FI80883C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensotiazol- och bensotiofenderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensotiazol- och bensotiofenderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80883C
FI80883C FI851038A FI851038A FI80883C FI 80883 C FI80883 C FI 80883C FI 851038 A FI851038 A FI 851038A FI 851038 A FI851038 A FI 851038A FI 80883 C FI80883 C FI 80883C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dimethoxy
group
hydroxy
compound
thiophene
Prior art date
Application number
FI851038A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80883B (fi
FI851038L (fi
FI851038A0 (fi
Inventor
Robert Thomas Logan
James Redpath
Robert Gibson Roy
David Brunton Mcfadzen
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI851038A0 publication Critical patent/FI851038A0/fi
Publication of FI851038L publication Critical patent/FI851038L/fi
Publication of FI80883B publication Critical patent/FI80883B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80883C publication Critical patent/FI80883C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

1 80883
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso-tiatsoli- ja bentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsotiatsoli- ja bentsotiofeenijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
10 RX —(CH=CH)n-R3 I
15 jossa kaavassa Rx tarkoittaa 1-4 samanlaista tai erilaista substitutenttia, jotka on valittu ryhmästä alkyyli(1-6C), alkoksi(1-6C), hydroksi, halogeeni, N02 , CF3 ja -NR5 R6, jolloin kaksi substituenttia yhdessä voi myös muodostaa metyleenidioksiryhmän, X on typpi tai ryhmä R4, n on 0, 1 20 tai 2, R3 on ryhmä -C=
° NH
N-OH N-OH
25 R5 r5
O
-C=N-N-C tai H NH2 NR5 R6 30 0
J II
. . jolloin Rj on -C-NR5R6 sillä ehdolla, että kun X on typpi, niin Rx on hydroksi, alkoksi(1-6C) tai metyleenidioksi ja kun X on =CH-, n on O ja R5 ja R6 tarkoittavat vetyä niin 35 R1 ei ole 5,6-dimetoksi; ja R4, R5 ja R6 tarkoittavat vetyä tai alkyyliä (1-6C).
2 80883
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sydänlääkevaiku-tus ja erityisesti lisäävät erittäin tehokkaasti sydänli-hassupistusten voiman ja tarmon (positiivinen inotrooppi-nen vaikutus).
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais ten yhdisteiden valmistamsieksi on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jonka kaava on
I^JJ - (CH=CH)n-C-OH
jossa Rx, n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen 15 happohalogenidi tai -anhydridi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
R5 . OH
HN III tai HN ^ V
R6 R5 20 joissa R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa vetyatomi (ty-pellä) on korvattu reaktiokykyisemmällä ryhmällä, kuten alkalimetallilla, tai (b) yhdiste, jonka kaava on 25
Rx-^- (CH=CH)n-CN IV
^ S / 30 jossa Rj , X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
^ OH
HN V
35 R5 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktioky- 3 80883 kyisen johdannaisen kanssa, jossa vetyatomi (typellä) on korvattu reaktiokykyisemmällä ryhmällä, kuten alkalimetal-lilla, tai (c) yhdiste, jonka kaava on 5
Rl--(CH=CH)n-CHO
10 jossa Rj, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan 15 reagoimaan aminoguanidiinin tai sen suolan kanssa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj on ainakin yksi aikoksiryhmä, hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on vähintään yksi hydroksiryhmä, ja/ tai haluttaessa saatu yhdiste, jossa Rx on vähintään yksi 20 hydroksiryhmä, alkyloidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Rj on vähintään yksi alkoksiryhmä ja/tai haluttaessa saatu yhdiste, jossa Ra on vähintään kaksi hydroksiryhmää, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on vähintään yksi metyleenidioksiryhmää, tai saatu yhdiste, jossa Rx on vä-25 hintään yksi nitroryhmä, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Rx on vähintään yksi aminoryhmä, ja/tai haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan IV mukainen nitriili voidaan valmistaa ta-30 valliseen tapaaan vastaavasta kaavan II mukaisesta karbok-syylihapoista muuttamalla karboksyylihappo vastaavaksi karboksiamidiksi, mitä seuraa vedenpoisto karboksiamidis-ta.
Kaavan VI mukainen aldehydi voidaan valmistaa eri 35 tavoin. Aldehydi voidaan valmistaa esimerkiksi pelkistä- 4 80883 mällä karboksyy1ihappo, jolla on kaava II, hyvin tunnetulla tavalla.
Eräs toinen sopiva synteesi aldehydin valmistamiseksi, käsittää kaavan II mukaisen nitriilin lievän pel-5 kistämisen, esim. metallihydridin kuten di-isobutyylialu-miinihydridin avulla.
Yleisen kaavan II mukainen lähtötuote voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Seuraavat kaaviot esittävät yhdisteen valmistuksen, jolla on kaava II, jossa n = 0. 10 Ketjun pidentäminen n = l:een ja n = 2:een suoritetaan muuttamalla karboksyylihappo II (n = 0) vastaavaksi alde-hydiksi (n = 0) ja saattamalla tämä aldehydi reagoimaan sopivan fosfonaattiylidin kanssa käyttäen reaktio-olosuhteita, jotka ovat hyvin tunnettuja Wittig-reaktion toteu-15 tuksessa.
