JPS5936670A

JPS5936670A - ベンゾチアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含有する摂食抑制剤

Info

Publication number: JPS5936670A
Application number: JP14797182A
Authority: JP
Inventors: Giichi Goto; 義一後藤; Takao Matsuo; 松尾　隆夫
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-08-25
Filing date: 1982-08-25
Publication date: 1984-02-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬として有用なペソゾチアゾール誘導体、
その製造法およびそれを含有する医薬に関する。

すなわち、本発明は、新規な一般式（１）〔式中、Ｘは
水素またはハロゲンを示し、ｎは０またはｌを示し、Ｒ
１はトリフロロメチルフェニルもしくはチアゾリルをＲ
２は水素を示すか、またはＲ１とＲ２は仲介する窒素原
子と共に−もしくは二窒素含有複素環を形成している〕
で表わされる化合物およびその塩、その製造法ならびに
それを含有する摂食抑制剤を提供するものである。

前記一般式に関し、Ｘで表わされるハロゲンとしては、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、塩素であ
ることが好ましい。

ｎとしては、とりわけゾ０である化合物、才なわち隣接
するカルボニルとアミンがアミド結合している化合物が
好ましい。

Ｒ１で表わされるトリフロロメチルフェニルのトリフロ
ロメチルは、フェニル環上のいかなる位置に置換してい
てもよいが、とりわけｍ位に置換する化合物が好ましい
。チアゾリルは、その２位に結合手を有するものが好ま
しい。

Ｒ１とＲ２が、仲介する窒素原子と共に−もしくは二窒
素含有複素環を形成する場合、その−もしくは二窒素含
有複素環は、５〜７員環のものが好ましく、飽和のもの
でも１または２の不飽和結合を有するものでもよい。か
かる複素環として、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリ
ジン、イミダシリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピラ
ゾール、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサメチレイミン
などが挙げられる。これらの複素環は−もしくは二の置
換基を有していてもよ′へかかる置換基としては、たと
えばヒドロキシ、低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ｉ−７’口ピル、ブチル）、α
−またはＷ−ヒドロキシ低級（Ｃ１−４）アルキル（例
、２−ヒドロキシエチル）、Ｃａ〜Ｃ６ミルＣ６シクロ
アルキルクロプロピル、シクロヘキシル）、低級（Ｃ１
−４）　　アルカノイル（例、ホルミル、アセチル）、
カルバモイル、低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキンカルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキシ
カルボニル）、アリール（例、フェニル、ナフチル）、
ピリジル、フェニル−Ｃ１−２アルギルが挙げられる。

これらアリール、およびフェニルＣ１−２アルキルのフ
ェニルにおいては置換基を有していてもよく、かかる置
換基としては例えばハロゲン、トリフロロメチル、低級
（Ｃ１−４）アルカノイルが挙げられる。具体的には、
例えば４−クロロフェニル、４−フロロフェニル、ａ−
トリフロロメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−
アセチルフェニル、ベンジル、４−クロロベンジルなど
が挙げられる。

Ｒ１およびＲ２は、仲介する窒素原子と共に−もしくは
二窒素含有複素環を形成することが好ま５− しく、とりわけピペラジン環を形成するのが好ましい。

かかるピペラジン環は、その４位にフェニルを有するの
が好ましく、とりわけ無置換フェニルまたは４−ハロゲ
ノ（例、４−フロロ）フェニルが好ましい。

本発明のとりわけ好ましい化合物は、一般式（Ｉ）中Ｘ
が水素またはクロルであり、ｎが０であり・−ＮＲ１Ｒ
２が式−（）へことＺ（ここでＺは水素またはハロゲン
が特に好ましい）で表わされるものである。

化合物（１）は酸付加塩、とりわけ生理学的に許容され
る酸付加塩を形成していてもよく、たとえば鉱酸（例、
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸）、
有機酸（例、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、フマル酸、コ
へり酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、修
酸、安息香酸。

アルカンスルホン酸やアリールスルホン酸（例、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸又はアリールカルボン酸）との
塩が挙げられる。

