JPS60209577A - ベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents

ベンゾチオフェン誘導体

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JPS60209577A
JPS60209577A JP60052167A JP5216785A JPS60209577A JP S60209577 A JPS60209577 A JP S60209577A JP 60052167 A JP60052167 A JP 60052167A JP 5216785 A JP5216785 A JP 5216785A JP S60209577 A JPS60209577 A JP S60209577A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の一般構造式（ｉ）をもつ化合物：［式中
、Ｒ１は１〜６個の炭素数を有するアルキル、１〜６個
の炭素数を有するアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
ＮＯ１０Ｆ３若しくは−ＮＲ５Ｒ６基から選ばれる同一
の又は異なる１〜４個の置換基を表わし、それらの２つ
が結合しでメチレンジＡキシ基を表わすことも可能であ
り、ｎは０．１又は２の値をとり、 １で、は以下の置換基： ＩＲ５Ｒ５ のうちの１つを示づが、最後に挙げたＲ３　（アミド）
はＸが窒素原子を意味し、Ｒ１がヒドロキシ、１〜６個
の炭素数を有りるアルコキシ及びメチレンジオキシから
選ばれた置換基に限られるとぎにのみ適用され、Ｒ，Ｒ
５及びＲ６は水素原子又は１〜６個の炭素数を有づるア
ルキルを示づ］並びに医薬上許容し１１１る該化合物の
塩に係わる。
本発明に係わる化合物は強心活性をもち、さらに特に心
筋収縮の力やエネルギーを増大させる優れた効能を示す
（正変力性効果）。
本発明の化合物はこれに類似の化合物の調製に関して公
知である如何なる方法によっても調製され得る。
化合物（Ｉ＞を調製する際の非常に適しＩＣ出発物質は
下記の構造式（ＩＩ）をもつ化合物；［式中、Ｒ１，ｎ
及びＸは前記の意味を有する］である。Ｒ３が以下の置
換基： ５ を示づ本発明の化合物は、例えば化合物（ｎ）又はそれ
の酸ハロゲン化物若しくは酸無水物を化合物（Ｉ［［）
のアミン又は化合物（Ｖ）のヒドロキシアミン： ［式中、Ｒ５及びＲ６が前記の意味を有する１が、又は
式中の窒素原子に結合している水素原子がアルカリ金属
のような、より活性な基に置換されているそれらの活性
誘導体と反応させて調製され得る。
Ｒ３が下記の置換基； を右りる構造式（Ｉ＞の化合物は、構造式（ＩＩ）の化
合物又はそれの酸ハロゲン化物若しくは酸無水物をアル
キリ金属アジドと反応させた後、この結果得られたアジ
化物を還元して調製され１ｑる。
Ｒ３が下記の置換基： ＯＨ ５ を有する本発明の化合物は例えば、−膜構造式％式％： ［式中、Ｒ１，Ｘ及びｎは前記の意味を有する］から、
該二Ｉ〜リルを下記の構造式（Ｖ）の化合物：Ｈ−Ｎ−
ＯＨＶ ５ ［式中、Ｒ５は前記の意味を右゛リ−る］か、又は式中
の窒素原子に結合しＣいる水素原子がアルカリ金属のよ
うな、より活性な基に置換されているそれらの活性誘導
体と通常の方法で反応させて調製され１！？る。
構造式（ＩＶ）のニトリルは通常の方法を用いて対応づ
るカルボンＦｌｕ（ｌ［）をそのカルボキシアミドに変
換し、その後該カルボキシアミドを脱水することによっ
て調製され得る。
Ｒ３が−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の置換基を
示ず本発明の化合物は最も簡便には下記の構造式： をもつアルデヒドから該化合物（Ｖｌ　）をアミノグア
ニジン又はその塩と縮合することぐ調製され得る。
構造式（Ｖｌ　）のアルデヒドは様々な方法で調製され
得る。例えば構造式（ＩＩ）のカルボン酸を公知の方法
で還元して製造され得る。
もう１つの簡便な該アルデヒドの合成法は対応する構造
式（ｎ）のニトリルを穏やかな条件で還元づること、例
えばシイツブデルアルミニウムハイドライドのような金
属水素化物を用いて還元Ｊることである。
一般構造式（ｎ）の出発物質は公知の方法で調製され得
る。
ｎ＝Ｑの場合における構造式（ＩＩ）の化合物の調製方
法は以下のフローシート中で示される。