Sopivia fosfonaattiylidejä ovat esimerkiksi syaani-metyleenitrifenyylifosforaani, karboksimetyleeni-trifenyy-lifosforaani ja vastaavat (alkyyli)esterit ja 3-syaanipro-pen(2)-ylideenitrifenyylifosforaani. Jos on tarpeen, voi-20 daan nitriili - joka on saatu tällä Wittig-reaktiolla-muuttaa vastaavaksi amidiksi tai karboksyylihapoksi.
Edullisesti useimmat substituenteista bentsoren-kaalla (ks. Rx ) ovat jo läsnä jossakin lähtöaineista. Tästä huolimatta on varsin hyvin mahdollista muuttaa joku 25 substituentti Rt toiseksi substituentiksi R1 edellä mainittujen kondensaatioreaktioiden jälkeen.
Siten yksi tai useampia hydroksiryhmiä ^ ) voidaan muuttaa vastaaviksi alkoksiryhmiksi tai halogeeniksi tavalliseen tapaan. Lisäksi kaksi hydroksiryhmää voidaan 30 muuttaa yhdeksi metyleenidioksiryhmäksi ja alkoksiryhmä voidaan hydrolysoida vastaavaksi hydroksiryhmäksi.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joilla on emäksinen 35 luonne, voidaan saada vapaana emäksenä tai happoadditio- 5 80883 suolana. Jos kuitenkin halutaan, voidaan vapaa emäs I valmistaa suolasta, esimerkiksi reaktiolla alkalisen yhdisteen kanssa tai ioninvaihtajan avulla, samalla kun vapaa emäs I voidaan muuttaa yksinkertaisella tavalla happoad-5 ditiosuolaksi.
6 80883
Bentsotiofeenien valmistus (esim. lähtötuotteet, joissa X = -C=)
Dgr- ςί “ (βητ
I II
:= \ ::®?" - 'j§&·
IV IV
l i
3 VI IV
"joCT" “
3 IV
7 80883
Bentsotiatsolien valmistus (X = -N=)
S
II
Cl3C-CONH2 + cich2-cooh + h2s —> hooc-ch2-s-c-conh2 CH3°S|^r\^ NH2 CH3Qn^>n>>^' NH-C-C0NH2 CH3(\^\^ N γα0ΝΗ2
CH3oi^JJ S CH30^^ ~ S
V
N-OH
CH3°y^n^ n^cn
IV
8 80883
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja muodostetaan hapoista, kuten kloorivetyhaposta, rikkihaposta, fosforihaposta, etikkahaposta, propionihaposta, glykolihaposta, maleiinihaposta, fumaarihaposta, maloniha-5 posta, meripihkahaposta, viinihaposta, maitohaposta, sitruunahaposta, askorbiinihaposta, salisyylihaposta, bent-soehaposta ja metaanisulfonihaposta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet I, joilla on hapan luonne, voidaan muuttaa metallisuolaksi, edullisesti alka-10 limetallisuolaksi kuten natriumsuolaksi.
Käsitteellä "alkyyli(l-6 C)", kuten sitä tässä käytetään ryhmien RL , R4 , R5 ja R6 määritelmissä, tarkoitetaan tyydytettyä hiilivetyä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, pro-15 pyyllä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tert-butyy-liä, pentyyliä ja isopentyyliä.
Alkoksi(1-6 C)-ryhmä on alkyylioksiryhmä, jossa käsitteellä alkyyli on sama merkitys kuin edellä.
Halogeenilla tarkoitetaan :n määritelmässä edul-20 lisesti jodia, bromia, klooria ja fluoria. Edullisimmat halogeenit ovat kloori ja bromi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti, edullisesti päivittäisenä annoksena väliltä 0,01 - 50 mg/kg ke-25 hon painoa. Tätä tarkoitusta varten yhdisteet käsitellään muotoon, joka on sopiva annettavaksi suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti, kuten esimerkiksi tabletti, pilleri, kapseli, liuos, suspensio, emulsio, tahna tai suihke. Suun kautta annettava muoto on edullisin antomuo-30 to.
Tehokkaimmat inotrooppiset yhdisteet löytyvät niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden joukosta, joissa ainakin kaksi substituenteista Rx on läsnä valittuina hydrok-sista tai alkoksista, tai joissa ainakin yksi metyleenidi-35 oksiryhmä (R1 ) on läsnä, jolloin dimetoksi- tai metoksi- 9 80883 hydroksisubstituutiomalli on edullisin.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat lisäksi ne yhdisteet, joissa X on -CH=.
Kaksoissidoksen sijaintia typen ja hiilen välissä 5 joissakin kaavan I R3 :11a määritellyissä ryhmissä ei voida selvästi määrätä, koska vallitsee tasapaino: ^ NH NH2 -C --—> -c ^
10 NHOH N-OH
NH NH2
-C=N-N-C^^ ---- -C=N-N=C
15 H NH2 NH2
Edullinen R3-ryhmä kaavan I mukaisissa yhdisteissä on amidi ja erityisesti N-hydroksi-(karboksi)imidiamidi. Edullinen arvo n:lie on 0 tai 1.
20 Esimerkki 1 (lähtöaine) 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksiamidi Seosta, jossa oli 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksyylihappoa (68,8 g), kuivaa tolueenia (350 ml), tionyylikloridia (126 ml) ja pyridiiniä (1,75 ml), sekoi-25 tettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Syntynyt seos jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännöstä puhdistettiin kuivalla tolueenilla (3 x 250 ml). Syntynyt raaka happokloridi suspendoitiin diok-saaniin (160 ml), jäähdytettiin sitten jäähauteella ja 30 käsiteltiin yhtenä annoksena väkevällä ammoniumhydroksidi-liuoksella (33-%:inen, paino/paino, 900 ml). Tällöin saatiin ruskean sakan muodostama suspensio, jota sekoitettiin 2 tuntia, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä kalsiumkloridilla 60°C:ssa antamaan 5,6-dimetoksi-35 bentso[b]tiofeeni-2-karboksiamidia (62,5 g), sp. 211- 213° C.
