JPH0441149B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、医薬品として優れた作用を有する新
規なヒダントイン誘導体に関する。更に詳しく述
べれば 一般式 ｛式中X¹，X²は同一または相異なる水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、または隣接した炭素原子と、アル
キレンジオキシ基を形成する。 R¹，R²は同一または相異なる水素原子または
低級アルキル基を意味するか、またはR¹とR²は
それらの結合している炭素原子と一緒になつて
C_5-6のシクロアルキル基を意味し、Ｚは式

【式】（式中R³，R⁴は同一または相異な る水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、若しくは置換あるいは無置換のアラールキ
ル基を意味するか、またはR³とR⁴はそれらの結
合している窒素原子と一緒になつてC_5-6飽和複素
環式基を形成し、この複素環式基は更に酸素原子
を含有していてもよい）で示される基 式

【式】〔式中R⁵およびR⁶は同一 または相異なる水素原子、フエニル基、式−OR⁷
（式中R⁷は水素原子、アシル基、低級アルキル
基、置換若しくは無置換のアラールキル基）で示
される基、または、R⁵およびR⁶が結合している
炭素原子と一緒になつて酸素原子を２個含有する
４または５の環式基を示すか、あるいは、R⁵と
R⁶は一緒になつて式＝０で示される基を意味す
る〕で示される基、 または式

【式】で示される基を意味 し、ｎは２〜７の整数を意味する〕 で示されるヒダントイン誘導体および薬学的に許
容できるその酸付加塩：およびその製造方法；な
らびにこれらの化合物を有効成分とする抗不整脈
剤に関する。 この明細書において使用される、この発明の範
囲内に包含される種々の定義の適切な例及び説明
を以下に詳述する。 「低級」なる語は特にことわらないかぎり炭素
原子１〜６個を有する基を意味する。 本発明の化学構造式（）のX¹，X²，R¹，
R²，R³，R⁴，R⁷の定義にみられる「低級アルキ
ル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシル等の直鎖状または分
枝鎖状アルキル基が挙げられ、より好ましくは
C₁〜C₆アルキル基、更に好ましくはC₁〜C₃アル
キル基である。 X¹，X²における「ハロゲン原子」とは、例え
ばフツ素、塩素、臭素などをあげることができ
る。 またX¹，X²における「低級アルコキシ基」の
例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等の直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基が
あげられる、またX¹およびX²は、ベンゼン環の
隣接した炭素素子と、アルキレンジオキシ基を形
成するが、アルキレンジオキシ基の例としてはメ
チレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などをあ
げることができる。 R³，R⁴における「アラールキル基」の例とし
ては、ベンジル、フエネチル、３，４−ジメトキ
シフエネチルなどがあげることができる。 また本発明のヒダントイン誘導体の薬学的に許
容できる酸付加塩とは、例えばリン酸、塩酸、硫
酸、臭化水素、ヨウ化水素などの無機酸、フマー
ル酸、修散、酢酸、メタンスルホン酸、乳酸、ク
エン酸、酒石酸、コハク酸などの有機酸をあげる
ことができる。 次に本発明の目的化合物（）の製造方法のう
ち、代表的なものをあげる。 工程を化学反応式で示せば次のとおりである。 上記の工程図において、ＸおよびＹは、塩素、
臭素などのハロゲン原子を意味し、その他のX¹，
X²，R¹，R²，R⁵，R⁶、およびｎは前記の意味を
有する。 すなわち、一般式（）で表わされる化合物
に、一般式（）で表わされる化合物を反応せし
め（工程Ａ）、一般式（）で表わされる化合物
を得、次いで該化合物に、一般式（）または
（）で表わされる化合物を反応させ（工程Ｂ）
目的物（）を得る。 更に、次の別法（工程Ｃ）によつても目的物質
を得ることができる。すなわち、一般式（）で
表わされる化合物に、一般式（）または（）
で表わされる化合物を反応せしめて（工程Ｃ）、
目的物質（）を得ることができる。 次に、それぞれ反応工程について詳述する。 反応工程 Ａ 方法 １ 一般式（）の化合物に例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、氷冷
〜室温下に、ナトリウムヒドリツド、カリウムヒ
ドリツド、カルシウムヒドリツド、ナトリウムア
ミドを作用せしめ、ついで一般式（）で表わさ
れる化合物を反応させることによつて、一般式
（）で示される化合物を得ることができる。 方法 ２ 一般式（）で表わされる化合物に、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリルなどの溶媒の存在下、氷冷
〜室温下に、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、カリウムメチラート、カリウムエチ
ラートなどのナトリウムアルコラート、カリウム
アルコラートなどを作用し、次いで化合物（）
を反応させることによつて、一般式（）で表わ
される化合物を得ることができる。 方法 ３ 一般式（）の化合物に例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチル
ケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ブタノールなどの溶媒の存在下、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、苛性カリ、苛性ソーダ、
トリエチルアミン、ジイソプロピールエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどを加
え、ついで一般式（）で表わされる化合物を室
温〜還流下に反応させることによつて、式（）
の化合物を得ることができる。 反応工程 Ｂ 方法 １ 一般式（）の化合物に、例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキサイド、エーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、化合物
（）あるいは（）を加え、次いでナトリウム
ヒドリツド、カリウムヒドツド、カルシウムヒド
リツド、ナトリウムアミドなどを加え、氷冷〜還
流下に反応をおこなうことによつて、目的物質
（）を得ることができる。 方法 ２ 一般式（）で表わされる化合物に、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、エーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの
溶媒の存在下、一般式（）または（）で表わ
される化合物を加え、次いでナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート、カリウムメララー
ト、カリウムエチラートなどのナトリウムアルコ
ラート、カリウムアルコラートなどを加え、氷冷
〜還流下に反応をおこなうことによつて、目的物
質（）を得ることができる。 方法 ３ 一般式（）で表わされる化合物に、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセト
ン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、エーテル、
ジオキサン、テトラドロフラン、ジメチルスルホ
キサイドなどの溶媒の存在下、一般式（）また
は（）で表わされる化合物を加え、ついで炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、苛性カリ、苛性ソー
ダ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミノ、ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどを
加え、室温〜還流下に反応を行い、目的物質
（）を得ることができる。 反応工程 Ｃ 方法 １ 式（）の化合物にジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、
ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリルなどの溶媒の存在下、氷冷〜室温下
に、ナトリウムヒドリツド、カリウムヒドリツ
ド、カルシウムヒドリツド、ナトリウムアミドな
どを作用後、一般式（）または（）で表わさ
れる化合物を加え、室温〜還流下に反応を行い、
目的物質（）を得ることができる。 方法 ２ 式（）の化合物に、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、エーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ルなどの溶媒の存在下、氷冷〜室温下にナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム
メチラート、カリウムエチラートなどのナトリウ
ムアルコラート、カリウムアルコラートなどを作
用させた後、一般式（）または（）で表わさ
れる化合物を加え、室温〜還流下に反応をおこな
い、目的物質（）を得ることができる。 方法 ３ 式（）の化合物にジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノールなどの溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、苛性カリ、苛性ソーダ、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミノ、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基と一般式
（）または（）で表わされる化合物を加え、
室温〜還流下に反応を行い、目的物質（）を得
ることができる。 次に、本発明によつて提供される化合物を列挙
するが、列挙する化合物は、本発明の範囲を限定
しようとするものでなく、本発明を単に理解する
ことを容易にするために列挙するものである。な
お化合物は遊離の形で記載する。また、本発明化
合物（）は、置換基の種類により１ないし２以
上の不斉炭素を有するため種々の立体異性体、光
学異性体が存在する可能性があるが、本発明にお
いてはそれらのいずれも包含するものである。 ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−ヒドロキシピペリジン）プロピル〕ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２−メチル−1′−〔３−（４−フ
エニルピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２−メチル−1′−〔３−（４−ヒ
ドロキシ−４−フエニルピペリジノ）プロピ
ル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−フルオロ−２−メチル−1′−〔３−（４−
フエニルピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ン ○ ６−フルオロ−1′−〔３−（４−フエニルピペ
リジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔４−
（４−フエニルピペリジノ）ブチル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジプロピル−６−フルオロ−１−
〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕
スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔３−
（４−フエニルピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔３−
（４−ヒドロキシ−４−フエニルピペリジノ）
プロピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダ
ゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，６−ジメチル−1′−〔３−（４−フエニル
ピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−メトキシ−２−メチル−1′−〔３−（４−
フエニルピペリジノ）プコピル〕スピロ〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ン ○ ２，２−ジメチル−６−メトキシ−1′−〔３
−（４−フエニルピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジブチル−1′−〔３−（４−フエニル
ピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジブチル−1′−〔３−（４−ヒドロキ
シ−４−フエニルピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６，８−ジクロロ−２，２−ジメチル−1′−
〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕
スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン ○ ６，８−ジクロロ−1′−〔３−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６，８−ジクロロ−1′−〔４−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）ブチル〕スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６，８−ジクロロ−1′−〔３−（４−フエニル
ピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ８−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔３−
（４−フエニルピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジエチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジエチル−６−フルオロ−1′−〔４
−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブチル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−フルオロ−1′−〔３−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，５−ジオン ○ ６−フルオロ−1′−〔４−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）ブチル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，５−ジオン ○ ６−フルオロ−1′−〔５−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）ペンチル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−1′−〔３−（４−フエニルピペリ
ジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−
イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−メトキシ−1′−〔３−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−メトキシ−1′−〔３
