FI71149C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/3,4-d//2/bensazepinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/3,4-d//2/bensazepinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI71149C
FI71149C FI812416A FI812416A FI71149C FI 71149 C FI71149 C FI 71149C FI 812416 A FI812416 A FI 812416A FI 812416 A FI812416 A FI 812416A FI 71149 C FI71149 C FI 71149C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
alkynyl
alkenyl
formula
Prior art date
Application number
FI812416A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI71149B (fi
FI812416L (fi
Inventor
Rodney Ian Fryer
Eugene J Trybulski
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI812416L publication Critical patent/FI812416L/fi
Publication of FI71149B publication Critical patent/FI71149B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71149C publication Critical patent/FI71149C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo- 73 ,4-d/727-bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi ! 71149
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten pyrroloZ.3,4-d7727bentsoatsepiini johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I2
Ri N^R3 ” yy l[ / R4 15 jossa A on ryhmä ON c ·= n γη-ν; ch-n^ c = n^ ώ “ &&&’ &rÖ" (a) (b) (c) (d) tai (e) jossa on vety, alempi alkyyli, C^-C^-alkenyyli, 25 alkynyyli, hydroksimetyyli tai formyyli, Rg on vety, alempi alkyyli, C^-C^-alkenyyli, C^-C^-alkynyyli, hydroksimetyyli, formyyli, karboksyyli, trihalogeeniasetyyli, alempi-alkoksi-karbonyyli tai N-alempialkyylikarbamoyyli, R2 on vety, alempi alkyyli, C^-C^-alkenyyli, C-^-C^-alkynyyli, alempi-30 alkoksikarbonyyli, alempi-alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyli, karbomoyyli-alempi-alkyyli, di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, hydroksi-C2“C^-alkyyli, amino-^-C^-alkyy-li tai di-alempi-alkyyliamino-C2-C7-alkyyli, R^ on vety, alempi-alkanoyylioksi tai suoraketjuinen alempi alkoksi, 35 r5 on halogeeni, jonka järjestysluku on enintään 35, tai vaty, Rg on halogeeni, jonka järjestysluku on enintään 35, 2 71149 F'
Rgt- on alempi alkyyli ja Z*' on hapon anioni, sillä edellytyksellä, että (A) jos toinen substituenteista R-^ tai on muu kuin vety, alempi alkyyli, C^- C7~alkenyyli tai C^-C^-alkynyyli, toinen 5 on vety, alempi alkyyli, C^-C^-alkenyyli tai C^-C^-alkynyy-li ja R£ on vety, (B) jos R4 on alempi-alkanoyylioksi, ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai C^-C^-alky-nyyliä ja R2 on alempi-alkoksikarbonyyli, 10 (C) jos R4 on suoraketjuinen alempi alkoksi, R^ tai R^ tar koittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai C^-C^-alkynyyliä, (D) jos A on ryhmä (b), (c), (d) tai (e), R^ on vety, ja (E) jos A on ryhmä (b) tai (e), R2 on muu kuin amino-C2-C2~ 15 alkyyli tai di-alempi-alkyyliamino-C2_C^-alkyyli; ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa A on ryhmä (a).
Näillä yhdisteillä on sedatiivinen ja anksiolyyttinen 20 vaikutus.
Termillä "alempi alkyyli" tai "alkyyli" tarkoitetaan suoraketjuista tai haarautunutta C^~C^ hiilivetyryhmää, edullisesti C^-C^-hiilivetyradikaalia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä ja vastaavia radikaaleja, pait-25 si kuten tässä on rajoitettu.
Termillä "C^-C^-alkenyyli tai -alkynyyli" tarkoitetaan C^-C-j suoraket juista tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa vähintään yksi hiili-hiilisidos on tyydyttämätön (kaksois- tai kolmoissidos). Tyydyttämätön kohta ei kuitenkaan 30 voi olla pyrrolirenkaaseen kiinnittyneen hiilen ja viereisen hiilen välissä, so. pääteasemaan kiinnittynyt hiili ei ole tyydyttämätön.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaa valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 3 71149 i?- .
R C-°
5 R6 I
Cr 10 jossa Rj- ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^" on vety, alempi alkyyli, C-j-C^-alkenyyli tai C^-C^-alkynyyli, syklisoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ on vety, alempi alkyyli, C^-C^-15 alkenyyli tai C^-C^-alkynyyli ja R2# R^ 3a R4 tarkoittavat vetyä, ja haluttaessa (a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R^ ja R^ on vety ja toinen vety, alempi alkyyli, C-j-C-y-alkenyyli 20 tai C^-C^-alkynyyli, alkyloidaan, alkenyloidaan tai alky-nyloidaan 1- ja/tai 3-asemassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä, toinen substituenteista ja R^ on alempi alkyyli, C^-C^-alkenyyli tai C^-C^-alkynyyli ja toinen on 25 vety, alempi alkyyli, C^-C^-alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli, ja/tai (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai C^-C^-alkynyyliä ja R2 on vety, substituoidaan 2-asemas- 30 sa alemmalla alkyylillä, C^-C^-alkenyylillä, C^-C^-alkynyy-lillä, hydroksi-C2~C7-alkyylillä, alempi-alkoksikarbonyylil-lä, alempi-alkoksikarbonyyli-alempi-alkyylillä, karbamoyyli-alempi-alkyylillä, di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-al-kyylillä, amino-C2_C7-alkyylillä tai di-alempi-alkyyliamino-35 C2-C7-alkyylillä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a) , R-^ ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa 4 71149 alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai C^-C^-alkynyyliä, R^ on vety, suoraketjuinen alempi alkoksi ja R2 on muu kuin vety, ja/tai c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä 5 tai C^-Cy-alkynyyliä ja R2 on alempi-alkoksi-karbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R1 R3 tar>koittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7-alke-10 nyyliä tai C3“C^-alkynyyliä, on vety tai suoraketjuinen alempi alkoksi ja R2 on hydroksi-C2-C7-alkyyli, amino-C2-C7-alkyyli tai di-alempi-alkyyliamino-C2-C7-alkyyli, ja/tai d) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on ryhmä (a), R-^ ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alke-15 nyyliä tai C3~C7-alkynyyliä ja R2 on alempi-alkoksi-karbo- nyyli-alempi-alkyyli, käsitellään ammoniakilla tai di-alempi-alkyyliamiinilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a) , R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7-alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä, R^ on vety, 20 tai suoraketjuinen alempi alkoksi ja R2 on karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, ja/tai e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R^ ja R^ 25 on vety ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli, formuloidaan tai hydroksimetyloidaan 1- tai 3-asemassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 tai R^ tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R^ ja R^ on formyyli tai hydroksi-30 metyyli ja toinen on vety, alempi alkyyli, C^-C^-alkenyyli tai C^-C-^-alkynyyli, ja/tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R^ ja R^ on formyyli ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3~C7-35 alkenyyli tai C3-C7~alkynyyli, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R^ tarkoittavat vetyä, toinen substituenteista R^ ja s 71149 on hydroksimetyyli ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli, ja/tai g) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on ryhmä (a), R2, R3 ja R^ tarkoittavat vetyä ja R^ on vety, alempi alkyyli, 5 C3-C7~alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli, käsitellään trihalo-geeniasetyylikloridilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä, R·^ on vety, alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli tai C^-C^-alky-nyyli ja R3 on trihalogeeniasetyyli, ja/tai 10 h) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R^ tarkoittavat vetyä, R-^ on\ety, alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli tai C3“C7~alkynyyli ja R3 on trihalogeeniasetyyli käsitellään alkalimetalli-alempi-alkoksidilla tai yhdisteellä, jonka kaava on HNR35, jossa R35 on alempi alk-15 yyli, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R^ tarkoittavat vetyä, R^ on vety, alempi alkyyli, C-^-C-y-alkenyyli tai C3~C7-alkynyyli ja R3 on alem-pi-alkoksikarbonyyli tai N-alempi-alkyylikarbamoyyli, ja/tai
20 i) formyyliryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa A
on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substi-tuenteista R^ ja R3 on formyyli ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3~C7-alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli, hapetetaan karboksyyliryhmäksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen 25 yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R^ tarkoittavat vetyä, toinen substituenteista R^ ja R3 on karboksi ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli tai C3-C7~alkynyyli, ja/tai j) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja 30 R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R^ ja R3 on karboksyyliryhmä ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli tai C-^-C^-alkynyyli esteröidään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista, R^ ja 35 R3 on alempi-alkoksikarbonyyli ja toinen on vety, alempi-alkyyli, C^-C^-alkenyyli tai C^-C^-alkynyyii, ja/tai 6 71149 k) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), on vety, R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai C^-C^-alkynyyliä ja R2 on vety, alempi al-kyyli, C^-C^-alkenyyli, C^-C^-alkynyyli, alempi-alkoksi-5 karbonyyli, hydroksi-C2-C7-alkyyli, alempi-alkoksikarbo-nyyli-alempi-?alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, N j.-hapetetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (b) , R^ on vety, R·^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa al-10 kyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai C^-C^-alkynyyliä ja R2 on vety, alempi-alkyyli, C3“c7-alkenyyli, C3~C^-alkynyyli, alempi-alkoksi-karbonyyli, hydroksi-C2~C^-alkyyli, alempi-alkoksi-karbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempialkyyli tai di-alempi-alkyyli-karbamoyyli-alempi-alkyyli, ja/tai 15 1) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on ryhmä (b), R4 on vety, R2 on alempi-alkoksikarbonyyli ja ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai C^-C^-alkynyyliä käsitellään alkanoylointiaineella, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ on alem-20 pi-alkanoyylioksi, R2 on alempi-alkoksikarbonyyli ja R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3~C7-alkenyyliä tai C3~C7-alkynyyliä, ja/tai m) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (b), R2 on alempi-alkoksikarbonyyli, R4 on vety ja R^ ja R3 tarkoitta-25 vat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-Cy-alkenyyliä tai C3~C7- alkynyyliä, saatetaan emäksiseen hydrolyysiin, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (b), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja R^ ja R2 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, Cj-C^-alkenyyli tai Cj-C^-alkynyyliä, ja/tai 30 n) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on ryhmä (a), R4 on alempi-alkanoyylioksi, R2 on alempi-alkoksikarbonyyli ja R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3~C7-alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä, käsitellään alkalimetalli-hydroksidilla tai alkoksidilla suoraketjuisen C^-C7~alko-35 holin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R4 on suoraketjuinen alempi- v 71149 alkoksi, R2 on vety, ja R-^ ja tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai C^-C^-alkynyyliä, ja/tai o) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ on 5 vety ja R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai C^-C^-alkynyyliä, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (c) ja R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C.j-C7-alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä, ja/tai 10 p) imiiniryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa A on ryhmä (a), R4 on vety, R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä ja R2 on vety, alempi alkyyli, C^-C-^-alkenyyli, C3-C7-alkynyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, hydroksi-C2-C7-alkyyli, alempi-15 alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyyli-karbamoyyli-alempi-alkyyli, kvaternä-risoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (e), R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7-alkenyyli, tai C^-C-^-alkynyyliä ja R2 on vety, 20 alempi-alkyyli, C3-C7-alkenyyli, C3~C7-alkynyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, hydroksi-C2-C7~alkyyli, alempi-alkoksi-karbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, ja/tai q) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (e), R^ on 25 vety, ja R^ tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3~C7- alkenyyliä tai C3~C7-alkynyyliä ja R2 on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli, C3~C7-alkynyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, hydroksi-C2-C7~alkyyli, alempi-alkoksi-karbo-nyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-30 alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (d) , ja R-^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~alkenyyliä tai C3~C7-alkynyyliä, ja/tai r) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), muute-35 taan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
8 71149
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja käytettyjen lähtöaineiden valmistusta voidaan kuvata seuraavilla reaktiokaa-vioilla:
Kaavio I 5
,—OH
PPlpP/C -' 10 (op6 Pr" p5
nm IV
_ . r^r-CHCH /·—:—CHCN
15 jpr —* rpc —* rrr^0 P'-v^s iVPr^5 pr pr p rr
v VI / VH
20
/CH
JOT fOl C1 /
Pp° / 25 P pP /
Vili IX / 30 ^ pr o p
X
35 jossa Rn ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä.
J 5 6 9 71149
II > III
Kaavan II mukainen yhdiste, josa on hyvin tunnettu lähtöaine, saatetaan reagoimaan sinkkipölyn ja kuparisulfaatin kanssa väkevässä ammoniumhydroksidissa. Reaktiolämpö-5 tila voi vaihdella noin huoneen lämpötilasta 100°C:seen ja on edullisesti 100°C. m ------- - > iv
Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan me-tallihydridin, kuten litiumalumiinihydridin tai -boraanin 10 kanssa eetteriliuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa. Reaktiolämpötila on noin -78°C - noin huoneen lämpötila, edullisesti noin 0°C.
IV > V
Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan py-15 ridiniumkloorikromaatin, mangaanidioksidin tai muun sopivan hapettimen kanssa käyttäen metyleenikloridia liuottimena. Reaktiolämpötila voi vaihdella noin 0°C:sta liuottimen palautus jäähdytyslämpötilaan, ja on edullisesti huoneen lämpötila.
V _ --------> νχ 20 Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan dietyy- lisyanometyylifosfonaatin kanssa vahvan emäksen, kuten nat-riumhydridin, natriumsyanidin jne. läsnäollessa ja käyttäen eetteriliuotinta, kuten tetrahydrofuraania. Reaktiolämpötila on noin 0°C - huoneen lämpötila, edullisesti huoneen lämp-25 tila.
VI > VII
Kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kro-mitrioksidin tai kromitrioksidista johdetun hapettimen kanssa etikkahapon ja metyleenikloridin seoksessa. Reaktiolämp-30 tila on noin 0°C - 90°C, edullisesti huoneen lämpötila.
VIII ----- > IX
Kaavan VIII mukainen yhdiste on hyvin tunnettu lähtöaine. Yhdiste saatetaan reagoimaan akryylinitriitin kanssa asetonitriilin, alempi-alkyylinitriitin ja kuparikloridin 35 läsnäollessa. Reaktiolämpötila on noin 0°C - 40°C, edullisesti huoneen lämpötila.
10 71149
IX ---- > VII
Kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan al-kalimetalli-, esimerkiksi litium-, natrium- tai kaliumkarbonaatti- ja -bikarbonaattiseoksen kanssa, jossa edullisesti 5 on yksi osa kaliumkarbonaattia kolmea osaa kaliumkarbonaattia kohti. Sopiviin liuottimiin kuuluvat dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi ja C-^-C^-alkoholit, esimerkiksi metanoli, Reaktiolämpötila on noin 20°C - 50°C, edullisesti huoneen lämpötila. Tämä reaktio edustaa dehydrohalogenointia, joka 10 on alalla hyvin tunnettu.
VIII - > X
Kaavan Vili mukainen yhdiste voidaan diatsotoida käyttämällä natriumnitriittiä rikkihapossa ja diatsoniumsuola voidaan ersitää. seostamalla vastaavat tetrafluoriboraattisuo-15 lat. Nämä suolat lietetään sitten veteen ja niitä käsitellään kaliumjodidin vesiliuoksella huoneen lämpötilassa jodibent-sofenonin X saamiseksi.
X . -----> VII
Kaavan X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan akryy-20 linitriilin kanssa palladium II suolan, kuten asetaatin, kloridin jne. läsnäollessa käyttäen asetonitriilia tai aromaattista hiilivetyä, kuten tolueenia liuottimena. Reaktiolämpötila voi vaihdella noin 60°C:sta liuottimen palautusjäähdy-tyslämpötilaan ja on edullisesti palautusjäähdytyslämpötila. 25 n 71149
Kaavio II αία* 3 JSCo < f (of
VII
vV> -,-Q
15 fcTfVcN for S
rs^ T
(of (oj 20 XI Ia 25
Ϊ V
*κ!> V<!> 30 JPX>°» ™2 ¢0 30 R^Kf» -» (af"5 (op X1> Ib 35 R1" on vety, alempi alkyyli, C3~C7-alkenyyli tai C3-C7~ alkynyyli, R^" on vety tai alempi alkyyliryhmä ja R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
i2 71149
VII ---------- > XI
Kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan *-tosyyli-C2~Cg-alkyyli-isosyanidin tai oi-tosyyli-C^-Cg-alkynyyli-isosyanidin kanssa natriumhydridin läsnäollessa 5 käyttäen dimetyylisufloksidin ja eetterin, kuten dietyyli-eetterin, dioksaanin tai tetrahydrofuraanin seosta liuottimena. Reaktiolämpötila on noin 0°C - 40°C, edullisesti huoneen lämpötila. »x-tosyylialkyyli-isosyanidit voidaan valmistaa julkaisussa van Leusen et ai., Tetrahydron Letters, 10 3487 (1975) kuvatulla menetelmällä.