10 80883
Esimerkki 2 A. 5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-karbonitriili 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksiamidia (65 g) suspendoitiin pyridiiniin (325 ml). Liuos jäähdy-5 tettiin 0°C:seen ja käsiteltiin pisaroittain trifluori-etikkahapon anhydridillä (185 ml) pitäen samalla sisäinen reaktiolämpötila 10°C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 30 min., jäähdytettiin ja käsiteltiin pisaroittain vedellä (170 ml) pitäen sisäinen 10 lämpötila 30°C:n alapuolella. Reaktioseos laimennettiin lisävedellä (800 ml), sekoitettiin ja ruskea sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä kalsiumkloridillä 60°C:ssa. Uudelleenkiteyttäminen asetoni/eetteristä antoi 5,6-dime-toksi-bentso[b]tiofeeni-2-karbonitriilin valkoisena kiin-15 teänä aineena (47 g), sp. 125°C.
B. N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksi-imidiamidi
Natriummetallia (1,86 g) leikattiin pieniksi paloiksi ja lisättiin sekoituksenalaiseen metanoliliuokseen 20 (30 ml) typpiatmosfäärissä. Kun kaikki natrium oli liuen nut, kuumaa liuosta käsiteltiin hydroksyyliamiinihydro-kloridin (5,65 g) lämpimällä liuoksella metanolissa (40 ml). Tunnin kuluttua natriumkloridin valkoinen suspensio suodatettiin erilleen ja suodos lisättiin 5,6-dimetok-25 si-bentso[b]tiofeeni-2-karbonitriiliin (6,0 g). Liuosta sekoitettiin 50°C:ssa 3 tuntia, jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (400 ml), sekoitettiin ja valkoinen sakka suodatettiin ja kuivattiin antamaan N-hydroksi-5,6-dime-toksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksi-imidiamidia (6,74 g), 30 sp. 216-219°C (hajoaa).
Vapaa emäs liuotettiin metanoliin (120 ml), sekoitettiin ja liuos kyllästettiin kloorivetykaasulla. 5 minuutin kuluttua liuos väkevöitiin, laimennettiin eetterillä ja valkoinen sakka suodatettiin. Uudelleenkiteyttäminen 35 metanoli/eetteristä (1:2) antoi puhdasta N-hydroksi-5,6- n 80883 dimetoksibentso[b]tiofeeni-2-karboksi-imidiamidi-hydro-kloridia (6,8 g), sp. 203-210°C.
Mesylaattisuolan sulamispiste: 211-212°C.
Esimerkki 3 5 A. 5,6-dihydroksi-bentso[b] tiofeeni-2-karbonitrii- li 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karbonitriiliä (9,0 g) liuotettiin dikloorimetääniin (135 ml) ja liuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin -70°C:seen ja käsiteltiin 10 nopeasti tiputtamalla kylmällä liuoksella, jossa oli boo-ritribromidia (19,5 ml) dikloorimetaanissa (60 ml). Syntynyttä suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja kaadettiin sitten jääkylmään veteen (1000 ml). Vaaleanvärinen sakka suodatettiin, kuivattiin, liuotettiin 15 asetoni/heksaaniin (1:1), eluoitiin sitten karkean piidi oksidin (0,2 - 0,5 mm, Merck, 50 g) läpi asetoni:heksaa-niin (1:1). Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin asetoni/n-heksaanista antamaan 5.6- dihydroksi-bentso[b] tiofeeni-2-karbonitriiliä (7,5 g), 20 sp. 229-230°C.
B. N-5,6-trihydroksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksi-imidiamidi-hydrokloridi Käyttäen esimerkissä 2B selostettua menetelmää muutettiin 5,6-dihydroksi-bentso[b]tiofeeni-2-karbonitriili 25 N-5, 6-trihydroksi-bentso[b] tiofeeni-2-karboksi-imidiamidi- hydrokloridiksi.
Vapaa emäs, sp. 188-190°C (hajoaa).
Hydrokloridi, sp. 200-205°C (hajoaa).
Esimerkki 4 30 A. tieno[2,3-f]-1,3-bentsodioksoli-6-karbonitriili
Seosta, jossa oli hienoksijauhettua kaliumhydrok-sidia (12,36 g) ja dimetyylisulfoksidia (100 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 min ja käsiteltiin sitten 5.6- dihydroksi-bentso[b]tiofeeni-2-karbonitriilillä 35 (5,26 g). 1 minuutin kuluttua lisättiin dijodimetaania 12 80883 (4,4 ml) ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 75 minuuttia, sitten lisättiin vielä dijodimetaania (2,2 ml). 30 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml).
5 Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 2M HClrlla ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin sitten ja haihdutettiin antamaan ruskea kiteinen jäännös. Raaka tuote suspendoitiin kuumaan dikloorimetaaniin (200 ml), suodatettiin ja suodos vietiin piihappogeeli (0,2 - 0,5 mm, 10 Merck, 25 g)-pylvään läpi. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin antamaan valkoinen sakka (3,4 g). Kiteyttäminen asetoni/eetteristä antoi puhdasta tieno-[ 2,3-f]-1,3-bentsodioksoli-6-karbonitriiliä, sp. 179-180°C.