ヘンゾヂＡフェンのフローヂャー１〜 ↓ＶＩ　Ｈ ふグＤヅヨ少匹ゴ呻ヨ」及：反士 ｎ・・１及びｎ−２のにうに鎖長が伸長している化合物
はｎ＝ｏのカルボン酸（Ｉ）をそれに対応づるアルデヒ
ド（ｎ＝ｏ）に変換させて、ウィティヒ反応（旧ｔｔｉ
ｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）条件どして公知の反応条件下で
、適当なホスホネートイリドと該アルデヒドを反応して
得ることができる。
適当なボスボネートイリドとしては、例えばシアノメチ
レントリフエニルボスホラン、カルボキシメチレントリ
フェニルホスホンン並ひにそれらに対応する（アルキル
）エステル及び３−シアノプロペン（２）−イリデ゛ン
トリフェニル小スホランがある。所望に応じて、このウ
ィティヒ反応で１９られたニトリルをそれに対応するア
ミド又はカルボン酸に変換し得る。
ベンゼン環についている置換１（Ｒ１）の大部分が出発
物質のうらの１つにすでにそなわっていることが望まし
い。しかしながら、前記の縮合反応後にある置換基Ｒを
別の置換基Ｒ１に変換さぼることも問題なく可能なこと
である。
従って通常の方法で１つ又はそれ以上のヒドロキシＷ（
Ｒ１）をアルコキシ基又はハロゲンに変換することがで
きる。さらに２つのヒドロキシ基を１つのメチレンジオ
キシ基に、アルコキシ基を加水分解によってヒドロキシ
基に変換することも可能である。
一般構造式（Ｉ）の化合物は医薬上許容し得る該塩に変
換され得る。
アルカリ性を有する構造式（Ｉ＞の化合物はその遊＃を
塩基又は酸（１加塩として得ることができる。
しかしながら、所望に応じて遊離塩基（Ｉ＞は該塩から
例えばアルカリ化合物との反応又はイオン交換の方法に
よって調製され得、また一方遊離塩基（Ｉ）は簡単に酸
イ」加塩に変換され得る。
医薬上許容し得る酸付加塩は、塩酸、硫酸、リン酸、ハ
Ｙ酸、ピロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、フマ
ル酸、マロン酸、シコウ酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、
アスコルビン酸、勺すヂル酸、安息香酸及びメタンスル
ボン酸のような酸から誘導され４ｑる。
酸性を有覆る化合物＜Ｉ）は金属Ｊ温、好ましくはナト
リウム塩のようなアルカリ金属塩に変換され得る。
Ｒ、Ｒ、Ｒ５及び１マロの定義に用いた１４ 〜６個の炭素数をもつアルキル″とは１〜６個の炭素原
子をもつ飽和炭化水素を意味し、好ましくはメブル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
テトラブチルのような炭素数１〜４個のもの及びペンデ
ル、イソペンチルのようなものを意味づる。
１〜６個の炭素数を右するアルコキシ基はアルキルオキ
シ基のことでこのアルキルという後は上記のアルキルと
類義である。
Ｒ１の定義にあるハロゲンは好ましくはヨウ素、臭素、
塩素及びフッ素を意味づる。最適なハロゲンとしては塩
素と臭素である。
本発明に係わる該化合物は経口的、局所的又は非経口的
に投与でき、体重１　ｔｃｙ当り１日に０．０１から５
ｑｍｙが望ましい。この［１的のために該化合物を経口
、局所、非経口投与に適した形態に加Ｉｉる。例えば、
錠剤、ピル、カプセル、溶液、懸濁液、乳濁液、ペース
ｈ又はスプレーなどである。中でも経口投与が投与形態
として最適である。
構造式（１）の化合物の中で最も変力性効能が強い化合
物は、ヒドロキシ若しくはアルコキルからなる少なくと
も２つの置換基Ｒ１か存在Ｊる化合物（Ｉ）か、又は少
なくとも１つのメチレンージオキシ基の置換基Ｒ１があ
る化合物（ｉ＞であり、ジメトキシ又はメトキシ−ヒド
ロキシという置換基型が最し望ましい。
Ｘが−ＣＨ−であるような化合物（Ｉ＞もまた好ましい
ものである。
化合物（１）においてＲ３で定義した置換基のうちのい
くつかにある窒素−炭素間二重結合の位置を限定するこ
とはできない。なぜならば以下のような平衡が成り立っ
ているからである。
１−Ｉ　Ｎ　ト１２　Ｎｌｌ　２ アミド基特にＮ−ヒドロキシ−〈カルボキシ）イシドア
ミド基か本発明の化合物におりる置換基Ｒ３に適してい
る。
ｎ＝Ｑ又は１が好ましい。
実施例１ ５．６−ジメ］−キシ−ベンゾ［ｂ］ヂチオＩンー２−
カルボン酸（６８，ｓｙ＞、乾燥１〜ル■ン（３５０威
）、塩化チオニル（１２６ｄ）及びピリジン（１，７！
Ｍ）の混合物を撹拌し、還流しながら４時間加熱した。
その後該混合物を冷却し、減圧して乾燥さｌ残留物を乾
