hydrochloric acid in aqueous alcohol or ammonium polysulfide, can be converted into the corresponding amino compounds of the formula IV.
- a suitable catalyst such as Raney nickel
- reaction products obtained by the various processes are isolated using known laboratory methods. If necessary, the raw products thus obtained can still be used using special methods, e.g. B. by column chromatography, before being crystallized in the bases or suitable salts.
- acid addition salts use is made in particular of those acids which are suitable for the formation of therapeutically usable salts, such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, cyclohexylsulfamic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, formic acid, salicylic acid or methane or toluene.
- the compounds according to the invention can be used in various pharmaceutical compositions.
- the new compounds are strong antiallergic agents and outperform the known commercial products Ketotifen and promethazine in the PCA test (GOOSE et al, Immunology 16, 749 (1969) by ten to over three hundred times. In contrast to the known commercial product Intal®, they are also orally active.
- Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions, aerosols or dispersible powders.
- Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
- the tablets can also consist of several layers.
- coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
- the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
- the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
- Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. B. flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
- a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
- a taste-improving agent e.g. B. flavorings such as vanillin or orange extract.
- suspending aids or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
- Injection solutions are made in the usual way, e.g. B. with the addition of preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid and filled into injection bottles or ampoules.
- preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid
- the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
- inert carriers such as milk sugar or sorbitol
- Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
- a solution of 3 ml of titanium tetrachloride is added to a solution of 2.5 g (0.01 mol) of ethyl 1- (2-aminobenzyl) imidazole-2-carboxylate in 12 ml of 1-methyl-piperazine and 50 ml of anisole with stirring and nitrogen slowly added dropwise in 12 ml of anisole.
- the reaction mixture is heated under reflux for 1 hour. After cooling, the insoluble fractions are separated off and the solution obtained is shaken out with 4% potassium carbonate solution.
- the organic phase is washed with water and, after drying, evaporated in vacuo with anhydrous sodium sulfate.
- the partially crystalline residue (4.2 g) is washed with gasoline and dried.
- 1 coated tablet contains:
- 1 suppository contains:
Description
-
- In dieser Formel bedeuten:
- R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Methylsulfonamido, C1-4 Alkyl, C1-3 Alkoxy, C1-3 Alkylthio oder C2-4 Acylamino,
- R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C1-3 Alkyl,
- R4 Wasserstoff, C1-4 Alkyl, C2-4 Hydroxyalkyl, C1-2 Alkoxy-C2-4 alkyl, C3-6 Alkenyl, C3-6 Alkinyl, C3-7 Cycloalkyl, C3-7 Cycloalkyl-C1-3 alkyl oder Phenyl-C1-3 Alkyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und n eine der Zahlen 1 oder 2.
- Die Erfindung betrifft ferner die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II und IV, Verfahren zur Herstellung der Endprodukte und diese enthaltende Arzneimittel.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen wertvolle pharmakologische Wirkungen. Im Vordergrund steht insbesondere eine starke antiallergische Komponente. Einige der neuen Verbindungen zeigen ferner eine analgetische, Antihistamin- oder neuroleptische Wirkung.
- Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 in 7- bzw. 8-Stellung des Moleküls Wasserstoff oder ein Halogenatom und Rs Wasserstoff bedeutet und R4 für einen der oben angegebenen Substituenten steht, vorzugsweise für Wasserstoff oder einen Methylrest. Die Herstellung der neuen Verbindungen kann in an sich bekannter. Weise dadurch erfolgen, daß man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- Als abspaltbarer Rest kommt in Frage eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom sowie = 0 oder = S.
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- R4-Z (VI) worin R4 die oben angeführten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt und Z eine leicht abspaltbare Gruppe wie z. B. ein Halogenatom, einen Tosyloxyrest oder den Mesyloxyrest bedeutet, umsetzt.
- Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und 111 wird im Falle X - Chlor, Brom oder Jod bevorzugt in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, als säurebindendem Agens durchgeführt. Es ist aber auch möglich, einen Überschuß des Amins der Formel III ohne weiteres Lösungsmittel zu verwenden. Falls X eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bedeutet, ist die Hilfsbase entbehrlich. Geeignete Lösungsmittel sind Toluol oder Chlorbenzol. Die Umsetzungen werden bevorzugt bei Temperaturen von 100-150°C durchgeführt, gelingen jedoch auch bei niederen Temperaturen bei entsprechend längerer Reaktionszeit.
- Die Umsetzung solcher Verbindungen der Formel II, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit einem Amin der Formel III wird unter den vorstehend angegebenen Bedingungen in Gegenwart von Titantetrachlorid durchgeführt. Hierbei hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn man als Lösungsmittel oder Cosolvens Anisol verwendet, das mit dem Titantetrachlorid einen löslichen Komplex bildet.
- Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit dem Piperazin der allgemeinen Formel III gelingt ebenfalls in Gegenwart von Titantetrachlorid unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen.
- Die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril. einem Alkohol oder einem Keton unter Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base.
- Je nach der eingesetzten Ausgangsverbindung kann sich eine der vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten als besonders günstig zur Herstellung eines bestimmten Endprodukts erweisen.
-
- Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder können analog in der Literatur beschriebener Verfahren [z. B. K. L. Kirk, J. Org. Chem. 43/22, 4 381-4 383 (1978)] dargestellt werden.
- Die Alkylierung von Verbindungen der Formel VII erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel VIII (X = z. B. ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, die Tosyloxy-oder Mesyloxygruppe). Bevorzugt wird die Umsetzung in Dimethylformamid in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat bei einer Reaktionstemperatur von 80 - 120°C durchgeführt.
- Die Nitroverbindungen der Formel IX können anschließend durch Reduktion, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, mit Zinn-(II)-chlorid und Salzsäure in wäßrigem Alkohol oder Ammoniumpolysulfid, in die entsprechenden Aminoverbindungen der Formel IV umgewandelt werden.
- Verbindungen der Formel II (X - 0) können in an sich bekannter Weise durch Ringschluß von Aminoestern der Formel IV (R' = Ci-4 Alkyl) z. B. in Gegenwart von Dimethylsulfinyl-Natrium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, oder in Gegenwart eines Alkalialkoholats, z. B. Kalium-tert.-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol, hergestellt werden. Die Darstellung von Verbindungen der Formel II (X = O) gelingt aber auch in saurer Reaktionslösung, z. B. durch Erhitzen einer Verbindung der Formel IV in Eisessig, gegebenenfalls unter Zugabe von katalytischen Mengen p-Toluolsuffonsäure. Eine weitere Alternative zur Herstellung von Verbindungen der Formel II (X = O) besteht im Ringschluß von Aminosäuren der Formel IV mit freier Carboxylgruppe, z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
- Die Thioamide der Formel II (Y - S) werden durch Umsetzung der entsprechenden Amide II (Y = O), z. B. mit Phosphorpentasulfid, in einem wasserfreien basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, dargestellt.
- Die Verbindungen der Formel II (X = -SR, -OR oder Halogen) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II (X = O bzw. - S) mit herkömmlichen Reagenzien erhalten werden.
- Die Verbindungen der Formel IV mit freier Carboxylgruppe können durch Hydrolyse von Carbonsäureestern der Formel IV (R' = Alkyl), z. B. mit Natronlauge in Äthanol, erhalten werden.
- Die nach den verschiedenen Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Labormethoden isoliert. Gegebenenfalls können die so erhaltenen Rohprodukte noch unter Verwendung besonderer Methoden, z. B. durch Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in der Basen oder geeigneter Salze kristallisiert. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwertbaren Salzen geeignet sind, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure und dergleichen.
- Die Verbindungen nach der Erfindung können in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werden.
- Die neuen Verbindungen sind starke Antiallergica und übertreffen die Wirkung der bekannten Handelsprodukte Ketotifen und Promethazin im PCA-Test (GOOSE et al, Immunology 16, 749 (1969) um das Zehn- bis über Dreihundertfache. Sie sind im Gegensatz zu dem bekannten Handelsprodukt Intal® auch oral wirksam.
- Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
- Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
- Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffen wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
- Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
- Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
- Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
- Für das Verfahren benötigte Ausgangsstoffe können beispielsweise auf folgendem Weg erhalten werden:
- 11-Methylthio-5H-Imidazo[2,1-cj[l,4Jbenzodiazepln
- Eine Mischung von 14 g (0,1 Mol) Imidazol-2-carbonsäureäthylester, 18,9 g (0,11 Mol) o-Nitrobenzylchlorid, 13,8 g (0,1 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Rühren auf 100°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Äther suspendiert und abgesaugt. Man erhält 23,5 g (85,4 % d. Th.) 1-(2-Nitrobenzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester vom Fp. 107 - 111°C.
- In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden o-Nitrobenzylhalogeniden und Imidazol-2-carbonsäure- äthylestern die folgenden Verbindungen:
- 1-(2-Nitro-4-chlor-benzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester;
- 1-(2-Nftro-5-methyl-benzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester; Fp. 105 - 107°C (Essigester/Benzin)
- 1-(2-N itro-5-chlor-benzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester;
- 1-(2-N itro-5-methoxy-benzyl)-i m idazol-2-carbonsäu reäthylester;
- 1-(2-Nitro-4-fluor-benryl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester.
- 49,6 g (0,18 Mol) 1-(2-Nitrobenzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester werden in 500 ml Tetrahydrofuran bei Rumtemperatur und 5 bar über Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abgesaugt und die Lösung eingedampft. Man erhält 37,7 g (85,4 % d. Th.) 1-(2-Aminobenzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester vom Fp. 104 - 106°C (Fp. aus Toluol 105 - 107°C).
- In analoger Weise können aus den entsprechenden Nitroverbindungen die nachstehenden Aminoverbindungen dargestellt werden.
-
- 1-(2-Amino-4-chlor-benzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester;
- 1-(2-Amino-S-methyl-benzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester; Fp. 94 - 96°C (Toluol/Benzin)
- 1-(2-Amino-5-chlor-benzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester;
- 1-(2-Amino-5-methoxy-benzyl)-i m idazol-2-carbonsäureäthylester;
- 1-(2-Amino-4-fluor-benzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester.
- a) Eine Lösung von 10 g (0,04 Mol) 1-(2-Aminobenzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester in 70 ml Eisessig wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in 40 ml Methanol gelöst und die methanolische Lösung bis zur sauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt.
- Die anfallenden Kristalle werden abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,6 g (89,4 % d. Th.) 10,11-Dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-on-hydrochlorid vom Fp. 315°C (Zers.).
- Analog werden erhalten:
- 8-Chlor-10,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-on-hydrochlorid;
- 7-Methyl-10,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-on-hydrochlorid;Fp.314°C (Zers.)
- 7-Methoxy-10,11-dihyd ro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-11-on-hydroch lorid.
- β) 500 mg 1-(2-Aminobenzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester, 80 mg Kalium-tert.-butylat und 3 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 15 Minuten auf 150°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit wenig Wasser und Cyclohexan behandelt. Die hierbei entstehenden Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen und nach dem Trocknen in Methanol gelöst. Beim Ansäuern der methanolischen Lösung mit ätherischer Salzsäure erhält man 285 mg (62,6 % d. Th.) 10,11-Dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-11-on-hydrochlorid vom Fp. 312°C (Zers.).
- Eine Mischung von 2,35 g (0,01 Mol) 10,11-Dihydro-5h-imidazo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-11-on-hydrochtorid, 0,89 g (0,004 Mol) Phosphorpentasulfid und 25 ml absolutem Pyridin wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Pyridin abgedampft und der Rückstand mit 25 ml 5 %-iger Sodalösung und 1 ml Methanol behandelt. Nach längerem Rühren tritt allmählich Kristallisation ein. Die hellbraunen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,95 g (90,7 % d. Th.); Fp. 222 - 227°C. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt die Verbindung bei 227 - 231°C.
- Analog wird erhalten:
- 7-Methoxy-10,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-thion.