15 B. N-hydroksi-tieno[2,3-f]-1,3-bentsodioksoli-6- karboksi-imidiamidi-hydrokloridi Käyttäen esimerkissä 2B selostettua menetelmää muutettiin tieno[2,3-f]-1,3-bentsodioksoli-6-karbonitriili N-hydroksi-tieno[2,3-f ] -1,3-bentsodioksoli-6-karboksi-imi-20 diamidi-hydrokloridiksi.
Vapaa emäs; sp. 229-231°C (hajoaa).
Hydrokloridi, sp. 200-203°C (hajoaa).
Esimerkki 5 N-hydroksi-5, 6-dimetoksi-N-metyyli-bentso[b]tiofee-25 ni-2-karboksi-imidiamidi-hydrokloridi
Natriummetallia (0,40 g) leikattiin pieniksi palasiksi ja lisättiin sekoituksenalaiseen metanoliliuokseen (30 ml) typpiatmosfäärissä. Kun kaikki natrium oli liuennut, liuosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli N-metyyli-30 hydroksyyliamiini-HCl (1,45 g) metanolissa (30 ml). 30 minuutin kuluttua natriumkloridin valkoinen suspensio suodatettiin erilleen ja suodos lisättiin 5,6-dimetoksi-bent-so[b]tiofeeni-2-karbonitriiliin (4,0 g). Syntynyttä liuosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia 35 ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös kromatografioi- 13 80883 tiin pylvään läpi, jossa oli karkeata piidioksidia (0,2-0,5 mm, Merck, 150 g), dikloorimetaani/metanolissa (85:15, tilav/tilav.). Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin antamaan N-hydroksi-5,6-dimetoksi-5 bentso[b]tiofeeni-2-karboksi-imidiamidi valkoisena sakkana (36 g). Vapaa emäs liuotettiin etyylialkoholiin (25 ml) ja dikloorimetaaniin (25 ml) ja käsiteltiin sitten liuoksella, jossa oli kuivaa eetteriä (200 ml), joka oli kyllästetty HCl-kaasulla. Saostunut keltainen sakka suodatet-10 tiin ja kiteytettiin uudelleen etyylialkoholista antamaan N-hydroksi-5,6-dimetoksi-N-metyyli-bentso[b]tiofeeni-2-karboksi-imidiamidi-hydrokloridia (2,9 g), sp. 237-241°C (hajoaa).
Esimerkki 6 15 A. 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksialde- hydi 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karbonitriiliä (2,0 g) suspendoitiin kuivaan tolueeniin (40 ml) typpiat-mosfäärissä. Reaktioseos jäähdytettiin -5°C:seen ja käsi-20 teltiin sitten pisaroittain liuoksella, jossa oli di-iso-butyylialumiinihydridiä tolueenissa (1,5 M, 13 ml). 30 minuutin kuluttua liuosta käsiteltiin metanolilla (5 ml), kaadettiin sitten kloorivetyhappoon (1 M, 200 ml) ja sekoitettiin 15 minuuttia. Syntynyttä liuosta uutettiin di-25 kloorimetaanilla (4 x 100 ml), sitten orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Oranssinvärinen käännös (1,6 g) kiteytettiin dikloorimetaani/eetteristä antamaan 5, 6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksialdehy-30 diä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 155-156°C.
B. 3-(5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-yyli)-2- propeeninitriili
Syaanimetyleenitrifenyylifosforaania valmistettiin S. Trippett'in ja D.M. Walker'in menetelmän mukaisesti 35 [J.C.S., 1959, 3874-3876] ja S.S. Novikov'in ja G.A.
14 80883
Shvekhgeimer'in menetelmän mukaisesti [C.A., 1961, 55, 13353 g].
Seosta, jossa oli 5,6-dimetoksibentso[b]tiofeeni-2-karboksialdehydiä (8,14 g) ja syaanimetyleenitrifenyyli-5 fosforaania (22,06 g) kuivassa tolueenissa (270 ml) sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Reak-tioseos haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja tolueenin (50 ml) seokseen ja vietiin pylvään läpi, jossa oli karkeata piidiok-10 sidia (0,2 - 0,5 mm, Merck, 600 g). Pylväs eluoitiin to-lueeni/etyyliasetaatilla (4:1, tilav./tilav.). Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin dikloorimetaani/dietyylieetteristä antamaan puhdasta (E )-3-(5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofen-2-yyli)-2-15 propeeninitriiliä (7,56 g), sp. 154-158°C.
C. N-hydroksi-3-(5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofen-2-yyli)-prop-2-eeni-imidiamidi-hydrokloridi Käyttäen esimerkissä 2 kuvattua menetelmää muutettiin (E )-3-(5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofen-2-yyli)-2-pro-20 peeninitriili (E)-N-hydroksi-3-(5,6-dimetoksi-bentso[b]-tiofen-2-yyli )-prop-2-eeni-imidiamidi-hydrokloridiksi, sp. 188-198°C (hajoaa).