XI -.......—> Ia
Kaavan XI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vedyn paineessa, joka voi vaihedella noin ilmakehän paineesta 3 29 x 10 kPa paineeseen, siirtymämetallikatalysaattorin, 15 kuten Raney-nikkelin läsnäollessa käyttäen jääetikkaa liuottimena. Näin saatu kaavaa B vastaava amiini syklisoi-tuu itsestään atsepiinirenkaaksi. Reaktiolämpötila on suunnilleen huoneen lämpötila.
Ensin muodostunutta avorenkaista amiinia ei 20 eristetä, vaan sen annetaan syklisoitua in situ kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi.
XI > XII
Kaavan XI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan me-tallihydridipelkistimen, kuten litiumalumiinihydridin kanssa, 25 eetteriliuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktiolämpötila voi vaihdella -20°C:sta huoneen lämpötilaan ja on edullisesti 0°C.
XII > Ib
Kaavan XII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 30 mangaanidioksidin kanssa eetteriliuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa tai liuottimessa kuten tolueenissa. Näin muodostunut kaavan B mukainen amiini syklisoituu itsestään atsepiinirenkaaksi. Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen, ja on edulli-35 seseti 40°C.
Kaavio III
i3 71149
H H H
I I i- 5 /N\ /Nx ( Ίι *?' i§XS " V©C^ /\/Rs rivRs rN^B5 10 (OJ [OJ (of
Ia Ib' / ]C' 15 i
3 II
/H.
20 G ]
Id (OJ
R1* ja R3' tarkoittavat alempaa alkyyliä, C3-C7~alkenyyliä 25 tai C3-C7-alkynyyliä ja R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä. Ia* ----- .-> ib' + Ie1
Kaavan Ia' mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa vahvaa emästä kuten litiumdi-isopro-pyyliamidia lämpötilassa -78°C - noin 0°C, edullisesti -20°C.
30 Saatua anionia käsitellään halutulla alkylointi-, alkenyloin-ti- tai alkynylointiaineella, kuten alempi-alkyyli-, C^-C.^-alkenyyli- tai C3-C7-alkynyylihalogenidilla tai -sulfonaa-tilla. Tuloksena on Ib' ja Ie' isomeerinen seos, joka voidaan erottaa pylväskromatografisesti.
35 Ib' ----> Id ja Ie'---> Id
Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin Ia':n muuttamisessa Ib':ksi ja Ic:ksi. Samoja tai eri alkylointi-, alkenylointi- i4 71149 tai alkynylointlaineita voidaan käyttää symmetristen tai epäsymmetristen yhdisteiden tuottamiseen.
Kaavio IV
--- XhXX
Co Alempi ai- X CO H (CiVnkYyli ‘TA
io χό·'·' xtjO-"3"
jgTj - XO
G (oTR5 15 If \ vX^ 11 n. iu xy iv ^ ^Χχ^ \ H0 R--N-R (CH-) , (CHJ ./ ^ yl\ < 2n+I ^ R-. _X V_R - X\ 1 N\ // 3 20 χ- r3" foT > [of CX"
25 . XX R
jx 0=5=^_-Α1θΐτρί aikoksi 18 2 v~XMV-v "3" 30 \ (έτ χΊ xs iy χ^ iz o ~ .
J
R,. ja tarkoittavat samaa kuin edellä, R^" ja R^" tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C^-C^-alkenyyliä tai 15 71149 alkynyyliä, n on 1-6, Rg^ ja Rg2 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä ja Rg2 on alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli tai C^-C-y-alkynyyli.
If —- > iu 5 Kaavan If mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan halo- geeniesterin kuten etyylibromiasetaatin, etyyli-3-bromipro-pionaatin kanssa alkalimetallialkoksidin läsnäollessa polaarisessa liuottimessa kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Reaktiolämpötila on noin -20°C -10 huoneen lämpötila, edullisesti 0°C. Haluttaessa lopputuotetta voidaan käsitellä alkalimetallikarbonaatilla tai hydroksidilla vesipitoisessa eetteriliuoksessa, kuten tetrahydro-furaanissa. Seuraava vahvan mineraalihapon lisääminen tuottaa vastaavan karboksyylihapon.
15 Iu - > lv
Kaavan Iu mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ammoniakin tai mono- tai disubstituoidun alempi-alkyyliamiinin ja katalyyttisen määrän kanssa sen hydrokloridisuolaa C^-C^-alkoholiliuottimessa. Reaktio suoritetaan yleensä 100°C:ssa 20 käyttäen painelaitetta haihtuvien aineiden sitomiseksi.
Iu - --------> Iw
Kaavan Iu mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan metal-lihydridin kuten litiumalumiinihydridin kanssa eetteriliuot-timessa kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Reaktio-25 lämpötila on alueella -78°C - huoneen lämpötila, jolloin 0°C on edullinen.
If > Ix
Kaavan If mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 _--R91 X-(CH2>n,i-N: R92 jossa Rg^ ja R^2 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä, 35 x on halogeeni ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, alkalimetallialkoksidin läsnäollessa polaarisessa liuottimessa 16 71 1 49 kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Reaktiolämpötila on -20°C - huoneen lämpötila, jolloin huoneen lämpötila on edullinen.
If -...... > ly 5 Kaavan If mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoksidin kanssa ja sen jälkeen halogeeni-formiaatin, kuten metyyliklooriformiaatin kanssa polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Reaktiolämpötila on alueella -20°C -10 huoneen lämpötila, jolloin 0°C on edullinen.
If ------- -»Iz
Kaavan If mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoksidin, kuten kalium- tai natriummetoksidin kanssa, ja sitten alkylointi-, alkenylointi- tai alkynylointi-15 aineen, so. alempi-alkyyli, C-^-C^-alkenyyli- tai C^-C^-alky-nyylihalogenidin tai -sulfonaatin kanssa polaarisessa aproot-tisessa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Reaktiolämpötila on alueella 0°C -huoneen lämpötila, jolloin 0°C on edullinen.
20 lv------ > Ix
Kaavan lv mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan me-tallihydridipelkistimen, kuten litiumalumiinihydridin kanssa, eetteriliuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio-lämpötila on alueella -20°C - huoneen lämpötila, jolloin 25 0°C on edullinen.
If —> Iw
Kaavan If mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoksidin ja dimetyyliformamidin tai dimetyylisul-foksidin läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 X-(CH2)n+l"OR80 jossa Ron on hydroksisuojaryhmä, X on halogeeni ja n tarkoit-taa samaa kuin edellä.
Sopiva hydroksisuojaryhmä on tetrahydropyranyyli-eetteriryhmä. Seuraava käsittely hapon vesiliuoksella tuot-35 taa lopputuotteen.
17 71149
If > lv
Kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R91
5 N-CO- (CH_) -X
J 2 n R92 jossa ja Rg2 tarkoittavat samaa kuin edellä, X on halo geeni ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, alkalimetallialkok-sidin ja dimetyyliformamidin tai dimetyylisulfoksidin läsnä-10 ollessa.
Kaavio V
i T i /N N.
is nfy_>~cno * V_11 f 25 / i X H9 λ <Cy~R3 °HC~^ y-R3w 3 5 *c H Im jossa R^", R3", R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
ie 71149
Ib--- -> Ij ja Ie > Il
Kaavojen Ib ja Ie mukaisia yhdisteitä saatetaan reagoimaan dimetyyliformamidin ja fosforyylikloridin (fosgeeniä, tionyylikloridia tai oksalyylikloridia voi-5 daan myös käyttää) seoksen kanssa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tai ilman liuotinta. Reaktio suori-teaan yleensä noin 0°C:ssa.
Ij — > Ik ja II > Im
Kaavojen Ij ja II mukaiset yhdisteet saatetaan 10 reagoimaan boorihydridin kanssa C-^-C^-alkoholissa, edullisesti etanolissa, lämpötilassa, joka on -20°C:een ja huoneen lämpötilan välillä, ja edullisesti 0°C:ssa.
Ib - > Ik ja Ie ________________·» Im
Kaavojen Ib ja Ie mukaiset yhdisteet saatetaan 15 reagoimaan paraformaldehydin kanssa alkalimetallikarbo-naatin läsnäollessa C^-C^-alkoholissa, edullisesti meta-nolissa. Reaktiolämpötilat ovat alueella noin 0°C - liuottimen kiehumispiste, jolloin huoneen lämpötila on edullinen .
Kaavio VI
19 71149 H If L /N\ /CX3 5 R>K_> ni"~i ri 10 (or’,ä / @r5
Ib / -R
, H ^/R35
H ^ ' >X
' O Alempi / \^ /
15 R^~X alkyyli -\XD
ioT"5 (oj 20
lo *P
H
V /Hv /OH
25 "^"V” y^yJr^o MD - 30 8 ^ ij ig 35 R^5 ja tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä, X on halogeeni ja R^" ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä.
20 71 1 4 9
Kaavio Via H ϊ 5 OHC—\—R," H02C C /? R3' 10 6 I 6 10 yf5 (oj^ 11 ir
V
15 H Alanpi alkyyli ** _J\ .L °\ /N\ R 36 0>Q-B3" V-”1' Γδχ j <— 20 6 Λ/Κ5 ^r5
Is It 25 R,. ja R_, tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä, X on Jo 3 6 halogeeni ja R^" ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä.
Ib —---> In
Kaavan Ib mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tri-30 halogeeniasetyylihalogenidin kanssa inertin liuottimen kuten metyleeniklrodin tai dietyylieetterin läsnäollessa. Reaktio-lämpötilat voivat vaihdella huoneen lämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, jolloin palautusjäähdytyslämpö-tila on edullinen.
35 In —............> Io
Kaavan In mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan al-kalimetallialkoksidin kanssa käyttäen vastaavaa alkoholia 2i 71149 liuottimena. Reaktiolämpötila on yleensä 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.
In > lp
Kaavan In mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ammo-5 niakin tai vastaavan amiinin kanssa C-^-C^-alkoholiliuotti- messa. Lämpötilat vaihtelevat huoneen lämpötilasta 100°C:seen, jolloin 100°C on edullinen. Niissä tapauksissa, joissa reagoivien aineiden kiehumispisteet ovat alempia kuin reaktio-lämpötila, käytetään painelaitetta.
10 ii — > ig ia il ----------------- > It
Kaavojen Ij tai II mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaliumpermanganaatin kanssa veden ja veteen sekoittuvan inertin liuottimen kuten asetonin, tetrahydrofuraanin, jne. seoksessa. Reaktiolämpötila on noin 0°C - 60°C, edulla lisesti huoneen lämpötila.
Ig -.............—> Io ja Ir - — -> It
Kaavojen Ig ja Ir mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan diatsoalkaanin, kuten diatsometaanin tai diatsoetaa-nin kanssa inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa 20 tai alhaalla kiehuvassa eetterissä, kuten dietyylieetteris-sä tai tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan yleensä välillä 0°C ja huoneen lämpötila.
Kaavojen Ig ja Ir mukaiset yhdisteet liuotetaan vaihtoehtoisesti vastaavaan alkoholiin, joka sisältää katalyyt-25 tisen määrän vahvaa mineraalihappoa, kuten rikkihappoa tai orgaanista happoa kuten p-tolueenisulfonihappoa. Reaktio-lämpötila vaihtelee huoneen lämpötilasta alkoholin palautus-jäähdy ty s lämpötilaan, jolloin huoneen lämpötila on edullinen.
30 Io — > lp ja It -> Is
Kaavojen Io ja It mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan ammoniakin tai mono- tai di-alempi-alkyyliamiinin ja katalyyttisen määrän kanssa niiden hydrokloridisuoloja, haluttaessa C-^-C^-alkoholiliuottimessa. Reaktiolämpötila vaihtelee 35 huoneen lämpötilasta 100°C:seen, jolloin 100°C on edullinen.
Niissä tapauksissa, jolloin reagoivien aineiden tai liuottimien kiehumispisteet ovat alle 100°C käytetään painelaitetta.
Kaavio VII
22 71 1 4 9
H
>Nv 5 y-< >-v foT*5
“s. H
10 I
Alempi alkoksi _/ \_B „ ry Ri \__jy—R3 v-A-r3" jo fol 1 \ 15 6
Alempi Alempi alkoksi 0 alkoksi\^^**»o 20 /XT y^x V >-r3" V~< V C)
Rs T \ R6 | yX^x 0 y / yx-y
25 (pT / / CpT
lad ^ ]bb ^ H ^ X /VTT^ _/N\_ v—<_y- v Rr~y >~r3 ri"~\ y r3" 30 (op (of (op 3 5 Ice Idd Ice 23 71 1 49 R4!- on alempi alkyyli- tai trifluorimetyyliryhmä, Rj.,. on suoraketjuinen alempi alkyyliryhmä ja R£, R-^", R3"» ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä. ly > laa 5 Kaavan ly mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan per- hapon, kuten m-klooriperoksibentsoehapon, pertrifluorietik-kahapon jne. kanssa, inertissä liuottimessa, kuten metylee-nikloridissa. Reaktiolämpötila on alueella 0°C - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila, jolloin huoneen lämpötila on 10 edullinen.
laa..... > Ibb
Kaavan laa mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan happo-anhydridin kanssa, kuten etikka- tai trifluorietikkahappo-anhydridin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti anhydri-15 din palautusjäähdytyslämpötilassa ylittämättä kuitenkaan noin 130°C.
Ibb - > Ice
Kaavan Ibb mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan al-kalimetallihydroksidin, esimerkiksi natrium- tai kaliumhyd-20 roksidin kanssa eetterin vesiliuoksessa, esimerkiksi 1^0/-dioksaani- tai tetrahydrofuraaniseoksessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on noin 0°C:een ja huoneen lämpötilan välillä, jolloin huoneen lämpötila on edullinen.
Ibb - > idd 25 Kaavan Ibb mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan al- kalimetallihydroksidin tai -alkoksidin, esimerkiksi natrium-tai kaliumhydroksidin tai -metoksidin kanssa suoraketjuisen C^-C^-alkoholin ja eetterin, esimerkiksi tetrahydrofuraanin tai dioksaanin seoksessa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, 30 joka on noin 0°C:een ja huoneen lämpötilan välillä, jolloin no.in 0°C on edullinen.
Idd --------------> Iee
Kaavan Idd mukainen yhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan kaaviossa IV esitettyjä reaktioparametrejä seuraten, 35 so. vaiheet If->Iuj If ->Iv; If ->Iw; Iu->Iv;
Tu->Iw; If--ϊ*Ιχ; If-------NIv ja If--->1« ja lv->Ix.
24 71 1 49
If > Iff
Kaavan If mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan perhapon, kuten m-klooriperoksibentsoehapon tai pertri-fluorietikkahapon kanssa inertissä liuottimessa kuten 5 metyleenikloridissa. Reaktiolämpötila on alueella noin -20°C - huoneen lämpötila, jolloin 0°C on edullinen. Edelleen olisi huomattava, vaikkakaan edellä esitetyissä kaavioissa ei ole esitetty, että kaavojen Iu, lv, Iw tai Iz mukaiset yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan 10 edellä kuvatulla tavalla 5-hapetuksen aikaansaamiseksi. laa - > Iff
Kaavan laa mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, esimerkiksi natriumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin kanssa suora-15 ketjuisen C^-C^-alkoholin ja eetterin, esimerkiksi tetra-hydrofuraanin, seoksessa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0°C - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila, jolloin huoneen lämpötila on edullinen.