−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−メチル−1′−〔３−
（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−メチル−1′−〔３−
（４−フエニルピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−メチル−1′−〔３−
（２−メトキシピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−メトキシ−1′−〔３
−（４−アセトキシピペリジノ）プロピル〕ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−プロポキシピペリジノ）プロピル〕ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジプロピル−６−フルオロ−1′−
〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕
スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジペンチル−６−フルオロ−1′−
〔４−（４−ヒドロシキピペリジノ）ブチル〕ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−メトシキピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−フルオロ−1′−〔３−（４−メトシキピペ
リジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔３−
（４−ヒドロシキピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔３−
（４−エトキシピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔４−
（４−ヒドロシキピペリジノ）ブチル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−ブロム−２，2′−ジメチル−1′−〔３−
（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−ブロム−1′−〔３−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−ブロム−２，２−ジメチル−1′−〔２−
（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−ブロム−２，２−ジエチル−1′−〔４−
（４−ヒドロシキピペリジノ）ブチル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−７−メトキシ−８−メチ
ル−1′−〔３−（４−ヒドロシキピペリジノ）プ
ロピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−2′，5′−ジオン ○ ７−メトキシ−８−メチル−1′−〔３−（４−
ヒドロキシ−４−フエニルピペリジノ）プロピ
ル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−1′−〔３−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジヘキシル−６−フルオロ−1′−
〔３−（４−アセトキシピペリジノ）プロピル〕
スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−ヒドロキシ−４−フエニルピペリジノ）
プロピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダ
ゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−アセトキシ−４−フエニルピペリジノ）
プロピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダ
ゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ８−クロロ−1′−〔３−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ８−クロロ−1′−〔３−（４−アセトキシピペ
リジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−｛３
−〔４−（２−クロロベンジルオキシ）ピペリジ
ノ〕プロピル｝スピロ〔クロマン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−｛３
−〔４−（４−クロロベンジルオキシ）ピペリジ
ノ〕プロピル｝スピロ〔クロマン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔２
−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔２
−（４−アセトキシピペリジノ）エチル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−1′−〔４−（４−アセトキシピペ
リジノ）ブチル〕スピロ〔クロマン−４，4′−
イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジエチル−1′−〔３−
（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジエチル−1′−〔３−
（４−フエニルピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジエチル−1′−〔２−
（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔４
−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブチル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔４
−（４−アセトキシピペリジノ）ブチル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔４
−（４−フエニルピペリジノ）ブチル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−オキソピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジブチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−オキソピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−アセトキシピペロジノ）プロピル〕ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン ○ 1′−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−2′，5′−ジオン ○ 1′−〔３−（４−ヒドロキシ−４−フエニルピ
ペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（３
−ピペリジノプロピル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ シクロヘキサン〈スピロ−２〉−６−クロロ
−1′−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−2′，5′−ジオン ○ シクロペンタン〈スピロ−２〉−６−フルオ
ロ−1′−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プ
ロピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−フエニルピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（４−エチレンジオキシピペリジノ）プロピ
ル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（３−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔６
−（４−ヒドロキシピペリジノ）ヘキシル〕ス
ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔４−
（４−アセトキシピペリジノ）ブチル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔５−
（４−ヒドロキシピペリジノ）ペンチル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔６−
〔４−ヒドロキシピペリジノ）ヘキシル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジメチル−1′−〔７−
（４−ヒドロキシピペリジノ）ペンチル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジブチル−1′−〔３−
（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ シクロヘキサン〈スピロ−２〉−６−メトキ
シ−1′−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プ
ロピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２−メチル−1′−（２−ジメチ
ルアミノエチル）スピロ〔クロマン−４，4′−
イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２−メチル−1′−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−フルオロ−２−メチル−1′−（２−ジメ
チルアミノエチル）スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２−メチル−1′−（２−ジエチ
ルアミノエチル）スピロ〔クロマン−４，4′−
イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−クロロ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２−エチル−６−クロロ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）スピロ〔クロマン−４，4′イミ
ダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ シクロヘキサン〈スピロ−２〉−６−クロロ
−1′−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−ブロモ−1′−（３−
ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ シクロペンタン〈スピロ−２〉−６−クロロ
−1′−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−８−ニト
ロ−1′−（３−ジメチルアミノプロピル）スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（３
−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−フルオロ−２−メチル−1′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（２
−ジエチルアミノエチル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（２
−ジイソプロピルアミノエチル）スピロ〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（３
−ジエチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，2′−ジメチル−６−フルオロ−1′−（３
−ｎ−プロピルアミノプロピル）スピロ〔クロ
マン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ン ○ ２，２−ジメチル−1′−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）スピロ〔クロマン−４，4′−イミ
ダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２，２−ジ−ｎ−プロピル−
1′−（３−ジメチルアミノブチル）スピロ〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジ
オン ○ ２，２−ジメチル−６−クロロ−1′−（３−
ジメチルアミノブチル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−クロロ−1′−（３−
ジメチルアミノペンチル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−クロロ−1′−（３−
ジメチルアミノヘキシル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−クロロ−1′−（３−
ジメチルアミノヘプチル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−２−メチル−1′−（３−ジメチ
ルアミノヘキシル）スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（３
−ジメチルアミノヘキシル）スピロ〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（３
−ジメチルアミノブチル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（３
−モリホリノプロピル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３
−（３−ヒドロキシアミノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−｛３
−〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕プ
ロビル｝スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−2′，5′−ジオン ○ ６−クロロ−1′−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−2′，5′−ジオン ○ ８−クロロ−1′−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリ
ジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（３
−ジメチルアミノエチル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ １−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−｛３
−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル
メチルアミノ〕プロピル｝スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−｛３
−〔４−（２−メトキシフエニル）ピペラジノ〕
プロピル｝スピロ〔クロマン−４，4′−イミダ
ゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−ブロモ−1′−（３−
ジメチルアミノヘキシル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−ブロモ−1′−（３−
ジメチルアミノブチル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−メチル−1′−（３−
ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−メトキシ−1′−（３
−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジメチル−６−ニトロ−1′−（３−
ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ｎ−ブチル−６−クロロ−1′−（３
−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン
−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ○ ２，２−ジ−ｎ−ヘキシル−６−クロロ−
1′−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン ○ ６−クロロ−２−ｎ−ヘキシル−1′−（３−
ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−
４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン 本発明化合物（）およびその塩は文献未載の
新規化合物で、優れた抗不整脈活性を有し、かつ
低毒性なので、種々のタイプの不整脈を治療する
抗不整脈剤として有用である。 本発明化合物は、（）に示した如き化学構造
式を有しており、従来の抗不整脈剤とは構造が著
しく異なり、構造的にもユニークなものである。 本発明化合物は、心抑制作用を有しないという
特性を有しており、抗不整脈剤としては極めて好
ましいものである。 更に、本発明化合物の抗不整脈活性は、持続的
であり、かつ毒性が低く安全域が広いもので、抗
不整脈剤としては極めて好ましいものである。 以下に、本発明化合物の有用性を具体的に示す
ために薬理試験の結果を示す。 実施例 (1) クロロホルム不整脈（マウス） 次の方法により、マウスを用いて実験的な心室
性不整脈を惹起した。 マウスを、クロロホルムガスの充満した容器の
中にマウスを入れる方法で、呼吸停止後に心電図
で記録して心室性の拍動数を数え、頻拍の程度を
軽減する効果で、被験化合物の抗不整脈活性を評
価した。それぞれの被験化合物について公比２倍
の多段階の試験用量を設定して致死量、中毒量、
最小有効量を求めた。被験化合物を経口投与と、
静注の２投薬ルートで試験して相対的な経口での
有効性を推定し、また被験化合物の投与からマウ
スをクロロホルム処置するまでの時間間隔を変え
た時の薬効の変化から作用の持続性を推定した。 次の表１に、被験化合物をクロロホルム処置の
１時間前に経口投与した時の抗不整脈有効量と致
死量についての実験結果を示す。なお標準比較約
剤としてキニジン、デイソピラマイドおよびフエ
ニトインを選択した。

【表】

【表】 表１で明らかな如く、本発明化合物は比較薬剤
よりも強力な抗不整脈活性を持ち、更により広い
安全域（致死量と有効量の比）を示した。 なお、これらの被験化合物の作用は、経口投与
後３時間あるいは６時間持続するものであつた。 (2) アコニチンによる不整脈（マウス） マウスにアコニチンの中毒量を投与した時に起
こる心室性の期外収縮を対象とした。アコニチン
0.1mg／Kgを腹腔内注射すると、20分以内に心室
性頻脈が起こるが、被験化合物を(1)の場合と同様
に用量を設定して経口投与し、任意の時間を置い
た後、アコニチンを注射して不整脈の発生の有
無、心室性期外収縮の数を心電図から読みとり、
抗不整脈活性を測定した。アコニチン0.1mg／Kg
の腹腔内注射の１時間前に被験化合物および比較
標準薬剤（キニジンおよびデイソピラマイド）を
経口投与しておこなつた実験結果を表２に示す。

【表】

【表】 表２に示した有効量は、アコニチンによる心室
性頻脈を正常な洞調律と心室性拍動の割合がほぼ
１対１にする用量であるが、一連の被験化合物の
多くが、キニジンやデイソピラミドよりも少量で
有効であつた。 また表に記した有効量よりも高い用量でアルコ
ニチンによる心室性の不整脈を完全な洞調律に正
常化させ、経口投与６時間後にも作用の持続がみ
られた。 (3) 急性毒性（ラツト） 本発明の代表化合物である６−クロロ−２，２
−ジメチル−1′−〔３−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミ
ダゾリジン〕−2′，5′−ジオン（化合物１）およ
び２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３−
（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−
ジオン（化合物２）について、ラツトを用いて
（経口投与）、急性毒性試験をおこなつた。その結
果を表３に示す。

【表】 上述した実施例により本発明化合物は、優れた
持続的な抗不整脈活性を有し、かつ、毒性を低く
安全域が広く、抗不整脈剤としては、極めて好ま
しいものであることが確認された。 本発明化合物の抗不整脈作用の機序について
は、モルモツトや豚の摘出心筋の静止電位や活動
電位に対する影響を微小電極法を用いて試験し
た。その結果、本発明化合物は、静止電位には、
全く影響しないが、活動電位の立ち上がり速度を
減衰させた。特に電気刺激の高い条件において、
活動電位抑制作用が強くみられた。この性質は、
クラス２の不整脈剤（キニジンやデイソピラミド
など）と共通するものであり、本発明化合物の作
用機序および適応症（上室性および心室性不整
脈）は他のクラス２不整脈剤と共通することを示
唆するものである。 本発明化合物の薬理学的特徴の一つは心筋収縮
力に対する抑制が少ないことであり、抗不整脈剤
として極めて好ましいものである。すなわち、キ
ニジンやデイソピラミドは抗不整脈効果の発現す
る用量の数倍高い用量で心筋の収縮力を減弱させ
るが、本発明化合物の場合は、抗不整脈作用の有
効量の10倍でも心筋の収縮力に影響しなかつた。 本発明化合物を抗不整脈剤として用いる場合
は、例えば心室性不整脈、心房性（上室性）不整
脈など種々のタイプの不整脈の治療・予防に有効
である。 本発明化合物を、抗不整脈剤として使用する場
合は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮
下、静脈内等）により投与される。投与量は、疾
患の相違、症状の程度、年令などにより異なり、
特に限定されないが、通常成人１日あたり約１〜
1000mg、好ましくは約100〜300mgを１日１〜３回
投与とする。 本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の
技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、坐薬等の剤型とする。 すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。 賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロー
スなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルア
ルコール、ポリビニールエーテル、エチルセルロ
ース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガ
ント、ゼラチン、シエラツク、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポ
リビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては例え
ば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、
滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加す
ることが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、
竜脳、柱皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆
粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーテイングすることはもちろんさしつかえな
い。 注射剤を調製する場合には、主薬に必要により
PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保存剤
などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内
用注射剤とする。 次に本発明の代表的な実施例を以下に揚げる
が、本発明がこれらのみに限定されることがない
ことはいうまでもない。 実施例 １ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔３−
（４−ヒドロキシピペリジノ）−プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン (1) ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−（３
−ブロムプロピル）スピロ〔クロマン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン ２，２−ジメチル−６−フルオロ−スピロ〔ク
ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
ン6.6g（25mM）と１，３−ジブロムプロパン10.1
ｇ（50mM）のジメチルホルムアミド70ml溶液に
温度15−30℃でナトリウムヒドリツド（60％鉱物
油懸濁）1.0g（25mM）を加え、室温で５時間攪
拌。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽
出、酢酸エチル層は水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥。溶媒を減圧下に留去し、残留物12.7gをシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒：ジクロロメ
タン：エタノール）にて精製し、標題の化合物
6.95g（収率72.2％）を得た。 ○ 融点：190−192℃ ○ 元素分析値：C₁₆H₁₈BrFN₂O₃として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 49.87 4.71 7.27 分析値(%) 49.63 4.59 7.15 ○ NMR（CDCl₃δ）：1.32（3H，ｓ）、1.50（3H，
ｓ）、2.02（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、2.24（2H，ｑ，
Ｊ＝８Hz）、2.60（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz）、3.40
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、3.74（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）、6.36（1H，ｓ）、6.45〜7.10（3H，ｍ） (2) ２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′〔３−
（４−ヒドロキシピペリジノ）−プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン 実施例(1)で得たブロム体6.0g（15.6mM）、４−
ヒドロキシピペリジノ3.15ｇ（31.2mM）、炭酸カ
リウム4.31g（31.2mM）および少量のヨウ化カリ
ウムのジメチルホルムアミド70ml溶液を80℃で５
時間反応。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽
出、酢酸エチル層は水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥。溶媒を減圧下に留去し、エタノール−酢酸
エチルより再結晶し、標題の化合物5.85g（92.6
％）を得る。更に常法により塩酸塩とした。 ○ 融点：211−213℃（フリー体） 195−197℃（塩酸塩） ○ 元素分析値：C₂₁H₂₈FN₃O₄として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 62.20 6.96 10.36 分析値(%) 61.92 7.01 10.25 ○ NMR（CDOD）δ：1.32（3H，ｓ）、1.52
（3H，ｓ）、1.60〜3.00（14H，ｍ）、3.62（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz）、3.45〜3.80（1H，ｍ）、6.50〜
7.10（3H，ｍ） 実施例 ２ ８−クロロ−1′（３−ジメチルアミノプロピル）
スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン ８−クロロ−スピロ〔クロマン−４，4′−イミ
ダゾリジン〕−2′，5′−ジオン1.52ｇ（6mM）の
ジメチルホルムアミド30ml溶液に、温度５℃でナ
トリウムヒドリツド（60％鉱物油懸濁）240mg
（6mM）を加え、10分間攪拌。ついで、３−ジメ
チルアミノプロピルクロライド802mg（6.6mM）
のジメチルホルムアミド３ml溶液を室温、10分間
で滴下後、80〜90℃で５時間反応。反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出。酢酸エチル層は水洗
後、硫酸マグネシウム乾燥。溶媒を減圧下に留去
後、残留物2.65gをシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒：ジクロロメタン−エタノール）にて
精製し、標題の化合物1.60g（収率79.0％）を得
る。更に常法により塩酸塩とした。 ○ 融点：158−159℃（Free体） 202−204℃（HCl塩） ○ 元素分析：C₁₆H₂₀ClN₃O₃Ｃ Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 56.89 5.97 12.44 分析値(%) 56.84 5.93 12.39 ○ NMR（CDCl₃）δ：1.60〜1.96（2H，ｍ）、
2.14（6H，ｓ）、2.00〜2.44（4H，ｍ）、３，58
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、4.18〜4.44（1H，ｍ）
4.64〜4.98（1H，ｍ）、6.16（1H，ｓ）、6.60〜
7.02（2H，ｍ）、7.16〜7.36（1H，ｍ） 実施例 ３〜77 (1) 実施例１の(1)の方法に準じて次の表４および
表５に示す中間体を得た。 (2) 次に実施例１の(2)または実施例２に記載した
方法に準じて次の表６、表７および表８に示す
目的化合物を得た。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 次に本発明を実施する際の製剤例の具体例の一
例を製剤例１および２で述べる。なお、主薬と
は、２，２−ジメチル−６−フルオロ−1′−〔４
−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブチル〕スピロ
〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕2′，5′−ジ
オン・塩酸塩を意味する。 製剤例 １ 錠剤 主 薬 10.0部 乳 糖 53.5 微結晶セルロース 18.0 コーンスターチ 18.0 ステアリン酸カルシウム 0.5 常法にしたがつて、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して、１錠100mgの錠剤とする。 製剤例 ２ カプセル剤 主 薬 10.0部 乳 糖 70.0 トウモロコシデンプン 20.0 上記の処方により常法にしたがつて１個100mg
のカプセル剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ｛式中X¹，X¹は同一または相異なる水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ニトロ基を意味する。 R¹，R²は同一または相異なる水素原子または
   低級アルキル基を意味するか、またはR¹とR²は
   それらの結合している炭素原子と一緒になつて
   C_5-6のシクロアルキル基を意味し、Ｚは式
   【式】（式中R³，R⁴は同一または相異な る水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキ
   ル基、若しくは置換あるいは無置換のアラールキ
   ル基を意味するか、またはR³とR⁴はそれらの結
   合している窒素原子と一緒になつてピペラジノ基
   またはモルホリノ基を形成していてもよい）で示
   される基、式【式】〔式中R⁵および R⁶は同一または相異なる水素原子、フエニル基、
   式−OR⁷（式中R⁷は水素原子、アシル基、低級ア
   ルキル基、置換若しくは無置換のアラールキル
   基）で示される基、または、R⁵およびR⁶が結合
   している炭素原子と一緒になつて酸素原子を２個
   含有する４または５の環式基を示すか、あるい
   は、R⁵とR⁶は一緒になつて式＝０で示される基
   を意味する〕で示される基を意味し、ｎは２〜７
   の整数を意味する｝ で示されるヒダントイン誘導体および薬学的に許
   容できるその酸付加塩。 ２ Ｚが式【式】（式中R³およびR⁴は前 記の意味を有する）で表わされる基である特許請
   求の範囲第１項記載のヒダントイン誘導体および
   薬学的に許容できるその酸付加塩。 ３ Ｚが式【式】（R⁵およびR⁶は前 記の意味を有する）で表わされる基である特許請
   求の範囲第１項記載のヒダントイン誘導体および
   薬学的に許容できる酸付加塩。 ４ Ｚが式【式】で表わされる基で ある特許請求の範囲第１項記載のヒダントイン誘
   導体および薬学的に許容できる酸付加塩。 ５ X¹がハロゲン原子、X²が水素原子、Ｚが式
   【式】で示される基を意味し、ｎが ２から７の整数を意味する、特許請求の範囲第１
   項記載のヒダントイン誘導体又は薬学的に許容で
   きる酸付加塩。 ６ X¹が塩素原子、X²が水素原子、Ｚが式
   【式】で示される基を意味し、ｎが ２から７の整数を示す特許請求の範囲第１項記載
   のヒダントイン誘導体又は薬学的に許容できる酸
   付加塩。 ７ X¹＝６−Clであり、X²が水素原子で表わさ
   れ、Ｚが式【式】で示される基で表 わされ、ｎが２から７の整数を意味する特許請求
   の範囲第１項記載のヒダントイン誘導体又は薬学
   的に許容できる酸付加塩。 ８ X¹＝６−Ｆであり、X²が水素原子で表わさ
   れ、Ｚが式【式】で示される基で表 わされ、ｎが２から７の整数を意味する特許請求
   の範囲第１項記載のヒダントイン誘導体又は薬学
   的に許容できる酸付加塩。 ９ X¹＝６−Brであり、X²が水素原子で表わさ
   れ、Ｚが式【式】で示される基で表 わされ、ｎが２から７の整数を意味する特許請求
   の範囲第１項記載のヒダントイン誘導体又は薬学
   的に許容できる酸付加塩。 １０ X¹＝６−ハロゲンであり、X²が水素原子
   で表わされ、Ｚが式【式】で示され る基で表わされ、ｎが３である特許請求の範囲第
   １項記載のヒダントイン誘導体又は薬学的に許容
   できる塩。 １１ 化合物が、２，２−ジメチル−６−フルオ
   ロ−1′−（２−ジエチルアミノエチル）スピロ
   〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−
   ジオン又はその酸付加塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １２ 化合物が、２，２−ジメチル−６−フルオ
   ロ−1′−（２−ジイソプロピルアミノエチル）ス
   ピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
   5′−ジオン又はその酸付加塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １３ 化合物が２，２−ジメチル−６−フルオロ
   −1′−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピ
   ル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
   ン〕−2′，5′−ジオン又はその酸付加塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ 化合物が６−クロロ−２，２−ジメチル−
   1′−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピ
   ル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
   ン〕−2′，5′−ジオン又はその酸付加塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ 化合物が２，２−ジメチル−６−フルオロ
   −1′−（３−ジメチルアミノエチル）スピロ〔ク
   ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
   ン又はその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １６ 化合物が６−クロロ−２，２−ジメチル−
   1′−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔ク
   ロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオ
   ン又はその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １７ 化合物が、６−クロロ−２−メチル−1′−
   （３−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマ
   ン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン又
   はその酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １８ 化合物が６，８−ジクロロ−２，２−ジメ
   チル−1′−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プ
   ロピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリ
   ジン〕−2′，5′−ジオン又はその酸付加塩である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ 化合物が６−クロロ−２，２−ジメチル−
   1′−〔３−（４−フエニルピペリジノ）プロピル〕
   スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジン〕−
   2′，5′−ジオン又はその酸付加塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２０ 化合物が２，２−ジエチル−６−フルオロ
   −1′−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピ
   ル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
   ン〕−2′，5′−ジオン又はその酸付加塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ 化合物が、２，２−ジメチル−６−フルオ
   ロ−1′−〔３−（４−アセトキシピペリジノ）プロ
   ピル〕スピロ〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
   ン〕−2′，5′−ジオン又はその酸付加塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ 酸付加塩が塩酸塩である、特許請求の範囲
   第１１項から第２１項記載の化合物の塩。 ２３ 一般式 （式中、X¹，X²は同一または相異なる水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ニトロ基を意味する。R¹，R²は同一ま
   たは相異なる水素原子または低級アルキル基を意
   味するか、またはR¹とR²はそれらの結合してい
   る炭素原子と一緒になつてC_5-6のシクロアルキル
   基を形成する。ｎは２〜７の整数を意味する。ま
   たＹはハロゲン原子を意味する） で表される化合物に 一般式【式】 （式中R³，R⁴は同一または相異なる水素原子、
   低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、若しく
   は置換あるいは無置換のアラールキル基を意味す
   るか、またはR³とR⁴はそれらの結合している窒
   素原子と一緒になつてピペラジノ基またはモルホ
   リノ基を形成していてもよい）で表わされる化合
   物、 一般式【式】 〔式中R⁵およびR⁶は同一または相異なる水素
   原子、フエニル基、式−OR⁷（式中R⁷は水素原
   子、アシル基、低級アルキル基、置換若しくは無
   置換のアラールキル基）で示される基、または
   R⁵およびR⁶が結合している炭素原子と一緒にな
   つて酸素原子を２個含有する４または５の環式基
   を示すか、あるいは、R⁵とR⁶は一緒になつて式
   ＝０で示される基を意味する〕で表わされる化合
   物 を反応させ、必要により造塩反応を行うことを特
   徴とする一般式 〔式中、X¹，X²，R¹，R²、およびｎは前記の
   意味を有する。Ｚは、 一般式【式】（式中R³およびR⁴は前記 の意味を有する）で表わされる基、 一般式【式】（式中R⁵およびR⁶は 前記の意味を有する）で表わされる基を意味す
   る〕 で表わされるヒダントイン誘導体またはその薬学
   的に許容できる塩の製造方法。 ２４ 一般式 （式中X¹，X²は同一または相異なる水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ニトロ基を意味する。 R¹，R²は同一または相異なる水素原子または
   低級アルキル基を意味するか、またはR¹とR²は
   それらの結合している炭素原子と一緒になつて
   C_5-6のシクロアルキル基を形成する） で表わされる化合物に、 一般式Ｘ−（CH₂）_o−Ｙ（式中ＸおよびＹは同一
   または相異なるハロゲン原子を意味し、ｎは２〜
   ７の整数を意味する）で表わされる化合物を反応
   させて、 一般式 （式中X¹，X²，R¹，R²，ｎ、およびＹは前記
   の意味を有する） で表わされる化合物を得、次いで該化合物に 一般式【式】 （式中R³，R⁴は同一または相異なる水素原子、
   低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、若しく
   は置換あるいは無置換のアラールキル基を意味す
   るか、またはR³とR⁴はそれらの結合している窒
   素原子と一緒になつてピペラジノ基またはモルホ
   リノ基を形成していてもよい）で表わされる化合
   物、 一般式【式】 〔式中R⁵およびR⁶は同一または相異なる水素
   原子、フエニル基、式−OR⁷（式中R⁷は水素原
   子、アシル基、低級アルキル基、置換若しくは無
   置換のアラールキル基）で示される基、または、
   R⁵およびR⁶が結合している炭素原子と一緒にな
   つて酸素原子を２個含有する４または５の環式基
   を示すか、あるいは、R⁵とR⁶は一緒になつて式
   ＝０で示される基を意味する〕 で表わされる化合物を反応させ、必要により更に
   造塩反応を行うことを特徴とする 一般式 〔式中X¹，X²，R¹，R²およびｎは前記の意味
   を有する。 Ｚは、一般式【式】（式中R³およびR⁴ は前記の意味を有する）で表わされる基、 一般式【式】（式中R⁵およびR⁶は 前記の意味を有する）で表わされる基を意味す
   る〕 で表わされるヒダントイン誘導体またはその薬学
   的に許容できる塩の製造方法。 ２５ 一般式 （式中X¹，X²は同一または相異なる水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ニトロ基を意味する。 R¹，R²は同一または相異なる水素原子または
   低級アルキル基を意味するか、またはR¹とR²は
   それらの結合している炭素原子と一緒になつて
   C_5-6のシクロアルキル基を形成する） で表わされる化合物に、 一般式【式】（式中Ｘはハロ ゲン原子を意味し、ｎは２〜７の整数を意味す
   る。 R³，R⁴は同一または相異なる水素原子、低級
   アルキル基、ヒドロキシアルキル基、若しくは置
   換あるいは無置換のアラールキル基を意味する
   か、またはR³とR⁴はそれらの結合している窒素
   原子と一緒になつてピペラジノ基またはモルホリ
   ノ基を形成していてもよい）で表わされる化合
   物、 一般式【式】 〔式中Ｘはハロゲン原子、ｎは２〜７の整数を
   意味し、R⁵およびR⁶は同一または相異なる水素
   原子、フエニル基、式−OR⁷（式中R⁷は水素原
   子、アシル基、低級アルキル基、置換若しくは無
   置換のアラールキル基）で示される基、または、
   R⁵およびR⁶が結合している炭素原子と一緒にな
   つて酸素原子を２個含有する４または５の環式基
   を示すか、あるいは、R⁵とR⁶は一緒になつて式
   ＝０で示される基を意味する〕 で表わされる化合物で表わされる化合物と反応さ
   せ、必要により更に造塩反応を行うことを特徴と
   する 一般式 〔式中、X¹，X²，R¹，R²およびｎは前記の意
   味を有する。 Ｚは一般式【式】（式中R³およびR⁴は 前記の意味を有する）で表わされる基、 一般式【式】（式中R⁵およびR⁶は 前記の意味を有する）で表わされる基を意味す
   る〕 で表わされるヒダントイン誘導体またはその薬学
   的に許容できる塩の製造方法。 ２６ 一般式 ｛式中X¹，X²は同一または相異なる水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ニトロ基を意味する。 R¹，R²は同一または相異なる水素原子または
   低級アルキル基を意味するか、またはR¹とR²は
   それらの結合している炭素原子と一緒になつて
   C_5-6のシクロアルキル基を意味し、Ｚは式
   【式】（式中R³，R⁴は同一または相異な る水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキ
   ル基、若しくは置換あるいは無置換のアラールキ
   ル基を意味するか、またはR³とR⁴はそれらの結
   合している窒素原子と一緒になつてピペラジノ基
   またはモルホリノ基を形成していてもよい）で示
   される基 式【式】（式中R⁵およびR⁶は同一 または相異なる水素原子、フエニル基、式−OR⁷
   （式中R⁷は水素原子、アシル基、低級アルキル
   基、置換若しくは無置換のアラールキル基）で示
   される基、または、R⁵およびR⁶が結合している
   炭素原子と一緒になつて酸素原子を２個含有する
   ４または５の環式基を示すか、あるいは、R⁵と
   R⁶は一緒になつて式＝０で示される基を意味す
   る〕で示される基を意味し、ｎは２〜７の整数を
   意味する｝ で示されるヒダントイン誘導体またはその薬学的
   に許容できるその酸付加塩を有効成分とする抗不
   整脈剤。 ２７ 特許請求の範囲第１１項から第２２項記載
   の化合物又はその薬学的に許容できる酸付加塩を
   有効成分とする抗不整脈剤。