- Eine Lösung von 1,1 g (0,048 Mol) Natrium in 120 ml Äthanol wird unter Rühren mit 10,3 g (0,048 Mol) 10,11-Dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-thion versetzt. Nach 1 Stunde werden bei Raumtemperatur 4,8 ml Methyljodid zugefügt. Allmählich bildet sich ein Niederschlag. Die Suspension wird nach 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Chloroform aufgenommen und mit verdünnter, wäßriger Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt.
- Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand [10 g (91 % d. Th.); Fp. 144 - 150°C] kann ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt werden.
- Analog wird erhalten:
- 7-Methoxy-11-methylthio-5H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin.
- Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken:
- Eine Mischung von 5 g (0,22 Mol) 11-Methytthio-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin (Fp. 144 - 150°C), 17,5 g (0,175 Mol) 1-Methyl-piperazin, 10 Tropfen Eisessig und 45 ml Xylol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und verdünnter, wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (5,3 g) wird anschließend an Kieselgel mit Methanol chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol/Benzin umkristallisiert. Man erhält 2,5 g (40,8 % d. Th.) reines 11-[4-Methy!-piperazin(1)y)]-5H-imida- zo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin (Fp. 121 - 124°C).
- In analoger Weise werden erhalten:
- 11-(1-Piperazinyl)-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin, Fp. 175 - 177°C (Toluol), durch Umsetzung von 11-Methylthio-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin mit Piperazin,
- Zu einer Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) 1-(2-Aminobenzyl)-imidazol-2-carbonsäureäthylester in 12 ml 1-Methyl-piperazin und 50 ml Anisol wird unter Rühren und Stickstoff eine Lösung von 3 ml Titantetrachlorid in 12 ml Anisol langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Anteile abgetrennt und die hierbei erhaltene Lösung wird mit 4 %-iger Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Der teils kristalline Rückstand (4,2 g) wird mit Benzin gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an reinem 11-[4-Methyl-piperazin-(1)-yl]-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin beträgt 2,4 g (83,7 % d. Th.); Fp. 123 - 125°C.
- Nach dem gleichen Verfahren werden folgende Verbindungen dargestellt:
- 8-Chlor-11-[4-methyl-piperazin-(I)-yl]-5H-imidazo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin; Fp. 177-179°C (Essigester/Benzin)
- 8-Chlor-11-(1-piperazinyl)-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin; Fp. 120 - 123°C (Essigester/Benzin)
- 7-Methyl-11-[4-methyl-piperazin-(1)-yl]-5H-imidazo [2,1-c][1,4]benzodiazepin; Fp. 170 - 172°C.
- 11-[4-Benzyl-piperazin-(1)-yl]-5H-imidazo[2,1-c][1,4J benzodiazepin; Fp. 158 - 159°C (Essigester/Benzin)
- 11-[4-Methyl-homopiperazin-(1 )-yl]-5H-imidazo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin
- 7-Chlor-11-[4-methyl-piperazin-(1)-yl]-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
- 8-Fluor-11-[4-methyl-piperazin-(1 )-yl]-5H-imidazo [2,1-c][1,4]benzodiazepin
- 11-[4-Äthyl-piperazin-(1)-yl]-5H-imidazo[2,1-c][1,4] benzodiazepin; Fp. 129 - 130°C.
- Eine Suspension von 5 g (0,02 Mol) 10,11-Dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-on-hydrochlorid in 70 ml Anisol und 20 ml 1-Methyl-piperazin wird unter Rühren und Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 6,3 ml Titantetrachlorid in 30 ml Anisol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf ca. 60°C abgekühlt. Nach dem Abtrennen von unlöslichen Anteilen wird die erkaltete Reaktionslösung mit 50 ml Toluol verdünnt und mit 40 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Benzin gewaschen. Man erhält 4,7 g (78,7 % d. Th.) 11-[4-Methyl-piperazin-(1)-yl]-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin vom Fp. 121 - 123°C.
