PL96223B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno-(2,3e)-1,4-dwuazepiny - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno-(2,3e)-1,4-dwuazepiny Download PDFInfo
- Publication number
- PL96223B1 PL96223B1 PL1975178420A PL17842075A PL96223B1 PL 96223 B1 PL96223 B1 PL 96223B1 PL 1975178420 A PL1975178420 A PL 1975178420A PL 17842075 A PL17842075 A PL 17842075A PL 96223 B1 PL96223 B1 PL 96223B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- pattern
- formula
- carbon atoms
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 methylmercapto group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 8
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical group OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCO1 DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4H-s- -triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepiny o ogól¬ nym wzorze 1, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami.We wzorze 1 Ri oznacza atom wodoru, chloru lub hromu lub rodnik alkilowy o 1 — 4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bro¬ mu, grupe nitrowa lub trójfluorometylowa, a R3 oznacza grupe alkoksylowa lub alkilomerkapto o 1 — 3 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub cykloalkenylowa o 3 — 6 atomach wegla, 5- lub 6-czlonowy, zawierajacy atom tlenu, siarki lub azo¬ tu pierscien nasycony lub nienasycony, przy czym pierscien zawierajacy azot jest przy atomie azotu ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alki¬ lowym, i w przypadku gdy Ri oznacza atom bro¬ mu R8 oznacza tez atom wodoru lub grupe alki¬ lowa lub hydroksyalkilowa o 1 — 4 atomach wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o gólnym wzo- Tze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzo- Tze 2, w którym R! i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, z kwasem o wzorze ogólnym 3, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, lub z funkcjonalna pochodna tego kwasu i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Reakcja zachodzi wobec stosowania wolnego kwa¬ su o wzorze 3 lub odpowiedniej funkcyjnej po¬ chodnej tego kwasu. Funkcyjna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 3 stanowi np. ortoester o ogól¬ nym wzorze R3—C/OR')3, iminoester o ogólnym wzorze R8—C/=NH/—OR', amidyna o ogólnym wzo¬ rze R3—C/=NH/—NH2l amid o ogólnym wzorze R8—CONHj, tioamid o ogólnym wzorze R8—CSNH2, ester o ogólnym wzorze R3—COOR" (taki jak ester metylowy, etylowy lub nitrofenylowy), bezwodnik kwasowy o ogólnym wzorze (Rs—CO)20, halogenek kwasowy o ogólnym wzorze R8—COHal lub tez ni¬ tryl o ogólnym wzorze R8—CN, przy czym w po¬ danych wzorach ogólnych R8 ma wyzej podane znaczenie, podczas gdy R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R" oznacza rodnik alkoholu alifatycz¬ nego, aralifatycznego lub aromatycznego. Imino- etery i amidyny wprowadza sie w znany sposób w postaci ich soli z kwasami mineralnymi, np. w postaci chlorowodorku.Warunki reakcji dobiera sie w zaleznosci od za¬ stosowanej pochodnej kwasu. Na ogól reakcje te mozna przeprowadzac równiez bez rozpuszczalnika lub w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak me¬ tanol, etanol, chloroform, czterowodorofuran, ben¬ zen, toluen lub mieszaniny tych rozpuszczalników, ewentualnie w obecnosci kwasowego katalizatora, takiego jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, po- lifosforowy, octowy, propionowy, benzenosulfono- wy lub toluenosulfonowy. Pozyteczna jest takze tt obecnosc zasady, takiej jak 2-metyloimidazol, jako W 2233 96 223 4 I katalizatora. Reakcje te prowadzi sie w tempera¬ turze 0—300°C, zwlaszcza w temperaturze 20—180°C.Szczególnie korzystnymi wariantami wynalazku sa nastepujace sposoby postepowania: W przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o wzorze 3 ortoestru o wzorze R3—C/OR73, w któ- ryj& R3 i R' maja wyzej podane znaczenie, reakcja aGfc&odzi w obecnosci nadmiaru ortoestru, który sln£y wówczas równoczesnie jako rozpuszczalnik, w temperaturze 90—100°C, lub w srodowisku jed¬ nego z poprzednio omówionych rozpuszczalników i ewentualnie w obecnosci poprzednio omówionych katalizatorów, w temperaturze od temperatury po¬ kojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyjnej.W przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o ogólnym wzorze 3 iminoestru o ogólnym wzorze R3—C/=NH/—OR', w którym R8 i R' maja po¬ przednio