FI83873C - Foerfarande foer framstaellning av hydantoinderivat foer anvaendning som laekemedel. - Google Patents

Description

83873

MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTETTÄVIEN HYDANTOIINI-JOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI

Kyseessä oleva keksintö koskee hydantoiini-johdannaisia, joilla on erinomaisia lääkinnällisiä vaikutuksia. Keksintö koskee lähemmin hydantoiini-johdannaisia, joilla on seuraava yleinen kaava, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja:

OC- N-(CH0 )— Z

I 1 2 n

V1 HN CO

jossa kaavassa Xirlla ja X2:lla voi olla sama tai eri merkitys ja jossa kumpikin merkitsee vetyatomia, halogeeniatomia, alempaa alkyyli-ryhmää, alempaa alkoksi-ryhmää, trifluorimetyy!iä, trifluorietoksia tai nitro-ryhmää, tai Xl ja yhdessä muodostavat alkyleenidioksi-ryhmän (-0-R-0-), joka on yhdistettu renkaassa sijaitseviin viereisiin hliliatomeihin;R1:11a tai R2:lla voi olla sama tai eri merkitys, ja ne kumpikin merkitsevät vetyatomia tai alempaa alkyyli-ryhmää, tai R1 ja R2 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, muodostavat C5- tai C6-syklo-alkyyli-ryhmän; Z merkitsee (a) seuraavan kaavan mukaista ryhmää: XR4 jossa kaavassa Railia ja R^rllä voi olla sama tai eri merkitys, ja jossa kumpikin merkitsee vetyatomia, alempaa alkyyli-ryhmää, hydroksialkyyli-ryhmää tai substituoitua tai substituoimatonta aralkyyli-ryhmää, tai r3 ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, muodostavat C^-tai C5~tyydyttyneen heterosykl lsen ryhmän, joka edelleen voi sisältää happiatomin tai typpiatomin ja jonka typpiatomissa 2 83873 saattaa olla substituentti, kuten esimerkiksi Ci - e-alempi alkyy-li ja aryyliryhmä, (b) seuraavan kaavan mukaista ryhmää: -<x5 R6 jossa kaavassa Rs ja R6 voivat merkitä samaa tai eri ryhmää ja kumpikin merkitsee vetyatomia, fenyyliryhmää tai seuraavan kaavan mukaista ryhmää: -OR7 (R7 on vetyatomi, asyyliryhmä, alempi alkyyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton aralkyyliryh-mä) tai R5 ja R6 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, muodostavat nelijäsenisen tai viisijäsenisen syklisen ryhmän, joka sisältää kaksi happiatomia, tai R5 ja R6 yhdessä muodostavat seuraavan kaavan mukaisen ryhmän: =0, tai Z merkitsee (c) seuraavan kaavan mukaista ryhmää: <?

OH

ja n merkitsee kokonaislukua 2-7; hydantoiinijohdannaisten valmistusmenetelmiä; näitä aktiivisena aineosana sisältäviä rytmihäiriölääkkeitä.

Keksinnönmukaisten yhdisteiden tunnusomaiset piirteet on täsmällisesti esitetty vaatimuksessa 1. Ne ovat käyttökelpoisia eri-tyyppisten rytmihäiriöiden hoidossa, koska niillä on erinomainen antiarytminen vaikutus ja ne ovat vain vähän toksisia. Antiaryt-minen vaikutus on pitkäkestoinen ja yhdisteillä on laaja turval-lisuusmarginaali. Lisäksi, koska yhdisteillä ei ole sydäntä inhiboivaa vaikutusta, on niitä edullista käyttää rytmihäiriölääkkeinä .

Tunnettuihin rytmihäiriölääkkeisiin (kinidiini, disopyramidi ja fenytoiini) verrattuna on keksinnön yhdisteen vaikutus taulukon 1 tulosten perusteella selvästi tehokkaampi ja turvallisuusmar-ginaali suurempi. SE-patentissa 454 778 samankaltaisia hydanto-5.inijohdannaisia esitetään käytettäväksi diabeteksen komplikaatioiden hoidossa.

Kyseessä olevassa patentissa käytettyjen termien määritelmät kuvataan seuraavasti: I; 3 83873

Termi "alempi" tarkoittaa ryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ellei toisin mainita.

Termiin "alempi alkyyli-ryhmä" χ1;η, X2:n, R^:n R2:n, R3:n, R^:n ja R?:n määritelmissä sisältyy suoraketjuisla ja haaroittuneita aikyyli-ryhmiä, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyll-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, pentyyli-, isopentyyli- Ja heksyyli-ryhmiä. Niiden joukossa alkyyli-ryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, ovat edullisia ja ne, joissa on 1-3 hiiliatomia, ovat erityisen edullisia.

Termiin "halogeenlatomi" X^:n ja X2:n määritelmässä sisältyvät esimerkiksi fluori-, kloori- ja bromlatomit.

Termiin "alempi alkoksi-ryhmä" χ!;η Ja X2:n määritelmässä sisältyy suoraketjuisia ja haaroittuneita alempia alkoksi-ryhmiä, kuten esimerkiksi metoksi-, etoksi-, propoksi-, lso-propoksi-, butoksi-, isobutoksi-, pentyylioksi-, isopentyyli-oksi- Ja heksyylioksl-ryhmiä. Alkyleenidioksi-ryhmiln, joita Xl ja X2 muodostavat yhdessä bentseeni-renkaassa sijaitsevien, viereisten hiiliatomien kanssa, sisältyy esimerkiksi metyleenidioksi- ja etyleenidioksi-ryhmiä.

Termiin "aralkyyll-ryhmät" R3:n ja R^:n määritelmässä sisältyy esimerkiksi bentsyyli-, fenetyyli- ja 3,4-dimetoksifenetyyli-ryhmiä.

Termiin "C5- tai C6- tyydyttynyt heterosyklinen ryhmä" sisältyvät esimerkiksi morfoliino ja piperatsyyli. Piperatsyyli-ryhmässä voi olla substituentti aryyli-osassa, kuten esimerkiksi aryyli-ryhmä Ja C1-C6 alempi alkyyli-ryhmä.

Kyseessä olevan keksinnönmukaisten hydantoiini-johdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoadditiosulloihin kuuluu niiden suolojen epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi fosforihapon, suolahapon, rikkihapon, bromivedyn ja * 83873 jodivedyn kanssa, sekä orgaanisia happoja, kuten esimerkiksi fumaarihappo-, oksaalihappo, etikkahappo, metaanisulfoni-happo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo-t/ja meripihka-happo.

Seuraavassa esitetään kyseessä olevan keksinnönmukaisten, aiottujen yhdisteiden (I) valmistuksen tyypillisiä esimerkkejä. Nämä menetelmät esitetään seuraavin reaktiokaavioin:

OC — NH N-(CH2) — Y

X^ R2 Vaihe A a (II) \ (III) \ Vaihe C r3 n,»5

\ hn<rA «VJV

\ (V) (VI)

X-(CH2)n-N<\ (VIII) \ »O

2 n XR4 \ Step B N_ί

/—\/^ N. OH

x.(cH2)n-N^_)( (IX) \ J, (VI1)

Rb

Aiottu yhdiste (X) (I>

OH

jossa kaaviossa X ja Y merkitsevät halogeenlatomia, kuten esimerkiksi klooria tai bromia ja X^rllä, X2:lla, R^-illä, R2:lla, Reillä, Ritilä ja n:llä on samat merkitykset kuin yllä on esitetty.

Il

Nimittäin, yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoi ylei sen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, Jotta saadaan > r 5 83873 yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste (vaihe A), ja sitten kaavan (III) mukainen yhdiste reagoi yleisen kaavan (V), (VI) tai (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, jotta saadaan kaavan (I) mukainen aiottu yhdiste (vaihe B).

Eräässä toisessa menetelmässä yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoi yleisen kaavan (VIII), (IX) tai (X) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan (I) mukaisen, aiotun yhdisteen muodostamiseksi (vaihe C).

Seuraavassa kuvataan vastaavia reaktiovaihelta.

Reaktlovalhe A:

Menetelmä 1:

Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoi natriumhydridin, kaliumhydridin, kalsiumhydridin tai natriumamidin kanssa jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyyllsulfoksidissa, dioksaanissa, dletyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai asetonitriilis-sä, samalla Jäähdytetään jään avulla tai suoritetaan reaktio huoneenlämpötilassa ja reaktiotuote reagoi yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, jotta saadaan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste.

Menetelmä 2:

Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoi natrium- tai kallumalkoholaatin, kuten esimerkiksi natrlummetylaatin, natriumetylaatin, kaliummetylaatin tai kaiiumetylaatin kanssa jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, butanolissa, 6 83873 dimetyyliformamidissa, dlmetyyliasetamidissa, dietyylieetterissä, dioksaanlssa, tetrahydrofuraanissa tai asetonitrii-lissä, Jäähdytetään samalla jäiden avulla tai'huoneen] ämpö-tilassa ja reaktiotuote reagoi yhdisteen (IV) kanssa yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Menetelmä 3:

Jotakin seuraavaa yhdistettä, kuten esimerkiksi natriumkarbonaattia, kaliumhydroksidia, natriumhydroksidia, trietyyll-amiinla, diisopropyylletyyllamiinia, dimetyyliaminopyridil-niä tai pyridiiniä, lisätään yleisen kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen Jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisul-foksldissa, dietyylieetterissä, dioksaanlssa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriillssä, asetonissa, metyylietyyliketo-nissa, metanolissa, etanolissa, isopropanolissa tai butano-lissa. Syntynyt yhdiste reagoi yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa huoneenlämpötilassa tai palautusjäähdytyksen avulla yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi .

Reaktlovalhe B:

Menetelmä 1:

Yleisen kaavan (V), (VI) tai (VII) mukainen yhdiste lisätään yleisen kaavan (III) mukaiseen yhdisteeseen jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, dietyylieetterissä, dioksaanlssa, tetrahydrofuraanissa tai asetonitriillssä. Sitten siihen lisätään jotain seuraavaa yhdistettä, kuten esimerkiksi natriumhydridlä, kallumhydridlä, kalslumhydridiä tai natriumamidia, ja reaktion annetaan tapahtua samalla jäähdyttäen jäiden avulla tai palautusjäähdytystä käyttäen, jotta saadaan kaavan (I) mukainen aiottu yhdiste.

li 7 83873

Menetelmä 2:

Yleisen kaavan (V), (VI) tai (VII) mukaista yhdistettä lisätään yleiseen kaavan (III) mukaiseen yhdisteep,een jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, iso-propanolissa, butanolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyli-asetamidissa, dietyylieetterissä, dioksaanissa, dimetyyli-sulfoksldissa, tetrahydrofuraanissa tai asetonitrlilissä. Sitten siihen lisätään natrium- tai kaliumalkohololaattia, kuten esimerkiksi natrlummetylaattia, natriumetylaattia, kaliummetylaattia tai ka]iumetylaattia ja reaktio suoritetaan joko jäähdyttämällä jäiden avulla tai palautusjäähdyt-täen, jotta saadaan kaavan (I) mukainen aiottu yhdiste.

Menetelmä 3:

Yleisen kaavan (V), (VI) tai (VII) mukaista yhdistettä lisätään yleisen kaavan (III) mukaiseen yhdisteeseen jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi kloroformissa dikloorimetaa-nissa, dlkloorietaanissa, asetonissa, metyylietyyliketonis-sa, metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, butanolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dietyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyylisul-foksidissa. Sitten siihen lisätään Jotain seuraavaa yhdistettä, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, kallumhydroksidia, natriumhydroksidla, trietyyli-amiinia, di-Isopropyylietyyliamlinia, diemtyy]iaminopyri-dliniä tai pyridiiniä, reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa tai palautus jäähdyttäen kaavan (I) mukaisen aiotun yhdisteen saamiseksi:

Reaktlovalhe C:

Menetelmä 1:

Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoi natriumhydridin, kaliumhydridin, kalsiumhydridln tai natriumamidln kanssa Jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, 8 83873 dlmetyyliasetamidlssa, dlmetyylisulfoksidissa, dioksaanissa, dietyylleetterissä, tetrahydrofuraanissa tai asetonitriilis-sä Jäähdyttäen sama.Ua jäiden avul la tai huor!6enl ämpötil ässä. Siihen lisätään yleisen kaavan (VIII), (IX) tai (X) mukaista yhdistettä, ja reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa tai palautusjäähdyttäen kaavan (I) mukaisen aiotun yhdisteen saamiseksi.