- Eine Lösung von 2,9 g (0,011 Mol) 11-(1-Piperazinyl)-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin in 50 ml Methanol wird mit 1,5 g (0,011 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,44 g (0,012 Mol) Allylbromid versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Methanol) und anschließende Umkristallisation mit Acetonitril gereinigt. Man erhält 1,9 g (57 % d. Th.) 11-[4-Allyl-piperazin-(1)-yl]-5H-imidazo[2,1-c][1,4] benzodiazepin; Fp. 168 - 170°C.
- Analog werden hergestellt:
-
- 8-Chlor-11-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(1)-yl]-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
- 8-Chlor-11-[4-cyclopropylmethyl-piperazin-(1)-yl)-5H-imidazo[2,1-c-][1,4]benzodiazepin
- 8-Chlor-11-[4-propargyl-piperazin-(1 )-yl]-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
- 11-[4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-(1)-yl]-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin.
-
- Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 %-igen wäßrige Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.
-
- Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die 2 mg Wirkstoff enthalten.
-
- Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
-
- Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefülft. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.
-
- Die Bestandteile werden in an sich bekannter Weise zusammengemischt und das Gemisch in Aerosolbehäfter gefüllt, die ein Dosierventil enthalten, das pro Betätigung zwischen 5 und 20 mg Wirksubstanz abgibt.
Claims (15)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT84110215T ATE49601T1 (de) | 1983-09-03 | 1984-08-28 | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1c>(1,4>benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3331858 | 1983-09-03 | ||
DE19833331858 DE3331858A1 (de) | 1983-09-03 | 1983-09-03 | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EP0137993A2 EP0137993A2 (de) | 1985-04-24 |
EP0137993A3 EP0137993A3 (en) | 1986-02-19 |
EP0137993B1 true EP0137993B1 (de) | 1990-01-17 |
Family
ID=6208184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EP84110215A Expired - Lifetime EP0137993B1 (de) | 1983-09-03 | 1984-08-28 | Neue 11-Piperazinyl-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte und erstere enthaltende Arzneimittel |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4686219A (de) |
EP (1) | EP0137993B1 (de) |
JP (1) | JPS60155178A (de) |
AT (1) | ATE49601T1 (de) |
CA (1) | CA1225396A (de) |
DE (2) | DE3331858A1 (de) |
ES (2) | ES535569A0 (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3331858A1 (de) * | 1983-09-03 | 1985-03-21 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel |
DE4041465A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Basf Ag | 10-cyanmethylen-4-(piperazin-1-yl)-pyrrolo (4,3-e)benzoazepinen zur bekaempfung der migraene |
JP5460435B2 (ja) | 2010-04-09 | 2014-04-02 | 日立コンシューマエレクトロニクス株式会社 | 画像表示装置および画像表示装置の制御方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4431589A (en) * | 1980-12-11 | 1984-02-14 | Lilly House | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals |
US4460508A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
US4495101A (en) * | 1983-04-28 | 1985-01-22 | American Home Products Corporation | Antiinflammatory 5H-tetrazolo (5,1-c)(1,4)benzodiazepine derivatives |
DE3331858A1 (de) * | 1983-09-03 | 1985-03-21 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-09-03 DE DE19833331858 patent/DE3331858A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-08-28 DE DE8484110215T patent/DE3481059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-28 EP EP84110215A patent/EP0137993B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-28 AT AT84110215T patent/ATE49601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 JP JP59182551A patent/JPS60155178A/ja active Granted
- 1984-08-31 CA CA000462220A patent/CA1225396A/en not_active Expired
- 1984-08-31 ES ES535569A patent/ES535569A0/es active Granted
-
1985
- 1985-06-28 ES ES544670A patent/ES8604591A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-07 US US06/827,849 patent/US4686219A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4686219A (en) | 1987-08-11 |
DE3331858A1 (de) | 1985-03-21 |
ES8602797A1 (es) | 1985-12-01 |
EP0137993A3 (en) | 1986-02-19 |
CA1225396A (en) | 1987-08-11 |
JPH0473435B2 (de) | 1992-11-20 |
JPS60155178A (ja) | 1985-08-15 |
ES8604591A1 (es) | 1986-02-01 |
EP0137993A2 (de) | 1985-04-24 |
ES544670A0 (es) | 1986-02-01 |
DE3481059D1 (de) | 1990-02-22 |
ATE49601T1 (de) | 1990-02-15 |
ES535569A0 (es) | 1985-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0035749B1 (de) | Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE3336024A1 (de) | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE3321969A1 (de) | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
EP0736525A1 (de) | Benzonitrile und -fluoride als 5-HT Agonisten und Antagonisten | |
DE4228095A1 (de) | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2628189A1 (de) | 3-phenylindoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2141818A1 (de) | 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
DE2220906A1 (de) | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