Kaavio VIII
25 71 1 4 9 I2 /Nv » 5 X~<> *3" V n3" ioQ —» Joji ^VC·. <^1 ^ „ sr ©r··
Jg? XI. h.
V fa" is /rV V-y jXXXX * foj©i χΘ 2o (9Γ5 (oTs lii m 7
K
i 2 25 /N.
Υ~Λ V V
for i 30 » (of R95 on alempi alkyyli, Rj" on sama kuin y, sillä poikkeuksella, ettei se ole amino-, mono- tai di-alempi-alkyyliamino-35 C2-Cy-alkyyliryhmä, R^", R2· R5 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogenidi- tai sulfonaattiradikaali.
26 71 1 49
Igg — — > Ihh
Kaavan Igg mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan pel-kistimen, kuten mineraalihapon sisältävässä C^-Cg-alkoholi-liuottimessa olevan natriumsyaaniboorihydridin tai etikka-5 hapossa olevan sinkin kanssa. Reaktiolämpötila on alueella -20°C - huoneen lämpötila, jolloin 0°C on edullinen.
liL.-- z
Kaavan lii mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alempi-alkyyli-halogenidin tai -sulfonaatin kanssa polaari-10 sessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidis-sa tai dimetyylisulfoksidissa. Reaktiolämpötila on alueella 0°C-40°C, jolloin huoneen lämpötila on edullinen. Jos R2" Iiitssä on vetyatomi ja alkylointi saatetaan tapahtumaan emäksen läsnäollessa, silloin R2” Ijj:ssä on sama kuin Rgg". 15 Ijj -....... > Ikk
Kaavan Ijj mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan pel-kistimen, kuten n.itriumboorihydridin tai natriumsyaaniboorihydridin kanssa, C^-Cg-alkoholiliuottimessa. Reaktiolämpötila on alueella -20°C - huoneen lämpötila, jolloin huoneen 20 lämpötila on edullinen. Jos R2" on C2-C^-karboksyylihappo-amidi (lv), voidaan käyttää vahvempaa pelkistintä, kuten litiumalumiinihydridiä muussa liuottimessa kuten tetrahydro-furaanissa, kaavan Ikk mukaisten yhdisteitten tuottamiseksi, joissa R2 on amino- tai mono- tai di-alempi-alkyyli-amino-25 C2“C^-alkyyliryhmä. Reaktiolämpötila on alueella -78°C -huoneen lämpötila, jolloin 0°C on edullinen.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rg on vety ja Rg ja Rg tarkoittavat halogeenia (erikoisesti kun Rg on kloori tai fluori ja Rg on kloori), R^ 30 on vety tai alempi alkyyli ja R^ on vety.
Erikoisen edullisia yhdisteitä ovat: 8-kloori-6- (2-kloorifenyyli) -2H, 4H-pyrrolo/3,4-<37/27-bentsatsepiini; 8-kloori-6-(2—fluorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo-Z3,4-d7/2?bentsatsepiini; 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-3 5 metyyli-2H,4H-pyrrolo73,4-d7 f2 /bentsatsepiini; 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-2H,2H-pyrrolo-d,4-d7/2/bentsatsepiini; 2? 71149 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -2H,4H-pyrrolo/§,4-d7/2?-bentsatsepiini-2-etanoli; ja 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/_27bentsatsepiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri.
5 Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" käsit tää suolat sekä epäorgaanisten että orgaanisten farmaseuttisesti hyväksyttävien vahvojen happojen kanssa. Tällaisia happoja ovat rikkihappo, kloorivetyhappo, typpihappo, metaa-nisulfonihappo ja p-tolueenisulfonihappo. Näitä suoloja voi-10 daan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaiset pyrrolo/3,4-cf//2/bentsatsepiinit ovat käyttökelpoisia lääkeaineina ja niillä on sedatiivinen ja anksiolyyttinen vaikutus. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa; 15 esimerkiksi edellämainittuja yhdisteitä voidaan sekoittaa tavanomaisiin orgaanisiin tai epäorgaanisiin, inertteihin farmaseuttisiin kantaja-aineisiin, jotka soveltuvat paran-teraaliseen tai enteraaliseen antoon. Tällaisia kantaja-aineita ovat esim. vesi, gelatiini, laktoosi, tärkkelys, mag-20 nesiumstearaatti, talkki, kasviöljy, kumit, polyalkyleeni- glykolit, vaseliini ja vastaavat. Niitä voidaan antaa tavanomaisissa farmaseuttisissa muodoissa, esimerkiksi kiinteissä muodoissa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, kapseleina tai suppositorioina tai nestemäisissä muodoissa, esimerkiksi 25 liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Edelleen farmaseuttisille seoksille, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä, voidaan suorittaa tavanomaisia farmaseuttisia käsittelyjä, kuten sterilointia, ja ne voivat sisältää tavanomaisia farmaseuttisia täyteaineita kuten säilöntäaineita, sta-30 bilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, osmoottista painetta sääteleviä suoloja tai puskureita. Nämä seokset voivat myös sisältää muita terapeuttisesti aktiivisia aineita .
Sopiva farmaseuttinen annosyksikkö voi sisältää noin 35 1 - noin 500 mg kaavan I mukaista bentsatsepiiniä annosalueen noin 1 mg - noin 100 mg ollessa yleensä edullinen oraalisesti 28 7114 9 annettaessa ja annosalueen noin 1 mg - noin 50 mg ollessa yleensä edullinen parenteraalisesti annettaessa.
Farmakologiset kokeet
Jalkashokki 5 Hiiripari suljetaan litran dekanterin alle, joka on sijoitettu verkolle, jolta saadaan shokki jalkaan. Vähintään 5 tappelukohtausta aiheutetaan kahden minuutin aikana. Hiiri-parit merkitään ja niitä esikäsitellään 1 tunti ennen toista shokkikäsittelyä. Käytetään logaritmisia annosvälejä maksi-10 miin 100 mg/kg saakka. Jotta estoannos olisi 100 %:inen, sen täytyy estää kolme paria kolmesta tappelemasta.
Kalteva verkko 6-uroshiirtä käsittäville ryhmille annetaan tutkittavaa yhdistettä (maksimiannos 500 mg/kg) ja jätetään sitten 15 kaltevalle verkolle vähintään 4 tunniksi. Todetaan halvaus-vaikutukset, jotka ovat niin voimakkaita, että ne aiheuttava hiirien liukumisen verkolta. Jos aktiivisuutta huomataan, annosta lisätään, kunnes saavutetaan vähintään kaksi annosta, jotka aiheuttavat muutamien, mutta eivät kaikkien 20 eläimien liukumisen pois verkolta. Annoksia, jotka aiheuttavat hiirien putoamisen verkolta myrkyllisyydestä tai kiihottumisesta johtuen, ei huomioida PD5Q-arvoa laskettaessa.
Nukuttamaton kissa
Kissoille annettiin tutkittavaa yhdistettä oraali-25 sesti ja niiden minimioireita - yleensä ataksiaa - tarkkaillaan. Jos aktiivisuutta esiintyy, käytetään enintään kolme kissaa/annos. Tulokset on annettu tehokkaana vähimmäis-annoksena.
Farmakologisten kokeiden tulokset ilmenevät seuraa-30 vasta taulukosta.
29 71 1 49
Yhdiste ^°f - Kalteva
Jalkashokki verkko Nukuttanaaton kissa 5 8-kloori-6-fenyyli-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-bentsat- sepiini 25 mg/kg 400 rag/kg 2.5 mg/kg
Myrkyllisyys (LD^g)= suurempi laain 1000 mg/kg (PO) ® 8-chloro-6- (2-cholorophenyl) -2H, 4H-pyrrolo-[3,4-d][2]bent- satsepiini 1 mg/kg 400 mg/kg 0.25 mg/kg
Myrkyllisyys (LD^g)= suurempi kuin 1000 mg/kg (PO) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)- l-metyyli-2H, 4H-pyrrolo (3,4-d ] [2]bentsatsepiinimetaanisulfo- 2 mg/kg 400 mg/kg 2.5 mg/kg naatti 20 Myrkyllisyys (LD^g) = 1000 mgAg (PO)
Farmakologisten vertailukokeiden tulokset Tutkitut yhdisteet: 25 A: 8-kloori-6-fenyyli-2H,4H-pyrrolo/l,4-d7/’27bentsatsepiini B: 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/27bents-atsepiini C: 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d//27bents-atsepiini-metaanisulfonaatti; 30 D: 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)+l-metyyli-2H/4H-pyrrolo/3,4-d/ /"27bentsatsepiini-metaanisulfonaatti
Vertailuyhdisteet (DE-hakemusjulkaisu 2 524 048) 35 X: 8-kloori-6-f enyyli-1,4-dihydropyratsolo/4,3-d.//~27bentsat- sepiini 30 71 1 49 Y: 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-l-metyylipy-ratsolo/T, 3-d7£7**bentsatsepiini Z: 8-kloori-2-metyyli-6-fenyyli-2H,4H-pyratsoloTJ,3-d//27-bentsatsepiini-hydrokloridi 5
Kokeissa saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa ja ne osoittavat kaavan I mukaisilla yhdisteillä olevan erinomaisia ominaisuuksia.
31 71149 i ΓΊ « · « • o o o o . . · • α. λ λ · · & ö, * * °. °- °-
gS f & g* * III
4J r-~ LD rH O' t?
[0 -p-t o n ro EES
+J-P ro o o o o o o
-H CN i—I i—I
S rt · •H iö O 0 · O · 6 ^ iJ · · 04 · O·· +j aa a *0,0 C 3 CT1 Dj · §3 I I | I a Is li 2 £ * £ Ϊ s i 1> -S ui in o cn m tri ^ 3 C O *· * - - O " CN rH O CN IN (N LT)
H
u cn •HO · · · · ··· •H C O 0 O O 000 c*. c · ··· · · · (3 Dj Dj Dj Dj Dj Dj Dj 2 m Cn Cn ^ Cr> Cp O' tr || £ £ £ £ £ £ £ y m in o cn o m o 3 D) CN in o CN o Λ CO li li *T5 > Λ Λ o 6 6 6 6 ό o ό 2 — Dj Dj Dj Öj Dj Dj Di
Ti o
S g1" f £ | | III
§“ £ £ £ £ £ £ £ -p Π o O O O O 00 00 r-i-D o o o o o in in
(fl-H N* ** N> tj· TjJ,HrH
«2 Λ Λ A
ϋ H < CQUQ XtHisj 32 71 1 49
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina, ellei toisin ole esitetty.
5 Esimerkki 1 a) 2-bentsyyli-4-klooribentsoehappo
Liuokseen, joka sisältää 5,0 g kuparisulfaattia 3 10 litrassa väkevää ammoniumhydroksidia, lisättiin 300 g (4,6 moolia) aktivoitua sinkkipölyä ja 100 g (0,42 moolia) 2-bentsoyyli-4-klooribentsoehappoa. Seosta palautus jäähdytettiin 3 päivän ajan, jona aikana tilavuus säilytettiin lisäämällä väkevää ammoniumhydroksidia.
15 Seos jäähdytettiin ja ylimääräinen sinkki poistettiin suodattamalla. Suodos tehtiin happamaksi lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa pH:on 3. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin valkea kiinteä aine, sp. 142-144°.
20 b) 2-bentsyyli-4-klooribentsyylialkoholi
Liuokseen, joka sisälsi 28,4 g (0,75 moolia) li-tiumalumiinihydridiä 800 ml:ssa eetteriä, joka oli jääh-25 dytetty 0°C:seen, lisättiin tipoittain 85,1 g (0,345 moolia) 2-bentsyyli-4-klooribentsoehappoa 250 ml:ssa eetteriä. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan. Ylimäärä alumiini-hydridi hävitettiin lisäämällä 28,5 ml vettä, 29,5 ml 30 10 % natriumhydroksidin vesiliuosta ja 85,5 ml vettä.
Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetterin poisto alennetussa paineessa tuotti värittömän öljyn, joka kiteytyi seistessään, sp. 46,5-49°.
33 71 1 4 9 c) 2-bentsyyli-4-klooribentsaldehydi
Suspensioon, joka sisälsi 238 g (1,1 moolia) pyridiinikloorikromaattia ja 800 ml metyleenikloridia, lisättiin 79,3 g (0,34 moolia) 2-bentsyyli-7-kloori-5 bentsyylialkoholia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Kromisuolat saostettiin lisäämällä 2,4 litraa 1:1 eetterirpetrolieetteriä ja sakka poistettiin suodattamalla celiitin läpi. Liuotin poistettiin paineessa, jolloin saatiin keltainen öljy, joka 10 käytettiin lisää puhdistamatta.
d) 3-(2-bentsyyli-4-kloorifenyyli)-2-propeeni-nitriili 15 Suspensioon, joka sisälsi 10,5 g (0,437 moolia) mineraaliöljyä sisältämätöntä natriumhydridiä 1,2 litrassa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 58,4 g (0,328 moolia) dietyylisyaanimetyylifosfonaattia. Kun vedyn kehitys oli loppunut noin 60 min, 69,4 g (0,3 20 moolia) 2-bentsyyli-4-klooribentsaldehydiä 75 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Tetrahydrofuraa-niliuos dekantoitiin ja väkevöitiin huoneen lämpötilassa. Jäännös jaettiin 2 litraan vettä ja 1,5 litraan 25 eetteriä. Eetteriliuos erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetteri poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltainen öljy, joka käytettiin enempää puhdistamatta.
30 e) 3-(2-bentsoyyli·— 4-kloorifenyyli)-2-propeeni- nitriili
Seosta, joka sisälsi 28,8 g (0,14 moolia 3-(2-bent-syyli-4-kloorifenyyli)-2-propeeninitriiliä, 50 g (0,5 moolia) kromitriaksidia, 100 ml metyleenikloridia ja 300 ml etikkahappoa, 34 71 1 49 sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Ylimäärä kromi-trioksidia hävitettiin lisäämällä hitaasti 30 ml etanolia.
Seos laimennettiin 800 ml:11a vettä ja uutettiin 500 ml:11a eetteriä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kyllästetyllä nat-5 riumkarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumklori-din vesiliuoksella. Eetteriliuos kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltainen öljy, joka käytettiin enempää puhdistamatta. Tuotteen näyte puhdistettiin preparatiivisella kerros-10 kromatogfarialla (SiC^; 2 mm; 1:1 metyleenikloridi: pentaani), jolloin saatiin valkea kiinteä aine, sp. 87-89°.
3-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-2-propeeninitriili voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa seuraavasti: 25 d*α, 4-dikloori-2-(bentsoyyli)-bentseenipropaaninitriill
Liuos, joka sisälsi 92.7 g (0.4 moolia) 2-amino-5-kloo-ribentsofenonia 250 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin seokseen, joka sisälsi 70 g (0.52 moolia) kuparikloridia, 65 g (0.63 moolia) t-butyylinitriiliä, 500 ml akryylinitriiliä ja 500 ml ase-2q tönitriiliä. Kun lisäys oli täydellinen, sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 2 tunnin ajan. Seos laimennettiin 80 ml:11a 6 N kloorivetyhappoa ja 1500 ml:11a vettä, uutettiin eetterillä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetteri-liuos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ruskea 25 öljy, joka sisälsi tuotteen ja 2,5-diklooribentsofenonia. öljyn jauhaminen eetterin ja petrolieetteri seoksen kanssa tuotti lopputuotteen luonnonvalkeana kiinteänä aineena. Lopputuotteen pienen osan uudelleen kiteyttäminen eetterin ja petrolieetterin seoksesta tuotti vaalean keltaisia neulasia, sp. 69-71°.