Menetelmä 2:

Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoi natrium- tai kaliumalkoholaatin, kuten esimerkiksi natrummetylaatin, nat-riumetylaatln, kaliummetylaatin tai kaliumetylaatin kanssa jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, butanolissa, dimetyyliformamidissa, diemtyyliasetamidissa, dietyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai asetonit rillissä, jäädyttämällä jäiden kanssa tai huoneenlämpötilassa. Reaktiotuotteeseen lisätään yleisen kaavan (VIII), (IX) tai (X) mukaista yhdistettä, ja reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa tai palautus jäähdyttäen kaavan (I) mukaisen aiotun yhdisteen saamiseksi.

Menetelmä 3:

Emästä, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumhydroksidia, natriumhydroksidia, trietyyliamiinia, di-isopropyylietyyliamiinia, pyridiiniä tai dimetyyliaminopyridiiniä sekä yleisen kaavan (VIII), (IX) tai (X) mukaista yhdistettä lisätään yleisen kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyyllasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, dietyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, asetonissa, metyylietyyliketonlssa, metanolissa, etanolissa, isopropanolissa tai butanolissa ja reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa tai palautus jäähdyttäen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

n 9 83873

Alla esitetään esimerkkejä yhdisteistä, Joita kyseessä oleva keksintö antaa käyttöön. Nämä esimerkit eivät rajoita kyseessä olevan keksinnön piiriä, vaan pikemminkin niiden tarkoituksena on helpottaa kyseessä olevaa keksintöä. Yhdisteet on alla luetteloitu niiden vapaissa muodoissa. Kyseessä olevan keksinnön mukaisiin, kaavaa (I) vastaaviin yhdisteisiin kuuluvat niiden kaikki stereoisomeerit sekä optiset isomeerit, joita saattaa muodostua, kun niinä on asymmetrisiä hiiliatomeja (asymmetrinen hiiliatomi), joiden lukumäärä vaihtelee substituentlsta riippuen.

2.2- dimetyyli-6-fluori-1'-[3-(4-hydroksiplperidino) propyylij - spiro - [kromaani-4,^'-imidatsolidiin^ -2',5' -dioni, 6-kloori-2-metyyli-l'-j3-(^-f enyylipiperidino) propyylij -spiro -Jkromaanl-^,4'-imidatsolidiiniJ-2’,5' -dioni, 6-kloori-2-metyyli-l'- [^-(^-hydroksi-^-fenyylipiperidino) propyylij-spiro {kromaani-4, ^-imldatso] idiini] -2*,5’ -dioni, 6-fluori-2-metyyli-l’- [^-(^-fenyylipiperidino) propyylij -spiro [kromaani-4,^-imidatsolidiinij -2',5* -dioni, 6-fluori-l'- j^3-(^-fenyylipiperidino) propyylij spiro [kromaani-4,4'-imidatsolidiini] -2’,5’ -dioni, 6-kloori-2,2-dlmetyyli-l(4-(4-fenyyliplperidino)-butyyli]-spiro [kromaani-^, 4'-imidatsolidiini] -2',5’ -dioni, 2.2- dipropyyli-6-fluorl-1-j3-(4-hydroksipiperidino) propyylij -spiro- [kromaani-4,^1-imidatsolidiini^ -2',5’ -dioni, 6-kloori-2,2-dlmetyyli-l'- [3-(4-fenyylipiperidino) propyylij-spiro - Qkromaani-4, M '-imidatsolidiini] -2',5' -dioni, 10 83873 6-kloori-2,2-dimetyyli-l[3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperl-dino) propyyli] spiro{kromaani-4,4 '-imidatsolidiinlj -2* ,5' -dioni, " 2,6-dimetyyli-l'-[3-(4-fenyylipiperldino) propyyllj splro [kromaani-4, 4 '-imidatsol idllni] -2' ,5’ -dioni, 6-metoksi-2-metyyli-l'- [3-(4-fenyyl ipiperidino) propyyli]--spiro [kromaani-4,4'-imidatsolidiini] -2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-metoksi-l'-(3-(4-fenyylipiperidino) propyyli]-spiro -Qcromaani-4,4 '-imidatsolidiin^ -2' ,5 ' -dioni, 2.2- dibutyyli-l'-[3-(4-fenyylipiperidino) propyyllj spiro [kromaanl-4,4'-imidatsolidling -2*,5' -dioni, 2.2- dibutyyli-l'- [3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperldino) “ propyyl^ spiro -[kromaani-4,4 ' -imidatsolidiinlj -2', 5' -dioni, 6.8- dikloori-2,2-dimetyyli-l'-Q-(4-hydroksipiperidino)— propyyli] spiro [kromaani-4,4 ' - imidatsolidiinlj -2',5' -dioni, 6.8- dikloori-l'-[3-(4-hydroksipiperidino) propyyli] spiro — jkromaani-4,4’-imidatsolidiin{]-2T,5’ -dioni, 6.8- dikloori-l'-[4-(4-hydroksipiperidino) butyyli] spiro [kromaani-4,4'-imidatsolidling-2',5* -dioni, 6.8- dikloori-l'- [3-(4-fenyylipiperldino) propyyli]spiro jkromaani-4,4 '-imidatsolidiinlj -2',5' -dioni, 8-kloori-2,2-dimetyy]i-l'- 3-(4-fenyylipiperidino) propyyli spiro kromaani-4,4'-imidatsolidiini -2’,5' -dioni, 2.2- dietyyli-6-fluori-1'- [3-(4-hydroksipiperidino) propyyli] -spiro [kromaani-4,4 * -imidatsolidiinlj -2' ,5* -dioni, li 11 83873 2.2- dietyyli_6-fluori-1[4-(4-piperidino) butyylij spiro [kro-maani-4,4’-imidatsolidiinl] -2',5' -dioni, * r 6-f luori-1'- Jj-( 4-hydroksipiperldino) propyyli] spiro [kro-maani-4,4'-imidatsolidiinl] -2',5' -dionl, 6-fluori-1'-[4-(4-hydrokslpiperldino) butyyll] spiro jkro-maanl-4,4'-imidatsolidiinl]-2',5' -dionl, 6-f luori-1'-[jj-( 4-hydroksipiperidino) pentyyli] spiro ]kro-maani-4,4’-imidatsolidiinl]-2',5' -dioni, 6-f luori-1'- |3-(4-fenyylipiperidino) propyyli) spirojjcro-maani-4,4·-imidatsolidiinl)-2',5’ -dioni, 6-metoksl-l'-[3-(4-hydrokslpiperidino) propyyli]spiro[kromaani- 4,4'-imidatsolidiini]-2', 5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-metoksi-l'-[3-(4-hydroksipiperidino)~ propyyli] spiro [kromaanl-4,4 '-imidatsolidiinl] -2' ,5' -dioni, 2.2- dimetyyll-6-metyyli-l'- [3-(4-hydroksipiperidino) propyyli] spiro jkromaani-4,4 '-imidatsolidiinl]-2' ,5’ -dioni, 2.2- dime tyyli-6-metyyli-l1 - [j-( 4-f enyylipiperidino) propyyli]] -spiro jkromaani-4,4'-imidatsolidiinl] -2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-metyy 11-1 * — £3-(4-metokslpiperidino) propyyli]] -spiro jkromaani-4,4*-imidatsolidiini]-2',5 ' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-metoksi-l'-[3-(4-asetoksipiperidino) propyyli] spiro -Jkromaani-4,4'-imidatsolidiinl]-2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1'- [3-(4-propoksipiperidino) propyyli]-spiro jjkromaani-4,4'-imidatsolidiinl] - 2',5' -dioni, i2 83873 2.2- dipropyyli-6-fluorl-1'- jj-(4-hydroksipiperidino) propyyli] splro (k romaani-4, 4 ' - imi dat solidiini] -2', 5 * -dioni, »r 2.2- dipentyyll-6-f luori-1'- [4-(4-hydroksipiperidino) butyyll]-spiro [kromaani-4,4' - imi dat solidiini] -21, 5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1'-[3-(4-metoksipiperidino) propyyli] -spiro [kromaani-4,4'-imidatsolidiin^ -2',5' -dioni, 6-fluori-l'-Q-(4-metokslplperldino) propyyli] spiro |kro-maani-4,4 1 -Imi dat solidiini] -2^51 -dioni, 6-kloori-2,2-dimetyyll-l'- [j3-(4-hydroksipiperidino) propyyl^ spiro [kromaani-44 '-imidatsolidiinij -2 ’ ,5' -dioni, 6-kloori-2,2-dimetyyli-lQ$-(4-etoksiplperidino) propyyli}-spiro[kromaani-4,4'-imidatsolidiini] -2',5' -dioni, 6-kloori-2,2-dimetyyli-l'- [j-(4-hydroksipiperidino) butyyir|-spiro Jkromaanl-4,41-imidatsolidiln^ -2’,5’ -dioni, 6-broml-2,2-dimetyyli-l'- ^_3-(4-hydroksipiperidino) propyyli]-spiro [kromaani-4,4 '-imidatsolidiinij-2',5' -dioni, 6-bromi-l'- [j-(4-hydroksipiperidino) propyyli] spiro Jkro-maani-4,4' - imidatsolidiinij-21,5' -dioni, 6-bromi-2,2-dlmetyyli-l'- [2-(4-hydroksiplperidino) etyyli]-spiro ^romaani-4,4,-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, 6-bromi-2,2-dietyyli-l[4-(4-hydroksiplperidino) butyyli]-spiro jkromaani-4,4'-imidatsolidiinij -2' ,5’ -dioni, 2.2- dlmetyyli-7-metoksi-8-metyyli-l*-(3-(4-hydrokslpiperi-dino) propyyli] spiro |kromaani-4,4'-imidatsol idiini] -2' ,5' -dioni, li is 83873 7- metoksi-8-metyyli-l|j-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino) propyyll] spiro (kromaani-4,4’-imidatsolidiini) -2' ,5' -dioni, » r 6-kloori-l'- |3-(4-hydroksiplperidino) propyyli] spiro [kromaani-4 ,4'-imidatsolidiini] -2’,5 * -dioni, 2.2- diheksyyli-6-fluori-l '- |_3-(4-asetoksipiperidino) propyyli) spirojkromaani-4,4’-imidatsolidiinl]-2’,5’ -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1’- (j-(4-hydroksi-4-fenyylipiperi-dino) propyyli) spiro )kromaani-4, 4 ’-imidatsolidiini] -2’, 5’ -dioni, 2.2- dimetyyli-6-f luori-1'- jj-( 4-asetoksi-4-f enyyllpiperi-dino) propyyli] spiro jkromaani-4,4 ’-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, 8- kloorl-l'-|j-(4-hydroksipiperidino) propyyli] spiro (kromaani-4 ,41-imidatsolidiini)-2’,5’ -dioni, 8-kloori-l'- )_3-(4-asetoksiplperidino) propyyl Ϊ] spiro jkromaani-4 ,4’ -imidatsolidiini) -2*,5’ -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1'-^3- [4-(2-kloorlbentsyyIloksi) piperidinolij-propyyli^ spirojkromaani-4,4'-imidatsolidiini] -2',5 * -dioni, r~ 2.2- dlmetyyli-6-fluori-11 3- )4-(2-klooribentsyylioksi) piperidino)-propyylijspiro kromaani-4,4’-Imidatsolidiini] -2',5* -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1'-[2- (4-hydroksipiperidino) etyyli] -spiro jkromaani-4,4’-imidatsolidiini]-2’, 51 -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-11-[2- (4-asetokslpiperidino) etyyli] — spiro Jkromaani-4,4'-imidatsolldiin:Q-2',5’ -dioni, u 83873 6-kloori-l '-[4-(4-asetokslpiperidino) butyyli] spiro [kromaani-4, 4'-imidatsolidiini] -2',5' -dioni, j r 6-dikloori-2,2-dietyyl i-1' -[3-(4-hydroksipiperldino) propyy-li]spiro {kromaani-4,4'-imidatsolidiini] -2',5' -dioni, 6-kloori-2,2-dietyyli-lj3-(4-fenyylipiperidino) propyyli] -spiro{kromaani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, 6-kloori-2,2-dietyyli-l '- [2-(4-hydroksipiperidino) etyyll]-spiro [kromaani-4,4'-imidatsolidiini] -2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1 '-]i4-(4-hydrokslpiperidino) butyyli]-spiro{kromaani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-l|4-(4-asetoksiplperidino) butyyli]-' spiro {kromaani-4,4'-imidatsolidiinQ-2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1'- {4-(4-fenyylipiperidino) butyyli] — spiro jkromaani-4,4'-imidatsolidiini]-2', 5 ’ -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1 *- j_3-(4-oksopiperidino) propyyli] — spiro [kromaani-4,4 '-imidatsolidiini] -2', 51 -dioni, 2.2- dlbutyyli-6-fluori-11 - [j-(4-oksopiperidino) propyyli] — spi ro Jkromaani-4,4'-imidatsolidiini] -2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-f luori-1'-[3-(4-asetoksipiperidino) propyyli]-' spiro [kromaani-4,4 ’ -imidatsolidiini] -2 ’,5' -dioni, 1'-jj-(4-hydroksipiperidino) propyyli] spiro[kromaani-4,4'-imidatsolidiinl]-2',5' -dioni, 1'-[3-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino) propyyli] spiro [kro-maani-4,4'-imidatsolidiini] -2',5' -dioni, ti i5 83873 2.2- dlmetyy]i-6-fluori-l'- (3-plperidinopropyyli) spiro[kro-maani-4,4'-imidatsolidiinl]-2' ,5' -dioni, »r sykloheksaani<spiro-2>-6-kloori-l' [3-(4-hydroksipiperidino) propyyl^j splro [k romaani-4,4 * - imidatsolidiinl} -2 ’, 5' -dioni, syklopentaani<spiro-2>-6-fluori-1’[3-(4-hydroksipiperidino) propyyli] spiro[kromaani-4,4’-imidatsolidiini] -2’ ,5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1 *-Q3-(4-f enyylipiperidino) propyyli]"· spiro[kromaani-4,4’-imidatsolidiinl]-2',5' -dioni, 2.2- dimetyyll-6-fluori-1|j-(4-etyleenidioksipiperidino) propyyl^ spiro |kromaani-4,4'-imidatsolidiin^ -2^51 -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1’-[3-(3-*hydroksipiperidino) propyyli] " spiro [kromaani-4,4’-imidatsolidiinl]-2’,5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1’-|j>-(4-hydroksipiperidino) heksyyli]" spiro [kromaani-4,4’-imidatsolidiinl -2',5' -dioni, 6-kloori-2,2-dimetyyli-l '-[4-(4-asetoksipiperidino) butyyli] ~ spiro[kromaani-4,4’-imidatsolidiinl]-2',5' -dioni, 6-kloori-2,2-dimetyyli-l’-^5-(4-hydroksipiperidino) pentyyli]^ spiro [kromaani-4,4’-imidatsolidiinl]-2’,5’ -dioni, 6-kloorl-2,2-dimetyyli-l’-[6-(4-hydroksipiperidino) heksyyli] “ spiro jkromaani-4,4’-imidatsolidiinl)-2’, 5' -dioni, 6-kloori-2,2-dlmetyyli-l ’-jj-(4-hydroksipiperidino) heptyylij*" spiro Jjcromaani-4,4’-imidatsolidiinl] -2',5' -dioni, 6-kloori-2,2-dibutyyli-l'- [3-(4-hydroksipiperidino) propyyli] -spiro [kromaani-4,4 ’-imidatsolidiinl] -2 ’ ,5 ’ -dioni, i6 83873 sykloheksaanKspipo-2>-6-metoksi-l '-\3-(-hydpoksipiperidi-noli) propyyll] spiPo^kromaani-^jM’-imidatsolidiinl] -2',5’ -dioni, 6-kloori-2-metyyli-l'- (2-dimetyyliaminoetyyli) spipojkro-maanl-4,4'-imidatsolidiini -2',5' -dioni, 6-kloori-2-metyyli-l'- (3-dimetyyllaminoppcpyyli) spiro [kpo-maani-4, 4 ' -iraldatsolidiini] -21,5 ’ -dioni, 6-fluori-2-metyyli-l'- (2-metyyliaminoetyyli) spiro ]jcpo-maani-4, 4' -imidatsolidiini -2',5 * -dioni, 6-kloori-2-metyyli-l'- (2-dietyyliaminoetyyli) spiro [kro-maani-4, 4 ' -imidatsolidiini] -2 *,5’ -dioni, 2.2- dimetyyli-6-kloopl-(3-dimetyyliaminoppopyyli) spiro[kro-maani-4,4’-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, 2-etyyli-6-kloopi-(3-dimetyyliaminoppopyyli) spipo jkro-maani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, sykloheksaani<splro-2>-6-kloori-l'- (3-dimetyyliaminopropyy-li) spiro[kromaani-4,4'-imidatsolidiini -2',5' -dioni, 2.2- dimetyyll-6-bPomi-l'-(3-dimetyyliaminoppopyyli) spiro — lkromaani-4,4 '-imidatsolidiinjQ-2', 5 ' -dioni, syklopentaani«Cspiro-2>-6-kloori-l'- (3-dimetyy] iaminopropyy-li) spipo[kpomaani-4,4'-imidatsolidiini3-2',5’ -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluopi-8-nitpo-1'-(3-dimetyy]iaminoppopyyli) spipo[kpomaani-4,4'-imidatsolidiini] -2',5’ -dioni, li i7 83873 2.2- dimetyyli-6-fluori-l'-(3-dimetyyliaminopropyyli) splro -ytromaani-4,4'-imidatsolidiinl]-2',5' -dlonl, • r 6-fluori-2-metyyll-l'-(3-dimetyyllaminopropyyli) spiro[kro-maani-4,4'-imidatsolidiinl) -2’,5' -dlonl, 2.2- dlmetyyll-6-fluori-l·-(2-dietyyliaminoetyyli) spiroQcro-maanl-4,4’-lmldatsolldllnri-2',5' -dlonl, 2.2- dimetyyli-6-fluorl-1 *-(2-diisopropyyliaminoetyyl 1) spiro -Jjcromaani-4,4 '-imidatsolidiinl] -2' ,5' -dlonl, 2.2- dimetyyli-6-fluori-l’-(3-dietyyliaminopropyyli) splro -[kromaani-4,4'-Imidatsolidiinl]-2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-l'-(3-n-propyyliaminopropyyli) spiro -Jkromaani-4,4'-imidatsolidiinl -2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-l'-(3-dimetyyllaminopropyyli) spirojkro-maani-4,4'-imidatsolidiinl] -2',5’ -dioni, 6-kloori-2,2-di-n-propyyli-l'-(3-dimetyyliaminopropyyli) -spiro jkromaani-4,4 '-imidatsolidiini} -2' ,5 ’ -dioni, 2.2- dimetyyli-6-kloori-l'-(4-dimetyyliaminobutyyli) spiro -jkromaani-4,4 '-imidatsolidiinl) -2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-kloori-l'-(5-dimetyyliaminopentyyli) spiro -{kromaani-4,4'-imidatsolidiinl -2',5' -dioni, 2.2- dlmetyyli-6-kloori-l'-(6-dimetyyliaminoheksyyli) spiro-jkromaani-4,4'-imidatsolidiini] -2' ,5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-kloori-l'-(7-dimetyyliaminoheptyyll) spiro — Jkromaani-4,4'-imidatsolidiinl) -2’,5’ -dioni, 18 83873 6-kloori-2-metyyli-l '-(6-dimetyyliaminohekyyli) spiro Jkro-maani-4,4'-imidatsolidiinij -2’ ,5' -dloni, i r 2.2- dimetyyli-6-fluori-1'-(6-dimetyyliaminoheksyyli) spiro -[kromaani-4,4'-imidatsolidiini) -2’,5’ -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-l'-(4-dimetyyliaminobutyyli) spiro -[kromaani-4, 4'-imidatsolidiini) -2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluorl-l'-(3-morfolinopropyyll) spiro[kromaani-4, 4'-imidatsolidiinij-2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1'-(3-hydroksiamino) propyyli spiro-[kroinaani-4,4'-imidatsolidiini] -2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-l'-^3-[bis (2-hydroksietyyli) aminoj-propyylij spiro[kromaani-4,4•-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, 6-kloori-l f-(3-dimetyyliaminopropyyli) spirojlcro-maani-4,4'-imidatsolidiinij-2',5' -dioni, 8-kloori-l' -(3-dimetyyliaminopropyyli) spiro jjkro-maani-4,4'-imidatsolidiini) -2',5' -dioni, 2,5-dlmetyyli-6-fluori-1'-(2-dimetyyliaminoetyyli) spiro jkro-maani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, 1-(3-dimetyyliaminopropyyli) spiro[kro-maani-4,4’-imidatsolidiini)-2»,5* -dioni, 2.2- dimetyyli-6-fluori-1' -{3-J2 -(3,4-dimetoksifenyyll) etyylinä tyyliaminol propyyli-fspiro[kromaani-4,4'-imidatsolidiinij— -2’,5’ -dioni,