Esimerkki 7 A. 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-kar-25 boksyylihappo 2-( 3,4-dimetoksifenyyli)-l-merkaptoakryylihappoa (165,0 g) (Tetrahedron, 1969, 25, 2781-2785) liuotettiin kuivaan dioksaaniin (800 ml) ja liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin 60°C:ssa. Sitten lisättiin 30 minuutin aika-30 na liuos, jossa oli klooria (87 g) hiilitetrakloridissa (700 ml). 45 minuutin kuluttua reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös hierrettiin asetonilla. Syntynyt vaaleankeltainen sakka suodatettiin ja kuivattiin 65°C:ssa antamaan 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-kar-35 boksyylihapon ja 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni- 15 80883 2-karboksyylihapon n. l:l-seos. Tämä raaka tuote (113 g) suspendoitiin etanoliin (850 ml) ja seosta sekoitettiin ja käsiteltiin 5 minuutin ajan kloorivetykaasulla. Syntynyttä suspensiota keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia 5 ja haihdutettiin sitten kuiviin. Kiteinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelin (0,2 - 0,5 mm, Merck, 1,5 kg) läpi tolueeni:etyyliasetaattiin 19:1. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin antamaan 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksyyliha-10 pon etyyliesteri valkoisena sakkana (35 g). Dikloorimetaa-ni/metanolista kiteytetyn erän sp. oli 124-126°C.
4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karbok-syylihapon etyyliesteriä (29,5 g) suspendoitiin metanolin (450 ml), veden (75 ml) ja kaliumkarbonaatin (20,4 g) 15 seokseen typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin ja kaadettiin sitten veteen (2,5 1), joka sisälsi kloorivetyhappoa (5M, 60 ml). Syntynyt valkoinen sakka suodatettiin ja kuivattiin 65°C:ssa tyhjössä antamaan 4-kloori-5,6-dimetoksi-20 bentso[b]tiofeeni-2-karboksyylihappoa (26,8 g). Dikloori-metaani/metanolista kiteytetyn erän sp. oli 267-270°C.
B. 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-kar-boksiamidi Käyttäen esimerkissä 1 selostettua menetelmää muu-25 tettiin 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-karbok-syylihappo 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-kar-boksiamidiksi, sp. 180-182°C.
Esimerkki 8 A. 4-kloori-5, 6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-kar-30 bonitriili Käyttäen esimerkissä 2A selostettua menetelmää muutettiin 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-karbok-siamidi 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karbo-nitriiliksi, sp. 159-160°C.
35 B. 4-kloori-N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentso[b]tio- feeni-2-karboksi-imidiamidi-hydrokloridi 16 80883 Käyttäen esimerkissä 2B selostettua menettelyä muutettiin 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karbo-nitriili 4-kloori-N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentso[b]tio-feeni-2-karboksi-imidiamidi-hydrokloridiksi, sp. 191-5 195° C.
Esimerkki 9 A. 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksyyli-hapon etyyliesteri 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksyylihap-10 poa (10 g) suspendoitiin etanoliin (80 ml) ja seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Syntynyt liuos haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin sitten dikloorimetaani/metanolista antamaan 5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-karboksyylihapon etyyliesteriä valkoi-15 sena kiinteänä aineena (9,5 g), sp. 84-85°C.
B. N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksiamidi
Hydroksyyliamiini-hydrokloridia (5,3 g) liuotettiin lämpimään etanoliin (100 ml). Liuosta sekoitettiin typpi-20 atmosfäärissä ja käsiteltiin kaiiumhydroksidin (6,4 g) lämpimällä liuoksella etanolissa (50 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 5,6-dimetoksi-bentso[b]-tiofeeni-2-karboksyylihapon etyyliesteriä (10 g) etanolissa (250 ml) ja syntyneen seoksen annettiin seistä huoneen 25 lämpötilassa 72 tuntia. Saatu suspensio suodatettiin saostuneen kaliumkloridin poistamiseksi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu keltainen jäännös liuotettiin veteen (250 ml), suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi 5M kloorivetyhapolla. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivat-30 tiin 65°C:ssa tyhjössä antamaan N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksiamidia (8,3 g). Asetonista kiteytetyn annoksen sulamispiste oli: 179-180°C.
C. N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksiamidi-natriumsuola-monohydraatti 35 N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-kar- boksiamidia (2,5 g) lisättiin sekoituksenalaiseen liuok- 17 80883 seen, jossa oli natriummetallia (0,227 g) metanolissa (55 ml). 15 minuutin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin metanoli/eetteristä antamaan N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksiamidi-5 natriumsuolamonohydraattia (2,7 g), sp. 170-185°C (hajoaa).
Esimerkki 10 5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksialdehydi-amino-iminometyylihydratsoni-hydrokloridi 10 Aminoguanidiniumvetykarbonaattia (2,5 g) suspendoi- tiin metanoliin (35 ml) ja seosta käsiteltiin 5M kloorive-tyhapolla kunnes kaikki kiinteä aines oli liuennut. Syn-tynyt liuos lisättiin suspensioon, jossa oli 5,6-dimetok-si-bentso[b]tiofeeni-2-karboksialdehydiä (4,0 g) etanolis-15 sa (40 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia typpiatmosfäärissä. Valkoinen suspensio laimennettiin sitten dietyylieetterillä (250 ml) ja valkea sakka suodatettiin ja kuivattiin antamaan 5,6-dimetoksi-bentso- [b] tiofeeni-2-karboksialdehydi-amino-iminometyylihydrat-20 soni-hydrokloridia (5,3 g). Metanoli/asetonista kiteytetyn annoksen sulamispiste oli: 271-274°C.