30 e') 3-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-2-propeeninitriili
Seosta, joka sisälsi 50.9 g (0.168 moolia) α-4-dikloori- 2-(bentsoyyli)-bentseenipropaaninitriilia, 17 g (0.14 moolia) kaliumkarbonaattia, 50.9 g (0.5 moolia) kaliumkarbonaattia ja 510 ml dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 35 48 tunnin ajan. Seos laimennettiin 1.5 1:11a vettä ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Uudelleen kiteyttäminen 35 71 1 49 metyleenikloridin ja eetterin seoksesta tuotti likaisen valkoisia prismoja, sp. 89-91°.
f) 4-[2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli]-lH-pyrrolo-3-kar-bonitriili 5
Seos, joka sisälsi 10.7 g (40 mmoolia) 3-(2-bentsoyyli- 4-kloori-fenyyli)-2-propeeninitriiliä, 5.3 g (38 mmoolia) to-syyliraetyyli-isosyanidia, 75 ml dimetyylisulfoksidia ja 150 ml eetteriä, lisättiin tipoittain suspensioon, joka sisälsi 3.7 g (77 mmoolia) 50 % natriumhydridia mineraaliöljyssä ja 170 ml ^ eetteriä. Kun lisäys oli täydellinen, sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja eetterikerros erotettiin. Vesiliuos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eette-riuutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsul- faatilla; ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 15 tumman vihreä öljy. Puhdistus pylväskromatografisesti (800 g silikageeliä; eluentti 5 % eetteriä metyleenikloridissa) tuotti-lopputuotteen likaisen valkoisina prismoina, sp. 175-177°.
g) 8-kloori-6-fenyyli-2H, 4H-pyrrolc[3,4-d][2Ibentsat- 20 sgE1-1-*!*
Seosta, joka sisälsi 4,0 g (13 mmoolia) 4-[2-bentsoyyli- 4-kloorifenyyli]-lH-pyrrolo-3-karbonitriiliä, 4 g Raney-nikke-liä ja 300 ml etikkahappoa, hydrattiin Parr- laitteella 4 tunnin ajan. Raney-nikkeli poistettiin suodattamalla ja suodos 25 laimennettiin 400 ml:11a jäävettä. Etikkahappo neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja saatu liuos uutettiin metyleeniklo-risilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Metyleeniliuoksen väkevöinti tuotti keltaisen kiinteän aineen. Uudelleen kiteyttäminen metyleeniklo-ridi/eetteristä tuotti valkean kiinteän aineen, sp. 203-206°.
Esimerkki 2 a) a, 4-dikloori-2-(2-fluoribentsoyyli)-bentseenipro-paaninitriili a, 4-dikloori-2-(2-fluoribentsoyyli)bentseenipropaani-35 nitriilin valmistus suoritettiin samalla tavalla kuin a, 4-dik-loori-2-(bentsoyyli)bentseenipropaaninitriilin valmistus, jolloin saatiin vaalean keltaisia prismoja, sp. 94-95°.
36 71 1 4 9 b) 3-[2-(-fluorlbentsoyyli)-4-kloorifenyyli]-2-pro-peeninitriili 3-[2-(2-fluoribentsoyyli)-4-kloorifenyyli]-2-propeeni-nitriilin valmistus suoritettiin samalla tavalla kuin 3—(2— 5 bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-2-propeeninitriilin valmistus, jolloin saatiin likaisen valkoisia prismoja, sp. 137-139°.
Tämä yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa seuraavasti: b 1)3-[2-(2-fluoribentsoyyli)-4-kloorifenyyli]-2-propee-10 ninltrilli
Liuosta, joka sisälsi 5.0 g (14 mmoolia) 5-kloori-2'-fluori-2-jodibentsofenonia, 2 ml (14.3 mmoolia) trietyyliamiinia, 2 ml (30 mmoolia) akryylinitriiliä ja 35 mg (1.5 mmoolia) pal-ladiumasetaattia, palautusjäähdytettiin argonilmakehässä 16 15 tunnin ajan. Seos laimennettiin 100 ml :11a IN kloorivetyhap-poa ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka pestiin eetterillä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin likaisen valkea kiinteä aine, sp. 130-133°.
c) 4-[2-(2-fluorlbentsoyyli)-4-kloorifenyylij-lH-pyrroli-20 3-karbonltriili 4-[2-(2-fluoribentsoyyli)-4-kloorifenyyli r_lH-pyrroli-3-karbonitriilin valmistus suoritettiin samalla tavalla kuin 4-[2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli]-lH-pyrroli-3-karbonitriilin valmistus, jolloin saatiin likaisen valkoisia prismoja, sp.
25 177-179°.
d) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatseplini
Seosta, joka sisälsi 3.9 g (9 mmollia)4-[2-(2-fluoribent-30 soyyli)-4-kloorifenyyli]-lH-pyrroli-3-karbonitriiliä, noin 3 g Raney nikkeliä ja 150 ml jääetikkaa, hydrattiin Parr-laitteella 3500 kPa:ssa b tunnin ajan. Raney-nikkeli poistettiin suodattamalla ja etikkahappo poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltainen öljy. Keltainen öljy kaadettiin jäille, 25 tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja uutettiin metylee-nikloridilla. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, 37 71149 jolloin saatiin luonnon valkeita kiteitä. Uudelleen kiteytys eetterin ja metyleenikloridin seoksesta tuotti kermanvärisiä prismoja, sp. 197-199°.
Esimerkki 3 5 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiinimetaanisulfonaatti 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo[3,4—d3[2] bentsatsepiinin metaanisulfonaattisuola valmistettiin lisää-10 mällä ekvimolaariset määrät bentsatsepiiniä ja metaanisulfoni-happoa metanoliin ja saostamalla saatu suola lisäämällä eetteriä. Suolan uudelleen kiteyttäminen metanolin ja eetterin seoksesta tuotti oranssinvärisiä prismoja, sp. 220-221°.
Esimerkki 4 15 a) g, 4-dikloori-2-(2-klooribentsoyyli)-bentseenipro-paaninitriili a-4-dikloori-2-(2-klooribentsoyyli)-bentseenipropaani-nitriilin valmistaminen suoritettiin samalla tavalla kuin 4-dik-20 loori-2-(bentsoyyli)-bentseenipropaaninitriilin valmistus, jolloin saatiin likaisen valkoisia prismoja, sp. 102-103°.
b) 3-[2-(2-klooribentsoyyli)-4-kloorifenyyli]-2-pro-peeninitriili 22 3-[2-(2-klooribentsoyyli)-4-kloorifenyyli]-2-propeeni- nitriilin valmistus suoritettiin samalla tavalla kuin 3-(2-bent-soyyli-4-kloorifenyyli)-2propeeninitriilin valmistus, jolloin saatiin likaisen valkoisia prismoja, sp. 137-139°.
c) 4-[2-(2-klooribentsoyyli)-4-kloorlfenyyli]-lH-pyr-30 roli-3-karbonitriili 4-[2-(2-klooribentsoyyli)-4-kloorifenyyli]-lH-pyrroli-3-karbonitriilin valmistus suoritettiin samalla tavalla kuin 4-[2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli]-lH-pyrroli-3-karbonitriilin valmistus, jolloin saatiin likaisen valkoisia prismoja, sp. 182-184°.
38 71 1 49 d) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyll)-2H, 4H-pyrrolo[3f4-d] [2]bentsatseplini 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiinin valmistus suoritettiin samalla tavalla kuin 5 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsat-sepiinin valmistus, jolloin saatiin kermanvärisiä prismoja, sp. 204-206°.
Esimerkki 5 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][23 bentsatsepiini metaanisulfonaatti 8-kloori-6-(2kloorifenyyli-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2Jbent- satsepiinin metaanisulfonaattisuola valmistettiin lisäämällä ekvimolaariset määrät bentsatsepiiniä ja metaanisulfonihappoa metanoliin ja seostamalla saatu suola eetteriä lisäämällä.
15
Suolan uudelleen kiteyttäminen metanolin ja eetterin seoksesta tuotti oranssin värisiä prismoja, sp. 239-241°.
Esimerkki 6 a) 4-[2-(2-fluorlbentsoyyll)-4-kloorlfenyyll]-5-metyyli-20 lH-pyrroli-3-karbonltriili
Seos, joka sisälsi 34.5 g (121 moolia) 3[2-(2-fluoribent-soyyli)-4-kloorifenyyli]-2-propeeninitriiliä, 25.3 g (121 mmoo-lia) 1-tosyylietyyli-isosyanidia, 200 ml dimetyylisulfoksidia ja 400 ml eetteriä, lisättiin tipoittain suspensioon, joka sisälsi 8.9 g (184 mmoolia) 50 % natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 450 ml eetteriä. Kun lisäys on täydellinen, sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja eet-terikerros erotettiin. Vesiliuos uutettiin eetterillä. Yhdis-tetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa, paineessa, jolloin saatiin tumma öljy. Kiteytys eetteristä tuotti likaisen valkoisia kiteitä. Pieni erä kiteytettiin metyleenikloridin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin värittömiä prismoja, 35 sp. 210-202°.
39 71149 b) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-2H, 4H-pyr-rolo[3,4-d][2 ]-bentsatsepiini 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-2H, 4H-pyrrolo [3,4-d][2]bentsatsepiinin valmistus suoritettiin samalla ta-5 valla kuin 8-kloori-6-(2fluorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d] [2]bentsatsepiinin valmistus, jolloin saatiin värittömiä prismoja, sp. 226-227°.
Esimerkki 7 10 8-kloori-6-2-fluorifenyyli)-l-metyyli-2H, 4H-pyrrolo {3,4-d][2]bentsatsepilni metaanisulfonaatti 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-2H, 4H-pyrrolo [3,4-d][2]-bentsatsepiinin metaanisulfonaattisuola valmistettiin lisäämällä ekvimolaariset määrät bentsatsepiiniä ja metaa-15 nisulfonihappoa metanoliin ja eristämällä suola seostamalla lisäämällä eetteriä. Suolan uudelleen kiteytys metanolin ja eetterin seoksesta tuotti oransseja prismoja, sp. 259-262°.
Esimerkki 8 2Q 8-kloori-6-fenyyli-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepii- ni-l-karboksialdehydi ja 8-kloori-6-fenyyll-4H-pyrroli[3,4-d][2] bentsatsepiini-3-karboksialdehydi
Fosforioksikloridia, 0.6 ml lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0.6 g (2.05 mmoolia) 8-kloori-6-fenyyli-2H, 4H-pyrrolo 25 (3,4-d][2]bentsatsepiiniä 8 ml:ssa dimetyyliformamidia jäähdy tettynä jäävedessä. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan jäähdyttäen ja se kaadettiin sitten 10 % natriumkarbonaatin vesiliuokseen. Saostunut tuote otettiin talteen ja liuotettiin metylee-nikloridiin. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös 0.55 g 30 kromatografoitiin 30 grlla silikageeliä käyttäen 20 % (til/til) etyyliasetaattia metyleenikloridissa eluointiin. Vähemmän polaarinen 3-karboksialdehydi kiteytyi eetteristä ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista, sp. 225-226°.
Sekafraktion eluointia seuraavaksi saatiin hitaammin 35 liikkuva 1-karboksialdehydi ja kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 241-243°.
40 71 1 49
Esimerkki 9 e-kloori-6-fenyyli-2H, 4H-pyrroli[3,4-d][2]bentsatse-piini-3-metanoli ja 8-kloori-6-fenyyli-3H, 4H-pyrrolo[3,4-d] [2 3bentsatsepiini-l-metanoli 5 Fosforioksikloridia, 5 ml, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3 g (0.013 moolia) 8-kloori-6-fenyyli-2H, 4H-pyrrolo t3,4-d][2]bentsatsepiiniä 40 ml:ssä dimetyyliformamidia jäähdytettynä jäävedessä. Kun oli sekoitettu ja jäähdytetty 1 tunnin ajan, reaktioseos kaadettiin 10 % natriumkarbonaatin vesi-10 liuokseen. Saostunut tuote otettiin talteen ja liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan etanolia. Kun oli lisätty 0.8 g natriumboorihydridiä, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Liuotin haihdutettiin osittain alennetus-15 sa paineessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja veteen. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 250 g:11a silikageeliä käyttäen metyleeni-kloridi/etyyliasetaattia 2:3.
Ensin eluoitu 8-kloori-6-fenyyli-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d] 20 [2Jbentsatsepiini 1-metanoli kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin likaisen valkoisia kiteitä, sp. 208-210°.
Polaarisempi 8-kloori-6-fenyyli-4H-pyrrolo[3,4-d][2]bent-satsepiini-3-metanoli kiteytettiin etyyliasetaatista ja se tuotti likaisen valkoisia kiteitä, sp. 216-218°. · ^ Esimerkki 10 8-kloori-6-fenyyli-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiini- 2-etikkahappo etyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi 1.4 g (12.4 mmoolia) kalium t-butoksidia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin 2.4 g (8.2 mmoolia) 8-kloori-6-fenyyli-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsat-sepiiniä. Seos jäähdytettiin 0°:eeseen ja sitä sekoitettiin 10 minuutin ajan. Seokseen lisättiin 1.3 m (11.7 mmoolia) etyyli-bromiasetaattia. Seosta sekoitettiin 0°:ssa 45 min ajan, se 25 laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin natroumsulfaatilla ja väkevöitiin 41 71149 alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltainen öljy. Puhdistus pylväskromatografisesti (70 g SiC^» 9:1 metyleeniklo-ridi/eetteri) tuotti ensimmäisenä suurehkona aineosana keltaisen öljyn.
5 Toinen aineosa muodostui talteenotetusta lähtöaineesta, sp. 202-204°.
Esimerkki 11 8-kloori-6-fenyyli-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatse-piini-2-asetamidi 10
Seosta, joka sisälsi 2,3 g (6,5 mmoolia) 8-kloori-6-fe-nyy.i-2H, 4H-pyrrolo [3,4-d][2] bentsatsepiini-2-etikkahapon etyyliesteriä ja 20 ml ammoniakin metanoliuosta (noin 20 % til/ til) lämmitettiin autoklaavissa höyryhauteella yli yön. Liuotin ^ poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vaalean keltainen kiinteä aine. Uudelleen kiteyttäminen etanoli-heksaa-nista tuotti valkean kiinetän aineen, sp. 236-237°.
Esimerkki 12 8-kloorl-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyll-3-[(trlkloorime-20 tyyli)karbonyyli 3 2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2 Jbentsatsepilni
Seosta, joka sisälsi 3,4 g (11 mmoolia) 8-kloori-6-(2- fluorifenyyli)-l-metyyli-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiiniä, 2,6 g (14 mmoolia) triklooriasetyylikloridia ja 100 ml metylee- nikloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tunnin ajan.
25
Saatu seikka otettiin talteen suodattamalla, suspenbidiin uudelleen metyleenikloridiin ja tehtiin emäksiseksi ammoniumhydrok-sidilla. Metyleenikloridiliuos erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin (sp. 222-225°) väritön kiinteä aine. Pieni erä 30 kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin värittömiä prismoja, sp. 222-223°.
Esimerkki 13 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli)l-metyyli-2H, 4H-pyrrolo [ 3,4-d] 35 [2]bentsatsepiini-3-karboksyylihappo metyyliesteri
Seosta, joka sisälsi 3,0 g (6,4 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-3-[trikloorimetyyli)karbonyyli] 42 71 1 49 -2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiiniä, 0,5 ml (2 mmoolia) 4M netriummetoksidin metanoliliuosta ja 100 ml metanolia, lämmitettiin 40°:seen 30 minuutiksi. Metanoliliuos väke-vöitiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin metyleeni-5 kloridiin ja veteen. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin luonnon valkoisia neulasia (sp. 228-231°). Uudelleen liteytys metyleenikloridista tuotti hienoja värittömiä neulasia, sp. 229-231°.
^ Esimerkki 14 8-kloori-6-(2-fluorifenyyll)-N. l-dimetyyli-2H,4H-pyr-rolo[3,4-d][2]-bentsatsepiini-3-karboksiamidi
Seosta, joka sisälsi 1,0 g (2,1 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-3-[trikloorimetyyli)karbonyyli] -2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiiniä ja 70 ml metanolia kyllästettynä metyyliamiinilla, kuumennettiin pommissa höyryhau-teella 48 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja metanoli poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiinteä jäännös.
2Q Jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja veteen. Metyleeniklori-dikerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin (sp. 252-255^0 luonnon valkeita neulasia. Uudelleen kiteytys metyleenikloridista tuotti värittömiä neulasia, sp. 266-268°C.