燥トル１ン（２５゜ｄ）で３回洗浄した。その結果得ら
れた粗酸塩化物をジＡキリ〜ン（１６０ｍｅ）に懸濁し
、アイスバス中で冷却した後これを一度に濃水酸化アン
モニウム溶液（３３％Ｗ／Ｗ、９００ｍ＞で処理した。
この結果、茶色固形物の懸河液が１ｑられ、それを２時
間撹拌し戸別し、水で洗浄した後６０℃で塩化カルシウ
ムを用いて減圧乾燥させると融点２１１−２１３℃の５
，６−シメトキシーベンゾ［ｂ］ヂオフエン−２−カル
ボキシアミド（６２，５ｇ）が１ｑられた。
実施例２ ５．６−シメトキシーペンゾ［ｂ］ヂＡフェン−２−カ
ルボキシアミド（６５ｇ）をピリジン（３２ＥＭ）に懸
濁させた。この溶液を０℃に冷ＩＪ］シ溶１１１ｉ渇度
を１０℃より低く保らながら、これに三フッ化酢酸無水
物（１８５ｄ）を滴下した。
その後この溶液を室温にて３０分間撹拌し、冷ＩＪ１１
し溶液ン品瓜を３０°Ｃより低く保ちながら水（１７０
ｄ＞を滴下した。この反応液をさらに水（８００ｍ）で
希釈し撹拌してから、生じる茶色固形を戸別し６０℃で
塩化カルシ１クムを用いて減圧乾燥させた。これをアセ
１−ン／エーテルから再晶出させて融点が１２５℃の白
色固形状の５．６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−力ルポニトリル（４７ｙ＞を得た。
アミド ナトリウム金属（１，８６ｇ）を細かく切り窒素雰凹気
下で撹拌しながらメタノール溶液（３０ｄ）に加えた。
ナトリウムが全部溶けたら、この熱い溶液を塩酸（５，
６！：ｌ？）の熱メタノール溶液（４０ｍｇ＞で処理し
た。１時間後に塩化ナトリウムのＰ液を５．６−シメト
キシーベンゾ［ｂｌヂオフエン−２−カルボニトリル（
６，０ｇ）に加えた。この溶液を５０℃で３時間撹拌し
た後、冷却し水（４００ｍｆりで希釈し撹拌して、生じ
る白色固形物を戸別し乾燥して融点２１６−２１９℃（
分解〉のＮ−ヒドロキシ−５，６−シメトキシーベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミドアミド（６，
７４ｇ）を得た。
このｉｆｆ塩基をメタノール（１２０ｄ）に溶解させ、
撹拌し塩化水素ガスでこの溶液を飽和させた。５分後こ
の溶液を濃縮しニーデルで希釈し生じる白色固形物を戸
別した。これをメタノール／エーテル（１：２）から再
晶出して融点２０３−２１０℃の純粋なＮ−ヒドロキシ
−５，６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキシイミドアミド塩酸塩（６，８ｙ）を（ｑた。
該メタンスル小ン塩の融点は２１１〜２１２℃であった
。
実施例３ ５．６−ジメ１〜キシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボニトリル（９，Ｏｎをジクロルメタン（１３！Ｍ
）に溶解し、その溶液を撹拌し一７０℃まで冷却した後
、三臭化ホウ素（１９，５ｄ）のジクロルメタン（６０
ｍ）冷溶液を索早くこれに滴下した。生じた懸濁液を室
温で１時間撹拌した後、氷水中（１０００〆）に注いだ
。明色固形物を戸別し乾燥しアセトン：ヘキサン（１：
１）中に溶解さＵｌその後粗シリカ（０，２〜０．５ｎ
ｖｎ、メルク、５０９　）にてアレトン：ヘキサン（１
：１）を用いて溶出させた。その適当な分画を集めて蒸
発乾燥させアレ１ヘン／ｎ−ヘキサンから晶出させて融
点２２９〜２３０℃の５．６−シヒドロキシーベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（７，５ｇ）を得
た。
１遍 実施例２Ｂに記載の方法に従って、５，６−シヒドロキ
シーベンゾ［ｂ］チＡフェン−２−カルボニトリルから
Ｎ−５，６−１〜リヒドロキシーベンゾ［ｂ］ヂＡフェ
ン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩を得Ｉζ。
遊−１４Ｍ基の融点、１８８〜１９０℃（分解）。
塩酸塩の融点、２００−２０５℃（分解）。
実施例４ 粉末水酸化カリ１クム（１２，３５ｙ＞とジメチルスル
フオキシド（１５０ｍ）の混合物を室温で５分間１ｊ７
打し、その後５，６−シヒドロキシーベンゾ［ｂ］ヂＡ
フェン−２−カルボニトリル（５，２６ｇ）と反応させ
た。１分後に２ヨウ化メタン（４，４Ｉｒｔ！、）を加
え、この懸濁液を室温で７５分間境撹拌、その後さらに
２ヨウ化メタン（２，２ｄ）を加えた。３０分後反応液
を水（５００ｍ）に？主ぎ゛、酢酸エヂル（１００ｄ）