II

19 83873 2.2- dimetyyli-6-fluori-11-^3- [4-(2-metoksifenyyli ) “ piperatsinoli) propyyli-J-spi ro jkromaanl-4,4 '-imidatsolidiini] -—2T,5T -dioni, >/- 2.2- dimetyyli-6-bromi-l'-(6-dimetyyliaminoheksyyli) spiro — jkromaani-4,4 ’-imidatsolidiinl] -2» ,5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-bromi-l'-(4-dimetyyllamlnobutyyli) spiro -[kromaani-4, 4 '-imidatsolidiinl] -2' ,5 ' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-metyyli-l’-(3-dimetyyliaminopropyyll) spiro -[kromaani-4, 4 '-imidatsolidiinl] -2' ,5' -dioni, 2.2- dimetyyl1-6-metoksi-1'-(3-dimetyyliaminopropyyli) spiro -[kromaani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-nitro-l'-(3-dimetyyliaminopropyyli) spiro — (kromaani-4,4’-imidatsolidiinl]-2*,5’ -dioni, 2.2- di-n-butyy1i-6-nitro-l'-(3-dimetyyliaminopropyyli) spiro-[kromaani-4,4 '-imidatsolidiini] -2’ ,5* -dioni, 2.2- di-n-heksyyli-6-kloori-l'-(3-dimetyyliaminopropyyli) spiro[kromaani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5* -dioni, 6-kloorl-2-n-heksyyli-l'-(3-dimetyyllaminopropyyli) spiro -jkromaani-4,4'-imidatsolidiini]-2',5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-nitro-l’-[3-(4-hydrokslpiperidino) propyyli] -spiro [kromaani-4,4 ' -imidatsolidiini] -2', 5 ' -dioni, 2.2- dimetyyli-6,8-dinitro-1'-Q-(4-hydroksipiperidino) -propyyli] spiro (kromaani-4,4 '-imidatsolidiini] -2',5 ' -dioni, so 83873 2.2- dimetyyli-6-fluorimetyyli-1’4-hydroksipiperidino)-propyyll) spiro jk romaani-4,4 ’-imidatsolidiini] -2' ,5’ -dioni, 2.2- dimetyyli-6-kloori-l'-[3-(^-oktanoyyIloksipiperidino)-propyyli] spiro jkromaani-4,4 1-imidatsolldiini] -2',5 ' -dioni, 2.2- dimetyyli-^,β ,β -trifluoroltoksi-1 '-j3-(4-hydroksipipe-ridino) propyyli] spiro jkromaani-4,4'-imidat solidi ini] -2',5’ -dioni, 2.2- dlmetyyli-6-kloori-l’-(3-bentsyyllaminopropyyli) spiro-[kromaani-4,4'-imidatsolidiini]-2’,5' -dioni, 2.2- dimetyyli-6-kloori-l1- [3-(4-metyyliplperidino) propyylij-spiro [kromaani-4,4 ' -imi dat solidi ini] -2', 5 ' -dioni,

Kyseessä olevan keksinnön kaavan (1) mukaiset yhdisteet sekä niiden suolat ovat uusia yhdisteitä, Joita tietojemme mukaan ei ole vielä Julkaistu kirjallisuudessa. Niillä on erinomaista antiarytmia-aktiivisuutta, mutta vain alhainen toksisuus. Ne ovat rytmihäiriölääkkeinä käyttökelpoisia erityyppisten rytmihäiriöiden hoidossa.

li 21 83 873

P -P .. <D Φ 4-5 -H

CTJ t-. vo VO m m O OV r- VO O

s-· xd ^ σν σν vo ιλ oo oo oj o vo vo «I ai k · ·· ·· ·* ·· ίο E ^ w t\j -=r -=x σ\ σν c— c·- oooo *ZZt 1—I r—1 i—1 i—( H ·· a <u E X ω cd ςΐ Jj; cd v-' to *r4 *iH ' ' in Q k m m o o vo oo ^rm mm >j E ^ in ίο t^-crv vo s o cm ojo >> <u · · · · · · ·

iH rd 2| VO vo mm m m OO CO Ό VO

cd cd C

cd * Φ o C 4-5

H 4-5 OJ

cd Φ --- oj oj mo oo volt· os^^mo co oo ojrH · vo ctnvjo (0 W . . .. .· -=3- · ··

H (d OOOO CvJOJ VO VO VO -=T VO VO

< ri o| io in m m mm vo mm m o m I vo co m o h o O O 2 m i—i =3- m m i—i 2 >> 2 2 2 o m >j OO f- -=3 VO 2 X cd oj cvi cvj -=r m 0) > 2 2 2 2 2 I—! cd i—l i—l 05 f i m O cd cvi oj cvj m oj ε x o o o o a a c- e to i—I -=r o co •h I ο σν -c ·

E m oj ι-c ^ E

cd I I > cd rH o I m oj oo 2 cn 3 o| f— o oo T cd co i—i oj *—i a v cn -V vol x => 2| 2 2 2 ° 2 ^ Lm

id OJ

2 2 o

cn vo I

tt a; o=o . -. ml 2 2 2 I 2 JXT 21 o o o o o

Cl m m m m m le 1^1

Cvi *— mm mm g . Λ, oj| 2 2 2 2 CS *1· W 21 O o 2 o o V o * « o w \ x I. /—mm m • 2v \-r- i—i j 2 2 2 +X o 21 O O 2 O 2 A\ 7i oj| I oj /v. «Λ XI 2 OO 2 2 2 H (\i oj oj m m X o* o O 2 2, 2 ^ 2 2 0 0 0

ri| I I I I I

Xl VO vo vo VO vo Ή

X

u 0)

E

2 wor-icvim-^-W oo oo oo oo oo 22 83873

Kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllä esitetty kemiallinen rakennekaava (I), joka eroaa täysin tunnetuista anti-arytmia-aineista ja joka on aivan ainutlaatuinen.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tunnusomaisena piirteenä on, ettei niillä ole sydäntä inhiboivaa vaikutusta. Se on hyvin edullista, koska niitä käytetään rytmihäiriölääkkeinä.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden antiarytmia-aktiivisuus kestää pitkän aikaa. Yhdisteillä on ainoastaan alhainen toksisuus ja laaja turvallisuusmarginaali (korkea terapeuttinen indeksi). Sen tähden yhdisteet ovat käyttökelpoisia edullisina antiarytmiä-aineina.

Seuraavien farmakologisten kokeiden tulokset näyttävät i toteen kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukset.

Kokeellinen esimerkki: (1) Kloroformilla aikaansaatu rytmihäiriö (hiiri):

Kammloarytmia aiheutettiin hiirelle kokeellisesti seuraavan menetelmän avulla:

Hiiri asetettiin laitteeseen, joka oli täytetty kloroformi-kaasulla. Kuoleman jälkeen kammiopulssi laskettiin elektro-kardiogramminauhasta. Koeyhdisteen antiatyrmia-aktiivisuus määritettiin sen takykardiaa vähentävän vaikutuksen perusteella. Määritettiin kunkin yhdisteen tappava annos, toksinen annos ja pienin tehokas annos. Yhdisteet tutkittiin antamalla niitä kahta tietä, esim. suun kautta ja laskimon-sisäisenä ruiskeena. Tuloksista pääteltiin niiden suhteelliset peroaaliset aktiivisuudet. Kesto pääteltiin muutoksista, li 23 83873 jotka havaittiin lääkevaikutuksissa, kun aikaväli yhdisteen antamisen sekä hiiren kloroformikäsittelyn välillä vaihteli. Taulukko 1 esittää kokeiden tulokset (arytmiao suhteen tehokas annos sekä tappava annos), kun koeyhdiste annettiin hiirelle suun kautta tuntia enne kloroformikäslttelyä. Vertailu-standardina käytettiin lääkkeitä, kinidiiniä, disopyramidllnia sekä fenytoiinia. J.W. Lawson esittää tämän menetelmän kirjallisuudessa, J. Pharmacol. Exp. Ther. 160,22 (1968).

24 83873 i r ω ^ > βο ^ w‘ c? 2 2 2 2 2 ooooooooo ο. ° 2 2 S o ooooooooo

O. C |P C4 04 TT XT ''T'tT'^'CMxr'VCOtjOCO

tD C 3 a I— Π3 /\ tn m , Λ

? I M “2 lO O LO LO LOLOLOOLOLOOOO

OOji 04 CM LO CM Cv]CM_,’LOCMCMOLOCD

-Π C 1 ^ ^ il . . «M T-1 Q] C i ω I- ω ' 3 0 £i 1 N ”??£££=££= g § OS 8

0 N co — co cc cc 9 9 γ V Y V

4 v v v v v ΟΟΠΠΠΠ 2 2 2 2 2 2J 2 2 2 2 2

I I I I I I I I I I I

c 04 C4 04 CO n CO CO CO CO CO CO

ts5 _ “--------:----- ω .

| -h « Λ «» «n " « *» O " M

c ·σ OJ ΪΠ is K K 1 E κ; Ϊ K Ä K

Q ^OOOOqOQ'OOqO

K ' ω 5 ------------7— s.£,

n „Λ/ * W K K KÄXKKffiÄK

Z—-R 7-^f O o O ^ ~ O ϋ O O <j O £ ω -5 1 wVy \ u oo—i y ~ Z >=/ F? D n > O tri / \ Csl W m -rH c X KKKKSJWKISSS^E 0) y TL c <0 4-

<Λ *K 00 U E

Γ!ί ** *- * _______ -H . > => r> ^ Ό ! D- fcfcfcooofco fc fc h. c S i %< 1 » I 1 I I I I I I I 2 '□ z

<O<O<0<0<O<O<O<0<O<0<O

l! 25 83873

Taulukon 1 perusteella on selvää, että kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden antlatyrmia-aktilvisuudet ovat voimakkaammat kuin vertailuyhdisteillä ja--turvall i-suusmarginaali (tappavan annoksen suhde tehokkaaseen annokseen) on ensiksi mainituilla yhdisteillä suurempi kuin viimeksi mainituilla.

Näiden yhdisteiden vaikutukset kestivät 3-6 tuntia suun kautta suoritetun antamisen jälkeen.

(2) Akonltllnllla aikaansaatu rytmihäiriö (hiiri):

Hiirelle annettiin toksinen annos akonitiinia, Ja tutkittiin kammlolisäsykintää. Kun hiirelle annetaan 0,1 mg/kg akonitiinia, aiheutetaan takykardia yleensä 20 minuutissa. Tässä kokeessa annettiin koeyhdistettä yl.lä esitetyssä kokeessa (1) käytettyinä annoksina suun kautta ja tietyn ajan jälkeen injektiona. Tutkittiin arytmian esiintymistä, elektrokardiogrammista laskettiin kammiolisäsykintä antiarytmia-aktiivi-suuden määrittämiseksi. Taulukko 2 esittää tulokset kokeista, joissa koeyhdistettä tai vertailuna käytettävää standar-dilääkettä (kinidiiniä tai disopyramidia) annettiin suun kautta tunti ennen vatsaonteloon suoritettavaa akonitlinin (0,1 mg/kg) ruiskutusta. T. Igarashi esittää tämän menetelmän kirjallisuudessa, IUPHAR 9th International Congress of Pharmacology (Abstracts s).

26 83873

Taulukko 2 ·'

OC- N - (CH0 ) -N~~y OH

I I 2 n

-p 0 HN CO

ch3

OC- N— (CH0),-N /“OH

I I ^ 3 Y1 HN CO (B) 'M/ CH, χ2/ ? ^ CH3 v ... . Tehokas annos

Koeyhdl5te (mg/kg) n = 2 80 n = 3 5 n *= 4 10 yleinen kaava (A) n = 5 40 n «= 6 40 n «= 7 40 XX= 6-F, X2= H5 X1- G-C£t X2- H 5 kaair"B) X1- 6-Br, X2- H 10 X1» 6-CH3, X2» H >80 XX= G-C£, X2- 8-C-0 10

Kinidiinisu1 faa11i 80

D i sopy rami di f osf aatt i j^Q

li 27 8 3 8 7 3

Taulukossa 2 esitetty tehokas annos on annos, joka tarvitaan akonitiinin aikaansaaman kammiotakykardian hoitamiseen normaalin sinusrytmin Ja kammiosykkeen suhteen saamiseksi noin l:l:ksi. Monien koeyhdisteiden vaikutukset tulevat esiin pienempinä määrinä kuin kinidiinillä tai disopyramidilla.

Kun yhdisteitä käytettiin suurempana määränä kuin taulukossa 2 esitettynä tehokkaana määränä, akonitiinin aikaansaama kammioarytmia normalisoitiin täydellisen sinusrytmin palauttamiseksi. Tämä vaikutus kesti jopa 6 tuntia suun kautta suoritetun antamisen jälkeen.

(3) Akuutti toksisuus (rotat):

Akuutit toksisuuskokeet rotilla (suun kautta suoritettu annostelu) saatiin aikaan käyttämällä kyseessä olevan keksinnön mukaisia tyypillisiä yhdisteitä, esim. 6-kloori-2,2-dimetyyli-13-(4-hydroksipiperidino) propyyli spiro kro-maani-lJ, 4 '-imidatsolldilni -2* ,5’-dionia (yhdiste 1) sekä 2,2-dimetyyli-6-f1uori-11- 3- (4-hydrokslpiperidino) propyyli -spiro kromaani-U,ä1 -imidatsolidiini -2',5' -dionia (yhdiste 2). Tulokset esitetään taulukossa 3·

Taulukko 3 LD50 S 930

Yhdiste 1 <j) &$Β " £ 860

Yhdiste2 n 780 28 83873

Yllä mainittujen kokeiden tulokset näyttivät toteen, että kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen, pitkäkestoinen antiarytmia-aktiivisuus, alhainen toksisuus ja laaja turvallisuusmarginaali (korkea terapeuttinen indeksi) ja niitä voidaan käyttää edullisina antiarytmia-aineina.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden antiarytmia-mekanismia tutkittiin mikroelektrodimetodia käyttäen marsujen ja sian uutettujen sydänlihasten lepo- ja toimintapoten-tiaaliin kohdistuvien vaikutusten perusteella. Tuloksena havaittiin, että kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät toimintapotentiaalin nousua, vaikka niillä ei ole mitään vaikutusta lepopotentiaaliin. Erityisesti, kun sähköinen stimulaatio oli voimakas, toimintapotentiaalia inhiboiva vaikutus oli voimakas. Tämä ominaisuus on yhteinen luokan 2 antiarytmia-aineille (kinidiini, disopyramidi).

Tämä seikka ilmaisee, että mekanismi ja sairaudet, joiden suhteen kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita (esim. supraventrikulaaritset ja ventrikulaariset arytmiat), ovat samat kuin luokan 2 mukaisilla arytmia-aineilla.

Eräs kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisista ominaisuuksista on, että ne eivät oleellisesti inhiboi sydänlihasten supistumista. Tämä ominaisuus on jokseenkin edullinen, kun yhdisteitä käytetään antiarytmia-ai-neina. Aivan erityisesti, vaikka kinidiini ja disopyramidi vähentävät sydänlihasten supistusvoimaa annoksena, joka on useita kertoja niin suuri kuin annos, joka tarvitaan aikaansaamaan antiarytmiavaikutukset, kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mitään vaikutusta sydänlihasten supistusvoimaan silloinkaan, kun niitä annetaan anti-arytmiahoidon suhteen tehokkaan annoksen kymmenkertaisena määränä.

29 83873

Kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa tai ehkäistäessä erityyppisiä arytmioita, kuten esimerkiksi ventrikulaarisla ja atrlo (supraventriku.l.aari-sla) arytmioita.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä antiarytmia-aineina käytettäessä niitä annetaan suun kautta tai paran-teraalisesti (llhanksensisäisesti, ihon alle tai laskimon sisäisesti). Annos vaihtelee riippuen potilaasta, oireista sekä potilaan iästä, eikä se ole erityisesti rajoitettu. Kuitenkin yleisesti, annos on aikuisille ihmisille noin 1-1000 mg/päivä, mieluummin noin 100-300 mg/päivä.

Kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida tableteiksi, rakeiksi, jauheiksi, kapseleiksi, ruiskeiksi sekä peräpuikoiksi millä tahansa menetelmällä, jota käytetään yleisesti farmaseuttisella alueella.

Valmistettaessa suun kautta annettavia kiinteitä valmisteita aktiiviseen aineeseen lisätään täyteainetta ja, jos on välttämätöntä, sideainetta, hajottavaa ainetta, voiteluainetta, väriainetta sekä lääkkeen vaikutusta parantavaa ainetta, ja seos muotoillaan tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, rakeiksi, Jauheiksi tai kapseleiksi tavanomaisten menetelmien avulla.

Täyteaineisiin kuuluvat esimerkiksi laktoosi, maissitärkke-lys, valkoinen sokeri, glukoosi, sorbitoli sekä kiteinen selluloosa. Sideaineisiin kuuluvat esimerkiksi polyvinyyll-alkoholi, polyvlnyylieetteri, etyyliselluloosa, metyylisel-luloosa, arabikumi, tragantti, gelatiini, sellakka, hydrok-sipropyyliselluloosa, hydroksipropyylitärkkelys sekä polyvi-nyylipyrrolidoni. Hajottaviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi tärkkelys, agar-agar, gelatlini-jauhe, kiteinen 30 83873 selluloosa, kalsiumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kal-siumsitraatti, dekstrilni ja pektiini. Voiteluaineisiin kuuluvat esimerkiksi magnesiumstearaatti, talkki, polyety-leenlglykoli, piihappo, kovetetut kasviöljyt. Väriaineisiin sisältyvät esimerkiksi lääkeaineille sallitut väriaineet. Lääkkeen vaikutusta parantaviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi kaakaojauhe, mentoli, aromaattinen jauhe, piparmintt-öljy, borneoll sekä kanelijaune. Nämä tabletit ja rakeet voidaan päällystää sokerilla, gelatiinilla y.m.s., Jos se on välttämätöntä.

Ruiskeita formuloitaessa välttämättömät komponentit, kuten esimerkiksi pH:ta säätävät aineet, puskuroivat aineet, stabilisaattorit, liuottavat aineet ja sällytysaineet lisätään aktiiviseen aineosaan, ja seos formuloidaan tavanomaisin menetelmin ihonalaisiksi, lihaksensisäisiksi tai laski-monsisäisiksi ruiskeliuoksiksi.

Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen kyseessä olevaa keksintöä, mutta näiden esimerkkien tarkoituksena ei ole rajoittaa kyseessä olevan keksinnön piiriä.

Esimerkki 1: 2.2- dlmetyyll-6-fluor1-11 - Γ3-(^-hydroks1piperldlno)-propyyli] splro - pcromaanl-^ , 4 *-lmldatsolldllnj) -2 * , 5 * -dlonl: (1) 2,2-dimetyyl1-6-f1uori-1 L(3-bromlpropyyl1) splro -[kromaanl-H , 4 '-lmldatsolldllnil -2',5' -dlonl: 1,0 g (25 mM) natriumhydridiä (60 5£:inen suspensio mineraali-öljyssä) lisättiin liuokseen, jossa oli 6,6 g (25 mM) 2.2- dimetyyli-6-fluori-spiro - kromaani-H,4'-imidatsolidiini -2f,5' -dionia sekä liuos, jossa oli 10,1 g (50 mM) 1.3- dibromipropaania 70 ml:ssa dimetyyliformamidia, 15-30 0C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Reaktio)iuos kaadettiin Jää/veteen. Etyyliasetaatilla suoritetun uuttamisen jälkeen syntyvä etyyliasetaatti- li 3i 83873 kerros pestiin vedellä ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla (vähennetyssä) alipaineessa. 12,7 g:n suuruinen jäännös puhdistettiin pii-happogeelikromatografian avulla (kehite: dikloorimetaani/-etanoli), jotta saatiin 6,95 g (saanto: 72,2 %) aiottua yhdistettä.

Sulamispiste: 190-192 °C Alkualneanalyysi Ci6Hi8BrFN203:11 e:

C H N

laskettu {%) 49,87 4,71 7,27 määritetty (%) 49,63 4,59 7,15 NMR (CDCI3): 1,32 (3H,s), 1,50 (3H,s), 2,02 (lH,d, J=l6Hz), 2,24 (2H,q, J=8 Hz), 2,60 (lH,d,J=l6 Hz), 3,40 (2H,t,J=8 HZ), 3,74 (2H,t,J=8 Hz), 6,36 (lH,s), 6,45 - 7,10 (3H,m) (2) 2,2-dlmetyyll-6-fluorl-1>-^3-(4-hydrokslplperidlno) pro-pyyll] splro -fkromaanl-4,41-lmldatsolldllnlj -2', 5 ' -dlonl: 6,0 g (15,6 mM) bromiyhdistettä, joka oli saatu esimerkin (1) edellä esitetyssä vaiheessa (1), 3,15 g (31,2 mM) 4-hyd-roksipiperidiiniä, 4,31 g (31,2 mM) kaliumkarbonaattia sekä liuos, Jossa oli pioni määrä kaiiumJodldia 70 ml:ssa dime-tyyliformamidla, annettiin reagoida yhdessä 80 °C:ssa 5 tunnin ajan. Reaktioliuos kaadettiin veteen, ja sitä uutettiin etyylisetaatilla. Syntyvää etyyliasetaattikerrosta pestiin vedellä ja sitten se kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vähennetyssä paineessa, ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanoli/etyyliasetaatista, Jotta saatiin 5,85 g (saan: 92,6 %) aiottua yhdistettä.

Tuote muutettiin sitten tavanomaisen menetelmän avulla hydro-kloridisuolakseen.

32 83873

Sulamispiste: 211-213 °C (vapaa muoto) 195-197 °C (hydrokloridi)

Alkuaineanalyysi: C21H38FN3OI1: lie t/.

C H N

laskettu (%) 62,20 6,96 10,36 määritetty {%) 61,92 7,01 10,25 NMR (CDOD)i: 1,32 (3H,s), 1,52 (3H,s), 1,60-3,00 (l4H,m), 3,62 (2H,t,J=8 Hz), 3,45-3,80 (lH,m), 6,50-7,10 (3H,m)

Esimerkki 2 S-kloorl-l'- (3-dlmetyyllamlnopropyyll) splro -Ge romaani-1!, 4 *-imldat solidi Ini} -2* ,5* -dlonl: 240 mg (6mM) natriumhydridiä (60 ?:inen suspensio mineraali-öljyssä) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,52 g (6 mM) 8-kloori-spiro - kromaani-4,4'-imidatsolidiini -2’,5' -dlonia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia 5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan. Sitten siihen lisättiin pisaroit-taln, huoneenlämpötilassa liuos, Jossa oli 802 mg (6,6 mM) 3-dimetyyliaminopropyylikloridia 3 ml:ssa dimetyyliformami-dia. Reaktion annettiin tapahtua 80-90 °C:ssa 5 tunnin ajan. Reaktioliuos kaatettiin jää/veteen ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Syntyvä etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, ja sitten sitä kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. 2,65 g jäännöstä puhdistettiin piihappogeelikromatografiän avulla (kehite: dikloorimetaani/etanoli), jotta saatiin 1,60 g (saanto: 79,0 %) aiottua yhdistettä. Tuote muutettiin sitten tavanomaisin menetelmin hydrokloridikseen.

Sulamispiste: 158-159 °C (vapaa muoto) 202-204 °C (HCl-suola)

Alkuaineanalyysi C16H20C]N3O3C:lie li 33 83873

C H N

laskettu {%) 56,89 5,97 12,44 määritetty (%) 56,8M 5,93 12,39 NMR (CDC13) : 1,60-1,96 (2H,m), 2,14 (6H,s), 2,00-2,44 (4H,m), 3,58 (2H,t,J=8 Hz), 4,l8-4,H4 (lH,m), 4,64-4,98 (lH,m) 6,16 (1H,s), 6,60-7,02 (2H,m), 7,16-7,36 (lH,m)

Esimerkit 3-84: (1) Välivaiheet, jotka on esitetty seuraavlssa taulukoissa 4 ja 5, saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1-(1).

(2) Aiotut yhdisteet, jotka on esitetty seuraavlssa taulukoissa 6, 7, 8 ja 9, saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) tai esimerkissä 2.

34 83873 ) r > 4~> 4-) .. Q) ω 4->

-H

2 -m ^ CM rH t— CNJ rH -4 O CM CM ΙΓ\ in r—I

£ oS oo σνο com tnvo in-4 mm ω E X C'- C'- VO t'- VDVO C-Γ*- vD vO [-- [-- •rH ·· cl ω

E

03 t0 '—I fn >, (0 ^ ω ^ irno cm m 40 oo vom ιηη- ,H .H O h irvin vovo ο-αο hh mm X m in -4 4 in in mm mm -4 -4 >, 03

I—I f—I

(Ό f a c (0 * m 3 .Ξ tj ^ -4m -40 voc- r-tvo HC" -4m

10-¾ eR iH m cd rH mcm 0 cm m-4 inN

3 m 0 HH C^co cm cm in m OO CD 00

Eh ίο in in 4 -4 in in -4-4 min -44 <C I—) 0 vo -4 m m -4 m O -4 O' h oo t*- 0

-—" rH rH CM rH rH CM

I I I I I I

q " -4 r—{ rH I—t CM rH

v n - -4 cn rH <d n- 0

' I—1 r—I CM I—1 I—1 CM

13

lo I

in Cj -4 m m m m cm u cn m 1 cm m m m x m lc x χ χ x x cm x ^ 000 00

CM

X

0

v—' rH CM

1 x x m '0 rH mmm xm 2:-0 W x x x x x cm x

. 2—Y OOO O O

I A /°~ 8~ §‘A^<=Y0Q CM 5 Λ_Λ x x x I x x x

/ \o b· > CO

rH CM

xx m rH X O O O u Ct,

X I I I I I I

VO vo n- VO vO vD

li 35 83873 > +j 4->

.. CU

ω -μ

H

tD (h mcM -3S- CM CO HO» CMS- C\J (H

f-. :id ^ mm s-m m<r mm ho mm fO J(D ^ ·· · · ·· «· ·· ··

en E S vOvO vOvO VO Ό VOVO VO O vO VO

•pH ·· a Q] E -* Q} CD H i-t >i Π3 ^ ω ^ vo s- men vo s- ms m h vo co

^ vo VO 00 CO HH -3m f'- CD HO

•r-* *rH · * ·· 4 4 4 4 «4 44 m a, x mm -3-3 mm mm mm mm >1 Q)

i—\ r-H

ia m e <υ -ω d

C+j r->. O (\J CM S- rH CT\ (MS- S-S- HS

o?. -3·-3· rH m mn -3 m <rm m cm (0 0 %—✓ 4 · · · 44 44 44 44 =>-* o mm criOi o o γΗγΗ cm cm oo tn mm -3-3 mm mm mm mm

' > i-Η fU fD rH

O

Jf m vo -3 cm vo m ^ · CO CO CM CM S»

O OVHH-rHHrH

0 ον i

_ w i i I m I I

^ m .

„ * · ^ H o m iH

O a. S~ CO CO cm cm S-

01 OVHHHrHrH

D

jjj cl vo -3 m vo m (- cm m m m m m χΓ 3= jn a: x x cm o o o o o o . m rH m m m m m x

* K tn x te X. CM

O O CJ o o o

CM

X Ä Ä Ä SC K X

. ^ ^ 2 S

‘r y v v l i vo vo vo vo 3G 83873 > s >> 4->

P .. (U

ω -p jt-r-i <-* vO co c^tn -3- m ω c 'sR ho <n<r oo C"- C :(D ^ · « · · · · <0 :co 2 COCO 0000 f" rn e ; •H ..

cl ω

E

03 (O

•"H C

>1 <D ^ O Is- -3Ό0 CO OJ

—' en ^ C'-C'- CTNCTv oh \_/ · · · · · •r-i-H x -j- <r <f-d· m m

01 CL

>E

> 03

|—I i—I

<0 (D

C

<u - ω=3 *-n o ia -3- co o m c -p m VO H m co 0> •P -P v_s · « · · · · m oi o oj cvj tn in nro □ oc in tn tn in in in 03

h ro <C <—I

00 m vo /H <r <r o

O H H OI

O

^ III

in 'O Ό ^

• -3· <f O

q ^ H H OI

° “I

p cl m m m 3 es * (ϋ ^

h- O

le ^ oj tn

oi cd X X X

X o 0

— H OI

1 o * 121 2 — O -^ \ / 1v >—Vei «h tn m tn

V ' _ cd XXX

4-Y ο o o o 8~§“λ5°· /-r *A CM _

' X XXX

H OI

X X

es, e^

H O t, O

X I I T

VO VO vO

37 83873 I r T? ^ m m m m m -3 ia m <r n- o° <n m o n oj m <r<r -3· m <?· <r

“ “ Z ri H O O rH H O O O* O O* O

HHi—IrH H H f—I <—I (—1 rH

--- >

* -P •Η Ό -P

i" i ^ m n h co m io ^ m vo cn vo o

C’m'L "iRvOfoONCn VO in CM rH CM I—I CM CM

“3 L .............

xmmmmmmvovovovovovo cram (D H £ m .5mni ^ -ί N ® N -3-C^- ΙΛ Ο m -3 m φ ® m m in m m m c^oo c^-co c^- co -i m m ^ ··.*· · · · · · * ·· v cIl o h *h cm cm (—i f—I m r\ m m m m ;i; JjJ m m m m mm mm mm mm < in cn .1, m . m mm ^ tP % <3

^(ϋ ‘ο^ί UCJ^ °-3<* °4I

x x x x x x xx xx x m

O to '‘D · t·" · VO · CO· CD· 00O

ud «- _y? «h f0' <~I (°i i—1 fc'i rH m rH ro (—I m ^ O O O O U O 0) o o o ox 2 cj cm O m

2 cTQOQC'-C'-VO

3 . O O O CM CM CM

ι-h m m m I ι i 3 e. X . o cn cm

ID \ / Q. VO VO

Η- ν' m CM CM CM

' c m m m x m m <t\ xxx cm x x ^ x| 0-0 0 0 0 0 o m m m m m m w *-< cm mi xx x x x x I Λ XX x| OO o CM o o

O CJ

2: — o \/ \ /—Xcm C| cm m cm cm m m jY O” /\ / cm I mmmmmm r> 7 /=( t^l X x x x x x

(Λο· O O O O O JM

Λλ % η Ι m

/« c-\ X| XX X X X X

H ΓΜ u

X X CM^j X X X x X X

. 21 V V ‘f v Ϋ v

VO VO VO vO vO vO

ι ω m -a- m vo fv. ©

E

•rH

cn ή lu >| 38 83 873 -p .. ω QJ -M ·η ΓΌ U Ut :rö (O jco ω ε • rH ·· a 03 ^ O iH ro h (H m h en im ιλ t^-oi

E ^ (A VO <r CM (O N tn in uv N VO VO

0) (Ό ·· «· ·· · · « « * *

r-iU 2 Ov Uv CA CA Uv Uv roro O O OO

> ^ rH (—I r-l rH i—I H

—· en

•rH »rH

in a >E r' CO N ia ia cm A- kv m in h vö m

>iCU Ä m CM VO N H H CO N IA ΙΛ rHO

rH rH >__* « « « * · « #v e# e# id o t vo vo in in vo vo in in vo vo e-- js- e (0 -ω d e -*->

·“· H-1 ^ H IA O OV CO CM rH-3- A- ro CO rO

ωω s o OI IA (M OO H CM H CM CA f" 3 JC ·· · « · · « · ·« ··

-*in UN® 00 ω vo vo CM CM VO vO O O

-1(0 ia in <r in m n in in in vo Co <C f—* •h ro ro

*—' rH

(0 >, f, ^ -r CS <5ώ C3>

° O CQ OCJCti PtiOOO

-* f 5 co^ vox m«i co X

t? ω > CM o (MU CM· CM O CM· CM· 71 ® XX XX X ro X X X ro X ro

^ ° 9 H · CO* OO CO· 00O OO

^ ^ CM to H IO CM ro H IA H IO CM rO

^ OOOOOZOOOZOX

9 O H (A MO OM IA

O A- A- VO o

H CM CM CM rH CM

^ I I k 1 I 1 Ί? O A~ rt Ht vO ro

m ή Ό A- * A- <T O

^ CM CM CM rH CM

ro ro ro ro ro ro

X X X X X X

xl o o o o o o ro ro ro ro ro ro

ro I X X X X X X

xl o o o o o o C] ro ro ro ro ro ^ m ro ro ro x

CM I x X X CM

xl υ .-. o o o , , [ ] ro I J ro ro in

H V. S X v ^ X X X

H U CJ O CM

CM O

O

N I X X X 2 X X

xl 1 ^ U 00 «9

, ΜχΙ V f V f t V

^ vO vO vO VO VO O

QJ

.H CA O rH CM ro <r

ID »rH rH rH rH rH rH

UJ

33 83873 Ε“ε 35 ^ f'J Σακλ Ρ VO o S Ιη^Ο ,-ι ,-η SHH ΗΗ ΟΟ ΟΟ CX\(T\ Η Η ro -—> ΗΗ ί—(f-H ΗΗ Η Η Η Η — >

* -Ρ *fH 3 '—I

>,4-> -Ρ Ci *AlA H C0 Η ΙΛ CM CM Ο ΙΑ 00-3

>, qj .Η οχ CM H C\J CM 00 Cn f- 00 rA CM -3" IA

r-H ^ tn ***** * * ·· ·· ·· ·♦ ·· (D U, :π3 X VO VO C·- MO VO F- O- C^-C^ ?>- f-

C (0 :<D uh e CD

h o! ϊ Q h co en -3 c^-co to n -3 »a -3-3

(D JiC jri cR. CT» C^- O-C'- O tTi -3-3 CTi Γ'- CO IA

ZJ φ (D '— *· ·· ·· ·· ·· · * JC C, C, u -j <t CM CVJ C*- MO -3-3 CO CO ΙΛ ΙΛ r—1 ίο ίο ia ia vo vo in in vo vo ia ia vovo < en en

•iH

> ^ ^ ^ ^ >, Ct,OC- CkUDu t U b

ro 2L <o cm X O OX o CX CO

O Q] > CM · CM CM · tA rA · CM

-* h id X IA χ m I rA χ rA X rA X rA

-P O ro C^O CTcO CTiO HO HO O O

ΙΌ Σ: Jt: H m H CA ΗΓΑ CM IA m IA CM IA

^2 " ososososos OX

y—s

CD O VO CO -3 rA O

o >i IA O CM IA O

o w X H CM f—I CM iH

-* 03 I I I I | -* · Ϊ -3 MD CM O en => CL IA O CM rA σν

1-1 en H CM H CM

m C*· C"-

tD IA IA XX lA

h _ . rA X X rA rA X

-- I X CM CM O O CM

cd o u o n- 7 f-T o

X -H X -H

„ . rA ia ia rA rA ia

x se X O U X

Cd O CM CM T T CM

O O -H -H O

Cl rA CM CM CM CM rA

, rA tA rA fA rA rA

™ X X X X X X

Qd O O o o o O

rA rA rA rA ia

·"< X X X X X X

°-l O O o O o «^| X X x x x x H! u. fe« fc, b, Ct,

, xl I I I I I I

2 VO VO MO MO VO VO

e,

CD

§ ia vo r-. co σν o

‘ta -H H H H H H CM

LLI -X.

ίο 83873 ) f •H ·γΗ α. ο,

mm Q ^ C'' CM -CT H IA CM fA IA

“ “ ^ H A IA (M CO <A O On O CO C-- VO

H H ^ .. ·. . . .. ..

2 O on crv en on on r-io o o\ cr> cr,

^ , > M H r—I I—I

rH TJ -P

ω 0)

> ,-P -M

i? “ T1 C ^ ^ O IA fAO rH IA IA A) o CO 'ram-m ^ °0 rH fA CM .H <T CT\ CO C-- IA O t>- αω:ω Xvor'-A-C'-vOvovOvovovoc-vo IU r—f e

CD

C ·· ·· •rl 03 Q)

Dram Q i} i) CT* c·^ -tt <T <T C~ rH rH rH »Η .22S * O CO C-" IA rH O (H 00 VO -3 VO -3

u (n N en (Tl VO tA O* en -3-3 IA IA

le5-u5tn VA IA IA IA IA IA Ό IA IA IA IA IA

* * ΙΛ

^ ^ ^ S

i o b. υ υ a. u, o tiu ^ ? m ωχ cmx vox vo vox o^

m -> CM * fA · CVJ · OM OM · fAO

— ,-h m X IA XfAX-3S-3X-3X2 m π Ϊ O O CM o OO ON O ON O O ·

o >F 5 CM fA CM fA CM fA H IA H (A AJ IA

^ ^ 020X0X02 0X00 -M ^

·-) oL) cA © On ON O

C, »A ΓΑ (A tA CO o

CM (M CM iH rH CM

UD . I I 1 I I I

n CM IA LA CO CO

O m <A fA fA PA CO ON

* CM CM CM. rHE ,Η X rH X

Jt O O O

3 IA 2 fA fA »A

<L| CM O _ CM CM X *"cM

if\ xl o c-Ύ o - 2 ϊ o ϊ

l-l X_ C S N o O fAO

IA fA w w ^ —

fA X O L J CM

cd cm i ^ 2 x aa o e o

C| IA fA IA fA fA fA

, fA fA fA fA fA fA

«I .5 δ g S S δ

Hl fA IA fA fA (A fA

Xl X X X X X X

o O O O O O

CM I

xl x x x X x x •Ht t, Ch (il t< pLi (ly

xl I I I I I I

' ν VO vO vO VO VO vO

U «H CM fA -3 IA vO

tr CM CM CM CM CM CM

E

• rH

ω -h

LU JXL

” 83873 > r r—t ·γΗ Q. D.

EE ^ -3· m ιλ s ct\ ιλ s o r-t m h q3 q) iR *3· vo <m h -j- r<n cvjfo rr\ c\j oo co H f-H ·· ·· · · · « · · φ φ

2 W N «H f—t CM CM rH r—I rH rH tOfO

'—'> r-lrH H H I—It—I tH t—I rl H H H

- 4-> •H D -P 03 -P 0)

>-P -P

>,ω-π ^ cm vo <r »o s m h co«h h ^ σν oo vo vo O' σ' vo in c\i r—I O' O' fD Cfl JfD ·· ·· * * ·· · · · ·

C <Ό :<Ό X mm in in ITS in m m V£> VO VOVD

(0 r—I £

CD

C ·· — •H 03 03

(o -x ^ cr* go m m crv <r m m iHia in rH

=3 ra co ^ a) s mm coco mm n n mm t-H (-1 ^ · · · · · · · · « · · · h (13 (D OVOVO »H H V£> VO H pH <T mm < en en m m in m m m m tn m in vo vo r \ t-i fn 03 >, <=* ^^2 ΚΛ ° ^ ^ υ y υ o o ^ 2

-* -* <n o ox o ox CM ^ rH

-P ω > CM CM* CM CM · * CM O CM

o *-· <o x κν χ κν χ to χ γλ χ χ χ ·-) ora vo o vO O vo O vO O c^· vo ^ ST -* *—l ro rH ΜΛ rl m rl m rH Ι<Λ h m

0 2 02 02 02 OO OO

LO

o cj ΚΊΗσνκ'νιηο -x o ro co m o m cm

w -H (M M CM CM rH

ij f > I I I I

Ί; rH Ov CO cm -J CO

^ α ΚΛ t'- ΙΓ\ O ΚΛ rH

™ ω H CM rH CM CM rH

-3 I ro ro fr» to ΚΊ tr\ ai x x x x x x o o o o o o r<n foy κη γ<λ κη ro ai x X x x x x o o o o o o CI m ro» κλ μλ cm r<^ CM I ΚΛ ai x x x a: χ x o rH I ro ai x x x x x x o

«^1 X X X X X X

c* «3* c* , H>4 y v v y χ

vo vo CD 00 VO

f-, f oo en o rH cm .5 CM CM CM rO ΚΛ fr\

ω *iH

lu 42 83873

•rH * rH

α. α II ^-><Τ00 (H C-- CQO mir ^ OD N en n Cö{v- f—/ c\j m '-h ·♦ ·· ·· ·· _ > Z C^- t- O O CV CM CTv CTv

>+j r-1 <H H r—I

•H O -P

tn 4-> ω

^ cnt^· ΙΛ IA O rH Ό H

Λ .ΐ- tn ro cv ro vo vo cv ro . ' c rS:!S 2C VO* VO* VO* VO* fQ t—I £ Q) C ·· ··

rg _y; ^ H IA tA H 0V

□ (d iu m o n cm m voin —* in fu o OO OO m in Γ"- r- < u ίπ VO vo iO vo vOvo in in i £ ^ ^ ro ^

> Gu O Cu O Z U U

> -JX IOX IO (MX

• m ro · ro · <M ro · ίω> x κί x j- x ro -ro

1 pH (0 0-0 T--0 CO CVO

P-» o ra cv ro cnj <r rnro cv ro ω έ: ^ O Z 02 OO O 2 o .*: .—.

-P CJ C'- C~- ΙΟ ω o f*? cr> ro i—i

··—) ' ' Λ H H r—T

..... cö I I I

. £ ro in cv

ai cl Ov ro rH

UI tO r—I rH i—I

0 X ro π X ro ro

.v -3-1 O o X X

z> CC .o o o 1 1 $ ,0

^ ro I

Z4 δ rZs ro ro "y ° U g g o C| ro ro ro ro

X

cv | ro ro ro ro CC X X X o

o o o r- T

X c i—l I ro to ro ro

Xl X X X o

o o o X

c

cv I

x\ X XXX

Hl Ch Ph O

X I I X I

vO VD VO

-Y

in m m vo g m mmm £ ·

•rH

CO -rH

Lu .y: li 43 83873 •Η ·γ-Η ο. cl EE --ν ΟΟ ΙΛ ΙΛ O H On- Ο vO ,Η ωω CM (Λ ON ΙΛ ΙΑ in ,Η CD Cn (—I i—I ·······«« ·· >i<D^ 2(DOOSNCOttl(DQOCO C"- η- ^ > - jj •H 3 -4-> (I) 4J D)

>,+j4-> '-vCTiHO'iVOC— GQVOOVH (M CO

>iD)tI iRONOffl^nNN-J <\l H

f~H ><»/ ····«·*·« « ·

ru m :d E vO vO VO m vO VO vO VO Ό vO vO

c (D :(T.

ID H E

ω c ·* ··

•(H cd cu ^ <J\ CT\ C"- m H n- v£> cn -d- Is- CM

ω y; ^ m ιλ σ\ vo m η ιλ m vo ~cr Π ID ID ___ ......... ..

U U u H «Η CO CO H «—I CMC\J CM OO

r—t id D iflifl iriin ΌΌ ΙΟΌ Ό vO VO

< ID 01

•H

f—i <S>

> OUOOfr. Cl. O O O O

> „ OX OX O CO CM x CM3: -* ra m « J<A · K\ CM m · m · ω> χ m ΐ <r χ m ι mx m χ -a- ·-> 10 vo o voo vo o mo c^o r~o o'1? mm mm mm eviin cotn mm ^os os os os os os 77 h ω co t" e*- en ° cm co en t"- h cm

0 CM H H »H CM CM

rv. ^ 1 I I I I I

en vo vo in in

O H 00 OV C*- H CM

^ CM r~( «H «H CM CM

ui 3

<—I

3 in vc

ID , X X VO I X X

I- i xl X O X X X o % y oöoooo

CM

X

0 «H CM

—' xx C| m m m m m m 1 o .

s — o Λ\/ r?—Y cm i mmm mm

Y/*' — · xi X X X X X X

o o o o o o '\=C hi mm 8_SO*· “ = = = = 55

A*~lr\ CM I

/\χ X X X X X X

H CM „ XX «9 «9 <=9 «9

H | Y v f ‘f V V

VO VO vO VO vO vO

m tv- en en O H CM

£ m m m <r -a- -ej

H

en -h LL) -il 44 83873 •H *(-4 I » ' p-p Ο ή ^ o <1- m on -cj-ω m pH cm § jjj ^ m m nr m mc\j o\co «h q in vo 2 03 ffl CO® ® CO ®ra pH iH on On

— > H pH

- 4-) •HD 4-)

ϊ,ηπ c (δ N in(£ c\j n- CO vo o m rs-H

>φ·η o m KO vo m<r Ö pH <r nr rn -j- ΐ ^ ^ ® in in ^ ^ vo vo C IU :tD ID H E Q) •5 ω ω Q ^ ^ 100 ® ® σ> ®σι <f in ω J2 “ σν r- ® o- pH cr\ n m <c h rn cm

V l p o VO* vo <r nr pH o* co co O O* O* Q

;:-i cu ίο 'Λ® vo vo m m m in vo vo vo mj C in in , ^ o c\j _ m ^ m >, 2 2^ O O X O Ct, 2 _ > m t-x. cmx nr h ^ ^ id m mo cm · m · cm mo

_ QJ> X ^XXX-a- X nT X XX

hid t"U n-· pH o mo cn cm · £ o <D CM X CM -S’ CM m CMm rH nt CM -S’ ° 57 ^ O OO OX 02 oo o o

-P

(0 u cm cn vo o n- pH X X O >>

~ί w pH cm X X CM X

^ I I <8 <d | cd ο · O VO > * > ,/ a c^- h o

32 : tn| r-H CM CM

D

rH *

m I

^ Oil xxxxxx -y O 0 g § s s C| m m m m m m m m cm I m m x x m x| x x o cm x x o o o o . m pH X m m cel x x o x x g ^ o

‘xl X X V x X X

_ CO

mm m

pH I X x ^ X

XI I 8 V t ^ V

vO I VO vo VO VO

I VO

(h m <r m vo n- co ω Hi -3- <r nr nr -d-

•H

CO *H

LU

I: 45 83873 •H »r-t E^E- C? H rH Ό σ» t>- m > ^ -3· o • mm S m c\i cjh Ok co i—i h n- co t—\ t_I ·· · · *· ·· · « * * ^ 5 5 a\ Q\ <J\ <J\ o\ (j\ cT\ σ\ a\ G\

> H rH

> -P

•H 3 -P

-p Q IS ^ rt £ K) CO CM CO t"- r—1 CV

>, q)-m ^ ^ vo C"- vo <r kv m t'- m X ^ ^ O* VO VO VO* VO* VO* vO* vO* Γ-* C-’ ; C ro :(O ro i—»£ ω

h mm Q £ (Μ C- CV KO cm o n ro h h co ; ra j>i ^ «MOV O V- ^ N V CV OO OCTV

^ S S υ .¾ h ^ vO cr\ cr> irvin .3- kv i ,-4 m ra vovo in in mm mm mm vovo l < W tl) £ r ^ ^ «9 ^ m >, »_ h U fc ϋ O OO 2 > ω ωχ οχ to co x m pc ra ™ _ cv/ . m . cm cm . m — m > ^ X <f X - <* x <r . x <r x ra r-ι ra HO HO cm O HO »HO m o ora ™ kv cm m c\i m cm m cm m cm m

PC Σ! PC 02 02 02 02 02 OO

4-> Π3 Ό ^ KV f'- CO VO O m o H ov o m vo m

K» O CM rH CM rH rH I—I

- I I ί I I I

o h m cv- .j· co vo pc α h σ\ o m m m

pc co| CMrHCMrHrHrH

3

r—H

ra «I

l- °Η ^ X X X X X

^1 o O o o o o o

Cl m kv m m m m «'Ll JT' JT* m m m m “· . K x X 2 a x o O O o o o

Hl KV KV KV KV KV KV

°-l x X x χ χ χ o o o o o o

CM I

xl x X x x x o

, . r ^ ^ CO KV

1· t “f Y v s VO vo vo VO vo o i ^

O

“ σν O rH CM KV -3· e <t m m m m m

•H

tn *«h uj ^ 46 83873 *1—4 ·γΗ α_ ο.

EE *—s (J\ tn f- O VO VO -3 f" CM VO CM CM

ω ω OV CD VO VO C^-C'- n ΙΛ CM O ' ^<T m ·—* H >— .· ·· ·. .. . ..

>,(U^ S 00 00 OO CT\ cr\ Cn ΟΛ O O o o

»^ H >H »H H

rH ^3 -4—1 U) P 0) t j 4 > ^ c\j <r <r cm vo cm t"- rH m -3 o vo >ϊθ)·;4 ex ΚΛ o H H CO VO (H h co co m <r ·-*-*(-> —' ·· ·. .. .. .. ..

Γθσ]:ω X f·*- Γ- VO VO in m C^-C^ VO VO vo vo

C ra :ro ra <—i E

CD

e - ·· S 5 Ci ^ ^ <f e» m-j o m vo n- n n 5 ^ O <T> envo O H *3· cm en n- m m -J hJ HJ · · ·· « · « « « # * * £ o en m r» C'- tn tn h h c^c^- cm cm rHiata m in in in min vo vo mm vo vo C (fl 03 l •I-1 H tn ^4 *=4 <=4 «4 <^4

^ o O O O Pu O

m^l <Γ -31 CM O ro VO

-it!" ma cm cm· m m. cm “ > XX Χ-4·Χ.<ΤΧ<ΤΧ -3 X -3 ^ S m · σνο eno mo cm o ho m eMm nm Hm cm tn cm m cMtn S 21 oo o x o x ox a x ox

+J

‘-1 σ> H en en r- vo 1 a m cm m f— co m

^ H CM CM H H H

rx . I I I I I I

n av m n- vo -3 O m rn h m O- CO m

.2 w H CM CM H H H

3

3 VO I

(D xl X X X X X

·“ o

II

mi x x X X x xl 00000 C| tn m tn m -3· m tn m cm I x X tn tn X| O x X CM X x 000 tn h I x m tn m xl o x x x x x CM O o tn o

CM X

Xl y X X x x x co tn *4 <=4 rtxl g V V V ΐ t

O vo vo vo vo vO

. C^ e, ω m vo f- en av o E m m m m m vo a) *rH LL) 47 83873 'n n ^ m r- en to nm c^-h md ro ‘cm <r

cR ΙΛ m VO MD (—( C\j MD m C'- MD -4 OJ

^ ^ S CT\ <0D CTv CD CO 00 OO C\ CTv Is-

>, <U— H fH

^ > • 4-> _3 ^ ^ Ov CM VO s CM H -4 CO MD cm m m

>,4J _£>£.HO 4 (M -4 tn HO 00 MD OO

>w A» ·· ·· ·· · · * · ··

’£ X MD MD VO VO MDMD MD MD in tn MDMD

ro tn :ro e ro :ro ro h e e .. .. ^ -4 m pp o o O'- ~4 h tn -3- r»<t l-ι <D cd f°i cm o σ\ voin σ\ s o en tn cm ·· ·· ·« · · ·· ·· uroro O t-· C*- t- MJ cm CM tn cm en en ^ u & in in in in vo md min mm mm ro ro < ω en .h >, a, o a o a o o o o o dc vox ox CM X -4· -4 X CM · _*(n cm· tn · m · cm cm· tn -4 — . q) > χ-4χιηχ-4χ-4Χ-4Χθ ro r—t ro ho tno t'-o ovo σνο co tn o oro cm tn cm tn cm m h m h tn cms -x. sz^c os os os os os o a +j ro O 7j movcMvovoo o m h -4 n- vo

(\ ._. H CM H H CM H

I I I I I I

O . tn MD σν -4 -4 CD

j*c q m h md -4 e·- m

-X tn H CM H H CM H

ro

I—I

ro ro vO I χ t-cel X o x x x *3 Ä « I 8 f\ = * ,/χ"' κ| g kj ° ° S 8

I O

G| tn tn tn tn tn tn cm I tn tn tn tn x| x x x x x x o o o o hi tn tn tn tn

x x X X x X X

o o o o

CM I

XI X X X X X X

1<I v ύ <r v v ?

MD VO VO CO 00 vO

-iC

(-.

ro H cm tn -4 m vo

E VO vo MD VO VO VO

•fH

CO *H

IU

‘ . I

48 83873

•rH «rH

ο. α.

EE o |f\ VO Cv vO C^-iH CTv C"~ (O Ov -3- ω ω '«r n m »o vo oo o n c\j o en ia ia rHf-H .. .. · · .. · · ·!/· · >m— 200 H H eno CTV (Tv Ci CO Ov On

1 ^ rl H r—I i—I rH

«-P •H D -p en -p ω >>-*->-P r-v O O H in VO fl) VO H m H VO ΚΛ >.ω·Η -¾¾. C"* 00 O rH 00 C" t^Ov ONCTv vo s 1 * · · · · · · · · ·· ·· (Dco:od fr vO vö r*. fs. VO vO VO VO VOvO N. N» C (0 :fö

(Uh E

ω e - - •hqjcu r- σν ia cm m m vo o h h ^ ιλ n -j- m cm h m vovn -j w n id m . . . . . . , . .. . .

-4·1 ^ u O H H toto CV OV H rH Ov OV -3--3- —i 03 03 vO vo vO vo mm vO VO VOVO VÖ vo e ω tn •r-f 1-1 m ^ ^ iti 2 fr. O &< £tr fcl >> VO IA COX 00 CM -31 CM CM CM· cm m m “ > χ-3-χ xmxmxmx-3- 77 S oo en ho mo tvo <ro cm m h -3- cm m cm m cm m cm m -* 02 O O 02 02 02 02 ω m o ί 77 o cm en co vo ω n f- m uS -C -3

°_ H H CM H OJ H

O i i i i m i cr\ o vo vo rH m * \o m m -3 -3-

(H rH CM rH »H

O

3 vO | ^ ccl xxx _ se a= s I 1 m | X x / (O] se xl o o X \ / o C| cm m m m m vo cm i m m m m m

xl x x x x x X

O o o o o

Hl m m m m m

1=1 δ x 5 5 δ S

CM I

xl X X X X X X

Hl Cx^ Cu fr. fr 't

X »XI I II

VO vo VO VO VO

03 CD σν O H esi £ VO vo vD C*- t*- C^

•H

t/3 -rH

uj « 83873

•rH *rH

ρ- μ- ^ -3- C0 -ί νβ UN ΟΝ Ο Ό Η

ωω νθ m m c\l KN KN A- ON OO

2; on on on on on on co go on on --- > - -m •rH 13 -4-5 >,i _S -3· in C-- CM C- On i—I On 00 hj ^ c°s ON f— rH OJ rH OJ m VD kn cm

ra w SC ^ ^ ^ ^ ^ ^ tNO

C (Ό :(D ΙΌ I—i £ ω •γη οι co *—-- rH n- on On on in #h co in co 1 ijjcy ^ ό m mcvj kn cm ω ω h h

v l, f, CJ O O rH (H rl H CNJ CM CM CM

,-ϊ φ £ NOVO NOVO NOVO NOVO NOVO

< in in £ ^ ^ <3* CS} ^ >, o o o o o >, O CM OJ VO Ηί <n m kn kn kn kn ω > 2 -a· 2 -a· 2 .-3- 2 -3- 2 <t r-r (D CNJ O mo KNÖ UNO -3Ό

: orn CNJ KN CNJ KN CNJ KN CNJ KN CM KN

02: 02: 02 02 02 /—>

ID

O ^ -ii CJ ON f- ON -3 -3

-μ O CD t-- KN CM KN

id — rH rH rH rH

I I I I 1

— . <1- VO CM rH

Cl 00 KN CM KN

K- U) r—I rH t—I r (

O

VO I

=1 2I X 2 2 2 2

1—I

D

fO

m I 2 2 2 2 2: 2| 00000

C| -3 KN UN VO

in

CM I KN 2 KN KN KN

2 2 CM 2 2 2

O O O O O

rH I KN UN KN KN KN

2 2 2 2 2 2

O CM O O O

CM .

xl 22222 i<l y v v v v

VO VO VO VO VO

ω kn .3 in ό n- e n- t"- c>- n-

•rH

CO Ή LU -X.

50 83873 •γΗ ·γΗ ρ f 9 Vh ^ ω ω ^ μ rH n cnj ““ 2 00 f* · ^ ^ <TV <J> r-l f-i '4-> H D+J B)-P 0)

>ω·Η 9 2 2 £ S

.-Η ^ ς, w *Hrn <Λ<η ra cn:ra X * * ,· ,· c ra:ra vo vo vo vo .

ro *—I E

c .. .. Ό in 04 o •h cu 0 '—' mm σν σν ra ^ ^ * ' * ’ 3 ra ra '— σι σι ^ u u o-'0'0 mm ι—ι ra ra < ra en ' _ en

m O

O 'S" , m 2

Λ -5 -H

^ ; Ti u >, 'O σι

>, VO CM

.* ra N « CD > W ·“· .-h ra m «n

0 ra ,Γ4 O

co 2Γ -x. y J

m o H o·

_S r-, CH rH

.* o ·—· l 0 o 1 m h mi .3- w σι o ex: a: 2 " ι— v a ·“* =5= . ^ w ί -y 9 s* o Μ 1 w h CM (OI ' g ι o c “ c| · v o X — o ^\/ \ /~λΓ* C| en m SV\ O , en m

/W NJ g S

^ ^ χΓ# ^ ^ I ^ M

Aa 'λ H X ®

/*» e-\ Xl CJ U

H dl

X X CJ I K K

xl

H U U

Xl I I

VO VO

u d) 00 CT> E r- r-

•H

tf) ·Η UJ

li 5i 83873

Formulaatioiden suoritusmuotoja kyseessä olevan keksinnön toteuttamiseksi valaistaan seuraavissa formulaatioissa 1 ja 2. Käytetty perusaines oli 2,2-dimetyyii_6_fiuori-l »_Q|_ (4-hydroksipiperidino)-butyyli spiro - kromaarvi-M'-imidat-solidiinij -2' ,51 -dionin hydrokloridi.

Formulaatlo 1: Tabletti perusaineosa 10,0 osaa laktoosi 53,5 mikrokiteinen selluloosa 18,0 maissitärkkelys 18,0 kalsiumstearaatti 0,5

Yllä mainittuja aineosia sekoitettiin keskenään tavanomaisin menetelmin, ja sitten ne rakeistettiin. Rakeet ahtopuristet-tiin tableteiksi, Joista kukin painoi 100 mg.

Formulaatlo 2: Kapseli perusaineosa 10,0 osaa laktoosi 70,0 maissitärkkelys 20,0

Kapselit, Joista kukin painoi -100 mg, valmistettiin tavanomaisen menetelmän avulla edellä esitetyn ohjeen mukaisesti.

Claims (1)

1. 52 83873 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä seuraavan kaavan mukaisen, lääkeaineena käytettävän yhdisteen valmistamiseksi: oc- N —(CH2)-Z ‘iSv X \2 jossa kaavassa X1 ja X2 ovat sama tai eri ryhmä ja kumpikin merkitsee vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia tai nitroa, tai X1 ja X2 yhdessä muodostavat alkyleenidioksiryhmän, joka on yhdistetty renkaassa sijaitseviin viereisiin hiiliato-meihin: Rl ja R1 ovat sama tai eri ryhmä ja kumpikin merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä, tai R1 ja R2 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sidotut, muodostavat C5- tai Ce-sykloal-kyyliryhmän; n merkitsee kokonaislukua 2-7; ja Z merkitsee (a) seuraavan kaavan mukaista ryhmää: R5 -<R* jossa R3 ja R4 ovat sama ryhmä tai eri ryhmä ja kumpikin merkitsee vetyä, alempaa alkyyliä, hydroksialkyyliä tai substituoitua aralkyyliä tai substituoimatonta aralkyyliä, tai R3 ja R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat C5- tai Cs-tyydyttyneen heterosyklisen ryhmän, joka heterosykli-nen ryhmä voi edelleen sisältää happiatomin tai typpiatomin, b) seuraavan kaavan mukaista ryhmää: o:« li 53 83873 jossa kaavassa Rs ja R6 ovat sama tai eri ryhmä ja kumpikin merkitsee vetyä, fenyyliä tai ryhmää -OR7 , jossa R7 on vety, asyy-li, alempi alkyyli, substituoitu aralkyyli tai substituoimaton aralkyyliryhmä, tai Rs ja R6 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat 4- tai 5-jäsenisen syklisen ryhmän, joka sisältää kaksi happiatomia, tai R5 ja R* yhdessä muodostavat seuraavan kaavan mukaisen ryhmän,: =0, tai Z merkitsee (c) seuraavan kaavan mukaista ryhmää: :"Q OH tunnettu siitä, että seuraavan yleisen kaavan mukainen yhdiste: OC-NH I I Y1 HN , CO ,Äi jossa kaavassa X1:llä, X2 :11a, R1 :llä ja R2 :11a on samat merkitykset kuin edellä on määritelty, reagoi seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: X-(CH2)n-Y jossa X ja Y ovat saraoja ryhmiä tai eri ryhmiä ja kumpikin merkitsevät halogeeniatomia ja n:llä on sama merkitys kuin edellä on määritelty, seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen muodostamiseksi : 54 83873 OC N-(CHp)—Y I I 2 n Ί. HN CO jossa kaavassa X1 :llä ja X3 :11a, R1 :llä ja R3 :11a sekä n:llä on Selmat merkitykset kuin yllä on määritelty ja Y merkitsee halo-geeniatomia, ja tämä yhdiste reagoi seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: /r3 hn<; . VR4 jossa Rä :11a ja R4 :llä on samat merkitykset kuin yllä on määritelty, tai seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: 'oS ,· jossa kaavassa Rs :llä ja R6 :11a on samat merkitykset kuin edellä on määritelty, tai seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: q OH II 55 83873 tai seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: R3 X - (CH2)n-i< r4 jossa X merkitsee halogeenia ja n:lläf R3 :11a ja R* :llä on edellä määritellyt merkitykset, tai seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: j_ R5 X - (cH2)n-N^y^ R° jossa kaavassa X merkitsee halogeenia ja n:llä, Rs :llä ja R* :llä on edellä määritellyt merkitykset, tai seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: X - (CH2)n-«Q OH jossa kaavassa X:llä ja n:llä on samat merkitykset kuin yllä. 56 83873 Metod för framställning av förening för användning som läkemedel enligt följande formel: OC— N-(CH2)-z 11 i m co i vilken formel X1 och X2 är samma eller skild grupp och bäda betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller nitro, eller X1 och X2 tillsammans bildar en alkylendioxigrupp, som är förenad med angränsande kolatomer i ringen: Rl och R2 är samma eller skild grupp och bäda betecknar väte eller lägre alkyl, eller R1 och R2 tillsammans med kolatomen, tili vilken de är bundna, bildar en Cs- eller C6-cykloalkylgrupp; n betecknar hel-talet 2-7; och Z betecknar (a) en grupp enligt följande formel: /r3 -<h* där R3 och R4 är samma grupp eller skild grupp och bäda betecknar väte, lägre alkyl, hydroxalkyl eller substituerad aralkyl eller osubstituerad aralkyl, eller R3 och R4 tillsammans med en kväveatom, tili vilken de är bundna, bildar en C5- eller C6-mät-tad heterocyklisk grupp, vilken heterocykliska grupp kan vidare innehälla en syreatom eller en kväveatom, (b) en grupp enligt följande formel R5 -o il 57 83873 i vilken formel R5 och R6 är samma eller skild grupp och bäda betecknar väte, fenyl eller gruppen -OR7 , där R7 är väte, acyl, lägre alkyl, substituerad aralkyl eller osubstituerad aralkyl-grupp, eller R5 och R6 tillsammans med kolatomen, till vilken de är bundna, bildar en 4- eller 5-medlems cyklisk grupp, som inne-häller tvä syreatomer, eller R5 och R6 tillsammans bildar en grupp enligt följande formel,: =0, eller Z betecknar (c) en grupp enligt följande formel: iQ OH kännetecknad av att förening enligt följande allmän-na formel: QC-NH I I V1 HN CO Xz i vilken formel X1 , X2 , R1 och R2 betecknar detsamma som ovan har definierats, reagerar med förening enligt följande allmänna formel: X-(CH0) -Y 2 n vilken X och Y är samma grupper eller skilda grupper och bäda betecknar en halogenatom och n betecknar samma som ovan har de 2 finierats, för bildandet av förening enligt följande allmänna formel: 58 83873 oc— n-(ch0)—γ I I 2 n I HN CO i vilken formel X1 och XJ , R1 och RJ samt n betecknar detsamma som ovan har definierats, och Y betecknar en halogenatom, och denna förening reagerar med förening enligt följande allmän-na formel: /R3 XR4 i vilken R3 och R4 betecknar detsamma som ovan har definierats, eller med förening enligt följande allmänna formel: i vilken formel R* och R6 betecknar detsamma som ovan har definierats, eller med förening enligt följande formel: OH li 59 8 3 8 7 3 eller med förening enligt följande formel: X - (CH2)n-i< r4 i vilken X betecknar halogen och n, R3 och R4 betecknar det som ovan definierats, eller med förening enligt följande formel: R5 x - (CK2^n~Nv_X ^ R° i vilken formel X betecknar halogen och n, Rs och R6 betecknar det som ovan definierats, eller med förening enligt följande formel: X - (CH2)n-fQ OH 1 vilken formel X och n betecknar detsamma som ovan.