25 Esimerkki 15 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli-l-(2-propenyyli)-2H,4H-pyr-rolo[3,4-d][2]-bentsatsepiini ja 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiini
Pipetin avulla lisättiin 20 ml (12,5 mmoolia)litiumdi-isopropyyliamidin 0,62 M tetrahydrofuraaniliuosta tipoittain liuokseen, joka sisälsi 3,1 g (9,6 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluo-refenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiiniä 75 ml:ssa kuivaa tatrahydrofuraania, jota jäähdytettiin -20°C:eeseen. Liuosta sekoitettiin -20°c:ssa 5 minuutin ajan, jota seurasi 5,0 ml (55 mmoolia) allyylibromidin lisäys. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan. Vettä lisätiin ja seos uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin 35 43 71 1 4 9 vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin meripihkan värinen öljy. Puhdistus pylväskromatografisesti (silikageeli, 70 g; eluentti 5 % eetteriä metyleenikloridissa) tuotti vähem-5 män polaarisen yhdisteen. Uudelleen kiteytys eetterin ja pet-rolieetterin seoksesta tuotti kermanvärisiä prismoja, sp. 135-140°C (vaahtoaa).
8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiinin metaanisulfonaattisuola valio niistettiin lisäämällä ekvimolaariset määrät emästä ja metaani-sulfonihappoa metanoliin ja eristettiin saostamalla suola lisäämällä eetteriä. Uudelleen kiteytys metanolin ja eetterin seoksesta tuotti oransseja prismoja, sp. 243-244°C.
Viimeinen eluoitu yhdiste tuotti lähtöainetta (sp. 226-15 227°C), joka oli identtinen autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 16 8-kloori-6-(fluorifenyyli)-2-(2-propenyyli)-4H-pyrrolo [3,4-d 3[2]bentsatsepiini 20 0,7 g (2,2 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H,4H- pyrrolo-[3,4-d][2]bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, joka sisälsi 0,3 g (2,6 mmoolia)kalium t-butoksidia 30 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, joka jäähdytettiin 0°C: eeseen. Kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, lisättiin 1,0 ml 25 (11 mmoolia) allyylibromidia ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Vettä lisättiin ja seos uutettiin mety-leenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltainen öljy. Puhdistus 30 pylväskromatografisesti (silikageeli, 20 g; eluentti 5 % eet teri metyleenikloridissa) tuotti keltaisen öljyn. Kiteytys eetterin ja petrolieetterin seoksesta tuotti luonnonvalkoisen kiinteän aineen (sp. 100-102°C). Uudelleen kiteytys eetterin ja petrolieetterin seoksesta tuotti värittömiä prismoja, sp.
35 104-106°C.
44 71 1 49
Esimerkki 17 8-kloori-6-(2-fluorifenyyll)-2-metyyli-2H/4H-pyrrolo [3,4-d][2Jbentsatsepiinl 0,7 g (2,2 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H, 5 4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, joka sisälsi 0,3 f (2,6 mmoolia)kalium t-butoksidia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin 0°C: eeseen. Kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, 1,0 ml (16 ramoo-lia) metyylijodidia lisättiin ja seoksen annettiin lämmetä huo-10 neen lämpötilaan. Vettä lisättiin ja seos uutettiin metyleeni-kloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltainen öljy. Puhdistus pylväs-kromatografisesti (silikageeli, 20 g; eluentti 5 % eetteri me-15 tyleenikloridissa) tuotti luonnon valkoisen kiinteän aineen (sp. 142-144°C). Uudelleen kiteytys eetterin ja petrolieette-rin seoksesta tuotti kermanvärisiä prismoja, sp. 144-146°C:
Esimerkki 18 a) 4-[4-kloori-2-(2-fluoribentsoyyll)fenyyli]-5-(2-pro-20 penyyll)-lH-pyrroll-3-karbonitriili
Seos, joka sisälsi 3.1 g (11 mmoolia)3-[2-(2-fluoribent-soyyli)-4-kloorifenyyli]-2-propeeninitriiliä, 3.0 g (12 mmoolia) l-tosyyli-3-butenyyli-isosyanidia [A.M. van Leusen, R.J. Bouma 2g ja 0. Possel, Tetrahedron Letters, 3487 (1975) ] ja 25 ml dime-tyylisulfoksidia 50 ml:ssä eetteriä, lisättiin tipoittain suspensioon, joka sisälsi 0,8 g(16,5 mmoolia) 50 % natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 100 ml eetteriä. Kun lisäys oli täydellinen, sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan. Seos laimennettiin ve-2q dellä ja eetterikerros erotettiin. Vesiliuos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin natrimsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tumma öljy. Puhdistus pylväskromatografisesti (silikageeli, 150 g; eluentti 35 5 % eetteri metyleenikloridissa) tuotti värittömiä neulasia, 71149 45 (sp. 142-144°C). Uudelleen kiteytys eetterin ja petrolieet-terin seoksesta tuotti värittömiä neulasia, sp. 142-144°c.
b) 8-kloorl-6-(2-fluorifenyyli)-1-(2-propenyyli)2H, 4H-pyrrolo[3,4-d3[2]bentsatsepiini 5 Seosta, joka sisälsi 0,7 g (2 mmoolia) 4-[4-kloori-2- (2-fluoribentsoyyli)fenyyli]-5-(2-propenyyli)-lH-pyrroli-3-karbonitriiliä ja 0,7 g (18 mmoolia) litiumalumiinihydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Ylimäärä litiumalumiinihydridiä hävitet-tiin lisäämällä tipoittain kyllästettyjä kaliumnatriumtartraa-tin vesiliuosta. Seos laimennettiin metyleenikloridilla ja metyleenikloridiliuos erotettiin, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4-aminometyyli-4-(4-kloori-2-[2-fluorifenyyli)hydroksi-^ metyyli ] fenyyli)-2-(2-propenyyli)-lH-pyrroli seoksena johtuen rajoitetusta pyörimisestä ja ohutkerroskromatografiän ja nmr-spektrinsä vahvistamana. Seosta, joka sisälsi 150 mg(0,4 mmoo-lia) 4-aminometyyli-4-(4-kloori-2-[(2-fluorifenyyli)hydroksi-metyyli]fenyyli)-2-(2-propenyyli)-lH-pyrrolia ja 0,6 g (7,3 20 mmoolia) manganidioksidia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, palautus jäähdytettiin 2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin celitellä. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin punainen öljy. Puhdistus pylväskromatografi- sesti (si-likageeli, 10 g* eluentti 5 % eetteri metyleeniklo-25 ridissa) tuotti lopputuotteen luonnonvalkeana kiinteänä aineena (sp. 212-214°C). Uudelleen kiteytys eetterin ja metyleeniklo-ridin seoksesta tuotti värittömiä prismoja, sp. 213-215°c, jotka olivat joka suhteessa indenttiset autenttisen näytteen kanssa.
30 Esimerkki 19 8-kloorl-6- (2-fluorifenyyli) -l-metyyli-2H, 4H-py^rolo/3,4-d/ [2 jbentsatsepiini
Seosta, joka sisälsi 1,0 g (3 mmoolia) 4-[2-kloori-3-(2-fluoribentsoyyli)fenyyli]-5-metyyli-lH-pyrroli-3-karbonitriiliä 35 ja 1,0 g (26 mmoolia) litiumalumiinihydridiä 100 ml:ssä tetrahydrof uraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan.
46 71 1 49
Ylimäärä litiumalumiinihydridiä hävitettiin lisäämällä tipoittaan kyllästettyä kaliumnatriumtartraatin vesiliuosta.
Seos laimennettiin metyleenikloridilla ja metyleenikloridi-liuos erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, 5 ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4-ami-nometyyli-3- (4-kloori-2-[ (2-fluorifenyyli)hydroksimetyyli]fe-nyyli)-2-metyyli-lH-pyrroli seoksena johtuen rajoitetusta pyörimisestä ja ohutkerroskromatografian ja nmr-spektrinsä vahvistamana.
10 Seosta, joka sisälsi 150 mg (0.43 mmoolia)4-aminometyy- li-3-(4-kloori-2-[(2-fluorifenyyli)hydroksimetyyli]fenyyli)- 2-metyyli-lH-pyrrolia ja 600 mg (7,3 mmoolia) manganidioksidia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin celiitillä. Suodos 15 väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin meripihkan värinen öljy. Puhdistus pylväskromatografisesti (silikageeli, 10 g; eluentti 5 % eetteriä metyleenikloridissa) tuotti kerman värisen kiinteän aineen. Uudelleen kiteytys eetteristä tuotti 20 värittömiä neulasia, sp. 226-227°, jotka olivat joka suhteessa ednttisiä autenttisen näytteen kanssa.'
Esimerkki 20 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-3-(2-propynyyli) -2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2 Jbentsatsepiini 25
Pipetin avulla lisättiin 7 ml (4,2 mmoolia)0,62M litium-di-isopropyyliamidin tetrahydrofuraaniliuosta tipoittain liuokseen, joka sisälsi 1,3 g (4,0 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli) -l-metyyli-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2)bentsatsepiiniä 30 ml:ssa 30 kuivaa tetrahydrofuraania, jota jäähdytettiin -20°C:eeseen. Liuosta sekoitettiin -20°C:ssa 5 minuutin ajan, jota seurasi 2,4 ml (25 mmoolia) 80 % propargyylibromidin tolueenissa lisäys. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan. Vettä lisättiin ja seos uutettiin eette-25 rillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väekvöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin meripihkan värinen vaahto. Puhdistus pylväskromatogra-fisesti (silikageeli, 20 g; eluentti 5 % eetteri metyleenikloridissa) tuotti vaahdon. Kiteytys eetterin ja petrolieetterin 4? 71149 seoksesta tuotti kermanvärisiä prismoja, sp 179-180°.
Esimerkki 21 a) 4-[4-kloori-2-(2-klooribentsoyyli)fenyyli]-5-me-tyyli-lH-pyrroli-3-karbonltrlili (tuote 1) ja 6-kloori-8-(2- ^ kloorifenyyli)-l,8-dihydro-8-hydroksi-2-metyyli-indeno[2,1-b] pyrroli-3-karbonitriili (tuote 2)
Seos, joka sisälsi 33,9 g (0,11 moolia) 3-[2-(-klooribent-soyyli)-4-kloorifenyyli]-2-propeeninitriiliä, 20 g (0,96 moolia) j^q 1-tosyylietyyli-isosyanidia 150 ml:n dimetyylisulfoksidia ja 190 ml:n eetteriä seoksessa, lisättiin tipoittain suspensioon, joka sisälsi 4,6 g (0,1 moolia) natriumhydridin 50 % mineraaliisi jydispersiota 100 ml:ssa eetteriä, joka oli upotettu huoneen lämpöiseen vesihauteeseen. Sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 2 tunnin ajan. Seos laimennettiin 1,2 litralla vettä ja 40 ml:11a IN kloorivetyhappoa ja uutettiin metyleeniklo-ridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väekvöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tumman vihreä Öljy. Kiteytys eetterin 2q ja petrolieetterin seoksesta tuotti tuotteen 1 (sp. 206-208°) luonnon valkeina kiteinä. Uudelleen kiteytys eetteristä tuotti tuotteen 1 värittöminä kiteinä, sp. 210-211°.
Toinen kidesaanto, jotka olivat tuote 2 (sp. 221-225°), saatiin eetteristä. Uudelleen kiteytys eetteristä antoi tuot-25 teen 2 vaalean keltaisina prismoina, sp. 232-237°.
b) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-2H,4H-pyrrolo [3,4-d][2 jbentsatsepiini
Seosta, joka sisälsi 8,5 g (24 mmoolia)4-kloori-2-(2-kloo-ribentsoyyli)fenyyli]-5-metyyli-lH-pyrroli-3-karbonitriiliä, 30 1 lusikallisen Raney-nikkeliä ja 25- ml jääetikkaa, hydrattiin
Parr-laitteella 385 kPa:ssa yli yön. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja etikkahappo poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä, emäksiseksi väkevällä ammonium-hydroksidilla ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla.
35 Sakka liuotettiin tetrahydrofuraaniin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin likaisen valkeita kiteitä (sp. 219-222°). Uudelleen 48 71 1 49 kiteytys eetterin ja metyleenikloridin seoksesta tuotti värittömiä kiteitä, sp. 221-225°.
Esimerkki 22 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-2H,4H-pyrrolo ^ [3/4-d][2)bentsatsepiini 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-2H,4H-pyrrolo [3,4-d][2]bentsatsepiinin valmistus suoritettiin samalla tavalla kuin 8-kloori-6-(2—fluorifenyyli)-2-metyyli-2H,4H-pyrro-lo[3,4-d] [2 ]bentsatsepiinin valmistus (esimerkki 17), jolloin saatiin värittömiä prismoja, sp. 167-168°.
8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-2H,4H-pyrrolo [3,4-d][2]bentsatsepiinin metaanisulfonaattisuola valmistettiin lisäämällä ekvimolaariset määrät emäsyhdistettä ja metaanisul-^ fonihappoa metanoliin ja eristettiin saostamalla suola lisäämällä eetteriä. Uudelleen kiteytys metanolin ja eetterin seoksesta tuotti metaanisulfonaattisuolan oranssinvärisinä prismoina, sp. 200-203°.
Esimerkki 23 20 8-kloori-2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-6-(2-fluorifenyyli) -2H,4H-pyrrolo[3,4-d)[2]bentsatsepilni dihydrokloridi 2,0 g(6,5 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena 0,9 g:aan (8 mmoolia) kalium t-butoksidia 35 ml:ssa dimetyyliforma- 25 o midia, joka jäähdytettiin 0 :eeseen. Kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, 3 ml (9 mmoolia) 3M dietyyliaminoetyylikloridin tolueeniliuosta lisättiin. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleeniklori-30 diliuos pestiin vedellä, kuivatttiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja väekvöitiin alennetussa paineessa. Jäännöksen puhdistus pylväskromatografisesti (25 g silikageeliä; eluentti 4:1 metyleenikloridireetteri) tuotti likaisen valkean kiinteän aineen, sp. 110-112°. Valkea kiinteä aine liuotettiin 10 ml:aan 35 1,4 M kloorivedyn metanoliliuosta ja liuos laimennettiin eette- 49 71 1 49 rillä. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin dihydrokloridisuola oranssin värisenä kiinteänä aineena. Uudelleen kiteytys metyleenikloridin ja eetterin seoksena tuotti dihydrokloridisuolan oransseina kiteinä, sp.
5 229-231°.
Esimerkki 24 8-kloori-6-(2—fluorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiini-2-etikkahappo metyyliesteri 2.0 g (6,4 mmoolia) 8-kloori-6-(2—fluorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, joka sisälsi 0,9 g(8 mmoolia)kalium t-butok-sidia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin 0°: eeseen. Kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, 0,7 ml ^ (7,5 mmoolia) metyylibromiasetaattia lisättiin. Seosta sekoi tettiin 5 minuutin ajan, se laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännöksen puhdistus pylväskromatografisesti 2Q tuotti vaalean keltaisen öljyn.
Esimerkki 25 8-kloori-6-(2-kloorlfenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatseplini-2-karboksyylihappo metyyliesteri 6.0 g (18,3 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H, 25 4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, joka sisälsi 3,0 g(26,5 mmoolia) kalium t-butoksidia 50 mlrssa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin 0°:eeseen.
Kun liukeneminen oli täydellinen, lisättiin 1,8 ml (2,3 g; 24,5 mmoolia) metyyliklooriforraiaattia ja saatua seosta sekoi-tettiin 15 minuutin ajan. Seos laimennettiin 150 ml:11a vettä ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin metyleenikloridiin ja sitä pestiin vedellä. Metyleeniklori-diliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja se väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytyi eetteristä 35 tuottaen likaisen valkean kiinteän aineen. Uudelleen kiteytys metyleenikloridin ja eetterin seoksesta tuotti likaisen valkeita 50 71 1 49 hienoja neulasia, sp. 185-186° (haj.).