で２回抽出した。有１幾抽出分を集めそれを２ＭＨＣρ
及び飽和塩溶液で洗浄し、乾燥し蒸発させて茶色結晶残
留物を得た。その粗生成物を熱ジクロルメタン（２００
ｄ）中にＩＩＪ濁し戸別して、そのｅ液をシリカゲル（
０、２〜０　、５　ｍｍ　、メルク、２５シ）のカラム
にかりた。その適当な分画を集めて蒸発乾燥さけて白色
固形物（３，４ｇ）を得た。それをアセ１−ン／エーテ
ルから晶出させて融点が１７９−１８０°Ｃである純粋
なチェノ［２゜３−ｆ］−１，３−−ベンゾジ副キシオ
レー６−カルボニトリルを’＋！Ｊ、　７こ。
実施例２Ｂに記載の方法に従って、チェノ［２゜３−ｆ
Ｌ−１，３−ベンゾジオキシオレー６−カルボニトリル
からＮ−ヒドロキシ−チェノ［２゜３−［Ｊ−’１．３
−ペンゾジＡキシＡレー６−カルボキシイミドアミド塩
酸塩を得た。
ＭＩｌｌＩｔ塩基の融点、２２９−２３１℃（分解）。
塩酸塩の融点、２００−２０３℃（分解）。
実施例５ ノーｉ〜リウム金属（０，４０Ｓｊ）を細かく切り窒素
雰囲気下Ｃ撹Ｊ’Ｆ　Ｌながらメタノール溶液（３０ｄ
）に加えた。ナトリウムが全部溶けたらＮ−メチルヒド
ロキシルアミンｔ−１ｃｕ　（１，４５ｙ＞のメタノー
ル溶液（３０ｍ）で処理した。３０分後塩化ナトリウム
の白色懸渇液を戸別しそのＰ液を５．６−シメトキシー
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル＜４．０
！Ｊ）に加えた。この溶液を５時間還流しながら加熱撹
拌し、その後蒸発乾燥させた。残留物を粗シリカ（０，
２−０゜５　ｍｍ　、’メルμり、１５０ｇ）のカラム
で′クロマトグラフィにかりジクロルメタン；メタノー
ル（８５：１５Ｖ／Ｖ）で溶出した。その適当な分画を
集めて蒸発乾燥させて白色固形状のＮ−ヒドロキシ−５
゜６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チオフェン〜２−カル
ボキシイミドアミドを得た。このＭｔｌｉ塩基をエチル
アルコール（２５ｍ）とジクロルメタン＜２５ｍ＞の溶
液に溶解させ、その後Ｈ（ｌガスで飽和させた乾燥エー
テルでこれを処理した。生じた黄色固形沈澱を戸別し、
エチルアルコールから再晶出させると融点２３７−２４
１℃のＮ−ヒドロキシ−５，６−シメトキシーＮ−メヂ
ルーベンゾ［ｂ］ヂオフ１ン−２−カルボキシイミドア
ミド塩酸塩（２，９ｇ）を得た。
実施例６ 窒素雰囲気下で５，６−ジメ１〜キシ−ベンゾ［ｂ］チ
Ａフェン−２−カルボニトリル（２，０ｇ）を乾燥トル
エン（４０Ｉｎｌン中にＮ濁さＵた。
この反応混合物に〜５℃まＣ冷ｕ１１．、ジイソブチル
水素化アルミニウムのトルエン溶１ｎ（１，５Ｍ、１３
威）を滴下した。３０分後メタノール（５ｍＱ　）を加
えその後虐１１１Ｑ　（１Ｍ、２００ｍ＞中にこれを注
ぎ１５分間撹拌した。この溶液をジクロルメタン（１０
０ｍ＞で４回抽出し、その有様抽出分を集め塩溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しその後蒸発乾燥させた
。有機残留物（１，６１をジクロルメタン：エーテルか
ら晶出させ融点１５５−１５６°Ｃの白色固形状の５，
６−シメトキシーペンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボ
キシアルデヒドを得ｌ〔。
ル シアノメチレンートリフェニル小スホランをニス、ト・
ノペット（Ｓ、　Ｔｒｉｐｐｅｔｔ）及びデー、」ニム
、１ンＡ−カー（Ｄ、Ｈ，Ｗａｌｋｅｒ）の方法［Ｊ、
Ｃ，Ｓ、、１９５９．３８７４−３８７６　］並びにニ
ス、ニス、ノビコツ（Ｓ、　Ｓ、　Ｎｏｖ　ｉ　ｋｏｖ
）及びシイ−１■−、シュベクカ′イマ−（Ｇ、Ａ、Ｓ
ｈｖｅｋｈｇｅｉｍｅｒ）（Ｃ，＾、、１９６１．５５
．１３３５３ｇ　）の方法に従って調製した。
乾燥トルエン（２７０ｄ）中の５．６−シメトキシベン
ゾ［ｂ］ヂチオ］−シー２−カルボキシアルデヒド（８
，１４１及びシアノメチレントリフ１ニルポスホラン（
２２，０６１の混合物を還流しながら１時間乾燥し加熱
した。この反応混合物を蒸発乾燥しその残留物をジクロ
ルメタン（５０ｄ）と１−ルエン（５０ｄ）の混合溶液
に溶解させて粗シリカ（０，２−０，５＃、メルク、６
００！７）のカラムにかりた。このカラムをトルエン：
酢酸エチル（４：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）で溶出した。その適当
