DE2435041A1 - Neue 8-substituierte 6-aryl-4h-striazolo- eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu-thieno- eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu -1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln sowie zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte - Google Patents
Neue 8-substituierte 6-aryl-4h-striazolo- eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu-thieno- eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu -1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln sowie zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukteInfo
- Publication number
- DE2435041A1 DE2435041A1 DE2435041A DE2435041A DE2435041A1 DE 2435041 A1 DE2435041 A1 DE 2435041A1 DE 2435041 A DE2435041 A DE 2435041A DE 2435041 A DE2435041 A DE 2435041A DE 2435041 A1 DE2435041 A1 DE 2435041A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- general formula
- chlorine
- bromine atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Neue 8-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung in Arzneimitteln sowie Zwichenprodukt und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte Die Erfindung betrifft neue 8-substituierte 6-Aryl-4H-striazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepine der allgemeinen Formel sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
- In dieser Formel bedeuten: R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen; R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 - 6 lkohlenstoffatomene Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, ihre Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln sowie die Herstellung entsprechender Zwinchenprodukte.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Säure additionssalze können dadurch erhalten werden, daß man a) zur Herstellung von Verblndungen der Formel 1, worin R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycio alkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3- 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, a)eine Verbindung der Formel worin R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen und X eine SH-, NH2-, eine niedere Alkoxy= oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung der Formel R3 - CO - NH - NH2 (III) worin R die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder 3 ß)eine Verbindung der Formel worin R1 und'R2 die angeführte Bedeutung bestitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel R3 - COOH (V) worin R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, oder daß man b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der Formel worin R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen, chloriert oder bromiert und gewUnschtenfalls anschließend das Chlor- bzw.
- Bromatom gegen eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe austauscht und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
- Die Reaktion a),a kann bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C sowohl ohne Lösungsmittel als auch it Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung der entstehenden Zwischenprodukte der Formel worin R1 und R2 die eingangs angeführte Bedeutung besitzen und R3 die unter a) angegebenen Gruppen bedeutet, zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung der Zwischenprodukte bei Einhaltung milderer Reaktionsbedingungen (z.B. bei Raumtemperatur) ohne Schwierigkeiten möglich.
- Die Umsetzung a), ß verläuft unter Verwendung der freien Säure der Formel V oder eines geeigneten funktionellen Derivates dieser Säure.
- Das funktionelle Derivat der Säure der allgemeinen Formel V ist beispielsweise ein Orthoester der allgemeinen Formel R3-C(OR')3, ein Iminoäther der allgemeinen Formel R3-C(=NH)-OR', ein Amidin der allgemeinen Formel R3-C(=NH)-NH2, ein Amid der allgemeinen Formel R3-CONH2, ein Thioamid der allgemeinen Formel R3-CSNH2, ein Ester der allgemeinen Formel R-COOR"(beispielsweise ein Meth0e, Äthyl- oder Nitrophenylester), ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R3-Co)2o, ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel R3-COC1 oder auch ein Nitril der allgemeinen Formel R-CN. Dabei hat in den allgemeinen Formeln dieses Absatzes R3 die unter a) genannte Bedeutung9 während R' eine niedere Alkylgruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet. Die Iminoäther und Amidine werden üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z.B. als Chlorhydrat, eingesetzt.
- Die Reaktionsbedingungen können je nach eingesetztem Säurederivat ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z.B. in Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel olive oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeftihrt werden. Auch die Gegenwart'einer Base wie z.B.
- 2-Methylimidazol als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 000 und 3000C, vorzugsweise 20-1800C.
- Spezielle Varianten dieses Verfahrens sind die folgenden: Methode I In diesem Fall ist das Säurederivat der Formel V ein Orthoester R3-C (OR')3 (R3 und R' haben die vorstehend genannten Bedeutungen). Die Reaktion läuft üblicherweise in Gegenwart eines Uberschusses an Orthoester, der dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient, bei Temperaturen zwischen 90 und 1000C oder in einem der vprgenannten Lösungsmittel, ggf. in Anwesenheit eines der vorstehend genannten Katalysatoren, bei Temperaturen zwischen der Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ab.
- Methode II In diesem Fall ist das Säurederivct der allgemeinen Formel V ein Iminoäther der allgemeinen Formel R3-C(=NH)-OR' (R3 und R' haben die vorstehend genannten Bedeutungen). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
- Methode III In diesem Fall ist das Säurederivat der allgemeinen Formel V ein Amidin der allgemeinen Formel R-C(=NH)-NH2.
- Die Reaktion wird dann zweckmäßigin Gegenwart eines basischen Katalysators wie 2-Methylimidazol bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 150 und 2500C, durchgeführt.
- Falls die Temperatur niedriger ist, z.B, die Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, bildet sich zunächst ei Zwischenprodukt mit folgender Formel in welcher R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Man kann dieses Zwischenprodukt isolieren und es einer anschließenden Ringschlußreaktion durch Erhitzen auf 150-2500C unterwerfen. Die Isolierung ist jedoch in keiner Weise erforderlich.
- Methode IV In diesem Fall ist das Säurederivat der allgemeinen Formel V ein Amid oder Thioamid der allgemeinen Formel R3-CONH2 bzw. R-CSNH2 (R3 hat die vorstehend genannten Bedeutungen).
- Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und ohne oder mit Katalysator bei Temperaturen zwischen OOC und 300°C erfolgen.
- Methode V Hier ist das Säurederivat der allgemeinen Formel V ein Ester der Formel R7-COOB" ein Anhydrid der allgemeinen Formel (R3C0)20, ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel R3-COC1 oder ein Nitril der allgemeinen Formel R3-CN (R3 bzw. R" haben die vorstehend genannten Bedeutungen).
- Es bildet sich zunächst das. Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII, das, wie unter a), a angegeben, zum Ring geschlossen werden kann.
- Zur Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß Verfahren b) wird eine Verbindung der Formel VI bromiert oder chloriert. Die Halogenierung erfolgt in Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder aber mittels eines Halogensuccinimides. Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Umsetzung Je nach dem eingesetzten Ausgangsstoff und der angewandten Methode zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
- Gewünschtenfalls kann eine so erhaltene 8-Halogen-Verbindung in die entsprechende Alkoxy- oder Alkylmercapto-Verbindung umgewandelt werden.
- Im Falle der Einführung einer Alkoxygruppe wird die Halogen-Verbindung in einem Alkalialkoholat gelöst und die Lösung unter Rückfluß erhitzt.
- Zur Herstellung einer Alkylmercapto-Verbindung wird die Halogen-Verbindung in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran,Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid (HMPT)oder in einem Alkohol gelöst undmit einem Alkalimercaptid umgesetzt; das AlkalimeXcaptid kann bei dieser Reaktion auch in situ erzeugt werden, beispielsweise durch Einleiten eines Mercaptans in die ein Alkalialkoholat enthaltende Lösung der Halogen-Verbindung.
- Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure u.dgl..
- Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind literaturbekannt. Während die Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln VII und VIII den vorstehenden Ausführungen entnommen werden kann, ist die Herstellung der Stoffe der allgemeinen Formeln II, IV und VI im DBP (deutsche Patentanmeldung P 24 10 030.9) beschrieben.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie haben sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und muskelrelaxierend wirksam erwiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie haben auch die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist auch ihre außerordentlich geringe Toxizität. Sie sind bekannten Thieno-1,4-diazepinen ohne zusätzlichen Triazolring, wie sie beispielsweise aus den DT-OS 2 155 403 und 2 221 623 bekannt sind, insbesondere durch ihre sehr stark ausgeprägte, im sog. Pentetrazol-Test nachweisbare antikonvulsive Wirkung überlegen, während sie den aus der DT-OS 2 229 845 bekannten 8-Alkyl-6-aryl-thieno-[2,3e]-4H-s triazolo-[3,4c]-1,4-diazepinen zwar im Wirkungsbild ähneln, ihnen aber hinsichtlich der Wirkungsstärke um mehr als eine Zehnerpotenz überlegen sind. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen bzw. deren Säureadditionssalze erwi-esen, bei denen R1 ein Bromatom, R2 ein Chloratom und R3 eine Cyclohexyl- oder Methoxygruppe oder ein Bromatom bedeutet, insbesondere das 8-Brom-6-chlorphenyl-l-cyclohexyl-4H-striazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin (R1 = Br, R2 = C1, R3 = C6Hll), das 8-Brom-6-chlorphenyl-l-cyclobutyl-4H-striazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin (R1 = Br, R2 = C1, R3 = C4 ), das 8-Brom-6-chlorphenyl-l-cyclopentyl-4H-striazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin (R1 = Br, R2 = C1, R3 = C5H9) und das 8-Brom-6-chlorphenyl-1-cyclopropyl-4H-striazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin (R1 = Br, R2 = C1, R3 C H ) und seine Säureadditionssalze.
- 35 Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,05 - 50, vorzugsweise 0,1 - 25 mg (oral) und 5 - 150 mg als Tagesdosis.
- Die erfindungsgemäß erhältlichen Äerbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindunesgeßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombinatior. mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder ß-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder d.ispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung deE- Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
- Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
- Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitliten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines DepoteffFtes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die obeii bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
- Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombination können zusätzlich noch ein Siißungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, -Glycerin oder Zucker sowie ein gescliiiiacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
- Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkali salzen der Äthvlendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
- Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
- Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. - dessen Derivaten, herstellen.
- Beispiel 1 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo- r 5 . -thieno- r 3e 1 -l,4-diazein a) 10 g 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4a]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin werden in einer Mischung aus 20 ml Pyridin und 100 ml Methylenchlorid gelöst und 7 Stunden erhitzt. Darauf werden innerhalb von 5 Minuten 6,3 g Brom, gelöst in 25 ml Methylenchlorid, zugegeben und weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und die Lösung zweimal mit 1 n Salzsäure und einmal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wird die Methylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
- Man erhält 7,0 g = 60 % der Titelverbindung vom Fp. 210 - 211°C.
- b) Die Ausgangsverbindung wurde auf folgendem Weg erhalten: 27 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H-[2,3e]-thieno-1,4-diazepin vom Fp.v3000C (Zers.) werden in einer Mischung von 23 ml Orthoameisensäureester und 300 ml Äthanol 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man verdampft das Lösungsmittel und verreibt den Rückstand mit Äther.
- Ausbeute: 26 g vom Fp. 214 - 2160C.
- BeisPiel 2 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-methoxy-4H-s-triazolo- r 3.4clthieno-[2,3e]-1,4-diazepin 12 g 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin werden in einer Lösung von 0,6 g Natrium in 70 ml Methanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und das Methylenchlorid verdampft.
- Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation mit Äthanol 7 g = 76 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 198 - 2000C.
- Beispiel 3 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methvlmercapto-4H-s-triazolo- r ,4c 1 -thieno-[2,3e]-1,4-diazepin 0,15 g Natrium werden in 40 ml absolutem Methanol gelöst und in die Lösung 340 mg Methylmercaptan eingeleitet. Danach wird die Lösung mit 2,5 g l,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin versetzt und auf eine Temperatur zwischen 40 und 50 0C erwärmt. Nach ca. 30 Minuten kann dünnschichtchromatographisch keine Dibromverbindung mehr nachgewiesen werden. Die Lösung wird sodann eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, das Methylenchlorid mehrmals mit Wasser ausgeschüttet, die organische Base getrocknet, das Lösungsmittel verdampft u¢ der Rückstand über eine SiO2-Säule chromatographiert.
- Man erhält 920 mg = 40 % der Titelverbindung vom Fp. 158 - 1600C.
- Beispiel 4 8-Brom-6-(o-chlorphenYl)-l-cyclohexYl-4H-s-triazolo-r3,4Clthieno- [2. 3e 1-1. 4-diazein a) 3,7 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-t2,3e]-thieno-1,4-diazepin-2-thion werden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 4 g Cyclohexancarbonsäurehydrazid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
- Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der kristalline RUckstand mit Äther verrieben; man erhält 4,8 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-2-cyclohexylcarbonylhydrazino-3H-[2,3e]-thieno-l,4-diazepin vom Fp. 1400C (Zers.) b) 4,8 g der Hydrazinoverbindung werden mit 150 ml Toluol und 25 g Si02 3 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt.
- Anschließend wird vom Unlöslichen abgesaugt und die Titelverbindung mit Methanol aus dem Kieselgel eluiert. Man erhält 1,6 g = 35 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 179 - 1800C.
- Beispiel 5 l-Athoxs-8-brom-6-(o-chlorphenYl)-4H-s-triazolo- r 3.4clthienõ- r 2,3el-1,4-diazePin 3,7 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3e]-thieno-l,4-diazepin-2-thion, 60 ml n-Butanol und 1 g Hydrazincarbonsäureäthylester werden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fallen 2 g des gebildeten Hydrazids vom Fp. 2360C aus. Die Kristalle werden abgesaugt und mit 100 ml Xylol und 20 g Si02 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Anschließend wird abgesaugt und die Titelverbindung mit Methanol aus dem Kieselgel eluiert.
- Man erhält 0,7 g = 37 % d.Th. vom Fp. 144 - 1460C.
- Ferner wurden die folgenden Endprodukte nach den vorstehend beschriebenen Methoden erhalten:
Beispiel R R, R, Fp. Hydrazid 1 L d.Formel VII O Nr. L 7 Br C1 C1 161 - 162 8 Br Cl ~ C 190 - 191 110 (Zers.) 9 Br C1 4 192 - 193 öl 10 Cl Cl Br 170 - 172 11 C1 C1 OCH3 160 - 162 12 C1 C1 e 188 - 189 177 (Zers.) 13 t C2H5 Cl e 128 - 129 203 14 H H zu 178 - 180 öl Beispiel R1 R2 R3 Ep. C I Hydrazid O Nr. d.Formel VII C 15 H C1 Br 202 - 203 16 H C1 OCH3 184 - 185 17 C2H5 C1 Br 175 - 176 18 C2H5 C1 OCH3 öl 19 ; H H OCH3 167 - 168 20 H H Br 197 - 199 21 Br C1 3 145 - 147 1 Drageekern enthält: Wirkstoff gemäß Beispiel 4 vorliegender Anmeldung 1,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 19,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg - Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
- Dragee-Etadgewicht: 100 mg b) Tabletten
Wirkstoff gemäß Beispiel 1 vorliegender Anmeldung 0,5 mg Milchzucker 50,0 mg Maisstärke 43,5 mg lösliche Stärke 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg - c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff gemäß Beispiel 8 vorliegender Anmeldung 5,0 mg Zäpfchenmasse 1.695,0 mg Herstellunx: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Claims (18)
1. Neue 8-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepine
der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4
Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro-
oder Trifluormethylgruppe und R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder
verzweigte Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte
Alkylmercaptogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- bzw.
Cycloalkenylgruppe mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 die
oben angeführte Bedeutung besitzen und R3 eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
3. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Chlor-
oder Bromatom, R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und R3 eine Cycloalkylgruppe
mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Bromatom,
R2 ein Chloratom und R3 eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-4H-s-triazolo-[3,4c] thieno-C2,3e]-1,4-diazepine.
6. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclobutyl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepine.
7. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclopentyl-4 thieno- [2 , 3e ] -l ,
4-diazepine.
8. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-cyclopropyl-4H-s-triazolo-t3,4c3-thieno-[2,3e]-1,4-diazepine.
9. 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-methoxy-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-
[2, 3e ] -1, 4-diazepine.
10. 6-(o-Chlorphenyl)-1,8-dibrom-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepine.
11. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4
Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro-
oder TrifluormethylgruDpe und R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder
verzweigte Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte
Alkylmercaptogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- bzw.
Cycloalkenylgruppe mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
12. Phrrmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen
der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
13. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Substanzen zu der allgemeinen
Formel 1 in Kombination mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Stoffen sowie üblichen
Hilfs- und/oder Träger stoffen
14. Verfahren zur Herstellung von
pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen
zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
15. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach
Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der allgemeinen Formel I
in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Substanzen sowie üblichen
Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
rs. Methode zur Lösung von AngstgeSUhlen und Spannungszuständen mittels
Präparaten gemäß den Ansprüchen 12 oder 13.
17. Methode zur Lockerung verkrampfter Muskeln mittelt Präparaten
gemäß den AnsprUdgen 12 oder 13.
18. Methode zur Behandlung von Krampfanfällen mittels Präparaten gemäß
den - Ansprüchen 1 2OderA 3.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder 3romatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, R2 ei assersoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Nitro- oder Trifluormethylgruype ur.' R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige
oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder
verzweigte Alkylmercaptogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-bzw.
Cycloalkenylgruppe mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von
deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 eine geradkettige
oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, zeine
Verbindung der Formel
worin R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen und X eine SH-, NH2-, eine niedere
Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung
der Formel R3 - CO - NH - NH2 (III)
worin R3 die unter a) angegebene
Bedeutung besitzt, umsetzt, oder Beine Verbindung der Formel
worin R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen
Formel R3 - COOH (V) worin R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem
funktionellen Derivat dieser Säure mit den Formeln R3 - C(OR')3 (Va) R3 - C(-NH)
- OR' (Vb) R3 - C(*NH) - NH2 (Vc) R3 -CONH2 (Vd) R3 - C.R-NH2 (Ve)
R3
- COOR" (Vf) R3- (CO)2 0 (Vg) R3 - COC1 (Vh) R3 - CN (Vi) worin R3 die oben genannte
Bedeutung besitzt, R' eine niedere Alkylgruppe und R11 den Rest eines aliphatischert,
araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet, umsetzt, oder daß man b) zur
Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom oder
eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet, eine Verbindung der Formel
R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen, chloriert oder bromiert und gewünschtenfalls
anschließend das Chlor-bzw. Bromatom gegen eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe
austauscht,
und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene
Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 11 der allgemeinen
Formel VII, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln Vf, Vg, Vh oder Vi umsetzt.
Priority Applications (69)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2435041A DE2435041C3 (de) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19742445430 DE2445430B2 (de) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE2460776A DE2460776C2 (de) | 1974-07-20 | 1974-12-21 | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte |
AT108975A AT338799B (de) | 1974-03-02 | 1975-02-14 | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
SU7502112490A SU583758A3 (ru) | 1974-03-02 | 1975-02-25 | Способ получени производных 1,4-диазепина или их солей |
CS751284A CS203083B2 (en) | 1974-03-02 | 1975-02-26 | Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines |
CH26979A CH611901A5 (en) | 1974-03-02 | 1975-02-27 | Process for the preparation of novel substituted 6-aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]-1,4-diazepines |
CH26879A CH612197A5 (en) | 1974-03-02 | 1975-02-27 | Process for the preparation of novel substituted 6-aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]-1,4-diazepines |
CH251075A CH611900A5 (de) | 1974-03-02 | 1975-02-27 | |
YU477/75A YU39732B (en) | 1974-03-02 | 1975-02-27 | Process for preparing new substituted 6-aryl-4h-s-triazolo (3,4-c)thieno(2,3-e)(1,4)diazepine |
IE397/80A IE42738B1 (en) | 1974-03-02 | 1975-02-27 | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4c/-thieno-/2,3c/-1,-4-diazepines and acid addition salts thereof |
IE422/75A IE42737B1 (en) | 1974-03-02 | 1975-02-27 | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno -/2,3e/ -1,4-diazepines and acid addition salts thereof |
FR7506414A FR2262525B1 (de) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | |
JP50025531A JPS5930713B2 (ja) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | 新規な置換6−アリ−ル−4H−S−トリアゾロ−〔3,4C〕−チエノ−〔2,3e〕−1,4−ジアゼピン類の製造方法 |
DD184500A DD120022A5 (de) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | |
BE153916A BE826179A (fr) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Nouvelles 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepines substituees et procedes pour les fabriquer |
IL5213875A IL52138A (en) | 1974-07-20 | 1975-02-28 | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(3,4c)-thieno-2,3e)-1,4-diazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
MX541175U MX3979E (es) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Procedimiento para la preparacion de 6-aril-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno-(2,3e)-1,4 diazepinas substituidas |
BG7529114A BG26390A3 (de) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | |
FI750592A FI59099C (fi) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner |
SE7502313A SE421794B (sv) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Analogiforfarande for framstellning av substituerade 6-aryl-8-brom-4h-s-triazolo-(3,4-c)tieno(2,3-e)(1,4)diazepiner |
NZ183937A NZ183937A (en) | 1974-07-20 | 1975-02-28 | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)-1,4-diazepines |
RO7581529A RO66909A (ro) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Procedeu pentru prepararea 6-aril-4h-triazolo-(3,4c)-tieno-(2,3e)-1,4diazepine |
BG7530629A BG26391A4 (de) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | |
DK80775A DK141876C (da) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno(2,3-e)-1,4-diazepiner eller syreadditionssalte deraf |
NO750691A NO140671C (no) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner |
HU75BO00001534A HU172762B (hu) | 1974-07-20 | 1975-02-28 | Sposob poluchenija novykh zamehhjonnykh 4-aril-/h-tieno/3,2-f/-s-triazolo/4,3-a//1,4/ diazepinov |
NZ181363A NZ181363A (en) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | 2-hydrocarbylcarbonylhydrazino-5-phenyl-3h-thieno(2,3-e)(1,4)diazepines |
RO90413A RO71261B (ro) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Procedeu pentru obtinerea unor derivati substititi de 4-aril-4h-s-triazolo-(3, 4-c)-tieno-(2, 3-e)-1, 4-diazepine |
NL7502391.A NL163515C (nl) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat alsmede voor het bereiden van een daarin als werkzaam bestanddeel aanwezig, gesubstitueerd 6-aryl-4h-s- triazolo-3,4c-thieno-2,3e-1,4- -diazepine. |
RO90412A RO71260B (ro) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Procedeu pentru prepararea unor 6-aril-4h-s-triazolo-(3, 4-c)-tieno-(2, 3-e)-1, 4-diazepine substituite |
ZA774316A ZA774316B (en) | 1974-07-20 | 1975-02-28 | Improvements relating to 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepines |
MX541275U MX4585E (es) | 1974-07-20 | 1975-02-28 | Procedimiento para la preparacion de 6-aril-4 h-s triazol (3,4c) tieno-(-2,3 -) i-.4-diazepinas substituidas |
BG7530630A BG26392A4 (de) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | |
PL1975178420A PL96223B1 (pl) | 1974-03-02 | 1975-03-01 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno-(2,3e)-1,4-dwuazepiny |
PL1975195734A PL99177B1 (pl) | 1974-03-02 | 1975-03-01 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-dwuazepiny |
PL1975195732A PL99176B1 (pl) | 1974-07-20 | 1975-03-01 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3 e/-1,4-dwuazepiny |
PL1975195733A PL99670B1 (pl) | 1974-07-20 | 1975-03-01 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-dwuazepiny |
ES435223A ES435223A1 (es) | 1974-03-02 | 1975-03-01 | Procedimiento para la preparacion de nuevas 6-aril-4h-s-tri-azolo(3,4c)-tieno-(2,3e)-1,4-diazepinas sustituidas. |
PH16964A PH15360A (en) | 1974-03-02 | 1975-03-03 | 6-phenyl-4h-s-triazilo-3,4,c-thieno-2,3,e-1,4-diazephine and salt thereof |
GB27236/77A GB1497527A (en) | 1974-03-02 | 1975-03-03 | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3c)-1,4-diazepines and acid addition salts thereof |
ES437262A ES437262A1 (es) | 1974-07-20 | 1975-04-30 | Procedimiento para la preparacion de nuevas 6-aril-4h-s- triazolo-(3, 4c)-tieno-(2, 3e)-1, 4-diazepinas sustituidas. |
ES437261A ES437261A1 (es) | 1974-03-02 | 1975-04-30 | Procedimiento para la preparacion de nuevas 6-aril-4h-s- triazolo-(3, 4c)-tieno-(2, 3e)-1, 4-diazepinas sustituidas. |
SU752170507A SU701541A3 (ru) | 1974-07-20 | 1975-08-27 | Способ получени замещенных 6-арил-4н-симм.-триазоло-/3,4с/тиено-/2,3е/-1,4-диазепинов или их солей |
SU752167354A SU648104A3 (ru) | 1974-03-02 | 1975-08-27 | Способ получени производных 1,4-диазепина |
FR7601563A FR2287449A1 (fr) | 1974-03-02 | 1976-01-21 | Nouvelles 5-aryl-2(subst.)-carbonylhydrazino-3h-(2,3-e)-thieno-1,4-diazepines et procede pour leur preparation |
AT101876A AT338810B (de) | 1974-07-20 | 1976-02-13 | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
AT101776A AT338809B (de) | 1974-03-02 | 1976-02-13 | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
IL52138A IL52138A0 (en) | 1974-03-02 | 1977-05-20 | New substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)--1,4-diazepines pro cess for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR7729531A FR2361398A1 (fr) | 1974-03-02 | 1977-09-30 | Nouvelles 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno(2,3e)-1,4-diazepines, leur preparation et leur utilisation en tant que medicaments |
US05/839,792 US4094984A (en) | 1974-03-02 | 1977-10-06 | 6-Phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo-[3,4C]-thieno-[2,3E]-1,4-diazepines and salts thereof |
US05/855,753 US4199588A (en) | 1974-03-02 | 1977-11-30 | 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepines and salts thereof |
DK288778A DK141908C (da) | 1974-03-02 | 1978-06-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,8-dibrom-6-(0-chlorphenyl)-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepin eller syreadditionssalte deraf |
CS785955A CS203085B2 (cs) | 1974-07-20 | 1978-09-14 | Způsob výroby nových substituovaných B-aryl-4H-s- -triazolo[3,4-c ] thieno(2,3-e ] -1,4-diazepinů |
CS785954A CS203084B2 (cs) | 1974-03-02 | 1978-09-19 | Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů |
CA315,113A CA1073904A (en) | 1974-03-02 | 1978-10-31 | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepines and processes for production thereof |
FI790244A FI60016C (fi) | 1974-03-02 | 1979-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner |
IT7949468A IT7949468A0 (it) | 1974-07-20 | 1979-06-20 | Procedimento per la preparazione di 6-aril-4h-s-triazolo 3,4c tieno 2,3e 1,4-diazepine 8-sostituie eprodotto ottenuto nonche' composizioni farmaceutiche che le contengono |
JP54106146A JPS6023116B2 (ja) | 1974-07-20 | 1979-08-22 | ジアゼピン化合物の製造方法 |
CA334,358A CA1078377A (en) | 1974-03-02 | 1979-08-23 | Substituted 6-aryl-4h-s-triazole-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepines and processes for production thereof |
US06/082,114 US4263310A (en) | 1974-03-02 | 1979-10-05 | 8-Bromo-6-(o-chloro-phenyl)-4H-S-triazolo-[3,4,-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines and salts thereof |
NL8002268A NL8002268A (nl) | 1974-03-02 | 1980-04-18 | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, alsmede voor het bereiden van een daarin als werkzaam bestanddeel aanwezig, gesubstitueerd 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4c/-1,4-diazepine. |
PH23939A PH15120A (en) | 1974-03-02 | 1980-04-23 | 6-phenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-1,4-diazepine and salts thereof |
HK460/81A HK46081A (en) | 1974-07-20 | 1981-09-10 | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepines and acid addition salts thereof |
MY8100031A MY8100031A (en) | 1974-07-20 | 1981-12-30 | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3c)-1,4-diazepines and acid addition salts thereof |
YU1025/82A YU39891B (en) | 1974-03-02 | 1982-05-13 | Process for preparing new substituted 6-aryl-4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)(1,4)diazepine and salts thereof |
YU1024/82A YU39890B (en) | 1974-03-02 | 1982-05-13 | Process for preparing new substituted 6-aryl-4h-s-triazolo(3,4-c thieno(2,3-e)(1,4)diazepine and salts thereof |
JP58174019A JPS59108787A (ja) | 1974-07-20 | 1983-09-20 | ジアゼピン化合物の製造方法 |
NL930123C NL930123I1 (nl) | 1974-03-02 | 1993-06-30 | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat alsmede voor het bereiden van een daari n als werkzaam bestanddeel aanwezig gesubstitueerd6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-dia zepine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2435041A DE2435041C3 (de) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2435041A1 true DE2435041A1 (de) | 1976-02-05 |
DE2435041B2 DE2435041B2 (de) | 1977-08-04 |
DE2435041C3 DE2435041C3 (de) | 1978-10-19 |
Family
ID=5921115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2435041A Expired DE2435041C3 (de) | 1974-03-02 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS6023116B2 (de) |
AT (1) | AT338810B (de) |
DE (1) | DE2435041C3 (de) |
ES (1) | ES437262A1 (de) |
HK (1) | HK46081A (de) |
IT (1) | IT7949468A0 (de) |
PL (2) | PL99670B1 (de) |
ZA (1) | ZA774316B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10116378A1 (de) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2699274B1 (fr) * | 1992-12-15 | 1995-01-13 | Inst Francais Du Petrole | Procédé et dispositif pour le contrôle d'un flux de particules dans un conduit. |