Esimerkki 26 8-kloori-6-(2—fluorifenyyli)-2,5-dimetyyli-2H,4H-pyr- rolo[3,4-d][2]bentsatsepi-5-lumjodidl 5 2.0 g(6,4 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo-[3,4-d][2Jbentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, joka sisälsi 0,9 g (8,0 mmoolia) kalium t-bu-toksidia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin 0°:eeseen. Kun oli sekoitettu 5 minuutin ajan, 2,0 ml (32 mmoolia) metyylijodidia lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan. Vettä lisättiin ja seos uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium sulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jol-^ loin saatiin vahamainen kiinteä aine. Puhdistus pylväskroma-tografisesti (silikageeli; eluentti 5 % eetteri metyleeniklo-ridissa) tuotti värittömiä kiteitä, sp. 142-143°.
Dimetyyliformamidin vesiliuos uutettiin metyleeniklo-ridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin 2q vedettömällä natriumsulfaatilla ja väekvöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännöksen jauhaminen metanolin ja eetterin seoksen kanssa tuotti lopputuotteen oranssin värisenä kiinteänä aineena. Uudelleen kiteytys metanolin ja eetterin seoksesta tuotti oranssin värisiä prismoja, sp. 228-231°.
25 Esimerkki 27 8-kloori-6-(2-kloorifenyyll)-2,5-dimetyyli-2H,4H-pyrrolo [3,4-d][23-bentsatsepin-5-iumjodldi 3.0 g (9,2 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo-[3,4-d][2]bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena 30 liuokseen, joka sisälsi 1,35 g (12 mmoolia) kalium t-butoksi- dia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin 0°:eeseen. Kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, 5 ml (80 mmoolia) metyyli-jodidia lisätiin. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 4 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja 35 51 71149 väkevöitiin alennetussa paineessa punaiseksi öljyksi. Kiteytyminen aiheutettiin lisäämällä pieni määrä metanolia, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Uudelleen kiteytys me-tanolin ja eetterin seoksesta tuotti hienoja oransseja neu-5 lasia, sp. 195-197°.
Esimerkki 28 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2,5-dimetyyli-5,6-dihyd-ro-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiini 0,2 g (52 mmoolia) natriumboorihydridiä lisättiin annoksittain liuokseen, joka sisälsi 3,0 g (6,3 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2,5-dimetyyli-2H,4H-pyrrolo[3,4-d] [2]bentsatsepin-5-iumjodidia 50 ml:ssa metanolia, jota jäähdytettiin 0°:eeseen. Seosta sekoitettiin 0°:ssa 20 minuutin ajan, jota seurasi metanolin poisto alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja veteen. Metyleeniklo-ridiliuos pestiin vedellä ja kyllästettiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vaalean 2Q keltainen öljy. Kiteytys eetteristä tuotti värittömiä kiteitä, sp. 154-155°.
Esimerkki 29 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiini-2-etanoli 25
Liuos, joka sisälsi 2,3 g (6,0 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiini-2-etikkahapon metyyliesteriä 25 ml;ssa tetrahydrofuraania, li-sätiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 0,5 g (13 mmoolia) litiumalumiinihydridiä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, jota ^ jäähdytettiin -78°:eeseen. Reaktion annettiin lämmetä 0°: eeseen ja sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan. Ylimäärä litiumalumiinihydridiä hävitettiin lisäämällä 0,6 ml vettä, 0,6 ml 10 % natriumhydroksidia ja 2,0 ml vettä. Saatu sakka poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alennetussa pai-
1C
neessa kuiviin. Jäännös kiteytyi eetteristä tuottaen valkean 71149 52 kiinteän aineen. Uudelleen kiteytys eetterin ja petrolieet-terin seoksesta tuotti värittömiä prismoja, sp. 145-147°.
Esimerkki 30 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-5,6-dihydro-2H,4H-pyr-3 rolo[3,4-d][2]bentsatsepilni 0,5 g(7,9 mmoolia) natriumsyaaniboorihydridiä ja 35 ml IM metaanisulfonihapon metanoliliuosta lisättiin viitenä annoksena 4 tunnin kuluessa liuokseen, joka sisälsi 2,0 g 10 (6,1 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo [3,4-d)[2]bentsatsepiiniä 50 ml:ssa metanolia, jota jäähdytettiin 0°:eeseen. Kun lisäys oli täydellinen, sekpittamista jatkettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Liuos tehtiin emäksiseksi 40 % natriumhydroksidin vesiliuoksella ja laimennettiin ^ vedellä. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin valkea kiinteä aine. Uudelleen kiteytys eetterin ja metyleenikloridin seoksesta tuotti värittömiä kiteitä, sp. 211-212°.
Esimerkki 31 20 1-[8-kloorl-6-(2-fluorifenyyll)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepin-3-yyli]-2,2,2-trikloorletanoli.
Seosta, joka sisälsi 0,7 g(2,2 mmoolia) 8-kloori-6- (2-fluorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiiniä ja 2,0 ml (18 mmoolia) triklooriasetyylikloridia 20 ml:ssa mety-25 leenikloridia, palautusjäähdytettiin 7 päivän ajan. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja jaettiin metyleeniklo-ridiin ja kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin valkea 30 kiinteä aine, sp. 240-245° (haj.).
Esimerkki 32 8-kloori-6-(2-kloorifenyyll)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiini-3-karboksialdehydi 35 Liuos, joka sisälsi 3,0 ml (33 mmoolia) fosforioksiklo- ridia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 3,0 g (9,1 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorife- 53 71 1 49 nyyli)-2H,4H-pyrrolo-[3,4-d][2] bentsatsepiiniä 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin Q°:eeseen. Sekoittamista 0°:ssa jatkettiin 2 tunnin ajan. Seos kaadettiin kyllästettyyn natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin 5 metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Puhdistus pylväskromatogra-fisesti (silikageeli, 100 g; eluentti, 50 % (til/til)etyyliasetaatti metyleenikloridissa) tuotti heikosti vaaleanpunaisen 10 kiinteän aineen, sp. 270-274°. Uudelleen kiteytys etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seoksesta tuotti persikan värisiä prismoja, sp. 276-277°.
Esimerkki 33 8-kloori-6j- (2-kloorifenyyli) -2H, 4H-pyrrolo[3,4-d] [ 2 ] 15 bentsatsepiini-3-karboksyylihappo hemieteräätti
Liuos, joka sisälsi 1,5 g (9,5 mmoolia) kaliumpermanganaattia 150 ml:ssa 50 % asetonin vesiliuosta, lisätiin ti-poittain liuokseen, joka sisälsi 1,6 g(4,5 mmoolia) 8-kloori-2q 6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo(3,4-d][2]bentsatsepiini-3-karboksialdehydiä 100 mlrssa asetonia. 25 tunnin kuluttua seos laimennettiin kyllästetyllä natriumbisulfiitin vesiliuoksella, neutraloitiin lisäämällä etlkkaha-poa ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä 2^ natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännöksen jauhaminen metyleenikloridin kanssa tuotti keltaisia kiteitä, sp. 216-218°. Uudelleen kiteytys etanolin ja eetterin seoksesta tuotti keltaisia prismoja, sp. 252-254° (haj.).
Esimerkki 34 30 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiini-3-karboksyylihappo metyyliesterimetaanisulfo-naatti
Liuos, joka sisälsi 0,8 g (2,2 mmoolia) raakaa 8-kloori- 6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiini-3-kar-35 boksyylihappoa 20 ml:ssa 50 % tetrahydrofuraanin ja metyleeni-kloridin seosta, lisättiin 20 ml:aan IM diatsometaanin eette- 54 71 1 4 9 riliuosta. Ylimäärä diatsometaania hävitettiin lisäämällä etikkahappoa. Orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa 5 kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, 20 g; eluenttl, 20 % eetteri metyleeniklori-dissa), jolloin saatiin vaalean keltainen öljy. öljy liuotettiin metanoliin, joka sisälsi 1 ml IM metaanisulfonihapon metanoliliuosta ja suola eristettiin lisäämällä eetteriä.
10 Uudelleen kiteytys metanolin ja eetterin seoksesta tuotti metaanisulfonaattisuolan keltaisina kiteinä, sp. 273-274° (haj .) .
Esimerkki 35 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-2H,4H-pyrrolo ^ [3,4-d][2]bentsatsepiini-3-karboksialdehydi
Pipetin avulla lisättiin 0,6 ml (6,5 mmoolia) fosfori-oksikloridia liuokseen, joka sisälsi 0,7 g(2,0 mmoolia( 8-kloo-ri-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bent-2q satsepiiniä 8 ml:ssa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin 0°:eeseen. Seosta sekoitettiin 0°:ssa 1 tunnin ajan, se kaadettiin 50 mitään kyllästettynä natriumkarbonaatin vesiliuosta ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja 25 väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin punainen amorfinen kiinteä aine. Puhdistus pylväskromatografisesti (silikageeli, 20 g; 4 % eetteri metyleenikloridissa, eluentti) tuotti likaisen alkaen kiinteän aineen. Uudelleen kiteytys metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksesta tuotti likaisen 3Q valkeita kiteitä, sp. 274-276°.
Esimerkki 36 8-kloori-6-(2-kloorlfenyyll)-3-(hydroksimetyyli)-1-me-tyyli-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiini 0,2 g(5,2 moolia) natriumboorihydridiä lisättiin 35 yhtenä annoksena 0,9 g saan 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]-bentsatsepiini-3-karboksialdehydiä 20 ml:ssa metanolia, jota jäähdytettiin 0°:eeseen. Kun oli sekoitettu 0°:ssa 30 minuutin ajan, vettä lisättiin ja saatu sakka otet- 55 71 1 49 tiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin luonnonvalkoinen amorfinen kiinteä aine (sp. 17Q-18Q0 haj.). Kaikki yritykset puhdistaa tätä tuotetta johtivat epäpuhtauksien ilmaantumiseen hajoamisen seurauksena.
^ Esimerkki 37 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2 3 bentsatsepiini-2-karboksyylihappo metyyliesteri-5-oksidi
Seosta, joka sisälsi 4,2 g (11 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä ja 3,15 g (14,5 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa 100 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 0°:ssa 2,5 tunnin ajan. Seos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetylää natrium-kloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin valkea kiinteä aine, sp. 224-226°. Uuudelleen kiteytys eetterin ja metylee-nikloridin seoksesta tuotti värittömiä prismoja, sp. 226-227°.
20 Esimerkki 38 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiini-5-oksidl
Menetelmä A. Liuos, joka sisälsi 4,0 g (20 mmoolia) 85 % m-klooriperbentsoehappoa 50 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 5,0 g (15 mmoolia) 25 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatse-piiniä 250 ml:ssa metyleenikloridia,jota jäähdytettiin Oireeseen. Seosta sekoitettiin 0°:ssa 2 tunnin ajan ja se pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumsulfaatin vesiliuoksella ja väkevöitiin ^ alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. Kiteytys etyyliasetaatista tuotti kermanvärisen kiinteän aineen. Uudelleen kiteytys metyleenikloridin ja eetterin seoksesta tuotti hienoja värittömiä neulasia, sp. 233-235°.
56 71149
Menetelmä B. Seosta, joka sisälsi 1,0 g (2,4 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo [3,4-d][2] bentsat-sepiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri 5-oksidia ja 2,5 ml 3N natriumhydroksidin vesiliuosta seoksessa, joka sisälti 5 10 ml metanolia ja 50 ml tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuutin ajan. Seos väkevöitiin alennetussa paineessaa ja jäännös jaettiin veteen ja metylee-nikloridiin. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja väkevöitiin alenne-10 tussa paineessa. Jäännös jauhettiin tetrahydrofuraanin ja eetterin seoksen kanssa, jolloin saatiin likaisen valkea kiinteä aine, sp. 239-240°. Uudelleen kiteytys eetterin ja mety-leenikloridin seoksesta tuotti hienoja värittömiä neulasia, sp. 241-242°. Spektroskooppinen analyysi osoitti tuotteet 15 selvästi identtisiksi, vaikkakin sulamispisteet eroavat.
Esimerkki 39 4-(asetyyljoksi)-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d)[2]-bentsatsepiini-2-karboksyylihappo metyyli-esteri 20
Seosta, joka sisälsi 7,6 g (19 mmoolia)8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4—d][2]bentsatsepiini-2-karboksyylihapon metyyliesteri 5-oksidia ja 200 ml etikkahap-poanhydridiä, sekoitettiin 70°:ssa 12 tunnin ajan ja 105°:ssa 5 tunnin ajan. Etikkahappoanhydridiliuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. Puhdistus pylväskromatografisesti (50 g, neutraali alumiinioksidi; 5 % eetteri metyleenikloridissa, eluentti) tuotti luonnonvalkeaa kiinteätä ainetta, sp. 175-177°. Uudelleen kiteytys eetteristä tuotti likaisen valkeata kiinteätä ainetta, sp. 177-17!?.
57 71 1 49
Esimerkki 40 8-kloori-6- (2-kloorifenyyli) -4-metoksi-2H, 4H-pyrrolo [3,4-d][2]bentsatsepiini
Seosta, joka sisälsi 1,0 g (2,2 mmoolia)4-(asetyyliok-5 si)-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bent-satsepiini-2-karboksyylihapon metyyliesteriä ja 2,5 ml 3N natriumhydroksidin vesiliuosta seoksessa, joka sisälsi 25 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml metanolia, sekoitettiin 0°:ssa 30 minuutin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin 10 metyleenikloridilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös jauhettiin eetterin ja metyleenikloridin kanssa, jolloin saatiin kerman värinen kiinteä aine, sp. 215-218°. Uudelleen kiteytys tetrahydrofuraanin ja heksaanin seoksesta tuotti 15 luonnon valkeita kiteitä, sp. 221-224°.
Esimerkki 41 8-kloori-2-metyyli-4-metoksi-6-(2-kloorifenyyli)-2H, 4H-pyrrolo[3,4-d][2 3 bentsatsepiini 20 1,0 g (2,8 mmoolia)8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-4-me- toksi-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena liuokseen joka sisälsi 0,35 g(3,0 mmoolia)kalium t-butoksidia 20 mlrssa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin 0°:eeseen. Kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, 0,3 ml (4,8 25 mmoolia)metyylijodidia lisättiin. Seosta sekoitettiin 5 mi nuutin ajan, se laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetteriseos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vaalean keltainen öljy. Puhdistus pylväskromatografisesti 30 ( silikageeli, 25 g; 5 % eetteti metyleenikloridissa, eluentti) tuotti likaisen valkean kiinteän aineen, sp. 128-130°. Uudelleen kiteytys eetterin ja petrolieetterin seoksesta tuotti likaisen valkeita prismoja, sp. 128-130°.
Esimerkki 42 58 71 1 49 8-kloori-2[3-dimetyyliamino)propyyli]-6-(2-fluorifenyyli) -2H,4H-pyrrolo[ 3, 4-d] [2jbentsatsepiini dihydrokloridi 1,5 g (4,8 mmoolia) 8-kloori-6-(2—fluorifenyyli)-2H, 5 4H-pyrrolo-[3,4-d][2]bentatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, joka sisälsi 0,6 g (5,3 mmoolia) kalium t-bu-toksidia 25 mlrssa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin 0°:eeseen. Kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, 5,2 ml (10,4 mmoolia) 2M dimetyyliaminopropyylikloridin toluneeniliuosta 10 lisättiin. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin vedellä ja sitä uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografisesti (silikageeli, 15 25 g; eluentit, 4:1 suhde metyleenikloridieetteri, jota seu raa 1:2:7 suhde metanoli:eetteri:metyleenikloridia) tuotti väritöntä öljyä. öljy liuotettiin ylimäärään kloorivedyn meta-noliliuosta ja liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteyttäminen isopropanolin ja eetterin seoksesta tuotti 20 oranssia kiinteätä ainetta, sp. 258-260°.
Esimerkki 43 8-kloori-2-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-6-(2-fluorifenyyli) -2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiini dihydrokloridi 25 8-kloori-2-(2-(dimetyyliamino)etyyli]-6-(2-fluorifenyyli) -2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2 Jbentsatsepiinidihydrokloridin valmistus suoritettiin samalla tavalla kuin 8-kloori-2-[3-(dimetyyliamino) propyyli]-6-(2-fluorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bent-satsepiinihydrokloridin valmistus, jolloin saatiin tuote kel-30 täisinä kiteinä, sp. 264-266°.