Esimerkki 11 A. 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-kar-boksialdehydi 25 Käyttäen esimerkissä 6A selostettua menetelmää muu tettiin 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karbo-nitriili 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-kar-boksialdehydiksi, sp. 164-165°C.
B. 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-kar-30 boksialdehydi-amino-iminometyyli-hydratsoni-hydrokloridi Käyttäen esimerkissä 10 selostettua menetelmää muutettiin 4-kloori-5, 6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-karbok-sialdehydi 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-kar-boksialdehydiamino-iminometyyli-hydratsoni-hydrokloridik-35 si, sp. 255-265°C (hajoaa).
18 80883
Esimerkki 12
Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 selostettiin valmistettiin: N-hydroksi-3-( 4-kloori-5,6-dimetoksi-bentso[b] tiofen-2-yy-5 li)prop-2-eeni-imidiamidi; HCl-suolan sp. 192-198°C (hajoaa), ja mesylaatti-suolan sp. 148-151°C.
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 selostettiin valmistettiin seuraavat yhdisteet, jotka kaikki ovat pe-10 rusmolekyylin: N-hydroksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksi-imidiamidin: * nh2
/ N-OH
substituoituja johdannaisia, nimittäin: 20 3-metyyli-5,6-dimetoksi; HCl-suola: sp. 226-232°C (ha joaa); 5.6- dikloori; HCl-suola: sp. 199-215°C (hajoaa); 6.7- dikloori; HCl-suola: sp. 187-190°C (hajoaa); 4.7- dikloori-5,6-dimetoksi; HCl-suola: sp. 172-196°C (ha-25 joaa); 7-kloori-5,6-dimetoksi; HCl-suola: sp. 166-184°C (hajoaa); 5- hydroksi-6-metoksi; HCl-suola: sp. 206-207°C (hajoaa); 6- hydroksi-5-metoksi; HCl-suola: sp- 219-220°C (hajoaa); 4-kloori-5-hydroksi-6-metoksi; HCl-suola: sp. 190°C (ha- 30 joaa); 4.7- dimetoksi; HCl-suola: sp. 158-178°C (hajoaa); 4,5-dimetoksi; HCl-suola: sp. 173-198°C (hajoaa); 4-kloori-5-etoksi-6-metoksi; HCl-suola: sp. 149-166°C (hajoaa); 35 5,7-dimetoksi; HCl-suola: sp. 190-194°C (hajoaa); 19 80883 6-kloori-5,7-dimetoksi; HCl-suola, sp. 212-215°C (hajoaa); 5-butoksi-4-kloori-6-metoksi; HCl-suola, sp. 157-166°C (hajoaa); 5-etoksi-6-metoksi; HCl-suola: sp. 208-212°C (hajoaa); 5 4-kloori-5,6-dihydroksi; HCl-suola: sp. 230°C (hajoaa); 5.6- dimetoksi-4-nitro; mesylaattisuola, 236-237°C, hajoaa; 5.6- dimetoksi-7-nitro; mesylaattisuola 214-216°C, hajoaa; 4-kloori-5,6-dimetoksi; mesylaattisuola 204-210°C, hajoaa; 4-amino-5,6-dimetoksi; HCl-suola sp. 193-195°C (hajoaa).
10 Esimerkki 13 5,6-dimetoksi-bentsotiatsoli-2-karboksiamidi 1. Kaliumhydroksidin (30 g) liuos etanolissa (200 ml) kyllästettiin kuivalla rikkivedyllä. Liuos laimennettiin kaliumhydroksidin (30 g) liuoksella etanolissa 15 (200 ml) ja sekoitettiin typpiatmosfäärissä samalla jääh dyttäen jää/vesihauteella. Tähän lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli triklooriasetamidia (37 g) etanolissa (200 ml) ja punaista seosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Tähän lisättiin 20 kloorietikkahapon (32 g) liuos vedessä (200 ml), joka oli ensin neutraloitu kaliumkarbonaatilla. Syntynyttä punaista seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia, annettiin seistä 30 minuuttia ja epäorgaaninen suola poistettiin suodattamalla. Suodos (karbamoyylitiokarbonyylitioetikka-25 hapon liuos) käytettiin viipymättä jatkokonversiota varten.
2. Edellä valmistettu karbamoyylitiokarbonyylitio-etikkahapon liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 3,4-dime-toksianiliinia (20 g) etanolissa (100 ml) ja vedessä 30 (100 ml). Seoksen annettiin seistä suljetussa astiassa 2 tuntia. Etanoli haihdutettiin alennetussa paineessa kunnes tapahtui kiteytyminen. Tuote kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin antamaan N-(karba-moyylitiokarbonyyli-)-3,4-dimetoksianiliinia (14,13 g); 35 sp. 149-151° C.
20 80883 3. N- (karbamoyylitiokarbonyyli- )-3,4-dimetoksiani-liinin (14 g) liuos 12-%:isessa vesipitoisessa kaliumhyd-roksidiliuoksessa (1,26 1) lisättiin hitaasti sekoituksen-alaiseen liuokseen, jossa oli kaliumferrisyanidia 5 (251,5 g) vedessä (560 ml) ja joka oli jäähdytetty 10°C:seen. Muodostunutta paksua, keltaista sakkaa sekoitettiin 30 minuuttia, koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteyttäminen dikloorimetaani/etano-lista antoi 5,6-dimetoksibentsotiatsoli-2-karboksiamidia 10 (11,98 g); sp. 211-212°C.
Esimerkki 14 N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentsotiatsoli-2-karboksi-imidiamidi-hydrokloridi Käyttäen esimerkissä 2A selostettua menetelmää muu-15 tettiin 5,6-dimetoksi-bentsotiatsoli-2-karboksiamidi 5,6-dimetoksi-bentsotiatsoli-2-karbonitriiliksi, sp. 176- 177° C.
Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 2B selostettiin muutettiin 5,6-dimetoksi-bentsotiatsoli-2-karbo-20 nitriili N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentsotiatsoli-2-karbok-siimidiamidi-hydrokloridiksi; sp. 230-232°C ja muutettiin sitten hydrokloridikseen, sp. 205-208°C.

Claims (3)

2i 80883
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsotiatsoli- ja bentsotiofeeni-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
10 Rl_^j]^X^-(CH=CH,n-R3 jossa kaavassa R: tarkoittaa 1-4 samanlaista tai erilaista 15 substitutenttia, jotka on valittu ryhmästä alkyyli(1-6C), alkoksi(1-6C), hydroksi, halogeeni, N02 , CF3 ja -NR5R6, jolloin kaksi substituenttia yhdessä voi myös muodostaa metyleenidioksiryhmän, X on typpi tai ryhmä R4 , n on 0, 1 tai 2, R3 on ryhmä -C= 20 . 0 NH ^ N-OH N-OH I I r5 r5 25 NH O -C=N-N-C tai -C^ H NH2 ^ NR5 R6 . 30 O ' . Il jolloin R3 on -C-NR5R6 sillä ehdolla, että kun X on typpi, niin Ra on hydroksi, alkoksi(1-6C) tai metyleenidioksi ja kun X on =CH-, n on 0 ja R5 ja R6 tarkoittavat vetyä niin Rj ei ole 5,6-dimetoksi; ja R4 , R5 ja R6 tarkoittavat ve- 35 tyä tai alkyyliä (1-6C), tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava on 22 80 8 83 Nf-S--Η ΓΝ (Γ - (CH=CH)n-C-OH II 5 jossa Rx , n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happohalogenidi tai -anhydridi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R5 OH
10 HN ^ III tai HN ^ V R6 ^ R5 joissa R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa vetyatomi (ty-pellä) on korvattu reaktiokykyisemmällä ryhmällä, kuten 15 alkalimetallilla, tai (b) yhdiste, jonka kaava on Rt _ (CH=CH)n-CN IV :: 20 jossa R1 , X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 ___^OH HN ^ V jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa vetyatomi (typellä) on 30 korvattu reaktiokykyisemmällä ryhmällä, kuten alkalimetallilla, tai (c) yhdiste, jonka kaava on 35 23 80 883 Ri-h - (CH=CH) -CHO s / 5 jossa Rj, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan aminoguanidiinin tai sen suolan kanssa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on 10 ainakin yksi alkoksiryhmä, hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Rx on vähintään yksi hydroksiryhmä, ja/ tai haluttaessa saatu yhdiste, jossa Rx on vähintään yksi hydroksiryhmä, alkyloidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Rj on vähintään yksi alkoksiryhmä ja/tai haluttaessa saatu 15 yhdiste, jossa R: on vähintään kaksi hydroksiryhmää, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Rx on vähintään yksi metyleenidioksiryhmää, tai saatu yhdiste, jossa Rx on vähintään yksi nitroryhmä, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Rx on vähintään yksi aminoryhmä, ja/tai halut-20 taessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-hydroksi-5,6-dimetoksi-bentso[b]tiofeeni-2-karboksi-imidiamidi tai sen 25 farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-kloori-N-hydroksi-5, 6-dimetoksi-bentso[b] tiofeeni-2-karboksi-imidiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 30 24 80 883
FI851038A 1984-03-16 1985-03-15 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensotiazol- och bensotiofenderivat. FI80883C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848406906A GB8406906D0 (en) 1984-03-16 1984-03-16 Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
GB8406906 1984-03-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851038A0 FI851038A0 (fi) 1985-03-15
FI851038L FI851038L (fi) 1985-09-17
FI80883B FI80883B (fi) 1990-04-30
FI80883C true FI80883C (fi) 1990-08-10

Family

ID=10558202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851038A FI80883C (fi) 1984-03-16 1985-03-15 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensotiazol- och bensotiofenderivat.