Ｇ　　− 化合物（１）は、例えば下式に従い製造することができ
る。

（ＩＩ）　　　　　　　（ＩＩ）〔式中、Ｘ、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義、Ｙはヒドロキ
シ、ハロゲンまたは）田ゲノメチルを示す〕化合物（Ｉ
ｔ）に関し、Ｙがヒドロキシである化合物は公知の対応
するエステル（ジャーナル　オブ　オルガニック　ケミ
ストリー、第２３巻、１０３４頁（１９５８年））を、
自体公知の方法、たとえばアルカリ金属水酸化物（例、
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）で加水分解
することにより得ることができる。加水分解に使用する
溶媒は、一般的に使用される溶媒ならいずれでもよく、
たとえば低級（Ｃ１−２）アルカノール（例、メタノー
ル、エタノール）などが好ましい。

化合物（ｎ）と化合物（１）の反応は、自体公知の方法
で行われる。たとえば、化合物（Ｉｔ　ｉＹ−ヒドロキ
シ）を自体公知の方法で化合物（ｎ　ｉＹ−ハロゲン）
に導き化合物（１）と反応させるか、化合物（ｌ　ｉｙ
−ヒドロキシ）をそのままカルボニルジイミダゾール、
シアノリン酸ジエチル、シンクロカルボジイミドなどの
酸活性化側存在下に、化合物（１）と反応させることに
よって製造できる。これらの反応は、通常、炭化水素系
（例′、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、
ハロゲン系炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホル
ム）、エーテル系（例、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン）など有機溶媒中、冷却下（−１０
°〜ｌｏ’ｃ）、室温下（１１０〜４０°Ｃ）または加
熱下（４１０〜１０５°Ｃ）で行なうことができ、反応
時間は通常１０分〜５時間である。なお化合物（Ｉ）は
化合物（ＩＩ）に対し、ｉ、ｏ〜３０当量加えるのが好
ましい。

Ｙがハロゲンメチルである化合物（ＩＩ）は、公知の方
法により製造でき（インディアン　ジャーナル　オブ　
ケミストリー、第８巻、８８２頁（１９７０年））、必
要により脱酸剤（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム）存在下化合物（Ｉ）と反応させる
ことにより製造することができる。反応条件は上記と同
様なものが例示できる。

かくして製造される化合物およびその酸付加塩は、低毒
性で中枢神経における食欲反応部を抑制し、温血動物と
りわけ哺乳動物の優れた持続性の摂食抑制作用を有する
ので、食事等を制限する必要のある疾患、たとえば糖尿
病、高脂血症あるいは高血圧症の予防、治療のための摂
食抑制剤として有用である。か＼る医薬として用いる場
合、化合物（Ｔ）およびその塩はそれ自体あるいは適宜
の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し
、粉末、顆粒０錠剤、カプセル剤、注射剤などの形で経
口的または非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患、症状、投与対象。

投与方法などによって異なるが、成人の肥満型糖尿病治
療における摂食抑制剤として投与する場合、経口投与で
は１日量５〜１００１１ｖを１〜２回に分けて投与する
のが好ましい。

以下に本発明を実施例、実験例および製剤例によりさら
に具体的に説明するが、これらが本発明を制限するもの
ではないことは云うまでもない。

実施例１゜１−（ペンツチアゾール−２−イル）カルボニル−４−
フェニルピペラジンベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル１５
．Ｏｆをメタノール２５０　ｍｌに溶解し、これに水酸
化ナトリウム６、Ｏｆを加え、室温で３時間かきまぜた
。反応液を３Ｎメタノール性塩酸で中和した。析出した
塩化ナトリウムを炉別し、ろ液を減圧下に濃縮するとベ
ンゾチアゾール−２−カルボン酸の粗結晶１２．１ｇが
得られた。水晶は精製の必要はなく次の反応に使用した
。この粗カルボン酸１２．Ｏｆを塩化メチレン２００ｍ
／に懸濁し、これに五塩化リン１１．５Ｆを加え、室温
で３０分間かき混ぜた。反応後、溶媒および生成したオ
キシ塩化リンを減圧下に留去すると対応する酸クロリド
が粗結晶として得られた。これを塩化メチレン２００＊
／に溶解し氷水で冷却した。反応液にかき混ぜながら、
Ｎ−フェニルピペラジン９．０ｇとトリエチルアミン７
．６ｇを塩化メチレン８（Ｊｔｌに溶解した溶液を少量
ずつ加えた。反応液を３０分間かき混ぜたのち、水２０
０＋１！を加えた。有機層を分離し、水洗後硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。