Esimerkki 44 8-kloori-2-(dietyyliamino)etyyli]-6-(2-kloorifenyyli) -2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2] bentsatsepiini 35 2,1 g (6,4 mmoolia)8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H- pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, joka sisälsi 0,8 g(7,0 mmoolia) kalium t-butoksidia 35 ml:ssa dimetyyliformamidia, jota jäähdytettiin Q°:eeseen.
59 71149
Kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, jota jäähdytettiin 0°:eeseen. Kun oli sekoitettu 15 minuutin ajan, lisättiin 2,5 ml (7,5 mmoolia 3H dietyyliaminoetyylikloridin tolueeni-liuosta. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoi-5 tettiin 3 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin alennetussa paineessa. Jäännöksen puhdistaminen pylväs-kromatografisesti (25 g silikageeliä; eluentti 4:1 metyleeni-10 kloridi:eetteri) tuotti likaisen valkean kiinteän aineen, so. 130-131°.
Esimerkki 45 8-kloori-2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-5,6-dihydro-6-(2-15 fluorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo[3,4-d][2]bentsatsepiini dihydro- kloridi 0,3 g (5,3 mmoolia) natriumsyaaniboorihydridiä lisättiin annoksittain 30 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi 0,3 g (0,75 mmoolia) 8-kloori-2-[2-(dietyyliamino)etyyli]-6-(2-fluori-20 fenyyli)2H,4H-pyrrolo[3,4-dJ[2jbentsatsepiinihydrokloridia.
Reaktion kuluessa kaikkiaan 6,0 ml (8,4 mmoolia) 1,4 M kloori-vedyn metanoliliuosta happaman pH:n ylläpitämiseksi. Metanoli poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin ammonium-hydroksidin vesiliuokseen ja eetteriin. Eetteriliuos kuivattiin 25 vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös liuotettiin ylimäärään metanolista kloorivetyä ja 50 ml:aan isopropanolia. Liuoksen väkevöinti alennetussa paineessa tuotti tuotteen alkeana kiinteänä aineena. Uudelleen kiteytys eetterin ja metanolin seoksesta antoi tuot-30 teen värittöminä neulasina, sp. 265-270°C (haj.).
Esimerkki 46 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-etyyli-2H,4H-pyrrolo-/3, 4-d7'/%7bentsatsepiini 35 a) Liuos, joka sisälsi 30,0 g (99,3 mmoolia) 3-/2-(2-kloo- ribentsoyyli)-4-kloorifenyyl_i7-2-propeeninitriliä ja 23,0 g 60 71 1 4 9 (103 mmoolia) 1-tosyylipropyyli-isosyanidia seoksessa, jossa oli 200 ml eetteriä ja 200 ml dimetyylisulfoksidia, lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 6,7 g'(140 mmoolia) 50 % natriumhydridiä mineraali-5 öljydispersiossa ja 145 ml eetteriä. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin 500 ml vettä tipoittain ja tämän jälkeen 50 ml IN vesipitoista kloorivetyhappoa. Vesipitoinen liuos uutettiin 3x500 ml:11a eetteriä. Eetteriliuokset yhdistettiin ja pestiin 6x800 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä nat-10 riumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 35,0 g tummaa jäännöstä. Puhdistaminen pylväskromato-grafisesti (silikageeli,500 g; eluentti, 50 % eetteri petro-lieetterissä) tuotti ensimmäisessä tuotevyöhykkeessä eetterin ja metyleenikloridin seoksesta suoritetun kiteytyksen 15 jälkeen 4-/1-(2-klooribentsoyyli)-4-kloorifenyyl47“5-etyyli- lH-pyrroli-3-karbonitriiliä valkoisina prismoina, sp. 163-164°C.
Jatkettu eluointi tuotti seuraavassa tuotevyöhykkeessä eetteristä suoritetun kiteytyksen jälkeen 6-kloori-8(2-kloo-rifenyyli)-2-etyyli-1,8-dihydro-8-hydroksi-indeno/2,l-b/pyr-20 roli-3-karbonitriiliä värittöminä prismoina, sp. 172-174°C.
b) Seosta, joka sisälsi 3,3 g (8,9 mmoolia) 4-/1-(2-kloo-ribentsoyyli)-4-kloorifenyyl£7-5-etyyli-lH-pyrroli-3-karbo-nitriiliä, 0,5 teelusikallista Raney-nikkeliä ja 100 ml etik-kahappoa hydrattiin Parr-laitteella 50 psi:n paineessa 16 25 tunnin ajan. Raney-nikkeli poistettiin suodattamalla Celite-kankaan läpi, ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tumma jäännös. Jäännös jaettiin uuttamalla jääveteen ja eetteriin liukeneviin osiin ja tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidiliuoksella. Eetteri pois-30 tettiin alennetussa paineessa, ja vesipitoista jäännöstä sekoitettiin tunnin ajan. Saatu sakka kerättiin suodattamalla ja liuotettiin tetrahydrofuraaniin. Tetrahydrofuraaniliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa jäännökseksi, joka kiteytyi eetteristä, 35 jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-etyyli-2H,4H, pyrrolo/3,4-d7/X7bentsatsepiinia keltaisina prismoina, sp.251-253°C.
6i 71149
Uudelleenkiteytys eetterin ja metyleenikloridin seoksesta tuotti valkoisia prismoja, sp. 254-255°C.
Esimerkki 47 5 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1,2-dimetyyli-2H,4H- pyrrolo/3,4-d77~2.7bentsatsepiini 2.0 g (5,8 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/27bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 0,8 g 10 (7,1 mmoolia) kalium-t-butoksidia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyli- formamidia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 0°C:ssa 10 minuutin ajan, 0,8 ml (12,8 mmoolia) metyylijodidia lisättiin ja näin saatua liuosta sekoitettiin 20 minuuttia. Seos laimennettiin vedellä ja saatu sakka kerättiin suodattamalla. Kiin-15 teä jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1,2-dimetyyli-2H,4H-pyrroloZ3,4-d7/27bentsatsepiiniä oranssinvärisinä prismoina, sp. 200-202°C. Näyte uudelleenkiteytet-20 tiin eetterin ja metyleenikloridin seoksesta, jolloin saatiin vaaleankeltaisia prismoja, sp. 203-204°C.
Esimerkki 48 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-2H,4H-pyrrolo-25 Z.3,4-d7/27bentsatsepiini-2-etikkahappometyyliesteri 2.0 g (5,8 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-2H,4H-pyrrolo73,4-d7/27bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 0,8 g (7,1 mmoolia) kalium-t-butoksidia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyli- 30 formamidia. Sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuutin ajan, jonka jälkeen 0,65 ml (7,7 mmoolia) metyylibromiasetaattia lisättiin ja saatua liuosta sekoitettiin 5 minuutin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla 35 ja väkevöitiin alennetussa paineessa öljymäiseksi jäännökseksi. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografisesti (sili- 62 71 1 4 9 kageeli, 40 g; eluentti 5 % eetteriä metyleenikloridissa) tuotti eetterin ja petrolieetterin seoksesta suoritetun ki-tyksen jälkeen 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-2H,4H-pyrrolo^3,4-d7/2/bentsatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä 5 valkoisina prismoina, sp. 174-176°C.
Esimerkki 49 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-2H,4H-pyrrolo-Z3,4-47Z27bentsatsepiini-2-asetamidi 10 4,0 g (11,7 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l- metyyli-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7Z2Jbentsatsepiiniä lisättiin yhtenä annoksena jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 1,6 g (14,2 mmoolia) kalium-t-butoksidia 60 ml:ssa kuivaa dimetyyli-formamidia. Sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuutin ajan, jonka jäl-15 keen lisättiin 1,4 g (15,0 mmoolia) 2-klooriasetamidia ja saatua liuosta sekoitettiin 5 minuutin ajan- Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleeniklo-ridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa punaiseksi 20 jäännökseksi. Jäännöksen puhdistaminen pylväskromatografises-ti (silikageeli, 100 g; eluentti 50 % eetteriä tetrahydro-furaanissa) tuotti 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/27bentsatsepiini-2-asetamidia keltaisena kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista 25 antoi värittömiä neulasia, sp. 142-145°C.
Esimerkki 50 8- kloori-6- (2-kloorifenyyli) -1-metyyli-2H, 4H ,pyrrolo-Z5,4-d7Z27bentsatsepiini-2-etanoli 30 Liuos, joka sisälsi 4,0 g (9,6 mmoolia) 8-kloori-6- (2-kloorifenyyli) -l-metyyli-2H, 4H-pyrroloZJ, 4-d7/27bentsatse-piini-2-etikkahappometyyliesteriä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 0,8 g (21,0 mmoolia) litiumaluminiinihydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraa-35 nia ja joka jäähdytettiin -78°C:seen. Lisäyksen jälkeen annettiin reaktioseoksen lämmetä 0°C:seen ja sekoitettiin 30 mi- 63 71 1 49 nuuttia. Seosta käsiteltiin 1 ml:11a vettä, 1 ml:11a 3N nat-riumhydroksidin vesiliuosta ja 3 ml:11a vettä, saatu sakka poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 5 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-2H,4H-pyrroloZ3,4-&//27_ bentsatsepiini-2-etanolia vaaleankeltaisina prismoina, sp.
149-152°C. Uudelleenkiteytys eetterin ja metyleenikloridin seoksesta tuotti valkoisia prismoja, sp. 151-153°C.
Esimerkki 51 10 8-kloori-6- (2-kloorifenyyli) -2H,4H-pyrroloZ3,4-ς[7Ζ%7-bentsatsepiini-2-asetamidi 10,0 g (30,5 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7r27bentsatsepiiniä lisättiin yhtenä an-15 noksena liuokseen, joka sisälsi 4,5 g (40 mmoolia) kalium-t-butoksidia 250 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia 0°C:ssa argonatmosfäärissä. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 0°C:ssa 10 minuutin ajan seosta käsiteltiin 4,2 g:lla (45 mmoolia) klooriasetamidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin 20 ajan. Seos laimennettiin 1400 ml:11a vettä ja saatu sakka kerättiin suodattamalla. Sakka liuotettiin metyleenikloridin ja tetrahydrofuraanin seokseen, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa Öljyksi. Kiteytys metyleenikloridin ja eetterin seoksesta an-25 toi 10,0 g raakatuotetta. Puhdistaminen pylväskromatografi-sesti (silikageeli, 300 g; eluentti 2,5 % metanolia metylee-nikloridissa) ja sen jälkeen suoritettu kiteytys etyyliasetaatissa antoi tuotteeksi vaaleankeltaisia prismoja, sp. 206-208°C.
30 Analyysi C20H15C12N30:
Laskettu: C 62,51, H 3,93, N 10,93
Saatu: C 62,25, H 4,08, N 10,87.
Esimerkki 52 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7 Γλ7~ bentsatsepiini-2-etaanlamiinidihydrokloridi 3,2 g (84 mmoolia) litiumalumiinihydridiä lisättiin 35 64 71 1 49 yhtenä annoksena liuokseen, joka sisälsi 4,0 g (10 minoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7/27bents-atsepiini-2-asetamidia 200 ral:ssa kuivaa tetrahydrofuraania argon-atmosfäärissä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin 2 ml vettä, 2 ml 3N vesipitoista natriumhydroksidia ja 6 ml vettä. Saatu sakka poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin vesipitoisella kaliumnatriumtartraattiliuoksella ja kuivat-10 tiin vedettömällä natriumsulfaatiliä. Metyleenikloridiliuos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,6 g raakaa 8-kloori-6- (2-kloorifenyyli) -2H,4H-pyrrolo£3,4-4.7C£I~ bentsatsepiini-2-etaaniamiinia amorfisena keltaisena kiinteänä aineena. Puhdistaminen suoritettiin tuotteen trifluoriaset-15 amidijohdannaisen avulla.
Liuos, joka sisälsi 3,0 g (8,1 mmoolia) amorfista kiinteätä ainetta metyleenikloridissa jäähdytettiin -78°C:seen ja käsiteltiin 1,2 ml:11a (8,5 mmoolia) trifluorietikkahappo-anhydridiä ja sekoitettiin -78°C:ssa 15 minuutin ajan. Seos 20 tehtiin alkaliseksi lisäämällä kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,0 g raakaa trifluoriasetamidia. Puhdistaminen pylväs-kromatografisesti (silikageeli, 100 g; eluentti, 2,5 % meta-25 nolia metyleenikloridissa) tuotti 1,0 g N-/2-(8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-2H,4H-pyrrolo^3,4-d7/^/bentsatsepiini-2-yyli)etyyli7trifluoriasetamidia vaaleanvihreänä amorfisena kiinteänä aineena. Kiinteä aine liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin 2 ml:lla 3N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta 30 ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Mety-leenikloridiliuosta kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöstä käsiteltiin 50 ml:11a 1,3M metanolista HCl-liuosta. Seos väke-35 vöitiin alennetussa paineessa ja kiteytettiin isopropanolis-ta, jolloin saatiin 0,5 g tuotteen dihydrokloridisuolaa 65 71 1 49 keltaisina prismoina. Uudelleenkiteytys etanolin ja eetterin seoksesta antoi analyyttisesti puhtaan tuotteen, sp. 257-260°C.
Analyysi c2oHi9C14N3:
Laskettu: C 54,20, H 4,32, N 9,48 5 Saatu: C 54,25, H 4,51, N 9,16.