な分画を集め、蒸発乾燥さけその残留物をジクロルメタ
ン；ジエチルコーーデルから晶出さゼて１５４−１５８
℃のＭ＋！点をもつ純粋な（Ｅ）−３−（５，６−ジメ
トニ１−シーベンゾ［ｂ］ジブ−フエン−２−イル）−
２−プロペンニトリル（７，５６！７）を得た。
実施例２に記載の方法を用いて、（Ｅ）−：３−（５，
６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チオフェン＝２−イル）
−２−プロペンニトリルから（Ｅ）−Ｎ−ヒト【１キシ
−３−（５，６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−イル）−プロブ−２−エン−イミドアミド塩酸塩
を得た。
融点、１８Ｂ−１９８℃（分解〉。
実施例７ ２−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メルカプ
ト−アクリルＭ　（１６５、０Ｗ　）　（Ｔ’ｅｔｒａ
ｂｅｄｒｏｎ、　１９Ｇ９．２５．２７１８−２７８５
）を乾燥ジオキサン（８００ｄ）に溶解し、この溶液を
６０℃に加熱し撹拌した。これに塩素（８７１）の四塩
化炭素溶液（７００ｍＱ　＞溶液を３０分間かけて加え
た。
さらに４５分粁過後、反応混合物を減圧濃縮しその残留
物をアゼ１〜ンで粉末状にした。この結果生じる淡黄色
固形物を戸別し６５℃で乾燥させて５．６−シメトキシ
ーヘンゾ［ｂ］チＡフェン−２−カルボン酸及び４−ク
ロル−５，６−シメトキシーベンゾ［ｂＪヂオフェン−
２−カルボン酸の１対１の混合物が得られた。この粗生
成物（１１３ｙ）をエタノール（８５０威）中に懸濁さ
上撹拌しながら５分間かけてｌ−（Ｃ々ガスで処理した
。この懸濁物を５時間還流しその後蒸発乾燥した。結晶
性残留物をシリカ（０，２−０，５＃、メルク、１．５
Ｋｇ）のカラムにかけトルエン：酢酸エチル１９：１で
溶出して精製した。その適当な分画を集め蒸発乾燥させ
白色固形状の４−クロル−５，６−シメトキシーペンゾ
［ｂ］ヂＡフェン−２−カルシボンエチヂルエステル（
３５ＳＪ＞を得た。それをジクロルメタン／メタノール
から晶出させて得たものの融点は１２１−１２６℃であ
つ　１こ　。
窒素雰囲気下で、４−クロル−５，６−シメトキシーベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル土スプル
（２９，５９＞をメタノール＜４５０＋ｉ＞、水（７５
ｄ）及び炭酸カリウム（２０，４ｙ）の混合溶液中に溶
解させｌ〔。この反応混合物を還流しながら１時間加熱
しその後冷却し”’ＣＩＷＷ　（５Ｍ、６０ｍ）　を含
む水（２，５Ｊ２）中に注いだ。その結果生じる白色固
形物を戸別し６５℃で減圧乾燥して４−クロル−５，６
−シメトキシーベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルホン
Ｍ（２６，８Ｓ？）を冑た。これをジクロルメタン／メ
タノールから晶出させて得たものの融点は２６７−２７
０℃であった。
実施例１に記載の方法を用いて、４−クロル−５，６−
ジメトギシーベンゾ［ｂ］チオフェン＝２−カルボン酸
から４−クロル−５，６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チ
Ａフェン−２−カルボキシアミドを１４だ。融点、１８
０−１８２℃。
実施例８ 実施例２Ａに記載の方法を用いて、４−クロル−５，６
−シメトキシーベンゾ［ｂ］チＡフ１ンー２−カルボ主
ジアミドから４−クロル−５，６−シメトキシーベンゾ
［ｂ］チＡフェン−２−力ルボニトリルを得た。融点、
１５９−１６０℃。
実施例２Ｂに記載の方法を用いて、４−クロル−５，６
−シメトキシーベンゾ［ｂ］チオフェン＝２−カルボニ
トリル ロキシ−５．６−ジメ１〜キシ−ベンゾ［ｂ］ヂオフエ
ン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩を得た。融点、
１９１−１９５℃０ 実施例９ ５、６−ジメ１〜キシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボ＞Ｍ　（１　０ｇ）　ヲ１り／−）Ｌ／　（８０
ｄ）中に懸濁させこの混合物を５時間撹拌しながら還流
下で加熱した。この溶液を蒸発乾燥させその後ジクロル
メタン／メタノールがら晶出さけて白色固形状で８４−