溶媒を留去すると粗結晶が得られた。水晶を塩化メチレ
ン−ヘキサン（１：３）から再結晶すると１−　（ベン
ゾチアソール−２−イル）カルボニル−４−フェニルピ
ペラジン１５．１Ｆが得られた。

融点　１２１−１２１．５℃ 元素分析　０１３Ｈ，７Ｎ３０８　　として（財）計算
値　Ｃ，６６，８５ｉＨ，５，８０−Ｎ、１２．９９実
験値　Ｃ，６６，８４ｉＨ，５，２８；Ｎ、１２．８０
ＩＲスペクトルｖＫＢｒｃｍ　’：　１６２０（Ｃ＝Ｏ）、７６０゜ａ
Ｘ７５０．７８０，６８０（ベンゼン環）ＮＭＲスペクトル δｐＩ）ｍ　（ＣＤＣｌ２）　：　８．８１（ｔ、４Ｈ
）、４．００（ｍ、２Ｈ）１，４．６１（ｍ、２Ｈ）。

６．８（１−７，０６（ｍ、８Ｈ）。

７．１８−７．６７　（ｍ　、　４Ｈ）　。

７．９０−８．２３（ｍ、２Ｈ）。

実施例２１−（ヘソゾチアゾールー２−イル）カルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジンベンゾチアゾール
−２−カルボン酸１２．（Ｈ’を塩化メチレン２００ｍ
／に懸濁し、これにかき混ぜなから五塩化リン１１．５
９を加えた。反応液を室温で３０分間かき混ぜたのち、
溶媒および生成したオキシ塩化リンを減圧下に留去する
と酸クロリドが粗結晶として得られた。水晶を塩化メチ
レン２００ｓ＋ｔに溶解し、これに水冷下、１−（ｐ−
フルオロフェニル）ピペラジン１０．０１１’ト）！Ｊ
エチルアミン７．６ｇを塩化メチレンＢｏｗｌに溶解し
た溶液を加えた。以下実施例１と同様に処理して得られ
る粗結晶を塩化メチレン−ヘキサン（１：８）から再結
晶するとｌ−（ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニ
ル−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン１６．９
ｇが得られた。

融点　１２７−１２８℃ 元素分析　Ｃｌ８Ｈ１６Ｆ’Ｎ３０Ｓとして（ト）計算
値　Ｃ，６８，８８ｉＨ，４，７２ｉＮ、１２．３１実
験値　Ｃ，６８，８４ｉＨ，４，７２ｉＮ、１２．４７
ＩＲススベクトルＫＢｒｃｍ　’：　１６８５（Ｃ＝Ｏ）、８１０゜ａＸ７６０．７２５　（ベンゼン環）ＮＭＲスペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）　：１２０　（ｔ　、　４Ｈ）
　、　４．００（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｍ、２ｌ−（
）、　６．８７−７．１５　（ｍ　、　４Ｈ）　。

７．８４−７．６６（ｍ、２Ｈ）。

７．９０−８．２０（ｍ、２Ｈ）。

実施例３゜１−（ペンツチアゾール−２−イル）カルボニルメチル
−４−フェニルヒヘラジン２−ブロモアセチルベンゾチアゾール０．５ｇとＮ−フ
ェニルピペラジン０．８８Ｆのエタノール溶液２０ｍ１
を室温で１時間かき混ぜた。析出した結晶を戸数し、エ
タノール−ジクロロメタン（２：１）から再結晶すると
、１−（ベンゾチアゾール１８− −２−イル）カルボニルメチル−４−フェニルピペラジ
ン０．８５１が得られた。

融点　１６５−１６６°Ｃ元素分析　Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ８として顛′計算値　Ｃ
，６７，６８ｉＨ，５，６８ｉＮ、１２．４５実験値　
Ｃ，６７，５７ｉＨ，５，６７ｉＮ、１２．４７実施例
１〜３と同様にして第１表に示す化合物を合成した。