podane znaczenie, reakcje prowadzi sie w jednym z poprzednio wymienionych rozpuszczal¬ ników w temperaturze od pokojowej do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyjnej.W przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o ogólnym wzorze 3 amidyny o ogólnym wzorze R—C/=NH/—NH2, reakcje przeprowadza sie sku¬ tecznie w obecnosci zasadowego katalizatora, ta- Hiego jak 2-metyloimidazol, w podwyzszonej tem¬ peraturze, np. w temperaturze 150—250°C. O ile reakcje prowadzi sie w nizszej temperaturze, np. w temperaturze pokojowej, tworzy sie najpierw produkt posredni o ogólnym wzorze 4, w którym ¦Hi, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Ten pro- dujpt posredni mozna wyodrebniac i poddawac go .fgpptepnie reakcji cyklizacji na drodze ogrzewania w temperaturze 150—250°C. Wyodrebnianie nie jest konieczne.W przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o ogólnym wzorze 3 amidu lub tioamidu o ogólnym wzorze R8—CONH2 lub R3—CSNHt, w których to wzorach R8 ma wyzej podane znaczenie, reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w srodowisku rozpuszczalnika i ewentualnie w obecnosci katali¬ zatora w temperaturze 0—300°C.Wireszcie w przypadku stosowania jako pochodnej kwasu o ogólnym wzorze 3 estru o wzorze R3— —COOR", bezwodnika o ogólnym wzorze (R8CO)20, halogenku kwasowego o ogólnym wzorze Rs—COC1 lub nitrylu o ogólnym wzorze R3—CN, w których to wzorach R3 lub R" maja wyzej podane znacze¬ nie, najpierw tworzy sie produkt posredni o ogól- njm wzorze 6, który mozna w zwykle stosowany sposób cyklizowac.Produkty koncowe o ogólnym wzorze 1, z wy¬ jatkiem substancji posiadajacych w czasteczce w pozycji 5- lub 6-czlonowy, nasycon/ lub nienasy¬ cony pierscien zawierajacy atom siarki, mozna w znany sposób przeprowadzic w ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpo¬ wiednimi kwasami do utworzenia soli sa np. kwa¬ sy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fo¬ sforowy, kwas azotowy, kwas cykloheksylosulfami- nowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas askor¬ binowy; kwas maleinowy, kwas mrówkowy, kwas salicylowy, kwas metanosulfonowy lub toluenosul- fonowy itp.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 3 jest zna¬ ny z literatury fachowej. O ile wytwarzanie sub- stancji o ogólnym wzorze 4 wynika z poprzednich wywodów, to wytwarzanie substancji o ogólnym wzorze 2 przedstawia sie nastepujaco: Pochodne hydrazyny o ogólnym wzorze 2 wytwa¬ rza sie poddajac zwiazek o ogólnym wzorze 5 reakcji z hydrazyna. Moze to nastepowac w jednym z poprzednio omówionych rozpuszczalników, ewen¬ tualnie w obecnosci jednego z poprzednio wspomnia¬ nych katalizatorów. Reakcje te prowadzi sie sku¬ tecznie w temperaturze od pokojowej do tempe- ratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodni¬ ca zwrotna.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole addy¬ cyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci tera¬ peutyczne. Przy zastosowaniu róznych farmakolo- gicznych metod testowych okazalo sie, ze zwiazki te dzialaja uspokajajaco, odprezajaco w stanach napiec i relaksujaco wobec miesni a ponadto wy¬ kazuja intensywne dzialanie przeciwdrgawkowe.Maja one takze wlasciwosci powaznego wzmocnie- 28 nia przyswajania pokarmu u ssaków. Godna uwa¬ gi jest tez ich nadzwyczaj niska toksycznosc. Prze¬ wyzszaja one znane tieno-l,4-dwuazepiny nie za¬ wierajace dodatkowego pierscienia triazolowego, ta¬ kie jak omówione w wylozeniowych opisach pa¬ so tentowych RFN DOS nr nr 2 155 403 i nr 2 221 623, swoim bardzo silnie wybijajacym sie dzialaniem przeciwdrgawkowym, stwierdzalnym w tak zwanej próbie pentetrazolowej, natomiast w obrazie oddzia¬ lywania sa wprawdzie podobne do znanych z wylo- S§ zeniowego opisu patentowego RFN DOS nr 2 229 845 8-alkilo-6-arylo-tieno-[2,3e]-4H-s-triazolo-[3,4cJ-l,4- -dwuazepin, lecz pod wzgledem sily dzialania prze¬ wyzszaja je o ponad jedna potege liczby dziesiec.Jako szczególnie cenne okazaly sie przy tym takie 40 zwiazki wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, w których Rj oznacza atom bromu, R2 oznacza atom chloru lub bromu, a R3 oznacza grupe mety¬ lowa, cykloalkilowa, czterowodóropiranylowa, ewen¬ tualnie podstawiona grupe piperydylowa lub atom 45 bromu, a zwlaszcza takie zwiazki, jak 8-bromo-6- -o-chlorofenylo-1-cykloheksylo-4H-s-triazolo^[3,4c]- -tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = = C6Hn), 8-bromo-6-o-bromofenylo-l-cykloheksylo- -4H-s-triazolo-[3,4C"]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina 50 (Rt = Br, R2 = Br, R3 = C6Hn), 8-bromo-6-o-chloro- fenylo-l-cyklobutylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno- -[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R8 = C4H7), 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-cyklopentylo-4H-s-tria- zolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, 65 R2 = Cl, R8 = C5H9), 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-cy- klopropylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3eJ-l,4-dwu- azepina, (Ri = Br, R2 = Cl, R8 = C8H5), 8-bromo-6- -o-chlorofenylo-l-metylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno- -[2,3ej-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R8 = CH8), 60 8-bromo-6-o-chlorofenylo-1 -hydroksyetylo-4H-s- -triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = CH2—CH2OH), 8-bromo-6-o-chlorofe- nylo-l-czterowodoropiranylo-/4/-4H-s-triazolo- -[3,4c]-tieno-[2,3ej-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, 65 R3 = C5H10O), 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-czterowo-MStt doropiraiaylo-/3/-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]- -1,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R8 = CjH^O), 8- -bromo-6-o-chlorofenylo-l-czterowodorofuranylo- -/2/-4H-s-triazolo-[3,4cf]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina fenylo-l-czterowodorofuranylo-/2/-4H-s-triazolo- -[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Br, R3 = C4H70),-8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-IN-mety- lopiperydylo-/3/]-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4- -dwuazepina (Rj = Br, Rj = Cl, R3 = CH3-N-C5H1O), 10 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-czterowodorotiopirany- lo-/2/-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepi- na (R! = Br, R2 = Cl, R8 = C5H10S), i 8-bromo-6-o- -chlorofenylo-l-metoksy-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno- -[2,3e]-l,4-dwuazepina (Ri = Br, R2 = Cl, R8,= OCH3) « i jej sole addycyjne z kwasami.Dawki jednostkowe substancji wytworzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosza 0,05 — 50, zwla¬ szcza 0,1 — 25 mg (doustnie), a dawki dzienne wy¬ nosza 5—150mg. 20 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane pojedynczo lub lacznie z in¬ nymi substancjami czynnymi wytworzonymi spo¬ sobem wedlug wynalazku, ewentualnie razem z dal¬ szymi substancjami farmakologicznie czynnymi, ta- 25 kimi jak substancje przeciwskurczowe lub bloku¬ jace receptory-p. Do odpowiednich postaci prepa¬ ratów zaliczaja sie np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje lub proszki dyspersyjne.Tabletki otrzymuje sie np. na drodze mieszania 30 jednej lub wielu substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, np. z obojetnymi roz¬ cienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosfo¬ ran wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacy- mi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas 35 alginowy, ze srodkami wiazacymi, takimi jak skro¬ bia lub zelatyna, ze srodkami smarujacymi, takimi jak stearynian magnezu lub talk, i/lub ze srodka¬ mi umozliwiajacymi osiagniecie efektu przedlu¬ zonego dzialania, takimi jak karboksypolimetylen, 40 karboksymetyloceluloza, octano-ftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga skladac sie rów¬ niez z kilku warstw.Z rdzeni, wytworzonych analogicznie jak tabletki, mozna odpowiednio na drodze ich powlekania sród- 45 kami, stosowanymi zwykle w otoczkach drazetek, takimi jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier, sporzadzac drazetki.W celu osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub w celu unikniecia wzajemnej nietolerancji 5° skladników moze rdzen drazetki równiez skladac sie z kilku warstw. Podobnie otoczka drazetki moze w celu uzyskania efektu racjonowania skladac sie z kilku warstw, przy czym stosowac mozna sub¬ stancje pomocnicze, podane przy omawianiu ta- 55 bletek.Soki z substancja czynna, wytworzona sposobem wedlug wynalazku, lub z kompozycja substancji czynnych, moga dodatkowo zawierac jeszcze srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cykloaminian, glicery- *o na lub cukier, oraz srodek polepszajacy smak, np. srodek aromatyzujacy, taki jak wanilia lub eks¬ trakt pomaranczowy. Moga one ponadto zawierac substancje pomocnicze do sporzadzania zawiesin lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa kar- « boksymetylocelulozy, dalej srodek zwilzajacy, taki jak produkt kondensacji wyzszych alkoholi alifa¬ tycznych z tlenkiem etylenu, albo srodki konser¬ wujace, takie jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwan sprzadza sie w znany sposób, np. dodajac srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesany, lub srodki stabilizujace,"^-' kie jak sole metali alkalicznych z kwasem efjjjle- nodwuaminoczterooctowym, a otrzymanym roztwo¬ rem napelnia sie fiolki lub ampulki do wstrzyki¬ wan.Kapsulki, zawierajace jedna lub kilka substancji czynnych lub kompozycji substancji czynnych, moz¬ na np. sporzadzac mieszajac substancje czynne z obojetnymi nosnikami, takimi jak laktoza lub sor¬ bit. Otrzymana mieszanina napelnia sie kapsulki zelatynowe.Czopki mozna sporzadzac np. na drodze zmu¬ szania z przewidzianymi do tego celu nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze, glikol polietylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. 8-bromo-6-o-chlorofenylo-l-mety- lo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuazepina a) 11,5 g 7^bromo-5-o-chlorofenylo-3H-[2,3e]-tie- no-l,4-dwuazepinonu-2 (opis patentowy RFN DOS nr 2 221 623) mieszajac ogrzewa sie ze 100 ml ab¬ solutnej pirydyny i 6,5 g pieciosiarczku dwu£&s$o- ru w ciagu 4 godzin w temperaturze 55—60°C. Ca-, losc chlodzi sie i wlewa do 100 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, ochlodzonego w lodzie.Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, rozpuszcza w 100 ml chlorku me¬ tylenu, a roztwór suszy sie i odparowuje, po czym pozostalosc zarabia sie niewielka iloscia chlorJtu metylenu. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 6 g brazowo zabarwionycji krysztalów 7-bromo-5-/o-chlorofenylo/-3H[2,3ej-tie- no-l,4-dwuazepinonu-2. b) Z 6,0 g wyzej otrzymanego zwiazku sporza¬ dza sie zawiesine w 100 ml czterowodorofuranu i w temperaturze pokojowej miesza sie z 1,2 g wodzianu hydrazyny w ciagu 20 minut. Po zate- zeniu do objetosci okolo 10 ml dodaje sie 20 ml eteru i odsacza sie krysztaly pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,2 g 7-bromo-5-/o-chLc&o- fenylo/-2-hydrozyno-3H-[2,3eJ-tieno-l,4-dwuazeptlly o temperaturze topnienia okolo 300°C z rozkla¬ dem, odpowiadajacej wzorowi 2. c) Z 5,2 g powyzszego zwiazku sporzadza sie za¬ wiesine w 50 ml ortooctanu trójetylowego i ogrze¬ wa w temperaturze 80°C. Po uplywie okolo 30 mi¬ nut w tej temperaturze tworzy sie najpierw kla¬ rowny roztwór, z którego pózniej wydzielaja sie bezbarwne krysztaly. Calosc chlodzi sie, krysz¬ taly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem, otrzymujac 5 g zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 211—213°C.Przyklad II. 8-chloro-6-/o-chlorofenylo/-l-/ /czterowodorofuranylo-/2//-4H-s-triazolo-[3,4c]-tie- no^[3,4c]-l,4-dwuazepina z 0,01 mola = 3,25 g 7- -chloro-5-/o-chlorofenylo/-2-hydrazyno-3H-[2,3e]- -tieno-l,4-dwuazepiny, wytworzonej na drodze re¬ akcji odpowiedniego tienodwuazepinotionu z hy¬ drazyna (o temperaturze topnienia^236°C z rozkla-7 96 223 8 dem), sporzadza sie zawiesine w 100 ml czterowo- dorofuranu i zadaje 1,0 ml chlorku kwasu cztero- wodorofuranokarboksylowego-2. Calosc ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, rozpuszczalnik odparowuje sie a dalej postepuje sie analogicznie jak w przykla¬ dzie la). Otrzymuje sie 1,3 g (32% wydajnosci te¬ oretycznej) bezbarwnych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 191°C.Wyzej opisanymi sposobami otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki wyszczególnione w nizej poda¬ nej tablicy wraz z ich danymi fizycznymi: Przyklad nr ~1 III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV Ri 1 *~ Br Br Br Br Cl Cl C2H5 H H C2H5 H Br Br Br H Br C2H5 Br Br Br Br Br Br Br Br H C2H5 Br Br Br ¦ Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br R2 1 * Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl Cl H Br Cl Cl Cl • Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Br F H Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl r Cl Cl R3 4 wzór 7 OC2H5 wzór 8 wzór 9 OCH3 wzór 10 wzór 10 wzór 10 OCH3 OCH3 OCH3 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 13 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20- wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 24 CH3 CH3 CH3 H izo-C3H7 wzór 10 wzór 14 HOC2H4 OCH3 SCH3 wzór 10 OC2H5 wzór 25 wzór 25 wzór 26 wzór 27 Temperatura topnienia °C 212—213 144—146 190—191 192—193 160—162 188—189 128—129 178—180 184—185 01 167—168 145—147 190—191 187—188 138—140 (1 mol CH3OH) 242 174_175 171—180 260—262 251—253 223—225 187—189 231—233 209—211 260—261 98—100 120—122 205—206 210 1 284 216—218 203—205 190—191 140—141 224—226 198—200 1 158—160 179—180 144_146 140—142 211—212 257—258 240—241: (chlorowodorek) 257—258 (rozklad) Hydrazyd 0 wzorze 6 °'C 1 6 236 (rozklad) 110 (rozklad) olej — 177 (rozklad) 203 olej — — — — 212 (rozklad) 200 (rozklad) — [ — 197 (rozklad) 217—218 (rozklad) 217 (rozklad). 196 (rozklad) 215—220 (rozklad) 197—198 (rozklad) 215—218 (rozklad) 213 (rozklad) 204—206 155 (rozklad) 165—168 (rozklad) — — — — — 220 (rozklad) 172 (rozklad) — — — — — — — — —90223 PL PL PL
Claims (4)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych e-arylo^H-s-iriazolo-p^cl-tieno-p^ej-l^-dwiiaze- pin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lub grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza atom wodo¬ ru, fluoru, chloru luB bromu, grupe nitrowa lub trójfluorometylowa i R3 oznacza grupe alkoksy- lowa lub metylomerkapto o 1—3 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub cykloalkenylowa o 3—6 atomach wegla, 5-cio lub 6-cioczlonowy, zawiera¬ jacy atom tlenu, siarki lub azotu nasycony lub nienasycony pierscien, przy czym pierscien zawie¬ rajacy atom azotu moze byc podstawiony ewen¬ tualnie przy azocie nizsza grupa alkilowa i w przypadku, gdy Ri oznacza atom bromu R3 ozna¬ cza równiez atom wodoru lub grupe alkilowa albo hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasami o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie lub z jego funkcjonalna pochodna, taka jak ortoester o wzorze ogólnym Rs-C/OR78, imi- noeter o wzorze ogólnym Rs-C/=NH/-OR', ami- dyna o wzorze ogólnym R3-C/=NH/-NH£, amid o wzorze ogólnym R8-CONH2, tioamid o wzorze ogólnym R3-CSNH2, ester o wzorze ogólnym R8- -COOR", taki jak ester metylowy, etylowy lub nitrofenylowy, bezwodnik kwasowy o wzorze ogól¬ nym (R3-CO)20, chlorek kwasowy o wzorze ogól¬ nym R3-COCI lub nitryl o wzorze ogólnym R8-CN, przy czm we wzorach tych R8 ma wyzej podane znaczenie, R' oznacza nizsza grupe alkilowa, a R" oznacza alifatyczna aralifatyczna lub aromatyczna reszte alkoholowa, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 6-arylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwuaze- pin o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom bromu, R2 oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa lub trójfluorometylowa, a R8 oznacza atom wodoru lub prosta albo rozgale¬ ziona grupe alkilowa lub hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem o ogólnym wzorze 3, w którym R8 ma znaczenie podane wyzej lub z funkcyjna pochodna tego kwasu taka jak ortoester o wzorze ogólnym R3-C/OR78, iminoeter o wzorze ogólnym R8-C/= =NH/-OR', amidyna o wzorze ogólnym R3-C/= =NH/-NH2, amid o wzorze ogólnym R8-CONH2, tioamid o wzorze ogólnym Ra-CSNH2, ester o wzo¬ rze ogólnym Rs-COOR", taki jak ester metylowy, etylowy lub nitrofenylowy, bezwodnik kwasowy o wzorze ogólnym (R8-CO/20, chlorek, kwasowy o wzorze ogólnym R3-CoCl lub nitryl o wzorze R8-CN, przy czym we wzorach tych R8 ma wyzej podane znaczenie, R' oznacza nizsza grupe alkilo- 10 15 20 25 35 40 45' 50 55 60 aromatyczna reszte alkoholowa i otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowa¬ dza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
3. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 6-arylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3-e]-l,4-dwu- azepin o wzorze ogólnym 1, w których R! oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lub grupe alkilo¬ wa o 1-^4 atomach wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, fluoru, chloru lub bromu grupe nitrowa albo trójfluorometylowa, a R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe, alkoksylowa albo alkilomer- kapto o 1^3 atomach wegla lub grupe cykloalki¬ lowa lub cykloalkenylowa o 3—6 atomach wegla,, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R3 ma znaczenie podane wyzej lub z jego funkcjonalna pochodna, taka jak ortoester o wzorze ogólnym R8-C/OR78, imi¬ noeter o wzorze ogólnym R8-C/=NH/-OR', ami¬ dyna o wzorze ogólnym R3-C/=NH/-NH2, amid o wzorze ogólnym R8-CONH2, tioamid o wzorze ogólnym R3-CSNH2, ester o wzorze ogólnym Rt- -COOR", taki jak metylowy, etylowy lub nitro¬ fenylowy, bezwodnik kwasowy o wzorze ogólnym /R8-CO/20, chlorek kwasowy o wzorze ogólnym R3-COCl lub nitryl o wzorze ogólnym R8-CN,przy czym we wzorach tych R8 ma wyzej podane zna¬ czenie, R' oznacza nizsza grupe alkilowa i R" oznacza alifatyczna, aralifatyczna lub aromatycz¬ na reszte alkoholowa i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjo¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
4. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 6-arylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwu- azepin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lub grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodo¬ ru, fluoru, chloru lub bromu grupe nitrowa albo trójfluorometylowa i R8 oznacza 5-cio lub 6-cio¬ czlonowy pierscien zawierajacy atom tlenu oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 3, w którym R8 ma wyzej podane zna¬ czenie lub z jego funkcjonalna pochodna, taka jak ortoester o wzorze ogólnym R3-C/=NH/-OR', amidyna o wzorze ogólnym R3-C/=NH/-NH2, amid o wzorze ogólnym R8-CONH2, tioamid o wzorze ogólnym R3-CONH2, tioamid o wzorze ogólnym R8-CSNH2, ester o wzorze ogólnym Ra-COOR", taki jak ester metylowy, etylowy lub nitrofeny¬ lowy, bezwodnik kwasowy o wzorze ogólnym (R3-CO)20, chlorek kwasowy o wzorze ogólnym R8-COCl lub nitryl o wzorze ogólnym R8-CN, przy czym we wzorach tych Rg ma wyzej podane zna¬ czenie, R' oznacza nizsza grupe alkilowa, a R" oznacza alifatyczna, aralifatyczna lub aromatycz¬ na reszte alkoholowa, i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjo- wa, a R" oznacza alifatyczna, aralifatyczna lub 65 logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.96 223 115. Sposób wytwarzania nowych podstawionych6. -arylo-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-dwu- azepin o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, fluoru, chloru lub bromu lub grupe nitro¬ wa albo trójfluorometyIowa i Rs oznacza zawiera¬ jacy azot lub siarke 5-cio lub 6-cioczlonowy nasy¬ cony lub nienasycony pierscien przy czym piers¬ cien zawierajacy azot ewentualnie moze byc pod¬ stawiony przy atomie azotu nizsza grupa alkilowa, oraz ioh fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którjpm Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, podaje sie reakcji z kwasami o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma znaczenie po¬ lo 15 12 dane wyzej lub z jego funkcjonalna pochodna, taka jak ortoester o wzorze ogólnym Rs-C/OR7s, imino- eter o wzorze ogólnym Rs-C/=NH/-OR', amidyna o wzorze ogólnym R3-C/=NH/-NH2, amid o wzo¬ rze ogólnym R8-CONH2, tioamid o wzorze ogólnym R3-CSNH2, ester o wzorze ogólnym R3-COOR", ta¬ ki jak ester metylowy, etylowy lub nitrofenylo- wy, bezwodnik kwasowy o wzorze ogólnym (R3- -CO/20, chlorek kwasowy o wzorze ogólnym R3- -COC1 lub nitryl o wzorze ogólnym R8-CN, przy czym we wzorach tych R3 ma wyzej podane zna¬ czenie, R' oznacza nizsza grupe alkilowa, a R" oznacza alifatyczna, aralifatyczna lub aromatycz¬ na reszte alkoholowa i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjo¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. "•3 V ?N RrW6 :N WZÓR 1 S m=<-NH-NH2 yR3 ,nh-n=c; Rr~f Y nh. WZÓR t WZÓR 5 WZÓR 2 R3- COOH yNH~NH-CORQ S N=M/ 3 RflX WZÓR 3 WZÓR 696 223 -O mp as WZÓR 7 WZÓR 8 WZÓR 19 WZÓR 20 WZÓR 9 -© WZÓR 10 HS WZÓR 21 WZÓR 22 o -o. WZÓR 11 0 WZÓR 12 - WZÓR 23 0 V WZÓR 13 WZÓR U ChL I 3 N 0 0 N i CH WZÓR 24 WZÓR 25 WZÓR 15 N WZÓR 16 hO H .0 H3C—NH WZÓR 17. WZÓR 18 WZÓR 26 WZÓR 27 PL PL PL
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2410030A DE2410030C3 (de) | 1974-03-02 | 1974-03-02 | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2435041A DE2435041C3 (de) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19742445430 DE2445430B2 (de) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2460776A DE2460776C2 (de) | 1974-07-20 | 1974-12-21 | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96223B1 true PL96223B1 (pl) | 1977-12-31 |
Family
ID=27431816
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975195734A PL99177B1 (pl) | 1974-03-02 | 1975-03-01 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-dwuazepiny |
| PL1975178420A PL96223B1 (pl) | 1974-03-02 | 1975-03-01 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno-(2,3e)-1,4-dwuazepiny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975195734A PL99177B1 (pl) | 1974-03-02 | 1975-03-01 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-dwuazepiny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4094984A (pl) |
| JP (1) | JPS5930713B2 (pl) |
| AT (1) | AT338799B (pl) |
| BE (1) | BE826179A (pl) |
| BG (3) | BG26390A3 (pl) |
| CA (1) | CA1073904A (pl) |
| CH (1) | CH611900A5 (pl) |
| CS (1) | CS203083B2 (pl) |
| DD (1) | DD120022A5 (pl) |
| DK (1) | DK141876C (pl) |
| ES (2) | ES435223A1 (pl) |
| FI (1) | FI59099C (pl) |
| FR (3) | FR2262525B1 (pl) |
| GB (1) | GB1497527A (pl) |
| IE (1) | IE42737B1 (pl) |
| IL (1) | IL52138A0 (pl) |
| NL (2) | NL163515C (pl) |
| NO (1) | NO140671C (pl) |
| PH (2) | PH15360A (pl) |
| PL (2) | PL99177B1 (pl) |
| RO (3) | RO71260B (pl) |
| SE (1) | SE421794B (pl) |
| SU (2) | SU583758A3 (pl) |
| YU (3) | YU39732B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| AT358049B (de) * | 1977-01-27 | 1980-08-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 1-substi- tuierter 8-jod-6-phenyl-4h-s-triazolo(3,4c) thieno(2,3e)1,4-diazepine und deren salzen |
| DE2708121A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| FI63033C (fi) * | 1977-07-21 | 1983-04-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner |
| DE2830782A1 (de) * | 1978-07-13 | 1980-01-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| ES2039408T3 (es) * | 1986-11-17 | 1993-10-01 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Un procedimiento para preparar un compuesto de tienotriazolodiazepina. |
| US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
| DE4010528A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
| WO1995032963A1 (fr) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
| US5552399A (en) * | 1994-11-02 | 1996-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
| US6348485B1 (en) | 1998-06-09 | 2002-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for treating or preventing sleep disorders |
| US6884886B2 (en) * | 2001-04-04 | 2005-04-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing 6-aryl-4H-S-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepines |
| DE10116378C2 (de) * | 2001-04-04 | 2003-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen |
| CN106397452A (zh) * | 2016-07-26 | 2017-02-15 | 江苏兢业制药有限公司 | 7‑溴‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢噻吩并[2,3e]‑1,4‑二氮杂卓‑2‑硫酮的制备方法 |
| JP6843811B2 (ja) | 2018-09-19 | 2021-03-17 | 岬環境プラン株式会社 | 撒積貨物船の船艙壁面清掃装置 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3709899A (en) * | 1971-04-28 | 1973-01-09 | Upjohn Co | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production |
| US3751426A (en) * | 1971-04-28 | 1973-08-07 | Upjohn Co | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds |
| US3849934A (en) * | 1971-05-03 | 1974-11-26 | Scm Corp | Alpha-aryl-n-lower alkyl nitrone-containing compositions useful as anti-fungal agents |
| GB1323277A (en) * | 1971-05-10 | 1973-07-11 | Upjohn Co | Triazolobenzodiazepines |
| US3856802A (en) * | 1971-05-10 | 1974-12-24 | Upjohn Co | 1,6-DISUBSTITUTED-4H-5-{8 4,3-a{9 BENZODIAZEPINES |
| US3681343A (en) | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
| GB1332766A (en) * | 1971-06-18 | 1973-10-03 | Upjohn Co | Triazolo-benzodiazepines |
| US3904641A (en) * | 1971-06-18 | 1975-09-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Triazolothienodiazepine compounds |
| US3767660A (en) * | 1971-09-13 | 1973-10-23 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
| GB1377230A (en) * | 1971-09-13 | 1974-12-11 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines |
| GB1387783A (en) * | 1972-08-08 | 1975-03-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thiophene derivatives, method for their preparation and pharmaceutical composition thereof |
| PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
-
1975
- 1975-02-14 AT AT108975A patent/AT338799B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-25 SU SU7502112490A patent/SU583758A3/ru active
- 1975-02-26 CS CS751284A patent/CS203083B2/cs unknown
- 1975-02-27 YU YU477/75A patent/YU39732B/xx unknown
- 1975-02-27 IE IE422/75A patent/IE42737B1/en unknown
- 1975-02-27 CH CH251075A patent/CH611900A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 BG BG7529114A patent/BG26390A3/xx unknown
- 1975-02-28 FR FR7506414A patent/FR2262525B1/fr not_active Expired
- 1975-02-28 JP JP50025531A patent/JPS5930713B2/ja not_active Expired
- 1975-02-28 BG BG7530630A patent/BG26392A4/xx unknown
- 1975-02-28 RO RO90412A patent/RO71260B/ro unknown
- 1975-02-28 SE SE7502313A patent/SE421794B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 FI FI750592A patent/FI59099C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 DK DK80775A patent/DK141876C/da active
- 1975-02-28 RO RO7581529A patent/RO66909A/ro unknown
- 1975-02-28 BG BG7530629A patent/BG26391A4/xx unknown
- 1975-02-28 NO NO750691A patent/NO140671C/no unknown
- 1975-02-28 RO RO90413A patent/RO71261B/ro unknown
- 1975-02-28 NL NL7502391.A patent/NL163515C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-02-28 BE BE153916A patent/BE826179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 DD DD184500A patent/DD120022A5/xx unknown
- 1975-03-01 PL PL1975195734A patent/PL99177B1/pl unknown
- 1975-03-01 ES ES435223A patent/ES435223A1/es not_active Expired
- 1975-03-01 PL PL1975178420A patent/PL96223B1/pl unknown
- 1975-03-03 PH PH16964A patent/PH15360A/en unknown
- 1975-03-03 GB GB27236/77A patent/GB1497527A/en not_active Expired
- 1975-04-30 ES ES437261A patent/ES437261A1/es not_active Expired
- 1975-08-27 SU SU752167354A patent/SU648104A3/ru active
-
1976
- 1976-01-21 FR FR7601563A patent/FR2287449A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-20 IL IL52138A patent/IL52138A0/xx unknown
- 1977-09-30 FR FR7729531A patent/FR2361398A1/fr active Granted
- 1977-10-06 US US05/839,792 patent/US4094984A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-30 US US05/855,753 patent/US4199588A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-10-31 CA CA315,113A patent/CA1073904A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-04-23 PH PH23939A patent/PH15120A/en unknown
-
1982
- 1982-05-13 YU YU1024/82A patent/YU39890B/xx unknown
- 1982-05-13 YU YU1025/82A patent/YU39891B/xx unknown
-
1993
- 1993-06-30 NL NL930123C patent/NL930123I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL96223B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 6-arylo-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno-(2,3e)-1,4-dwuazepiny | |
| CA2498275C (en) | Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders | |
| CA2432148C (en) | Tri-heterocyclic compounds and a pharmaceutical comprising them as an active ingredient | |
| DE602004008945T2 (de) | Thienopyrrole als antivirale mittel | |
| DD281389A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen hetrazepinen | |
| PL132141B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dibenzoimidazoazepins | |
| US4863945A (en) | Pyrrolobenzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3978066A (en) | Certain 4,6-dihydropyrrolotriazoline-quinoline derivatives | |
| HU194242B (en) | Process for production of derivatives of pirrolobenzimidasole and containing thereof medical preparatives | |
| CH682151A5 (pl) | ||
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| EP0268242B1 (en) | Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| US4730003A (en) | Tricyclic compounds for treating heart and circulatory diseases | |
| US3763142A (en) | Thiazolodiazepines | |
| Baraldi et al. | Synthesis and antitumor activity of a new class of Pyrazolo [4, 3-e] pyrrolo [1, 2-a][1, 4] diazepinone analogs of pyrrolo [1, 4][2, 1-c] benzodiazepines | |
| WO1981003173A1 (en) | Thieno-tricyclic compounds,method for the preparation thereof,utilization of such compounds and drugs containing them | |
| DE1812768A1 (de) | Neue Benzodioxanderivate | |
| AU598558B2 (en) | Dihydropyridines | |
| CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
| FI71149C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/3,4-d//2/bensazepinderivat | |
| KR800000088B1 (ko) | 치환된 6-아릴-4H-s-트리아졸로-[3, 4c]-티에노-[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 | |
| IE911011A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF¹4H-PYRROLO[1,2-a]THIENO[2,3-f][1,4]DIAZEPINE THEIR PROCESS¹OF PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS¹CONTAINING THEM | |
| PH26564A (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| US4835167A (en) | Tricyclic benzotriazoles, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| Fernandez-Tome et al. | 2, 5-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazepine 1, 1-dioxides. Synthesis and pharmacological evaluation |