DD235256A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter pyrrolidinone | |
DE2424334A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
DE1770756A1 (de) | Piperazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0044989A1 (de) | Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0019172A1 (de) | 6-Substituierte 11-Alkylen-morphantridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
EP0122488B1 (de) | Bis-(Piperazinyl- bzw. Homopiperazinyl)-Alkane | |
EP0137993B1 (de) | Neue 11-Piperazinyl-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte und erstere enthaltende Arzneimittel | |
EP0064255B1 (de) | Benzopyranylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte | |
WO2003039439A2 (de) | Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0072960A2 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0124630B1 (de) | Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
EP0190563B1 (de) | Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP0139993A2 (de) | Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0113911B1 (de) | Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung | |
EP0000479B1 (de) | Substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo (3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2922336A1 (de) | Neue in 5- oder 6-stellung durch einen pyridazinonring substituierte benzimidazole und deren verwendung als arzneimittel | |
DE2435041A1 (de) | Neue 8-substituierte 6-aryl-4h-striazolo- eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu-thieno- eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu -1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln sowie zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
AK | Designated contracting states |
Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE |
|
RTI1 | Title (correction) | ||
PUAL | Search report despatched |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009013 |
|
17P | Request for examination filed |
Effective date: 19851022 |
|
AK | Designated contracting states |
Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE |
|
17Q | First examination report despatched |
Effective date: 19871204 |
|
GRAA | (expected) grant |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210 |
|
AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: B1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE |
|
REF | Corresponds to: |
Ref document number: 49601 Country of ref document: AT Date of ref document: 19900215 Kind code of ref document: T |
|
REF | Corresponds to: |
Ref document number: 3481059 Country of ref document: DE Date of ref document: 19900222 |
|
ITF | It: translation for a ep patent filed |
Owner name: SOCIETA' ITALIANA BREVETTI S.P.A. |
|
ET | Fr: translation filed | ||
GBT | Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977) | ||
PLBE | No opposition filed within time limit |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261 |
|
STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT |
|
26N | No opposition filed | ||
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SE Payment date: 19920708 Year of fee payment: 9 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LU Payment date: 19920715 Year of fee payment: 9 Ref country code: FR Payment date: 19920715 Year of fee payment: 9 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: AT Payment date: 19920729 Year of fee payment: 9 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: GB Payment date: 19920820 Year of fee payment: 9 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DE Payment date: 19920822 Year of fee payment: 9 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: BE Payment date: 19920827 Year of fee payment: 9 |
|
ITTA | It: last paid annual fee | ||
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NL Payment date: 19920831 Year of fee payment: 9 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: CH Payment date: 19920916 Year of fee payment: 9 |
|
EPTA | Lu: last paid annual fee | ||
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LU Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 19930828 Ref country code: GB Effective date: 19930828 Ref country code: AT Effective date: 19930828 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SE Effective date: 19930829 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LI Effective date: 19930831 Ref country code: CH Effective date: 19930831 Ref country code: BE Effective date: 19930831 |
|
BERE | Be: lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM K.G. Effective date: 19930831 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NL Effective date: 19940301 |
|
NLV4 | Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee | ||
GBPC | Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee |
Effective date: 19930828 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: FR Effective date: 19940429 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: CH Ref legal event code: PL |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DE Effective date: 19940503 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: FR Ref legal event code: ST |
|
EUG | Se: european patent has lapsed |
Ref document number: 84110215.5 Effective date: 19940310 |