１４− 実施例２３゜１−　（ペンツチアゾール−２−イル）カルボニル−４
−フェニルピペラジン０４ｇのエーテル溶液（１０１１
）１ｍ８Ｎ塩酸−メタノール溶液０．４　ｍｌを加え、
析出した結晶を炉取すると１−（ベンゾチアゾール−２
−イル）カルボニル−４−フェニルピペラジン塩酸塩０
．４ｇが得られた。

融点　１５２−１５４°Ｃ元素分析　Ｃｌ８Ｈ１８ＣＩＮ３０Ｓとして（＠計算値
　Ｃ，６０，０７ｉＨ，５，０４ｉＮ、１１．６８実験
値　Ｃ，６０，１１ｉＨ，５，０７ｉＮ、１１．５４実
施例２４゜１−（ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン０．５ｇのエーテ
ル溶液（１５＊／）に３Ｎ塩酸−メタノール溶液０．５
　ｗｅを加え、析出した結晶を加数すると１〜（ベンゾ
チアゾール−２−イル）カルボニル−４−（４−フルオ
ロフェニル）ヒヘラジン塩酸塩０．５１Ｆが得られた。

融点　１４６−１４７℃ 元素分析　Ｃｌ８Ｈ１８ＣＩＮ３０Ｓとしてに）計算値
　Ｃ，５７，２１ｉ）（，４，５４ｉＮ、１１．１２実
験値　Ｃ，５６，９８ｉＨ，４，４９ｉＮ、１１．０１
本発明による化合物群を２０時間絶食したラットに２ｏ
ｑ／ｋｔｉ経口投与し、３０分後から摂食を開始する方
法による摂食抑制試験を行ったところ、第２表に示した
如く優れた持続性の摂食抑制作用を示した。

第　　２　　表製剤例本発明化合物（１）をたとえば肥満型糖尿病治療時の摂
食抑制剤として使用する場合、たとえば次の様な処方に
よって用いることができる。

１、錠剤ｆｌｌ　１−（ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニ
ル−４−フェニルピペラジン　　　１０ｑ（２）ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　３５〜（３）コーン
スターチ　　　　　　　　　　１５０ｑ（４）微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　３０岬（５）ステアリン
酸マグネシウム　　°　　　　５ｇ１錠　２８０ダｆｉｌ　、　＋２１　、　［８１、＋４１の２／３およ
び（５）の汐を混和後、顆粒化する。残りの（４）およ
び（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

２、カプセル剤（ｘ）　ｌ−（ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニ
ル−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン　　　　
　　　　　　　　　　　　１０Ｍｇ（２）ラクトース　
　　　　　　　　　　　　　９０ダ（３）微結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　７０ｑ（４）ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　ｌＯｑ２１− １カプセル　１９０暫（１１、（２１、（８）および（４）の１／／２を混和
した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体
をゼラチン第１頁の続き＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４１７／１２２１３１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
２７７１００）　　　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ
＠発　明　者　松尾隆夫京都市西京区下津林六反田１番地の７４＝４９９−

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔式中、Ｘは水素またはハロゲンを示し、ｎは０または
１を示し、Ｒ１はトリフロロメチルフェニルもしくはチ
アゾリルをＲ２は水素を示すか、またはＲｏとＲ２は仲
介する窒素原子と共に−もしくは二窒素含有複素環を形
成している〕で表わされる化合物またはその塩。
（２）一般式〔式中、Ｘは水素またはハロゲンを示し、Ｙはヒドロキ
シ、ハロゲンまたはハロゲノメチルを示す〕で表わされ
る化合物と一般式〔式中、Ｒｏはトリフロロメチルフェニルもしくはチア
ゾリルをＲ２は水素を示すか、またはＲＩＲ２は仲介す
る窒素原子と共に−もしくは二窒素含有複素環を形成し
ている〕で表わされる化合物を反応させることを特徴と
する一般式〔式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義、ｎは０ま
たは１を示す〕で表わされる化合物またはその塩の製造
法。
（３）一般式〔式中、Ｘは水素またはハロゲンを示し、ｎは０または
１を示し、Ｒ１はトリフロロメチルフェニルもしくはチ
アゾリルをＲ２は水素を示すか、またはＲ１とＲ２は仲
介する窒素原子と共に−もしくは二窒素含有複素環を形
成している〕で表わされる化合物またはその塩を含有し
てなる摂食抑制剤。