８５℃の融点をもつ、５，６−ジメｈ　＝ｌニジーベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（
９．５１を得た。
ヒドロキシアミン塩酸塩（５．３１を温エタノール（１
００威）に溶解した。窒′ｆｉ雰囲気下でこの溶液を撹
拌しながらこれに水酸化カリウム（’６．４ｇ）の温エ
タノール溶液（５０ｍ）を加えた。１０分後に５，６−
シメトキシーベンゾ［ｂ］ヂオフエン−２−カルボン酸
エチルエステル（１０ｇ）のエタノール溶液（　２　５
　０ｄ）を加え、これを室温にて７２時間静置した。こ
の懸濁液を戸別して沈澱した塩化カリウムを除きそのｅ
液を蒸発乾燥した。生じた黄色残留物を水（２５０ｍ）
に溶解し戸別してそのＰ液を５Ｍ塩酸で酸性化した。沈
澱生成物を戸別し６５℃で減圧乾燥させＮ−ヒドロキシ
−５．６−シメトキシーベンゾ［ｂ］ヂオフエン−２−
カルボキシアミド（８．３ｙ）を得た。これをアセ１〜
ンから晶出させて得たものは１７９−１８０℃の融点で
あった。
Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメＩ〜キシ−ベンゾ［ｂ］
ヂオフエン−２−カルボキシアミド（２。
５９）をナトリウム金属（０．２２７ｇ）のメタノール
溶液（５！Ｍ＞に撹拌しながら加えた。
１５分後この溶液を蒸発乾燥しその残留物をメタノール
／エーテルから晶出さＵて融点が１７０−１８５℃（分
解）のＮ−ヒドロキシ−５，６−シメトキシーベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミドナトリウム１水
塩（２．７１を得た。
実施例１０ 炭酸水素アミノグアニジウム（２．５１をメタノール（
３ＦＭ）中に懸濁させこの混合物中の固形分が完全に溶
解するまで５Ｍ塩酸を加えた。
この溶液を５，６−ジメ１〜キシ−ベンゾ［ｂＪチＡフ
ェン−２−カルボキシアルデヒド（４．０！？）の１タ
ノール溶液（４０ｍ）に加えこの混合物を窒素界［０気
下で室温にて１６時間撹拌した。生じた白色懸濁液をジ
エチルエーテル（２５０ｍ＞で希釈し、この白色固形物
をＰ別し乾燥して５．６−ジメ１〜キシ−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボキシアルデヒドーアミノーイミ
ノメチルヒドラゾン塩酸塩（５，３！？）を１ｑた。こ
れをメタノール／アセ１ヘンから晶出ざぜたものは融点
か２７１−２７４°Ｃであった。
実施例１１ ■ 実施例６Ａに記載の方法を用いて４−クロル−５，６−
シメトキシーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニト
リルから融点が１６４−１６５℃の４−クロル−５，６
−シメトキシーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シアルデヒドを得た。
実施例１０に記載の方法を用いて４−クロル−５，６−
ジメｉ−キシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シアルデヒドから融点が２５５−２６５℃（分解）の４
−クロル−５，６−シメトキシーヘンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−ノノルポキシアルデヒドーアミノーイミノメチ
ルヒトラゾン塩酸塩を得た。
実施例１・５２ 実施例６に記載の方法に類似の方法によって下記の化合
物を得た。
Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−クロル−５，６−シメトキ
シーベンゾ［ｂ］ヂオフエン−２−イル）プロプ−２−
エンイミドアミド： ）−１ｃＪ２塩；融点１９２−１９８℃（分解）。
メタンスルボンＭ　ＪＭ　：融点１４８−１５１℃。
実施例２に記載の方法に類似の方法で下記に示４基本化
合物の置換誘導体を得た。
基本化合物、 Ｎ−ヒドロ＝１ニジーベンゾ［ｂコチオフｌン−２＝カ
ルボキシアミドアミド： 置換誘導体、 ３−メチル−５，６−シメトキシ：塩酸塩、融点２２６
−２３２℃（分解）、 ５．６−ジクロル；塩酸塩、融点１９９−２１５℃（分
解）、 ６．７−ジクロル；塩酸塩、融点１８７−１９０℃、 ４．７−ジクＯルー５，６−ジメ１〜キシ；塩酸塩、融
点１７２−１９６℃（分解）、 ７−クロル−５，６−ジメトキシ；塩酸塩、融点１６６
−１８４℃（分解）、 ５−ヒドロキシ−６−メトキシ；塩酸塩、融点２０６−
２０７°Ｃ（分子Ｍ）、 ６−ヒドロキシ−５−メトキシ；塩酸塩、融点２１９−
２２０℃（分解）、 ４−クロル−５−ヒドロキシ−６−メドキシ：塩酸塩、
融点１９０℃（分Ｍ）、 ４．７−ジメ１〜キシ：塩酸塩、８１！点１５８−１７
８°Ｃ（分解）、 ４．５−ジメトキシ；塩酸塩、融点１７３−１９８℃（
分解）、 ４−クロル−５−■トキシ−６−メトキシ；塩酸塩、融
点１４９−１６６℃（分Ｍ）、 ５．７−シメトキシ：塩酸塩、融点１９０−１９４℃（
分解）、 ６−クロル−５，７−シメトキシ：塩Ｍ塩、融点２１２
−２１５℃（分解）、 ５−ブトキシ−４−クロル−６−メ１−キシ：塩酸塩、
ハシ点１５７−１６６°Ｃ（分Ｍ）、５−■１〜キシー
６−メトキシ；塩酸塩、融点２０８−２１２℃（分解）
、 ４−クロル−５，６−シヒドロキシ：３ｇ酸塩、融点２
３０’Ｃ（分ＦＩ￥　）、 ５．６−ジメ１〜キシ−４−ニド［１；メタンスルホン
酸塩、融点２３６−２３７℃〈分解）、５．６−シメト
キシー７−ニトロ；メタンスルホン酸塩、融点２１４−
２１６°Ｃ（分解）、４−クロル−５，６−ジメトキシ
；メタンスルホン酸塩、融点２０４−２１０℃（分解）
、４−アミノ−５，６−ジメトキシ＋　１Ｍ酸塩、８５
；点１９３ｆ−１９５℃（分解）。
実施例１３ １、水酸化カリウム（３０１のエタノール溶液（２００
ｄ）を乾燥硫化水素で飽和した。この溶液を水酸化カリ
ウム（３０ＳＪ）のエタノール溶液（２００威）で希釈
し氷水バスで冷ＪＪＩ　Ｌながら窒素雰囲気下で境１１
’　した。この溶液にトリクロルアセトアミド（３７ｇ
）のエタノール溶液（２００ｄ）を滴下しこの赤色混合
物を窒素雰囲気下で室温にて１０分間撹拌しｌこ。この
溶液に炭酸カリウムで中和されているところのクロル酢
Ｗ（３２ｇ）の水溶液（２００ｄ）を加えた。得られた
赤色混合物を１０分間激しく撹拌しその後３０分間静置
し無機塩を１別して除去しＩｃ　ＱこのＦ’液（カルバ
モイル−チオカルボニル−チオ酢酸溶液）を直ちに次の
操作に供した。
２、−Ｆ記のカルバモイル−チオカルボニル−チオ酢Ｍ
溶液を３，４−ジメトキシ−アニリン＜２０ｇ）のエタ
ノール（１００ｍ）及び水（１００戒）の溶液に加えた
。この混合物を密閉容器中で２詩間静閘した。エタノー
ルをこの溶液中に晶出が起こるまで減圧蒸発さυた。こ
の晶出物を戸別して集め冷エタノールぐ洗浄し乾燥させ
てＩＮ＋点１４９−１５１°ＣのＮ−（カルバエイル−
チオカルボニル−）−３，４−ジメｉ−キシーアニリン
（１４゜１３ｇ）をｌｑた。
３、Ｎ、、−（カルハモイルーヂΔカルボニル−）−３
，４−シメトニ１ニジーアニリン（１４９）の１２％水
酸化カリウム水溶液（１，２６１）を、撹拌しなから１
０’Ｃに冷却したフェリシアン化カリウム（２５１，５
ｙ＞の水溶液（５６１）にゆっくりと加えた。黄色の製
法澱物を３０分間撹拌し戸別して集めて水で洗浄し乾燥
した。これをジクロルメタン／エタノールから晶出さゼ
て融点が２１１−２１２℃の５．６−シメトキシーヘン
ゾチアゾール を得た。
友達例１４ 実施例２Ａに記載の方法を用いて５，６−シメトキシー
ベンゾチアゾールー２−カルボキシアミドから融点が１
　７６−１　７７°Ｃの５．６−シメトキシーペンゾチ
アゾールー２−カルボ二１〜リルを得た。
実施例２Ｂに記載された方法に類似の方法で５。
６−シメトキシーベンゾチアゾールー２−カルボ二１〜
リルから融点が２３０−２３２°ＣのＮ−ヒド１」キシ
−５，６−ジメ１〜キシ−ベンゾチアゾール−２−カル
ボキシイミドアミドを冑、さらにこれを融点が２０５−
２０８℃の塩酸塩に変換した。
第１頁の続き ■発明者　ロパート・ギプソン・　イギリス国、ロイ　
ホール、ケン スコツトランド、レイナークシャー、ラークショウΦア
ヴエニュー０６３

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記Ｗｉ造式（Ｉ）で表わされるベンゾチアゾー
    ル及びペンブチオフ１ンの誘導体：［式中、Ｒ１は１〜
    ６個の炭素数を右Ｊるアルキル、１〜６個の炭素数を右
    するアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ，ＣＦ３
    若しくは−ＮＲ５Ｒ６基から選ばれる同一の又は異なる
    １〜４個の置換基を示し、それらの２つが結合してメチ
    レンジオキシ基を示し得１．Ｘは窒素原子又はＲ３は以
    下の置換Ｍ： のうちの１つを表わすが、最後に挙げたＲ３　（アミド