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4665206A (fi)
EP (1) EP0158380B1 (fi)
JP (1) JPS60209577A (fi)
KR (1) KR870000920B1 (fi)
AU (1) AU568428B2 (fi)
CA (1) CA1254216A (fi)
DE (1) DE3567459D1 (fi)
DK (1) DK119285A (fi)
ES (4) ES8707223A1 (fi)
FI (1) FI80883C (fi)
GB (1) GB8406906D0 (fi)
HU (1) HU198030B (fi)
IE (1) IE57977B1 (fi)
ZA (1) ZA851807B (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58555B1 (en) * 1984-12-10 1993-10-06 Warner Almbert Company Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity
EP0253650A3 (en) * 1986-07-18 1989-09-13 Eli Lilly And Company Improvements relating to benzothiophene derivatives
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
US4882354A (en) * 1987-12-16 1989-11-21 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents
EP0352832B1 (en) * 1988-07-05 1992-05-06 Akzo N.V. Compounds with bronchodilator activity
IE913683A1 (en) * 1990-10-26 1992-05-22 Akzo Nv USE OF A BENZO[b]THIOPHENE-2-CARBOXIMIDAMIDE DERIVATIVE
US5276052A (en) * 1990-10-26 1994-01-04 Akzo N.V. Use of a benzo[b]thiopene-2-carboximidamide derivative
DE4128871A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Boehringer Mannheim Gmbh Benzo(b)thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5340833A (en) * 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DE69525763T2 (de) * 1994-04-11 2002-10-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHYDROBENZOTHIOPHENE, DIE LDL OXIDATION HEMMEN
US5656638A (en) * 1995-04-18 1997-08-12 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5703116A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 Geron Corporation Telomerase Inhibitors
US5760062A (en) * 1995-04-18 1998-06-02 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5770613A (en) * 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5767278A (en) * 1995-10-06 1998-06-16 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
JP4510383B2 (ja) 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 軟骨疾患修復治療用組成物
JP4510384B2 (ja) 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 骨折治癒促進用組成物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
CA2542096A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Aton Pharma, Inc. Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives
WO2006101454A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Benzothiophene derivatives: preparation and pharmaceutical applications
MY148644A (en) * 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
EP1991220A1 (en) * 2006-02-21 2008-11-19 Trigen Limited Heterocyclic compounds and their use in the treatment of cardiovascular disease
JP5650404B2 (ja) 2006-12-28 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
CN111296447B (zh) * 2020-03-24 2021-09-17 东营施普瑞石油工程技术有限公司 一种油田用杀菌剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB438211A (en) * 1934-06-01 1935-11-13 Ig Farbenindustrie Ag The manufacture of heterocyclic compounds
US2775593A (en) * 1948-10-01 1956-12-25 Schenley Ind Inc Thiosemicarbazones of aldehydes and ketones of the heterocyclic series
GB1231170A (fi) * 1967-12-15 1971-05-12
BE759237A (fr) * 1969-11-21 1971-05-01 Montedison Spa Procede de preparation d'amides a partir de composes heterocycliques azotes
BE786520A (fr) * 1971-07-23 1973-01-22 Bayer Ag Nouveaux benzothiazoles substitues, leur preparation et leur application comme fongicides et bactericides
DE2258036A1 (de) * 1972-11-27 1974-05-30 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen-derivaten
FR2305982A1 (fr) * 1975-04-03 1976-10-29 Innothera Lab Sa Nouvelles benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE2834945A1 (de) * 1977-08-15 1979-03-01 Lilly Co Eli Thiadiazolylbenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende insektizide mittel
US4140785A (en) * 1978-05-08 1979-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
JPS5936670A (ja) * 1982-08-25 1984-02-28 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾチアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含有する摂食抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
DK119285D0 (da) 1985-03-15
ES551282A0 (es) 1987-04-16
KR850006391A (ko) 1985-10-05
KR870000920B1 (ko) 1987-05-07
AU3985285A (en) 1985-09-19
HUT37410A (en) 1985-12-28
IE850592L (en) 1985-09-16
CA1254216A (en) 1989-05-16
FI80883B (fi) 1990-04-30
IE57977B1 (en) 1993-06-02
ZA851807B (en) 1985-10-30
US4929636A (en) 1990-05-29
HU198030B (en) 1989-07-28
DE3567459D1 (en) 1989-02-16
ES8704925A1 (es) 1987-04-16
ES541336A0 (es) 1987-07-16
GB8406906D0 (en) 1984-04-18
FI851038L (fi) 1985-09-17
EP0158380B1 (en) 1989-01-11
FI851038A0 (fi) 1985-03-15
ES551280A0 (es) 1987-04-16
ES8707223A1 (es) 1987-07-16
AU568428B2 (en) 1987-12-24
JPH0588232B2 (fi) 1993-12-21
ES551281A0 (es) 1987-04-16
ES8704926A1 (es) 1987-04-16
DK119285A (da) 1985-09-17
ES8704924A1 (es) 1987-04-16
JPS60209577A (ja) 1985-10-22
EP0158380A1 (en) 1985-10-16
US4665206A (en) 1987-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80883C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensotiazol- och bensotiofenderivat.
FI66604B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet
US5112988A (en) Isoindolone derivatives
IE65593B1 (en) New 4-aminobutyric acid compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
US6090837A (en) Substituted hydrochromenopyrroles
FI81340B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat.
US5221681A (en) Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
FI82928B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva inden- och naftalenderivat.
US3927023A (en) Imidazolyl benzofurans
FI78084C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
US4659731A (en) 2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydroindole derivatives and their application as α2 receptor antagonist or α1 receptor agonists
AU617489B2 (en) Pyridazinone derivatives
Bayomi et al. Synthesis of 1, 4‐dihydro‐4‐oxopyrrolo [3, 4‐b] pyridine‐3‐carboxylic acid derivatives as potential antimicrobial agents
FI67851B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat
HUT75091A (en) Thienopyridon derivatives
IE59783B1 (en) 1,6-Naphthyridine-derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of blood vessel diseases
CA2405720A1 (en) Process for the preparation of benzo-fused heterocycles
FI71149B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/3,4-d//2/bensazepinderivat
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
Juršić et al. The Selective Methylation of 4-Ethoxycarbonyl-3-Methylpyrazolin-5-One with Dimethyl Sulfate
FI80451C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav.
US4617313A (en) Alpha2 -antagonistic 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolo[3,2,1-hi]indoles
FI69461C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider
US5066669A (en) Benzofuran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: AKZO N.V.