Claims (9)

66 71 1 49 Patentt ivaat imuk set
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-/3,4-d7^2_7bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi joi-5 den kaava on I2 /N \\ il 10 I /—R4 15 jossa A on ryhmä /k *.kk > kk ^ M M M ^ M (a) (b) (c) (d) tai (e) jossa R1 on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli, C3“C7“ 25 alkynyyli, hydroksimetyyli tai formyyli, R3 on vety, alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli, C3-C7-alkynyyli, hydroksimetyyli, formyyli, karboksyyli, trihalogeeniasetyyli, alempi-alkoksi-karbonyyli tai N-alempialkyylikarbamoyyli, R2 on vety, alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli, C3_7~alkynyyli, alempi-3C alkoksikarbonyyli, alempi-alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli, di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, hydroksi-Cj-C-^-alkyyli, amino-C2-C7~alkyy-li tai di-alempi-alkyyliamino-C2“C7-alkyyli, R4 on vety, alempi-alkanoyylioksi tai suoraketjuinen alempi alkoksi,
35 Rjj on halogeeni, jonka järjestysluku on enintään 35, tai vety, Rg on halogeeni, jonka järjestysluku on enintään 67 71 1 49 θ 35, on alempi alkyyli ja Z on hapon anioni, sillä edellytyksellä, että (A) jos toinen substituenteista R^ tai R^ on muu kuin vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli, toinen 5 on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli tai C3-C7~alkynyy-li ja R2 on vety, (B) jos R^j on alempi-alkanoyylioksi, R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7“alkenyyliä tai C^-C^-alkyn-yyliä ja R2 on alempi-alkoksikarbonyyli, 10 (C) jos R4 on suoraketjuinen alempi alkoksi, R^ ja R3 tar koittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7-alkenyyliä tai C 3-C 7-a1kynyy1iä, (D) jos A on ryhmä (b), (c), (d) tai (e),R4 on vety, ja (E) jos A on ryhmä (b) tai (e), R2 on muu kuin amino-C2-C7-15 alkyyli tai di-alempi-alkyyliamino-C2-C7-alkyyli; ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa A on ryhmä (a),tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on
20 H /N CH-NH» B 25 1 22 C =0 /Wy'Rs 30 jossa Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^" on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli tai C3-C7~alkynyyli, syklisoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, 35 jossa A on ryhmä (a), R^ on.vety, alempi alkyyli, C3-C7~ 68 71 1 49 alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli ja R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä, ja haluttaessa a) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R1 ja R3 5 on vety ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli tai C3-C7“alkynyyli, alkyloidaan,alkenyloidaan tai alkyny-loidaan 1- ja/tai 3-asemassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä, toinen substituenteista R1 ja R3 on alempi alkyy-10 li, C3~C7-alkenyyli tai Cj-Cy-alkynyyli ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3~C7-alkenyyli tai C3-C7*-alkynyyli, ja/tai b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R1 ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~alkenyyliä tai C3”C7-alkynyyliä ja R2 on vety, substituoidaan 2-asemas- 15 sa alemmalla alkyylillä, C3-C7-alkenyylillä, C3-C7~alkynyy-lillä, hydroksi-C2-C7-alkyylillä, alempi-alkoksikarbonyylil-lä, alempi-alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyIillä, karbamoyyli-alempi-alkyylillä, di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alk-yylillä, amino-C2-C7-alkyylillä tai di-alempi-alkyyliamino-20 C2-C7-alkyylillä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3~C7-alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä, R4 on vety, suoraketjuinen alempi alkoksi ja R2 on muu kuin vety, ja/tai 25 c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ ja R3 tarkoittavat vetyä,alempaa alkyyliä, C3-C7~alkenyyliä tai C3-C7~alkynyyliä ja R2 on alempi-alkoksi-karbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, pelkistetään, jolloin 30 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R.j ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~alken-yyliä tai C3~C7-alkynyyliä, R4 on vety tai suoraketjuinen alempi alkoksi ja R2 on hydroksi-C2~C7-alkyyli, amino-C2~C7-alkyyli tai di-alempi-alkyyliamino-C2-C7-alkyyli, 35 ja/tai 69 71 149 d) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on ryhmä (a), R-j ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7-alken-yyliä tai C^-C^-alkynyyliä ja R2 on alempi-alkoksi-karbon-yyli-alempi-alkyyli, käsitellään ammoniakilla tai di-alempi-5 alkyyliamiinilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, Cj-C^-alkenyyliä tai C3~C7-alkynyyliä, R4 on vety tai suoraketjuinen alempi alkoksi ja R2 on kar-bamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-10 alempi-alkyyli, ja/tai e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R^ ja R3 on vety ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3“C7~alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli, formyloidaan tai hydroksimetyloidaan 15 1- tai 3-asemassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdis te, jossa A on ryhmä (a), R2 tai R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R^ ja R3 on formyyli tai hydroksi-metyyli ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli tai C3-C7~alkynyyli, ja/tai 20 f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R^ tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R^ ja R3 on formyyli ja toinen on vety, alempi alkyyli, alkenyyli tai C3-C7~alkynyyli, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 25 ja R^ tarkoittavat vetyä, toinen substituenteista R^ ja R3 on hydroksimetyyli ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli, ja/tai g) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on ryhmä (a), R2» R3 ja R4 tarkoittavat vetyä ja R^ on vety, alempi alkyyli,
30 C3-C7~alkenyyli tai C3-C7~alkynyyli, käsitellään trihalo-geeniasetyylikloridilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä, R.j on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli tai C3-C7-alkyn-yyli ja R3 on trihalogeeniasetyyli, ja/tai το 71149 h) kaavan I mukaista yhdistettä/ jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä, R1 on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli tai C^-C^-alkynyyli ja R3 on trihalogeeni-asetyyli käsitellään alkalimetalli-alempi-alkoksidilla tai 5 yhdisteellä, jonka kaava on HNR33, jossa R33 on alempi alkyyli, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R^ tarkoittavat vetyä, on vety, alempi alkyyli, C3-C7~alkenyyli tai C3«C7-alkynyyli ja R3 on alem-pi-alkoksikarbonyyli tai N-alempi-alkyylikarbamoyyli, ja/tai 10 i) formyyliryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substi-tuenteista R^ ja R3 on formyyli ja toinen on vety, alempi alkyyli, C-j-Cy-alkenyyli tai C3-C7~alkynyyli, hapetetaan karboksyyliryhmäksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yh-15 diste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä, toinen substituenteista R^ ja R3 on karboksi ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3~C7-alkenyyli tai C3~C7-alkynyyli, ja/tai j) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja 20 R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista R1 ja R3 on karboksyyliryhmä ja toinen on vety, alempi alkyyli, C3~C7-alkenyyli tai C3~C7-alkynyyli esteröidään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R2 ja R4 tarkoittavat vetyä ja toinen substituenteista, R^ 25 ja R3 on alempi-alkoksikarbonyyli ja toinen on vety, alempi-alkyyli, C3~C7-alkenyyli tai C3-C7~alkynyyli, ja/tai k) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R4 on vety, R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~ alkenyyliä tai C3-C7~alkynyyliä ja R2 on vety, alempi alk- 30 yyli, C3-C7~alkenyyli, C3-C7~alkynyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, hydroksi-C2-C7~alkyyli, alempi-alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, N^-hapetetaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (b),
35 R4 on vety, R^ ja R3 tarkoittavat vetyä,alempaa alkyyliä, 71 71149 C3“C^-alkenyyliä tai C^-C^-alkynyyliä ja on vety, alempi-alkyyli, C^-C^-alkenyyli, C3-C7-alkynyyli, alempi-alkoksi-karbonyyli, hydroksi-C2-C7~alkyyli, alempi-alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempialkyyli tai di-alempi-5 alkyyli-karbamoyyli-alempi-alkyyli, ja/tai l) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on ryhmä (b), R4 on vety, 1*2 on alempi-alkoksikarbonyyli ja ja R3 tarkoittavat Vetyä, alempaa alkyyliä, Cj-C^-alkenyyliä tai C3-C7-alkynyy-liä käsitellään alkanoylointlaineella, jolloin saadaan kaa-10 van I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ on alempi-alkanoyylioksi, R2 on alempi-alkoksikarbonyyli ja R1 ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~alkenyyliä tai C3-C7~alkynyyliä, ja/tai m) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (b), R2 on 15 alempi-alkoksikarbonyyli, R^ on vety ja R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~alkenyyliä tai C3-C7~ alkynyyliä saatetaan emäksiseen hydrolyysiin, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (b), R^ja R^ tarkoittavat vetyä ja R^ ja R^ tarkoittavat vetyä, alem- 20 paa alkyyliä, C3-C7-alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä, ja/tai n) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A on ryhmä (a), R4 on alempi-alkanoyylioksi, R2 on alempi-alkoksikarbonyyli ja R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~ alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä, käsitellään alkalimetalli- 25 hydroksidilla tai -alkoksidilla suoraketjuisen -(^-alkoholin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ on suoraketjuinen alempi-alkoksi, R2 on vety, ja R1 ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3~C7-alkenyyliä tai C3~C7-alkynyyliä, ja/tai 30 o) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ on vety ja R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7-alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (c) ja ^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä,
35 C3~C7-alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä, ja/tai 4· 72 71149 p) imiiniryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa A on ryhmä (a), on vety, ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä ja R2 on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli, C3~C7-alkynyyli, 5 alempi-alkoksikarbonyyli, hydroksi-C2”C7-alkyyli, alempi-alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyyli-karbamoyyli-alempi-alkyyli, kvatemärisoi-daan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (e) , R1 ja tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C?-alkenyyliä, 10 tai C3~C7-alkynyyliä ja R2 on vety, alempi-alkyyli, C3-C7~ alkenyyli, C3-C7-alkynyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, hydr-oksi-C2_C7-alkyyli, alempi-alkoksikarbonyyli-alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, ja/tai 15 q) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (e), R^ on vety, R^ ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~ alkenyyliä tai C3-C7-alkynyyliä ja R2 on vety, alempi alkyyli, C3-C7-alkenyyli, C3-C7 alkynyyli, alempi-alkoksi-karbon-yyli, hydroksi-C2~C7-alkyyli, alempi-alkoksi-karbonyyli-20 alempi-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (d) , ja R.j ja R3 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, C3-C7~alken-yyliä tai C3~C7-alkynyyliä, ja/tai 25 r) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on muu kuin karboksi-C^-Cg-alkyyli, sillä edellytyksellä f että (i) 30 jos A on ryhmä (a) ja R^ on suoraketjuinen alempi alkoksi-ryhmä/ R2 on vety tai alempi alkyyli; ja (ii) jos A on ryhmä (b), R2 on vety tai alempi-alkoksikarbonyyli, ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 73 71 1 49 joissa A on ryhmä (a), tunnettu siitä, että käytetään lisäreaktiota (a), (e), (f), (g), (h), (i) , (j) , (1), (m), (n), (o), (p) tai (q) tai lisäreaktiota (b), jossa R^ lähtöaineessa on vety ja mainittu lähtöaine on 2-5 asemassa substituoitu substituentilla, joka on muu kuin hydroksi-C2-C^-alkyyli, karbamoyyli-alempi-alkyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli-alempi-alkyyli, tai jossa lähtöaineessa on suoraketjuinen alempi-alkoksiryhmä ja mainittu lähtöaine on 2-asemassa substituoitu alempi al- 10 kyylillä; tai lisäreaktiota (c), jossa R4 lähtöaineessa on vety ja mainittu lähtöaine muutetaan vastaavaksi amidiksi, alempi-alkyyliamidiksi tai di-alempi-alkyyliamidiksi; tai lisäreaktiota (k), jossa R2 lähtöaineessa on vety tai alempi-alkoksikarbonyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (a), R^ on vety, on halogeeni, edullisesti kloori tai fluori, Rg on halogeeni, edullisesti kloori, R.j on vety tai alempi alkyyli ja R^ on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-6-(2-kloori-fenyyli) -2H, 4H-pyrroloT3,4-d7/7L7kentsatsepiiniä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-6-(2—fluori- 25 fenyyli) -2H, 4H-pyrrolo,/3,4-d?/2_7bentsatsepiiniä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet t u siitä, että valmistetaan 8-kloori-6-(2-kloori-fenyyli) -1 -metyyli-2H, 4H-pyrroloTT3,4-d7/2.7bentsatsepiiniä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 30. e t t t u siitä, että valmistetaan 8-kloori-6-(2-kloori- fenyyli) -2-metyyli-2H,4H-pyrrolo/3,4-d7727bentsatsepiiniä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-6-(2-fluori-fenyyli)-2H,4H-pyrroloT3,4-d772/bentsatsepiini-2-etanolia. 71149 74
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori-6-(2-kloori-fenyyli) -2H,4H-pyrrolo/'3,4-d7/"2_7bentsatsepiini-2-karboksyyli-hapon metyyliesteriä. 75 71 1 49
FI812416A 1980-08-05 1981-08-04 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/3,4-d//2/bensazepinderivat FI71149C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17555580A 1980-08-05 1980-08-05
US17555580 1980-08-05
US28612481 1981-07-23
US06/286,124 US4354973A (en) 1980-08-05 1981-07-23 Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812416L FI812416L (fi) 1982-02-06
FI71149B FI71149B (fi) 1986-08-14
FI71149C true FI71149C (fi) 1986-11-24

Family

ID=26871324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812416A FI71149C (fi) 1980-08-05 1981-08-04 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/3,4-d//2/bensazepinderivat

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4354973A (fi)
EP (1) EP0045519B1 (fi)
AR (1) AR230639A1 (fi)
AT (1) ATE13888T1 (fi)
AU (1) AU545298B2 (fi)
CA (1) CA1174674A (fi)
CH (1) CH648849A5 (fi)
DE (2) DE3131064A1 (fi)
DK (1) DK347681A (fi)
ES (4) ES8300765A1 (fi)
FI (1) FI71149C (fi)
FR (1) FR2488257A1 (fi)
GB (1) GB2083460B (fi)
HU (1) HU188071B (fi)
IE (1) IE51466B1 (fi)
IL (1) IL63487A (fi)
IT (1) IT1138133B (fi)
LU (1) LU83531A1 (fi)
MC (1) MC1409A1 (fi)
NL (1) NL8103655A (fi)
NO (1) NO812647L (fi)
NZ (1) NZ197920A (fi)
PH (1) PH16814A (fi)
PT (1) PT73481B (fi)
SE (1) SE8104659L (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ204242A (en) * 1982-05-18 1986-08-08 Hoffmann La Roche 8-halo-6-phenyl-2,3-dihydro-1h,4h-pyrrolo(3,4-d)(2)benzazepine-(1-or 3-ones or 1,3-diones)
US4436662A (en) 1982-06-28 1984-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepinones
US5098901A (en) * 1991-09-10 1992-03-24 Sterling Drug Inc. Imidazo [1,2-b][2]benzazepine and pyrimido [1,2-b][2]benzazepine antiarrhythmic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523947A (en) * 1966-11-23 1970-08-11 Hoffmann La Roche 1-cyclic amidine-5-aryl-1,4-benzodiazepine and process
US4022801A (en) * 1974-06-03 1977-05-10 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US3947585A (en) * 1974-06-03 1976-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines
US4169150A (en) * 1975-11-12 1979-09-25 Teijin Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing said derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR230639A1 (es) 1984-05-31
GB2083460B (en) 1984-07-11
AU7382581A (en) 1982-02-11
ATE13888T1 (de) 1985-07-15
PH16814A (en) 1984-03-06
ES8304983A1 (es) 1983-04-01
IT8123347A0 (it) 1981-08-03
DE3131064A1 (de) 1982-04-08
FR2488257B1 (fi) 1984-04-27
ES8304984A1 (es) 1983-04-01
PT73481A (en) 1981-09-01
US4354973A (en) 1982-10-19
ES513622A0 (es) 1983-04-01
SE8104659L (sv) 1982-02-06
PT73481B (en) 1983-07-06
NZ197920A (en) 1984-11-09
HU188071B (en) 1986-03-28
IL63487A (en) 1987-01-30
ES513620A0 (es) 1983-04-01
DE3171021D1 (en) 1985-07-25
EP0045519B1 (de) 1985-06-19
MC1409A1 (fr) 1982-07-16
FI71149B (fi) 1986-08-14
CH648849A5 (de) 1985-04-15
NO812647L (no) 1982-02-08
ES504525A0 (es) 1982-11-16
AU545298B2 (en) 1985-07-11
FR2488257A1 (fr) 1982-02-12
ES8304985A1 (es) 1983-04-01
ES8300765A1 (es) 1982-11-16
GB2083460A (en) 1982-03-24
CA1174674A (en) 1984-09-18
ES513621A0 (es) 1983-04-01
IT1138133B (it) 1986-09-17
EP0045519A3 (en) 1982-03-31
FI812416L (fi) 1982-02-06
IE51466B1 (en) 1986-12-24
LU83531A1 (de) 1983-06-08
NL8103655A (nl) 1982-03-01
IL63487A0 (en) 1981-11-30
EP0045519A2 (de) 1982-02-10
DK347681A (da) 1982-02-06
IE811775L (en) 1982-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86727B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl- eller halogenfenyl-7,8,9,10 -tetrahydropyrido/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/-pyrimidoner.
FI80883C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensotiazol- och bensotiofenderivat.
NZ241110A (en) 7,8-methylenedioxy-n-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5672705A (en) Imidazo (1,2-A)pyrazine-4-one derivatives/useful as antagonists of AMPA and NMDA receptors
US4125726A (en) Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
MXPA03009338A (es) Nuevas hidroxi carboxamidas triciclicas y sus derivados como antagonistas del receptor de oxitocina tocoliticos.
FI71149C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/3,4-d//2/bensazepinderivat
DD253821A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole
US3732212A (en) 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-5,11-diones
Press et al. Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents
NZ204203A (en) Pyrazolopyridine derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions
US3632605A (en) Pyrroline derivatives
US3557095A (en) Pyrazolodiazepinone compounds
US4166185A (en) Imidazo[1,5-α][1,4]benzodiazepines
EP0527964A1 (en) Tetrahydrobenzothienopyridines, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US5021411A (en) Imidazodiazepine derivatives
US4409390A (en) Pyrrolo[3,4-D][2]Benzazepines
US4431823A (en) 1H-Pyrrole-3-carbonitrile-4(2-benzoyl)phenyl derivatives as intermediates for pyrrolo[3,4-D][2]benzazepines
US4762828A (en) 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof
HU189631B (en) Process for preparing imidazodiazepine derivatives
US4405518A (en) Pyrrolo[3,4-d] [2] benzazepines
US3880878A (en) 1-Aminoalkyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-{8 4,3-{9 {8 1,3,4{9 benzotriazepines
US4428879A (en) Pyrrolo[3,4,-d][2]benzazepines
FI88036B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner
US4428878A (en) Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO.