Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4H-s- -triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepiny o ogól¬ nym wzorze 1, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami.We wzorze 1 Ri oznacza atom wodoru, chloru lub hromu lub rodnik alkilowy o 1 — 4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bro¬ mu, grupe nitrowa lub trójfluorometylowa, a R3 oznacza grupe alkoksylowa lub alkilomerkapto o 1 — 3 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub cykloalkenylowa o 3 — 6 atomach wegla, 5- lub 6-czlonowy, zawierajacy atom tlenu, siarki lub azo¬ tu pierscien nasycony lub nienasycony, przy czym pierscien zawierajacy azot jest przy atomie azotu ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alki¬ lowym, i w przypadku gdy Ri oznacza atom bro¬ mu R8 oznacza tez atom wodoru lub grupe alki¬ lowa lub hydroksyalkilowa o 1 — 4 atomach wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o gólnym wzo- Tze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzo- Tze 2, w którym R! i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, z kwasem o wzorze ogólnym 3, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, lub z funkcjonalna pochodna tego kwasu i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Reakcja zachodzi wobec stosowania wolnego kwa¬ su o wzorze 3 lub odpowiedniej funkcyjnej po¬ chodnej tego kwasu. Funkcyjna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 3 stanowi np. ortoester o ogól¬ nym wzorze R3—C/OR')3, iminoester o ogólnym wzorze R8—C/=NH/—OR', amidyna o ogólnym wzo¬ rze R3—C/=NH/—NH2l amid o ogólnym wzorze R8—CONHj, tioamid o ogólnym wzorze R8—CSNH2, ester o ogólnym wzorze R3—COOR" (taki jak ester metylowy, etylowy lub nitrofenylowy), bezwodnik kwasowy o ogólnym wzorze (Rs—CO)20, halogenek kwasowy o ogólnym wzorze R8—COHal lub tez ni¬ tryl o ogólnym wzorze R8—CN, przy czym w po¬ danych wzorach ogólnych R8 ma wyzej podane znaczenie, podczas gdy R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R" oznacza rodnik alkoholu alifatycz¬ nego, aralifatycznego lub aromatycznego. Imino- etery i amidyny wprowadza sie w znany sposób w postaci ich soli z kwasami mineralnymi, np. w postaci chlorowodorku.Warunki reakcji dobiera sie w zaleznosci od za¬ stosowanej pochodnej kwasu. Na ogól reakcje te mozna przeprowadzac równiez bez rozpuszczalnika lub w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak me¬ tanol, etanol, chloroform, czterowodorofuran, ben¬ zen, toluen lub mieszaniny tych rozpuszczalników, ewentualnie w obecnosci kwasowego katalizatora, takiego jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, po- lifosforowy, octowy, propionowy, benzenosulfono- wy lub toluenosulfonowy. Pozyteczna jest takze tt obecnosc zasady, takiej jak 2-metyloimidazol, jako W 2233 96 223 4 I katalizatora. Reakcje te prowadzi sie w tempera¬ turze 0—300°C, zwlaszcza w temperaturze 20—180°C.Szczególnie korzystnymi wariantami wynalazku sa nastepujace sposoby postepowania: W przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o wzorze 3 ortoestru o wzorze R3—C/OR73, w któ- ryj& R3 i R' maja wyzej podane znaczenie, reakcja aGfc&odzi w obecnosci nadmiaru ortoestru, który sln£y wówczas równoczesnie jako rozpuszczalnik, w temperaturze 90—100°C, lub w srodowisku jed¬ nego z poprzednio omówionych rozpuszczalników i ewentualnie w obecnosci poprzednio omówionych katalizatorów, w temperaturze od temperatury po¬ kojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyjnej.W przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o ogólnym wzorze 3 iminoestru o ogólnym wzorze R3—C/=NH/—OR', w którym R8 i R' maja po¬ przednio podane znaczenie, reakcje prowadzi sie w jednym z poprzednio wymienionych rozpuszczal¬ ników w temperaturze od pokojowej do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyjnej.W przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o ogólnym wzorze 3 amidyny o ogólnym wzorze R—C/=NH/—NH2, reakcje przeprowadza sie sku¬ tecznie w obecnosci zasadowego katalizatora, ta- Hiego jak 2-metyloimidazol, w podwyzszonej tem¬ peraturze, np. w temperaturze 150—250°C. O ile reakcje prowadzi sie w nizszej temperaturze, np. w temperaturze pokojowej, tworzy sie najpierw produkt posredni o ogólnym wzorze 4, w którym ¦Hi, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Ten pro- dujpt posredni mozna wyodrebniac i poddawac go .fgpptepnie reakcji cyklizacji na drodze ogrzewania w temperaturze 150—250°C. Wyodrebnianie nie jest konieczne.W przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o ogólnym wzorze 3 amidu lub tioamidu o ogólnym wzorze R8—CONH2 lub R3—CSNHt, w których to wzorach R8 ma wyzej podane znaczenie, reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w srodowisku rozpuszczalnika i ewentualnie w obecnosci katali¬ zatora w temperaturze 0—300°C.Wireszcie w przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o ogólnym wzorze 3 estru o wzorze R3— —COOR", bezwodnika o ogólnym wzorze (R8CO)20, halogenku kwasowego o ogólnym wzorze Rs—COC1 lub nitrylu o ogólnym wzorze R3—CN, w których to wzorach R3 lub R" maja wyzej podane znacze¬ nie, najpierw tworzy sie produkt posredni o ogól- njm wzorze 6, który mozna w zwykle stosowany sposób cyklizowac.Produkty koncowe o ogólnym wzorze 1, z wy¬ jatkiem substancji posiadajacych w czasteczce w pozycji 5- lub 6-czlonowy, nasycon/ lub nienasy¬ cony pierscien zawierajacy atom siarki, mozna w znany sposób przeprowadzic w ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpo¬ wiednimi kwasami do utworzenia soli sa np. kwa¬ sy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fo¬ sforowy, kwas azotowy, kwas cykloheksylosulfami- nowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas askor¬ binowy; kwas maleinowy, kwas mrówkowy, kwas salicylowy, kwas metanosulfonowy lub toluenosul- fonowy itp.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 3 jest zna¬ ny z literatury fachowej. O ile wytwarzanie sub- stancji o ogólnym wzorze 4 wynika z poprzednich wywodów, to wytwarzanie substancji o ogólnym wzorze 2 przedstawia sie nastepujaco: Pochodne hydrazyny o ogólnym wzorze 2 wytwa¬ rza sie poddajac zwiazek o ogólnym wzorze 5 reakcji z hydrazyna. Moze to nastepowac w jednym z poprzednio omówionych rozpuszczalników, ewen¬ tualnie w obecnosci jednego z poprzednio wspomnia¬ nych katalizatorów. Reakcje te prowadzi sie sku¬ tecznie w temperaturze od pokojowej do tempe- ratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodni¬ ca zwrotna.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole addy¬ cyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci tera¬ peutyczne. Przy zastosowaniu róznych farmakolo- gicznych metod testowych okazalo sie, ze zwiazki te dzialaja uspokajajaco, odprezajaco w stanach napiec i relaksujaco wobec miesni a ponadto wy¬ kazuja intensywne dzialanie przeciwdrgawkowe.Maja one takze wlasciwosci powaznego wzmocnie- 28 nia przyswajania pokarmu u ssaków. Godna uwa¬ gi jest tez ich nadzwyczaj niska toksycznosc. Prze¬ wyzszaja one znane tieno-l,4-dwuazepiny nie za¬ wierajace dodatkowego pierscienia triazolowego, ta¬ kie jak omówione w wylozeniowych opisach pa¬ so tentowych RFN DOS nr nr 2 155 403 i nr 2 221 623, swoim bardzo silnie wybijajacym sie dzialaniem przeciwdrgawkowym, stwierdzalnym w tak zwanej próbie pentetrazolowej, natomiast w obrazie oddzia¬ lywania sa wprawdzie podobne do znanych z wylo- S§ zeniowego opisu patentowego RFN DOS nr 2 229 845 8-alkilo-6-arylo-tieno-[2,3e]-4H-s-triazolo-[3,4cJ-l,4- -dwuazepin, lecz pod wzgledem sily dzialania prze¬ wyzszaja je o ponad jedna potege liczby dziesiec.Jako szczególnie cenne okazaly sie przy tym takie 40 zwiazki wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, w których Rj oznacza atom bromu, R2 oznacza atom chloru lub bromu, a R3 oznacza grupe mety¬ lowa, cykloalkilowa, czterowodóropiranylowa, ewen¬ tualnie podstawiona grupe piperydylowa lub atom 45 bromu, a zwlaszcza takie zwiazki, jak 8-bromo-6- -o-chlorofenylo-1-cykloheksylo-4H-s-triazolo^[3,4c]- -tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = = C6Hn), 8-bromo-6-o-bromofenylo-l-cykloheksylo- -4H-s-triazolo-[3,4C"]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina 50 (Rt = Br, R2 = Br, R3 = C6Hn), 8-bromo-6-o-chloro- fenylo-l-cyklobutylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno- -[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R8 = C4H7), 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-cyklopentylo-4H-s-tria- zolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, 65 R2 = Cl, R8 = C5H9), 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-cy- klopropylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3eJ-l,4-dwu- azepina, (Ri = Br, R2 = Cl, R8 = C8H5), 8-bromo-6- -o-chlorofenylo-l-metylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno- -[2,3ej-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R8 = CH8), 60 8-bromo-6-o-chlorofenylo-1 -hydroksyetylo-4H-s- -triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = CH2—CH2OH), 8-bromo-6-o-chlorofe- nylo-l-czterowodoropiranylo-/4/-4H-s-triazolo- -[3,4c]-tieno-[2,3ej-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, 65 R3 = C5H10O), 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-czterowo-MStt doropiraiaylo-/3/-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]- -1,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R8 = CjH^O), 8- -bromo-6-o-chlorofenylo-l-czterowodorofuranylo- -/2/-4H-s-triazolo-[3,4cf]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina fenylo-l-czterowodorofuranylo-/2/-4H-s-triazolo- -[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Br, R3 = C4H70),-8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-IN-mety- lopiperydylo-/3/]-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4- -dwuazepina (Rj = Br, Rj = Cl, R3 = CH3-N-C5H1O), 10 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-czterowodorotiopirany- lo-/2/-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepi- na (R! = Br, R2 = Cl, R8 = C5H10S), i 8-bromo-6-o- -chlorofenylo-l-metoksy-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno- -[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R8,= OCH3) « i jej sole addycyjne z kwasami.Dawki jednostkowe substancji wytworzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosza 0,05 — 50, zwla¬ szcza 0,1 — 25 mg (doustnie), a dawki dzienne wy¬ nosza 5—150mg. 20 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane pojedynczo lub lacznie z in¬ nymi substancjami czynnymi wytworzonymi spo¬ sobem wedlug wynalazku, ewentualnie razem z dal¬ szymi substancjami farmakologicznie czynnymi, ta- 25 kimi jak substancje przeciwskurczowe lub bloku¬ jace receptory-p. Do odpowiednich postaci prepa¬ ratów zaliczaja sie np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje lub proszki dyspersyjne.Tabletki otrzymuje sie np. na drodze mieszania 30 jednej lub wielu substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, np. z obojetnymi roz¬ cienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosfo¬ ran wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacy- mi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas 35 alginowy, ze srodkami wiazacymi, takimi jak skro¬ bia lub zelatyna, ze srodkami smarujacymi, takimi jak stearynian magnezu lub talk, i/lub ze srodka¬ mi umozliwiajacymi osiagniecie efektu przedlu¬ zonego dzialania, takimi jak karboksypolimetylen, 40 karboksymetyloceluloza, octano-ftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga skladac sie rów¬ niez z kilku warstw.Z rdzeni, wytworzonych analogicznie jak tabletki, mozna odpowiednio na drodze ich powlekania sród- 45 kami, stosowanymi zwykle w otoczkach drazetek, takimi jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier, sporzadzac drazetki.W celu osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub w celu unikniecia wzajemnej nietolerancji 5° skladników moze rdzen drazetki równiez skladac sie z kilku warstw. Podobnie otoczka drazetki moze w celu uzyskania efektu racjonowania skladac sie z kilku warstw, przy czym stosowac mozna sub¬ stancje pomocnicze, podane przy omawianiu ta- 55 bletek.Soki z substancja czynna, wytworzona sposobem wedlug wynalazku, lub z kompozycja substancji czynnych, moga dodatkowo zawierac jeszcze srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cykloaminian, glicery- *o na lub cukier, oraz srodek polepszajacy smak, np. srodek aromatyzujacy, taki jak wanilia lub eks¬ trakt pomaranczowy. Moga one ponadto zawierac substancje pomocnicze do sporzadzania zawiesin lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa kar- « boksymetylocelulozy, dalej srodek zwilzajacy, taki jak produkt kondensacji wyzszych alkoholi alifa¬ tycznych z tlenkiem etylenu, albo srodki konser¬ wujace, takie jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwan sprzadza sie w znany sposób, np. dodajac srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub srodki stabilizujace,"^-' kie jak sole metali alkalicznych z kwasem efjjjle- nodwuaminoczterooctowym, a otrzymanym roztwo¬ rem napelnia sie fiolki lub ampulki do wstrzyki¬ wan.Kapsulki, zawierajace jedna lub kilka substancji czynnych lub kompozycji substancji czynnych, moz¬ na np. sporzadzac mieszajac substancje czynne z obojetnymi nosnikami, takimi jak laktoza lub sor¬ bit. Otrzymana mieszanina napelnia sie kapsulki zelatynowe.Czopki mozna sporzadzac np. na drodze zmu¬ szania z przewidzianymi do tego celu nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze, glikol polietylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-mety- lo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina a) 11,5 g 7^bromo-5-o-chlorofenylo-3H-[2,3e]-tie- no-l,4-dwuazepinonu-2 (opis patentowy RFN DOS nr 2 221 623) mieszajac ogrzewa sie ze 100 ml ab¬ solutnej pirydyny i 6,5 g pieciosiarczku dwu£&s$o- ru w ciagu 4 godzin w temperaturze 55—60°C. Ca-, losc chlodzi sie i wlewa do 100 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, ochlodzonego w lodzie.Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, rozpuszcza w 100 ml chlorku me¬ tylenu, a roztwór suszy sie i odparowuje, po czym pozostalosc zarabia sie niewielka iloscia chlorJtu metylenu. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 6 g brazowo zabarwionycji krysztalów 7-bromo-5-/o-chlorofenylo/-3H[2,3ej-tie- no-l,4-dwuazepinonu-2. b) Z 6,0 g wyzej otrzymanego zwiazku sporza¬ dza sie zawiesine w 100 ml czterowodorofuranu i w temperaturze pokojowej miesza sie z 1,2 g wodzianu hydrazyny w ciagu 20 minut. Po zate- zeniu do objetosci okolo 10 ml dodaje sie 20 ml eteru i odsacza sie krysztaly pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,2 g 7-bromo-5-/o-chLc&o- fenylo/-2-hydrozyno-3H-[2,3eJ-tieno-l,4-dwuazeptlly o temperaturze topnienia okolo 300°C z rozkla¬ dem, odpowiadajacej wzorowi 2. c) Z 5,2 g powyzszego zwiazku sporzadza sie za¬ wiesine w 50 ml ortooctanu trójetylowego i ogrze¬ wa w temperaturze 80°C. Po uplywie okolo 30 mi¬ nut w tej temperaturze tworzy sie najpierw kla¬ rowny roztwór, z którego pózniej wydzielaja sie bezbarwne krysztaly. Calosc chlodzi sie, krysz¬ taly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem, otrzymujac 5 g zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 211—213°C.Przyklad II. 8-chloro-6-/o-chlorofenylo/-l-/ /czterowodorofuranylo-/2//-4H-s-triazolo-[3,4c]-tie- no^[3,4c]-l,4-dwuazepina z 0,01 mola = 3,25 g 7- -chloro-5-/o-chlorofenylo/-2-hydrazyno-3H-[2,3e]- -tieno-l,4-dwuazepiny, wytworzonej na drodze re¬ akcji odpowiedniego tienodwuazepinotionu z hy¬ drazyna (o temperaturze topnienia^236°C z rozkla-7 96 223 8 dem), sporzadza sie zawiesine w 100 ml czterowo- dorofuranu i zadaje 1,0 ml chlorku kwasu cztero- wodorofuranokarboksylowego-2. Calosc ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, rozpuszczalnik odparowuje sie a dalej postepuje sie analogicznie jak w przykla¬ dzie la). Otrzymuje sie 1,3 g (32% wydajnosci te¬ oretycznej) bezbarwnych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 191°C.Wyzej opisanymi sposobami otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki wyszczególnione w nizej poda¬ nej tablicy wraz z ich danymi fizycznymi: Przyklad nr ~1 III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV Ri 1 *~ Br Br Br Br Cl Cl C2H5 H H C2H5 H Br Br Br H Br C2H5 Br Br Br Br Br Br Br Br H C2H5 Br Br Br ¦ Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br R2 1 * Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl Cl H Br Cl Cl Cl • Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Br F H Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl r Cl Cl R3 4 wzór 7 OC2H5 wzór 8 wzór 9 OCH3 wzór 10 wzór 10 wzór 10 OCH3 OCH3 OCH3 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 13 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20- wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 24 CH3 CH3 CH3 H izo-C3H7 wzór 10 wzór 14 HOC2H4 OCH3 SCH3 wzór 10 OC2H5 wzór 25 wzór 25 wzór 26 wzór 27 Temperatura topnienia °C 212—213 144—146 190—191 192—193 160—162 188—189 128—129 178—180 184—185 01 167—168 145—147 190—191 187—188 138—140 (1 mol CH3OH) 242 174_175 171—180 260—262 251—253 223—225 187—189 231—233 209—211 260—261 98—100 120—122 205—206 210 1 284 216—218 203—205 190—191 140—141 224—226 198—200 1 158—160 179—180 144_146 140—142 211—212 257—258 240—241: (chlorowodorek) 257—258 (rozklad) Hydrazyd 0 wzorze 6 °'C 1 6 236 (rozklad) 110 (rozklad) olej — 177 (rozklad) 203 olej — — — — 212 (rozklad) 200 (rozklad) — [ — 197 (rozklad) 217—218 (rozklad) 217 (rozklad). 196 (rozklad) 215—220 (rozklad) 197—198 (rozklad) 215—218 (rozklad) 213 (rozklad) 204—206 155 (rozklad) 165—168 (rozklad) — — — — — 220 (rozklad) 172 (rozklad) — — — — — — — — —90223 PL PL PL PL PL PL PL PL PL