    ）は×が窒素原子を意味し、Ｒ４がヒドロキシ、１〜６
    個の炭素数を有するアルコキシ及びメチレンジオキシか
    ら選ばれた置換基に限られるときにのみ適用され、Ｒ，
    Ｒ５及びＲ６は水素原子又は１〜６個″の炭素数を有づ
    るアルキルを示す］並びに医薬上、許容し得る該誘導体
    の塩。
  2. （２）　Ｘが一〇Ｈ−基を示すことを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. （３）　Ｒ１がアルコキシ及びヒドロキシから選ばれる
    少なくとも２つの含酸素置換基であるか、又はＲ１がメ
    チレンジオキシ基であることを特徴とする特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  4. （４）　Ｒ１がジメトキシ又はヒドロキシ−メトキシ置
    換基型であることを特徴とする特許請求の範囲第３項に
    記載の化合物。
  5. （５）　特Ｈｔ［請求の範囲第１項に記載の化合物を活
    性物質として含み医薬上許容し得るキャリアと混和して
    成る医薬調製物。
  6. （６）　構造式（Ｉ＞の化合物又はその塩の一般的調製
    方法であって、 （ａ）　Ｒ１，ｎ及びＸが上記の意味を有づる構造式（
    ｎ）の化合物か、又はそれらの酸ハロゲン化物若しくは
    酸無水物と、Ｒ，Ｒ６が上記の意味を有づる構造式（ｌ
    ［［）若しくは（Ｖｌの化合物、又はそれらの活性誘導
    体であって窒素原子に結合している水素原子がアルカリ
    金属のような、より活性な基に置換されている化合物と
    の反応、（ｂ）構造式（Ｉ）の化合物又はその酸ハ１］
    ゲン化物若しくは酸無水物とアルカリ金属アジドとを反
    応さゼ、この結果得られたアジ化物の還元、（ｃ）Ｒ１
    ，Ｘ及びｎが上記の意味を有する一般式（ＩＶ　’）の
    化合物と、Ｒ５が上記の意味を有する構造式（Ｖ）の化
    合物又はそれらの活ｆ１誘導体であって、窒素原子に結
    合している水素原子がアルカリ金属のような、より活性
    な基に置換されている化合物との反応、 （ｄ）Ｒ１，Ｘ及びｎが上記の意味を有する一般式（Ｖ
    ｌ　）の化合物とアミノ−グアニジン又はその塩との反
    応、 このように（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）の反応で
    調製された化合物であってＲ１が少なくとも１つのアル
    コキシ基を示す該化合物なＲ１が少なくとも１つのヒド
    ロキシ基である対応化合物に加水分解づるか、又はＲ１
    が少なくとも１つのヒドロキシ基を示す該化合物を［（
    １が少なくとも１つのアルコキシ基である対応化合物に
    アルキル化するか、又はＲ１が少なくとも２つのヒドロ
    キシ基を示Ｊ該化合物をＲ１が少なくともメチレンジオ
    キシ基である対応化合物に変換づるか、又はＲ１が少な
    くとも１つのニトロ基を示？ｌ該化合物をＲ１が少なく
    とも１つのアミノ基である対応化合物に変換し、この結
    果得られた化合物を医薬上許容し得る塩に変換Ｊること
    を特徴どづる製法。
  7. （７）　Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメ１〜キシ−ベン
    ゾ［ｂ］ヂＡフェン−２−カルボキシイミドアミド及び
    医薬上許容し得るその塩であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  8. （８）　４−クロル−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−シメト
    キシーベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミド
    アミド及び医薬り許容し得るその塩であることを特徴と
    する特ｒ［請求の範囲第１項に記載の化合物。
  9. （９）　５．６−シメトキシーベンゾ［ｂ］チオフェン
    −２−カルボキシアミドて゛あることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
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