-
1974
- 1974-07-20 DE DE2435041A patent/DE2435041C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-02-28 ZA ZA774316A patent/ZA774316B/xx unknown
- 1975-03-01 PL PL1975195733A patent/PL99670B1/pl unknown
- 1975-03-01 PL PL1975195732A patent/PL99176B1/pl unknown
- 1975-04-30 ES ES437262A patent/ES437262A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-02-13 AT AT101876A patent/AT338810B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-20 IT IT7949468A patent/IT7949468A0/it unknown
- 1979-08-22 JP JP54106146A patent/JPS6023116B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-09-10 HK HK460/81A patent/HK46081A/xx unknown
-
1983
- 1983-09-20 JP JP58174019A patent/JPS59108787A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10116378A1 (de) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen |
DE10116378C2 (de) * | 2001-04-04 | 2003-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES437262A1 (es) | 1977-04-01 |
PL99670B1 (pl) | 1978-07-31 |
ZA774316B (en) | 1977-09-28 |
HK46081A (en) | 1981-09-18 |
DE2435041C3 (de) | 1978-10-19 |
JPS59108787A (ja) | 1984-06-23 |
JPS5555192A (en) | 1980-04-22 |
ATA101876A (de) | 1977-01-15 |
JPS6023116B2 (ja) | 1985-06-05 |
PL99176B1 (pl) | 1978-06-30 |
IT7949468A0 (it) | 1979-06-20 |
AT338810B (de) | 1977-09-12 |
DE2435041B2 (de) | 1977-08-04 |
JPS6148840B2 (de) | 1986-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0005205B1 (de) | Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3736664A1 (de) | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0031080A1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0022078A1 (de) | Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
DE2141818A1 (de) | 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
DE1670305C3 (de) | 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2229845C3 (de) | 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-cj thieno [23e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen | |
DE2435041A1 (de) | Neue 8-substituierte 6-aryl-4h-striazolo- eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu-thieno- eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu -1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln sowie zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte | |
EP0190563B1 (de) | Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2550163C2 (de) | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
EP0137993B1 (de) | Neue 11-Piperazinyl-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte und erstere enthaltende Arzneimittel | |
EP0113911B1 (de) | Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2445430A1 (de) | Neue 1-substituierte 6-aryl-4h-striazolo- eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu -thieno- eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu -1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln sowie zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte | |
DE2356005A1 (de) | Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung | |
EP0268178A1 (de) | Neue Pyrrolo-benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2460776C2 (de) | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte | |
DE2314488A1 (de) | Neue imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu s-triazine, diese enthaltende arzneimittel, sowie verfahren zu deren herstellung | |
DD144777A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu-1,4-diazepine | |
DE2410030C3 (de) | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
EP0000479A1 (de) | Substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo (3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
EP0024582A1 (de) | Benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2732921A1 (de) | Neue substituierte 1-acyl-piperidino- bzw. -piperazino-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4- diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
AT400567B (de) | Neue arylsubstituierte thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
EP0041627B1 (de) | 3H-2-Benzazepine, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Präparate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
AG | Has addition no. |
Ref country code: DE Ref document number: 2460776 Format of ref document f/p: P |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |