DK141753B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af azaspirodecan- og -undecandionderivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af azaspirodecan- og -undecandionderivater eller syreadditionssalte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK141753B
DK141753B DK589670AA DK589670A DK141753B DK 141753 B DK141753 B DK 141753B DK 589670A A DK589670A A DK 589670AA DK 589670 A DK589670 A DK 589670A DK 141753 B DK141753 B DK 141753B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
cha
compounds
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
DK589670AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141753C (da
Inventor
Yao Hua Wu
James Warren Rayburn
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DK141753B publication Critical patent/DK141753B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141753C publication Critical patent/DK141753C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(®ϊ OD FREMLÆG GELSESSKRIFT 11*1753 VES/ DANMARK ln,c|S c 07 D 401/12 «(21) Ansøgning nr. 5896/7Ο (22) Indleveret den 20. nOV. 1970 (23) Løbedag 20. nOV. 1970 (44) Ansøgningen fremlagt og fremiReggeleeeeltriftet offentliggjort den 9· Jun. 1 9o0
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) f>rfoiftøt bøg««t fis den 24. nov. 1969, 879604, US - - (71) BRISTOL-MYERS COMPANY, 3^5 Park Avenue, New York, New York 10022, US..
i72) Opfinder: Yao Hua Wu, 9200 Farmington Drive, Evansville, Indiana, US:
James Warren Rayburn, 1601 North Red Bank Road, Evansville, Indiana, US. ” (74) Fuldmægtig under sagene behandling:
Th. Ostenfeld Patentbureau A/s, (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af azaspirodecan- og -undecanp dionderivater eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte azaspirodecan- og- undecandionderivater eller syreadditionssalte deraf.
De omhandlede forbindelser har kraftig og specifik beroligende virkning, lav α-adrenergisk blokade samt anti-emetiske egenskaber.
De i henhold til opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel: q (CH?) )/ 'N - A - / ^N - B 1 OM w ^^0 hvori n er 4 eller 5, A betegner en divalent lige eller forgrenet al-kylenkæde med 2-6 carbonatomer, der forbinder nitrogenatomerne som vist gennem mindst 2 carbonatomer, B betegner en heteroarcyklisk gruppe med den almene formel: 2 141753 R1
_/^S
\=<2 XR* hvori W og Z, der kan være ens eller forskellige, betegner CH 12 eller nitrogen, R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, hydroxy, amino, alkylthio med 1-4 carbonatomer, halogen, trifluormethyl, alkanoylamido med 1-6 carbonatomer eller alkansulfona-mido med 1-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.
En alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer kan være en lige eller forgrenet alkylgruppe, som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl og tert-butyl.
Når udtrykket "heteroarcyklisk" anvendes, refererer det til, at det er nitrogen-, carbon- og hydrogenatomer, som tilsammen danner et heteroaromatisk system.
Gruppen -A-, som forbinder spiroglutarimiddelen og N-(heteroarcyklisk) -piperazindelen, er en divalent alkylengruppe med 2-6 carbonatomer. Alkylengruppen kan være en lige eller forgrenet carbonhydridgruppe, hvori de ringforbindende bindinger er på forskellige carbonatomer, såsom 1,^-ethylenf-CH^H^-) , trimethylenC-CE^CH^Ci^-), 1,2-propylen-(“CH^CH-) tetramethylen (-C^CK^Cf^Cl·^-), 2-methyl-l,2-propylen-
CH
I 3 (-CH2C -) Og hexamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) ch3
Syreadditionssaltene er salte af de omhandlede forbindelser med relativt ikke-toxiske uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på de mange forskellige syrer, som kan anvendes, er svovlsyre, phosphor-syre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, sulfansyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, para-toluensulfonsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, gluconsyre, as-corbinsyre, benzoesyre og kanelsyre.
141753 3
Omdannelse af de omhandlede forbindelser til pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte sker ved blanding af disse forbindelser med i det væsentlige ét kemisk ækvivalent af en hvilken som helst af de forskellige ovenfor definerede syrer. I almindelighed foretages omsætningerne i et inert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. ethanol, benzen, ethylacetat, ether og·halogenerede carbonhydrider.
Til belysning af den til betegnelse af de omhandlede forbindelser an vendte nomenklatur er nedenfor med nummererede stillinger vist partielle strukturer svarende til de substituerede glutarimiddele i formlen *· o 2 1 10 / X 8N - —A_z/ 3 4 6 ^
O
8-azaspiro-/4.57-decan-7,9-dion
Formel I, n=4
O
10_11 i / •OG- 8 7 \ 0 3-azaspiro-/5. 57-undecan-2,4-dion Formel I, n=5
Blandt de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I foretrækkes især sådanne, hvori n betegner det hele tal 4, den divalente alkylenkæde -A- er en kæde med 4 carbonatomer og den hetero-cykliske B-substituent er en 2-pyridyl- eller en 2-pyrimidylgruppe, hvor-i substituenterne R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger. Eksempler pa disse forbindelser er de hver for sig foretrukne forbindelser 8-/4-/4-(2-pyrimidinyl)-l-piperaziny]J-butyl7-8-azaspiro-Z4.^7-decan- 7,9-dion og 8-/4-/4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl)7-buty]J-8-azaspiro-/4.$7-decan-7,9-dion, hvoraf den førstnævnte i særlig grad foretrækkes på grund af lav α-adrenergisk blokade.
Fra beskrivelsen til USA patent nr. 3.398.151 (svarende til beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.545/67) kendes andre azaspiro-decan-og-undecandionderivater, som i strukturel henseende væsentligst afviger fra de her omhandlede forbindélser ved,at substituenten på piperazin-gruppen er en aryl-gruppe, mens den her er en heteroaroma-tisk gruppe. Det har overraskende vist sig, at de her omhandlede for- 141753 4 bindeiser besidder en beroligende virkning, som er kraftigere og mere specifik end for de kendte forbindelsers vedkommende. Endvidere besidder de kendte forbindelser uheldige bivirkninger, f.eks. sedation og α-adrenergisk blokade, som enten mangler eller i væsentlig grad er formindsket hos de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge dpfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel
Wn X ? hvori n har den ovenfor anførte betydning med en forbindelse med den almene formel
H,N - A - / N) - B III
\_X
hvori A og B har den ovenfor anførte betydning, eller at man b) omsætter en forbindelse med den almene formel
.0 IV
'S
(CH2)n X N - A - X
hvor n og A har den ovennævnte betydning, og X betegner en reaktiv estergruppe, med en forbindelse med formlen 5 141753
Η - i \ - Β V
\_/ hvor Β har den ovenfor anførte betydning, eller at man c) omsætter en forbindelse med den almene formel Ød:; - hvor n har den ovenfor anførte betydning, og M betegner et alkalimetal, med en forbindelse med formlen / \
X-A-N N-B
\_/ VI1 hvor A, B og X har den ovenfor anførte betydning, hvorefter man om ønsket omdanner de opnåede forbindelser til syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmådevarianterne ifølge opfindelsen er vist skematisk nedenfor og betegnet metode a, metode b og metode c. Anvendelse af en bestemt metode til fremstilling af de omhandlede forbindelser dikteres i vid udstrækning af betingelser, som vil være indlysende for fagmanden.
I praksis bestemmes udvælgelsen af fremgangsmåden til fremstilling af en af de omhandlede forbindelser primært af den kommercielle tilgængelighed af de nødvendige mellemprodukter og/ eller den lethed, hvormed tilgængelige forbindelser kan omdannes til ønskede mellemprodukter.
Metode a ί øø / \
^P*2^n yP + " A - N - B -> formel I
ii ° III
141753 6
Metode b r~xr( o
fCHol Λ N-A-X + H- N N - B -> formel I
7 2½ Λ. / ^
IV V
Metode g
CCH-) Y N-M + X- A- N N-B —-> formel I
VI VII
I ovenstående reaktionsskemaer har symbolerne n, -A- og B samme betydninger som anført ovenfor i forbindelse med formlen I. Symbolet X betegner en reaktionsdygtig estergruppe, såsom chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosylat eller mesylat.. M betegner et alkalimetalsalt af det substituerede glutarimid og er fortrinsvis natrium eller kalium.
Metode a udføres ved omsætning af et spirosubstitueret glutarsyre-anhydrid med formlen II med 1-(ω -aminoalkyl)-4-(heteroarcyklisk)-pipe-raziner med formlen III til fremstilling af forbindelser med formlen I. Fortrinsvis udføres omsætningen ved forhøjede temperaturer i et for omsætningen inert organisk opløsningsmiddel. Med udtrykket "inert organisk opløsningsmiddel" menes et hvilket som helst protisk eller aprotisk opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddél, der ikke i væsentlig grad indgår i reaktionen. Pyridin er det foretrukne opløsningsmiddel. Temperaturer på ca. 100°C til ca. 200°C foretrækkes for at lette tilendebringelse af omsætningen. Omsætningens varighed er kun kritisk med hensyn til -opnåelsen af størst mulige udbytter, og reaktionsperioder på fra ca. 16 timer til op til 11 dage foretrækkes. De langvarige reaktionsperioder er i nogle tilfælde nødvendige for at opnå fuldstændig omdannelse af glutarsyrehalvamiderne med formlen VIII, som først dannes, når et anhydrid med formlen II forenes med en amin med formlen III.
7 141753 _^
(ΡΗ2)η V NH-A-N N-B VIII
CL/^-=-°h w
—^ I
O
Glutarsyrehalvamiderne med formlen VIII kan også omdannes til forbindelser med formlen I ved opvarmning i kogende eddikesyreanhydrid, hvilket er en velkendt organisk standardmetode til ringslutning, som er nyttig til dannelse af cykliske imider.
Metode b udføres under reaktionsbetingelser, der er passende beskrevet i litteraturen, hvor tertiære aminer dannes ved alkylering af en sekundær amin med et alkylhalogenid,-sulfat, - phosphat, - tosylat eller -mesylat. Mellemprodukterne med formlerne IV og V omsættes fortrinsvis i et inert flydende reaktionsmedium ved temperaturer fra ca.
60° C til ca. 200° C i nærværelse af en base, der er egnet til anvendelse som et syrebindende middel, Natriumcarbonat ef et særligtforetrukkent syrebindende middel, men andre uorganiske og tertiære organiske baser kan anvendes, herunder andre alkali- og jordalkalimetalcarbonater, -bicarbonater eller -hydrider samt tertiære aminer. Reaktionsperioder varierende fra ca. 2 timer til omkring 4 dage foretrækkes til opnåelse af tilfredsstillende udbytter af de omhandlede forbindelser. Et særligt foretrukkent opløsningsmiddel er n-butanol, men et hvilket som helst inert reaktionsmedium er i almindelighed anvendeligt ved denne omsætning. Reaktionsperiodens varighed afhænger i stor udstrækning af den valgte temperatur og det valgte opløsningsmiddel for omsætningen. Til belysning skal det anføres, at alkyleringen lettes, og reaktionsperioden forkortes væsentligt, dersom dimethylformamid anvendes som reaktionsmedium i forhold til, når der anvendes et opløsningsmiddel, såsom benzen.
Metode c er en anden nyttig metode til fremstilling af forbindelser med formlen I. Ved denne metode omsættes spiroglutarimidmetalsaltet med formlen VI med substituerede piperaziner med formlen VII. Til udøvelse af denne omsætning anvendes standard laboratoriemetoder, såsom de der er beskrevet for alkyleringstrinnet af Gabriel-syntesen (S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887)). F.eks. forenes reaktanterne i et inert reaktionsmedium ved temperaturer varierende fra ca. 25°C til 200°C. Foretrukne opløsningsmidler til udøvelse af omsætningen er dimethylformamid, acetone, benzen, n-butanol eller ethanol...
141753 8
Med hensyn, til udgangsmaterialerne forjnetoderne a, b og c er mange af dem, herunder 3,3-tetramethylenglutarsyreanhydrid Cformel II, n=4), kendte forbindelser, der er let tilgængelige fra kommercielle kilder. Andre, som ikke er kommercielt tilgængelige, kan fremstilles i overensstemmelse med standardsyntesemetoder, som er kendte for fagmanden.
Fremstilling af N-(heteroarcyklisk)-piperaziner med formlen V er beskrevet af K.L. Howard et al. (J. Org. Chem., 18, 1484 (1953)). Deres metoder er anvendelige til fremstilling af andre N-(heteroarcyklisk)-piperazinforbindelser, som ikke er specielt-omhandlet, men som er nødvendige til fremstilling af de her omhandlede forbindelser.
1-(-aminoalkyl)-4-(heteroarcyklisk) -piperazinen med formlen III opnås ved hjælp af metoder beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3.398.151 ved alkylering af N-(heteroarcyklisk)-piperaziner med formlen V med haloalkylnitriler til fremstilling af 1-(ω -cyanoalkyl)-4-(heteroarcyk-liskj-piperazinforbindelser, som derefter reduceres til substituerede piperaziner med formlen III, Reduktion af cyanoforbindelserne kan gennemføres katalytisk, fortrinsvis med W-6 Raney nikkel katalysator under højt tryk eller, alternativt med hydrazin og W-6 Raney nikkel.
Mellemprodukterne azaspirodecan- og undecandioneme med formlen IV med -A-X-gruppen knyttet til nitrogenatomet kan fremstilles ved hjælp af metoder, der er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3.398.151. Omsætning af glutarsyreanhydrider med formlen II med en alkanolamin med formlen ^N-A-OH gennemføres under lignende betingelser, som de der er beskrevet ovenfor for metode a.. Det resulterende glutarimidmellempro-dukt har den sfrpktur, som er vist for formlen IV, hvor X er OH. Ester-ificering af dette materiale sker på i og for sig kendt måde til fremstilling af mellemproduktet med formlen IV. Fortrinsvis omsættes thio-nylchlorid med alkoholprekursoren med formlen IV (X=OH) til fremstilling af mellemproduktet, hvori X er chlor. Sædvanlige metoder, som er tilstrækkeligt beskrevet i litteraturen, anvendes til fremstilling af bromiderne, iodiderne, phosphaterne, sulfaterne, tosylaterne og mesy-laterne svarende til formlen IV.
Piperazinreaktanten med formlen VII med X-A-gruppen knyttet til nitTOgenatomet fremstilles i overensstemmelse med organiske standardmetoder. Eksempelvis giver omsætning af.piperazinerne med formlen V med alkanolhalogenider med formlen HO-A-X mellemprodukter med formlen IX.
/“V
HO-A-N N-B IX
W
9 141753
Dette mellemprodukt esterificeres dernæst ved hjælp af sædvanlige metoder, der er velkendte indenfor teknikken, til frembringelse af reaktanter med formlen VII. F.eks. giver thionylchlorid ved indvirkning på forbindelser med formlen IX mellemproduktet med formlen VII, hvori X er chlor.
På lignende måde fremstilles bromider og iodider. Phosphater, sulfater, tosylater og mesylater svarende til formlen VII opnås ved hjælp af sædvanlig laboratorieteknik.
Til belysning af den α-adrenergisk receptor-blokerende virkning foretoges en test af den art, som er beskrevet af Stone og Lowe i J.Pharm. and Exp. Therap. 106, 226-234 (1952). Ved denne test udsættes sædblærerne fra et antal store hanmus·for 1-norepinephrin i en koncentration på 4 yg/ml, og den kontraktile reaktion af vævet måles. Den koncentration, som reducerer den kontraktile virkning med 50%, kaldes BC^Q-værdien. Resultaterne for de fra USA patentskrift nr. 3.398 .151 kendte forbindelser fremgår af tabel A nedenfor, mens resultaterne for de i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser fremgår af tabel B nedenfor.
Tabel A
Adrenergisk blokade øo-o- o 141753 10
TABEL A
Eks. BC50 Relativ
_ ug/mL -styrke, — A_ JL
Chlor- 0,025 100 Referenceforbindelse promazin 8 0^0026 940 4 (CHa)3 o_-CII30 phenyl 10 0f0048 520 4 (CHa)3 oyCl phenyi 18 0,0056 450 4 (CHa)s -_*o-CH30 phenyl 13 0,0067 370 4 (CHa)<, oyCHaO phenyl 15 0,0067 370 5 (CHa)„ o-CU30 phenyl 14 0,017 140 4 (CHa)4 o-Cl phenyl 31 0,027 90 4 (CHa)<, £-F phenyl 2 0,035 70 4 (CHa)3 phenyl 3 0,072 35 4 (CHa),, phenyl 33 0,080 30 4 (CHa)* oySOa phenyl 6 lf35 1,9 5 (CHa)a ' £-CH30 phenyl 7- 1,70 1,5 4 (CHa)a o-CH30 phenyl 141753 11
T&bel B
Adrenergisk blokade ©ø-o-
Eks. BCso Relativ
_ ug/ml styrke n A B
Chlor- 0,0132 100 Referenceforbindelse promazin . ^_ 6 0,084 16 4 (CHa) s ^ 4 0;102 13 4 (CHa) 3 3 0,130 10 4 (CHa)a \ _/ ch3 1/315 1 4' (CHa)„ ^
CHS
10 l·095 °,4 4· (CHa) t> CH3 5 3,502 0f4 4 (CHa)<. .
0CH3 /}—4 3,0 0,4 4 (CRa) i, ^ OCHj 8 V57 0|3 5 (CHa)(, -- U 141753 I forhold til det velkendte beroligelsesmiddel, chlorpromazin, har den ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede foretrukne forbindelse 8-[4-[4-{Z-pyrimidinyl)-l-piperazinyl] -butyl]- 8-azaspiro- [4,5] -decan-7,9-dion,hydrochlorid en α-adrenergisk blokerende aktivitet på kun ca. 1/400.
De beroligende egenskaber af de omhandlede forbindelser kan påvises på rotter ved hjælp af en teknik, der er beskrevet af J.R., Albert og L.E. Allen (Pharmacologist 4, 152 (1962)). penne tést- er indrettet til at differentiere beroligelsesmidlef fra ikke-specifikke centralner-vesystemdepresserende midler, såsom sedativer og hypnotica. Beroligende virkninger iagttages, når de omhandlede forbindelser indgives intra-peritonealt i rotter i doser varierende fra 1,5 til 180 mg/kg legemsvægt..
Ved den ovennævnte test bestemmes antallet af korrekt konditionerede undgåelses-reaktioner hos trænede rotter, der udsættes for elektrisk chock. Den dosis, som reducerer antallet af korrekt konditionerede undgåelses-reaktioner til det halve, kaldes CAR-ED,. g-værdien.
Ved samme test bestemmes også de behandlede dyrs undgåelse af at afslutte en ukonditioneret undgåelses-reaktion og den dosis af testfor*' bindeisen, som resulterer i manglende ukonditioneret undgåelses-reaktion hos 50¾ af dyrene, kaldes UER-ED^-værdien. Endvidere bestemmes forholdet mellem UER-EDr -værdien og CAR-ED -værdien, som for beroligende ao 5o lægemidler skal være større end 1. Jo større dette forhold er, jo mere selektiv er den beroligende virkning-til forskel fra en sedativ eller hypnotisk virkning. Til belysning heraf har chlorpromazin en UER-ED^-værdi på 48,8 mg/kg og en CAR-ED^g-værdi på 4,8 mg/kg. Forholdet er 10,2. De opnåede resultater fremgår af tabel C.
141753 13
O
Tabel c~ / ‘ A_ \ ) - " '-(
O
UER-ED5o CAR-EDS0 -
Eks. n A B mg./kg. mg./kg. Forhold ' ' 1 4 (CHa)a I 22.6 6.2 Λι 2 4 (CHa)i, I 33.8 2.8 12.1 N==> 3 4 (CHa)a V \ 159 36.9 4.3 N-- 4 4 (CHa), \ . 49 41 1.2 K—Λ 5 .4 (CHa)V -/ \ 84.9 4.32 19.6 N=/ 6 4 (CHa)s O >50 37.7 >1.3 7 4 (CHa)3 >50 >50 -\>οη3 8 5 (CHa)„ 100 7.2 13.9 ^_0CH3l 9 4 (Clla)<. -/ \ 61 35.6 1.7 Λ*" och3 jj_^ CHa 10 4 (CHa)„ -/ \ 67.7 8.1 8.4 N_¢-011¾ 4 (CHa), ^ \ 100 5.83 17.2 14 141753
Den beroligende virkning af de omhandlede forbindelserkanogså- påvises på rhesusaber ved iagttagelse af den almindelige opførsel. Intramuskulær indgivelse af de omhandlede doser i aberne i doser varierende fra 2 til 16 mg/kg legemsvægt bevirker beroligende virkninger svarende til de, der fremkaldes af chlorpromazin.
Til påvisning af den svage sedative virkning af de her omhandlede forbindelser i forhold til den stærke sedative virkning af de fra beskrivelsen til USA patent nr. 3.398.151 kendte forbindelser foretoges en måling af spontan motorisk aktivitet hos mus ved hjælp af et bur af den type, der er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.100.473. Ved denne test bestemmes bevægelsen af buret som følge af dyrets aktivitet ved intraperitoneal injektion af testforbindelsen. Den dosis af testforbindelsen, som reducerer dyrenes spontane motoriske aktivitet med 50¾, ED5o~værdien, bestemmes som resultatet fra test nr. 1.
Endvidere bestemmes barbiturat-potentieringen af hanmus, som først subkutant modtager testforbindelsen og derefter injiceres intraperito- nealt med 40 mg/kg legemsvægt af natriumhexobarbital, en dosis som er non-hypnotisk for den anvendte musestamme. Man bestemmer derefter den dosis, som bevirker manglende opretningsrefleks hos 50% af dyrene, ED - 5 o værdien. Denne test kaldes test nr. 2.
Resultaterne af test nr. 1 og 2 fremgår af tabel D og E nedenfor, hvor førstnævnte vedrører de fra beskrivelsen til USA patent nr. 3.398.151 kendte forbindelser, mens sidstnævnte tabel viser resultaterne for de i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser.
15 141753
Tabel D
•QØ-'O;*
Test nr. 1 Test nr. 2 ·. .
Spontan moto- Barbiturat-risk aktivitet potentiering
Eks. (ED5q> mS/kg) ( ED5qJ mg/kg) η A_ B
2 1,9 2,15 4 (CHa)s phenyl 3 0,7 0,93 4 (CHa)u phenyl 4 4,8 1,30 4 (CHa)a phenyl 13 3,0 . 1,15 4 (CHa)4 o-CH30 phenyl 14 2,0 0,65 4 (CHa)* £-Cl phenyl 31 2,6 0,56 4 (CHa)* o-F phenyl v 15 2,9 0,76 5 (CHa)* o-CH30 phenyl 8 16 1,98 4 (CHa)s o-CH30 phenyl 10 8,8 2,10 4 (CHa)s σ-Cl phenyl 33 13 3,55 4 (CH3)„ o-N0a phenyl 6 * 13,0 5 (CHa)a o-CH30 phenyl 7 28 10,5 4 (CHa)a o-CH30 phenyl Λ Referenceforbindelse
Chlor- 3,6 0,27 promazin
Syntes at stimulere i stedet for at virke depressiv, ca. 5 mg/kg 141753 lo
Tabel E
(CHa)n / ‘ A ' yN " B
x---S O
Test nr. 1 Test nr. 2
Spontan moto- Barbiturat- risk aktivitet potentiering
(EDao, ng/ks) (EDSo, mg/kg) n A B
3 118 > 40 4 (CHa)a 6 68.9 33.4 4 (CHa)s 4 35.2 - 35.4 4 (CHa)-3 N-, 5 33 26.6 4 (CHa), \ 0C1I3 N-==-(
* ·/ V
44.5 106.9 4 (CHa), J? 0CH3 8 40 7.0 5 (CHa), • CHa 30 8.7 4 (CHa), \ CHj 10 18 7.3 4 (CHa), N=-{ CH3 141753 17
De omhandlede forbindelser er relativt ikke-toxiske. F.eks. er den intraperitoneale 501 dødelige dosis for 8-£4-£4-(2-pyrimidinvl)-l-pipe-razinyl7-butyl_7-8-azaspiro-£4.$7-decan-7,9-dion,hydrochlorid 146 mg/kg legemsvægt i mus.
Systemisk indgivelse af de omhandlede forbindelser til pattedyr i doser varierende fra ca. 0,01 til 40 mg/kg legemsvægt pr. dag bevirker effektive beroligende reaktioner hos de modtagende dyr. De orale, par-enterale og rektale veje foretrækkes til systemisk indgivelse. Former for parenteral indgivelse omfatter intramuskulær, intravenøs og subcu-tan indgivelse. Fagmanden vil være klar over, at dosen af de omhandlede forbindelser varierer med formen for og måden af indgivelsen og i visse tilfælde med den særlige forbindelse, som vælges.
I almindelighed vil det vise sig, at dersom en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen indgives oralt, vil der kræves en større mængde af det aktive middel for at fremkalde den samme virkning, som on mindre mængde deraf vil give ved parenteral indgivelse. I almindelighed foretrækkes det at indgive de omhandlede forbindelser i et koncentrationsniveau, som vil fremkalde effektive beroligende virkninger uden skadelige bivirkninger.
Til pharmaceutisk brug kan de omhandlede forbindelser med formlen I indgives pattedyr i form af frie baser eller i form af ikke-toxiske syreadditionssalte. På den frie baseform er forbindelserne relativt uopløselige i vand, men er opløselige i de fleste organiske opløsningsmidler, såsom lavere alkylalkoholer, estere, acetoner, chloroform og lignende. De omhandlede forbindelser er i form af deres syreadditionssalte i almindelighed opløselige i vand og methanol, men relativt uopløselige i opløsningsmidler, såsom benzen, ether, petroleumether og lignende.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved nedenstående eksempler.
Metode a.
1) Kondensation med substitueret glutarsyreanhydrid
En blanding af 0,1 mol af det substituerede glutarsyreanhydrid (formel II), 0,1 mol 1-(&j -aminoalkyl)-4-(heterocyklisk)-piperazin (formel III) og 300 ml pyridin tilbagesvales, indtil imiddannelsen er fuldstændig. Omsætningsgraden følges let ved at udtage en passende portion af reaktionsblandingen, fjerne opløsningsmidlet og opnå det infrarøde absorptionsspektrum for remanensen. Når omsætningen er fuldstændig, har spektret typisk infrarøde imidbånd ved 1700 og 1710 cm \ hvorimod det infrarøde spektrum, hvis omsætningen er ufuldstændig, indeholder amid-og carboxylabsorptionsbånd ved 1680, 1760 og 3300 cm-^.
18 »»Μ
Azaspiroalkandionproduktet renses som den frie base ved afdampning af pyridinopløsningsmidlet og udkrystallisation af remanensen fra et passende opløsningsmiddel eller ved vakuumdestillation deraf.
Egnede syreadditionssalte af produktet fremstilles ved behandling af en ethanolisk opløsning af den frie base med en ækvimolær mængde af den passende syre.
Metode b
Alkylering af N-(heteroarcyklisk)-piperaziner
En blanding af 4,9 g (0,02 mol) 8-/3-chlor-l-propyl)-8-azaspiro-74.57-decan-7,9-dion, 3,3 g (0,02 mol) N-(2-pyrimidyl)-piperazin - fremstillet på den i U.S.A. patentskrift nr. 3.398.151 beskrevne måde - og 2,2 g (0,02 mol) natriumcarbonat i 75 ml n-butanol tilbagesvales i 3 dage og filtreres. Filtratet koncentreres i vakuum, og remanensen opsamles i 100 ml benzen. Tilsætning af 4,0 ml 5,0N ethanolisk hydrogen-chlorid til benzenopløsningen af den frie base giver forbindelsen 8-/3-/4-(2-pyrimidinyl) -l-piperaziny]7“propy]7-8-azaspiro-Z4.5j-decan-7,9-dion som et hydrochloridsalt, der opsamles og omkrystalliseres fra absolut ethanol-ether, udbytte 3,4 g, smeltepunkt 214-215°C (korr.).
Metode c
Alkylering af azaspiroalkanimider
En opløsning af 0,1 mol 3,3-tetramethylenglutarimid i methanol (150 ml) behandles med 0,1 mol natriummethoxid. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum til frembringelse af en remanens bestående af natriumsaltet af 3,3-tetramethylenglutarimid, der uden yderligere rensning forenes med 0,1 mol 1-(2-chlorbutyl)-4-(pyrimidinyl)-piperazin i 150 ml n-butanol. Blandingen tilbagesvales i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at give ca. 0,1 mol udfældet natriumchlorid som biprodukt. Isolering af produktet ved hjælp af standardlaboratoriemetoder giver 8-/3-/4-(2-pyrimidinyl) -l-piperazinyl7-propyl7-8-azaspiro-/4.57-decan-7,9-dion, som er den samme forbindelse, der fremstilles ovenfor ved hjælp af metode b.
Eksempler på de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er gengivet i tabel I nedenfor med angivelse af fysiske data. I tabellen er de omhandlede forbindelser (I) vist ved følgende almene formel: 19 U1753
O
/-ν» rcH i X N-(CH9)m - n r 0 i tyH2Jn Λ / 2 m V /
Selv om en enkelt fremstillingsmetode er angivet for hver forbindelse, vil fagmanden let kunne indse, at en hvilken som helst af de ovenfor beskrevne metoder a, b og c er lige anvendelige til fremstilling af de omhandlede forbindelser.
20 141753 C tu 2 «3oo -o θ' tn -P· tri CO M ι-i ffff ° . (Λ *-> g.
p p P PPPC*‘SBiai“g S' o
j^^tn P> -P -P -P· -P
tri in -P tri CO ' -P CO 3 H· P .p -P 3 &.
^ fy St^l Ζ'^ζ: Λ 2^is w MHg *UUu v wO ?* cn o o s S S Q w tri tri (.ri ,.—^ IsJ i—v tv) to t—. CO n-\ CO Off*! o σ\ o σ> -p otri o tn n o
»O -O O -O »tn OQ
(Ο I O I I I Ml Ml I ./-V O
<—' to Ό to CO I Mi to M' to 13¾
Ό '—' Ό O' I tn O' I 3 C
O tn tn O O £3 2 ffff « 00 rt v-' tn P w
O* ο'β CD
I I VJ
tn tn O' I to Ό I Γ+ C
tø CO vg I O CT' I rt fP H
G) I P
σ'
CO
r-'<~v M to M to CO CO M CO OCΛ M
QK OK tri 00 O M O Ό o n 3
§££fs i 5 r “ « r t t v -00 m M
4 tn 4 I M 4 M ^ tn tn co to M tn rt
' I · *+ * £“ I I I Μ O Ό I CO
m^£ CO M Co tn -o tri to Ό
ta tri m ,5 tri CD O -OC
- °o ? n .p. o Co tn to C
(-Π fr * U Sk »* p? ^ ΟΠ ΟΊ ΟΊ 01 ^ _
S
"<! («>.<; CD P CO 3 (DPCDCDP CD P CO 0 3 0 ^0- Λδε+.'Γ' r+nrtco rt O* rt rt tf (+ff I rt Η·« ri >-j £3¾ s?S σ4 cd £ff rt ff« ffffw σ'w σ' £^ 2 mv; o
2Kb μ P rtvi Cff p O CD P O PO C P £ΡΌ. (Λ O
5 £ CPMP CMi-iCM CM rt C CD W rt CT
MMrt o rt I ff ' Od O C OC P OMC.M
. I-1 o M rt M rt M rt C MM O
Μ I O C I
i C era m W 2 1 η o nn n o o ή
rv ro CO CO CO M CO CO O
CO t-oCoMOtOCOOt-j -i 22 22 2 223 .μ tri tri ro co tri ro cd
S: t^j tri M tO Ό CO 00 M
®n 2 222222
M .p tn in m in -P -P
tn OOOOOOO
tri co co co co co co K K 2 2 2 ffi 2 o o η η o o o mm mm m mm nzan 0220220 0220 2200220 220022002200220 >
MM Μ Μ MMM C
P
ø\ m O' M tn M O' MO'MO'MO'MtnMtnMO'MO' M
H Cn COM .pp ^ *vj Co Sj sj o G\sJOCOO\^JO vj'xJVOeO-Nj’NlWOOWS W0O ·£* --J M ^ >. * ># * >->·>.* * * * ^ * >. * * * Λ- (/)
NUlOW -^2£R^idt! s OvJ'J Oe04^*f^04^N) NWOO>4NONWOOOOON)ts)H O
a\ σ' ΟΌ0 ^OOMOOOOO 00 |_* w to HU^OOO HVO ^00>W(nUOtDintOHHCMnH H
a 14,753
Eksempel 11 1- f 5-cyanopropyl) -4- (2-pyrimidinyl)-piperazin
En blanding af 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin (6,0 g, 0,04 mol), 4,6 g (0,044 mol) 3-chlorpropionitril og natriumcarbonat (4,24 g, 0,04 mol) i 50 ml n-butanol tilbagesvales mildt i 16 timer. Reaktionsblandingen koncentreres i vakuum, og den tilbageblevne olie opløses i ca. 100 ml cyclohexan. Ved henstand udfælder et hvidt krystallinsk materiale, der omkrystalliseres fra cyclohexan til frembringelse af 6,5 g (udbytte 701) af cyan-mellemproduktet, smeltepunkt 56,6-58°C.,Eksempler på egnede cyan-mellemprodukter sammen med oplysninger vedrørende deres fremstilling ved hjælp af ovenstående fremgangsmåde er vist i tabel II.
22 14T7E3
Tabel II
l-(ω-cyanoalkyl)-4-(heteroarcyklisk)-piperaz iner / \
Het-N N-(CH7) CN
w /
Smeltepunkt °C (Kryst,.
Ud- Kogepunkt opløsnings-
Eks. Het. m bytte °C (mm Hg).- middel) Formel Analyse 12 /=» 1 82 163-165 — CHH14N4 C: """ \J- (0’08) S;::: 13 /=N 3 92 185-205 47-49 C,,H,fiN,, C: — / (0,02) (cyclo- A*· H: — \_y hexan) N: — / (cyclo- H: 6,62 hexan) ' N: 34,77 15 y=rN 3 70 — 56-58 C17H17N, C: 62,04 / (cyclo- x/ ώ H: 7,31 V ^ hexan) N: 30,08 16' /=N 4 80 — 77-78 ΰ,-Η,«!*,- C: 63,49 L /V (cyclo- s H; ?^ hexan) N: 28,41 17 NH? 17 \£_ /=\ 3 87 — 191-192 C17H1QN7 C: 55,07 N jh (methanol) 1 ' H: 7,28 2—y N: 37,84 nh2 18 CH,(k /=-N. 3 46 220-235 — C, „Η.,.,Ν,-0, C: 56,90 N /V (0,1) 14 21 5 2 H; 7>01 N: 23,41 CH,0^ NH2 19 ^ N 3 100 245 109-110 C.,,H7nN, C: 59,94 N Λ- (rå) (0,15) (ethylacetat- H: 7,66 \jy Skelly solve F) N: 32,48 ch3 141753 23
Eksempel 20 1- (4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin A. En opløsning af 11,5 g (0,05 mol) 1-(3-cyanpropyl)-4-(2-pyrimidinyl) -piperazin i 150 ml absolut ethanol mættes med ammoniak. W-6 Raney nikkel katalysator tilsættes, og blandingen hydrogeneres under 1200 psi. Når hydrogeneringen er fuldstændig, filtreres blandingen, og den tilbageblevne olie destilleres under reduceret tryk til frembringelse af 8,2 g (70¾) 1-(4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin.
Reduktion af cyanmellemprodukterne fremstillet ifølge det foregående eksempel på den ovenfor beskrevne måde eller alternativt ved reduktion med hydrazin og Raney nikkel giver aminomellemprodukterne med formlen III. Følgende metode belyser réduktion med hydrazin og Raney nikkel.
B. Hydrazin,hydrat (851) (640 ml) sættes dråbevis til 4-£-(2-pyrimidinyl)-1-piperaziny 1.7-butyronitril (189,8 g, 0,82 mol), Raney nikkel (19Q, g - befugtet med vand, aktiveret ved vaskning med 2-propanol) og 2- propanol (1,4 liter) i løbet af to timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen omrøres i 5 minutter, filtreres, koncentreres i vakuum, og det tilbageblevne materiale destilleres til opnåelse af 168,2 g (87¾) 1-(4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin, kogepunkt 143-146°C ved 0,1 mm (N^6 = 1,5582).

Claims (2)

141753 24
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af azaspirodecan- og -undecandionderivate.r med den almene formel (CH~) Y N-A-N N-B 1 hvori n er 4 eller 5, A betegner en divalent lige eller forgrenet alkylenkæde med 2-6 carbonatomer, der forbinder nitrogenatomerne som vist gennem mindst 2 carbonatomer, B betegner en heteroarcyklisk gruppe med den almene formel: R1 V hvori W og Z, der kan være ens eller forskellige, betegner CH eller 1 2 nitrogen, R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, hydroxy, amino, ålkylthio med 1-4 carbonatomer, halogen, trifluormethyl, alkanoylamido med 1-6 carbonatomer eller alkansulfo-namido med 1-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, k e n -deteg net ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel m - hvori n har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel 141753 25 Η,Ν - A - Ν Ν - Β III 2 \_/ hvori Α og Β har den ovenfor anførte betydning, eller at man b) omsætter en forbindelse med den almene formel 0 ©Q; *' * hvor n og A har den ovenfor anførte betydning,og χ betegner en reaktiv estergruppe, med en forbindelse med formlen /^λ Η - Ν N - B W hvor B har den ovenfor anførte betydning, eller at man c) omsætter en forbindelse med den almene formel 0 (|©n - M VI hvor n har den ovenfor anførte betydning, og M betegner et alkalimetal, med en forbindelse med formlen
DK589670AA 1969-11-24 1970-11-20 Analogifremgangsmåde til fremstilling af azaspirodecan- og -undecandionderivater eller syreadditionssalte deraf. DK141753B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87960469 1969-11-24
US00879604A US3717634A (en) 1969-11-24 1969-11-24 N-(heteroarcyclic)piperazinylalkyl-azaspiroalkanediones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK141753B true DK141753B (da) 1980-06-09
DK141753C DK141753C (da) 1980-11-24

Family

ID=25374483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK589670AA DK141753B (da) 1969-11-24 1970-11-20 Analogifremgangsmåde til fremstilling af azaspirodecan- og -undecandionderivater eller syreadditionssalte deraf.

Country Status (14)

Country Link
US (2) US3717634A (da)
BE (1) BE759371A (da)
CH (2) CH552607A (da)
CY (1) CY886A (da)
DE (1) DE2057845A1 (da)
DK (1) DK141753B (da)
ES (1) ES530335A0 (da)
FR (1) FR2073406B1 (da)
GB (1) GB1332194A (da)
HK (1) HK6177A (da)
KE (1) KE2691A (da)
MY (1) MY7700151A (da)
NL (1) NL7017031A (da)
ZA (1) ZA707826B (da)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4123538A (en) * 1977-08-30 1978-10-31 Mcneil Laboratories, Incorporated (2-Amino-2-oxoethoxy)acetic acid compounds, compositions and methods
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
US4261990A (en) * 1979-03-09 1981-04-14 Ciba-Geigy Corporation N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4351939A (en) * 1980-10-16 1982-09-28 Mead Johnson & Company Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process
US4417049A (en) * 1980-10-16 1983-11-22 Mead Johnson & Company Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process
CA1172255A (en) * 1980-12-11 1984-08-07 Robert R. Covington Buspirone process
US4320131A (en) * 1981-03-16 1982-03-16 Mead Johnson & Company N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones
US4456756A (en) * 1981-08-03 1984-06-26 Mead Johnson & Company Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
US4409223A (en) * 1982-08-06 1983-10-11 Riblet Leslie A Anxiolytic method
US4620002A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company 2-pyrimidyl alkanesulfonates
US4515947A (en) * 1982-08-11 1985-05-07 Eastman Kodak Company Cyanoalkylpiperazines and methods for their preparation and use
US4620006A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
US4438119A (en) 1982-12-23 1984-03-20 Mead Johnson & Company Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders
US4581357A (en) * 1983-02-07 1986-04-08 Mead Johnson & Company Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
FR2540499B1 (fr) * 1983-02-07 1986-09-26 Bristol Myers Co Derive de 5-fluoro-pyrimidine-2-yl piperazine antipsychotique
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4612312A (en) * 1984-07-30 1986-09-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
HUT43600A (en) * 1985-06-22 1987-11-30 Sandoz Ag Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4812567A (en) * 1985-10-16 1989-03-14 American Home Products Corporation Polycyclic spiroimides with psychotropic activity
US4634703A (en) * 1985-10-25 1987-01-06 Bristol-Myers Company Method for alleviation of panic disorders
US4640921A (en) * 1986-02-04 1987-02-03 Bristol-Myers Treatment of sexual dysfunction with buspirone
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
PH25227A (en) * 1986-03-05 1991-03-27 Merrell Dow France Et Co Aromatic w-alkylamino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-one derivatives, pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
US4687772A (en) * 1986-10-07 1987-08-18 Bristol-Myers Company Method for improvement of short term memory
PL152958B1 (en) * 1987-02-25 1991-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for manufacturing piperazine derivatives
US4777173A (en) * 1987-03-25 1988-10-11 Bristol-Myers Company Method for treatment of alcohol abuse
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
US4732983A (en) * 1987-04-03 1988-03-22 American Home Products Corporation Pyschotropic polycyclic imides
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
US4963557A (en) * 1987-09-28 1990-10-16 Smithkline Beecham Corporation Immunomodulatory azaspiranes
SE8704097D0 (sv) * 1987-10-22 1987-10-22 Astra Ab Oral formulation of buspirone and salts thereof
MX173180B (es) * 1987-10-26 1994-02-07 Pfizer Procedimiento para preparar agentes ansioliticos
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5242911A (en) * 1988-06-17 1993-09-07 Pfizer Inc. Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
US4859671A (en) * 1988-07-08 1989-08-22 American Home Products Corporation 2-substituted 1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxide useful as an anxiolytic agent
US5468749A (en) * 1988-08-30 1995-11-21 Gawin; Frank H. Method for treatment of substance addiction
US5077295A (en) * 1988-09-16 1991-12-31 Pfizer Inc. Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
US4873331A (en) * 1988-12-09 1989-10-10 American Home Products Corporation Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters
US4882432A (en) * 1989-01-09 1989-11-21 American Home Products Corporation Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
HU212301B (en) * 1989-04-28 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing buspirone
US5703088A (en) * 1989-08-21 1997-12-30 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of spiperone or derivatives thereof for treatment of pathological conditions associated with immune responses
FR2654934B1 (fr) * 1989-11-29 1994-09-30 Midy Spa Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
US6432956B1 (en) 1990-02-12 2002-08-13 William C. Dement Method for treatment of sleep apneas
ES2019228A6 (es) * 1990-02-13 1991-06-01 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de azaspiro (4.5) decano-7, 9-diona.
US5407938A (en) * 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
ATE132866T1 (de) * 1990-10-23 1996-01-15 Akzo Nobel Nv 4-(4- oder 6-(trifluormethyl-2-pyridinyl)>-1- piperazinyl-alkyl substituierte laktame
SU1825501A3 (ru) * 1990-10-29 1995-12-10 И.В. Комиссаров Dl-3-[(4-[4- (2-пиридил)-1- пиперазинил]бутил)] -1,8,8-триметил -3-азабицикло[3,2,1] октан-2,4-диона дигидрохлорид, проявляющий противотревожную, нейролептическую и противорвотную активность
US5633009A (en) * 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
US5431922A (en) * 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
US5591748A (en) * 1991-06-07 1997-01-07 Smithkline Beecham Corporation Immunomodulatory azaspiranes
US5137894A (en) * 1991-12-05 1992-08-11 New James S 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides
US5693645A (en) * 1992-12-23 1997-12-02 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Use of spiperone or spiperone derivatives as immunosuppressant agents
US5484788A (en) * 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
EP0690715B1 (en) * 1993-03-26 2003-05-28 Beth Israel Hospital Association Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treatment of pathological conditions associated with immune responses
US5631017A (en) * 1993-03-26 1997-05-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
HU217129B (hu) * 1993-07-16 1999-11-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására
US5391570A (en) * 1993-10-14 1995-02-21 Bristol-Myers Squibb Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
KR950014099A (ko) * 1993-11-10 1995-06-15 장기하 N-(2-피리미딜)피페라지닐 부틸아미드의 제조방법
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
WO1996006846A1 (es) * 1994-09-01 1996-03-07 Universidad Complutense De Madrid Nuevos derivados de arilpiperazinas
ES2095811B1 (es) * 1995-07-28 1997-08-01 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados de arilpiperazinas.
ES2082727B1 (es) * 1994-09-01 1996-10-16 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados de arilpiperazinas.
US5602128A (en) * 1994-12-02 1997-02-11 American Home Products Corporation N-heterocycloalkyl carboxamides as serotonergic agents
US5637314A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis
AU5101798A (en) * 1996-12-04 1998-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Method for oral administration of buspirone
US6228864B1 (en) 1997-10-28 2001-05-08 Vivus, Inc. Administration of 5-HT receptor agonists and antagonists, to treat premature ejaculation
US5922341A (en) * 1997-10-28 1999-07-13 Vivus, Incorporated Local administration of pharmacologically active agents to treat premature ejaculation
US6037360A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Incorporated Administration of 5-HT3 receptor antagonists to treat premature ejaculation
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
AU4683499A (en) * 1998-07-30 2000-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Improved method for treatment of sleep-related respiratory disorders
US6313114B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-[3-(1H-indol-3yl)-alkyl]- amines
US6306859B1 (en) 1999-03-02 2001-10-23 American Home Products Corporation N-substituted imide derivatives with serotonergic activity
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
US20050137206A1 (en) * 1999-08-05 2005-06-23 Yevich Joseph P. Method for treatment of anxiety and depression
US20030069251A1 (en) * 1999-08-05 2003-04-10 Yevich Joseph P. Antianxiety composition
US6150365A (en) * 1999-08-05 2000-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Anxiety method
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
WO2001034586A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-ht1a activity
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
JP2004517081A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー １−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
US7067518B2 (en) * 2002-09-05 2006-06-27 Wyeth Pyridinyl-methyl-ethyl cyclohexanecarboxamides as serotonergic agents
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CL2008000467A1 (es) 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
AU2008266906A1 (en) * 2007-06-18 2008-12-24 The General Hospital Corporation Combination therapy for depression
CA2705719C (en) * 2007-09-14 2016-10-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Thieno-and furo-pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
CN102118969B (zh) 2008-06-12 2017-03-08 詹森药业有限公司 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
HRP20161402T1 (hr) 2010-10-15 2016-12-30 Contera Pharma Aps Kombinacije agonista serotoninskih receptora za liječenje poremećaja kretanja
ES2654787T3 (es) 2012-04-18 2018-02-15 Contera Pharma Aps Formulación farmacéutica disponible por vía oral adecuada para la gestión mejorada de trastornos del movimiento
WO2018011181A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Contera Pharma Aps Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL143925C (da) * 1965-03-09
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CH552607A (de) 1974-08-15
CY886A (en) 1977-03-18
DK141753C (da) 1980-11-24
BE759371A (fr) 1971-05-24
NL7017031A (da) 1971-05-26
DE2057845A1 (de) 1971-06-09
MY7700151A (en) 1977-12-31
KE2691A (en) 1977-03-04
HK6177A (en) 1977-02-04
FR2073406A1 (da) 1971-10-01
US3907801A (en) 1975-09-23
GB1332194A (en) 1973-10-03
CH552608A (de) 1974-08-15
ES8505251A3 (es) 1985-05-16
FR2073406B1 (da) 1974-10-11
US3717634A (en) 1973-02-20
ES530335A0 (es) 1985-05-16
ZA707826B (en) 1971-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK141753B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af azaspirodecan- og -undecandionderivater eller syreadditionssalte deraf.
US3976776A (en) Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
AU2015335694B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
JPH06293753A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物
KR20190114910A (ko) 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체
AU2018379499B2 (en) Novel pyrimidine derivative having effect of inhibiting cancer cell growth and pharmaceutical composition containing same
US12338245B2 (en) 5-hydroxytryptamine receptor 7 modulators and their use as therapeutic agents
US20040235862A1 (en) Protein kinase inhibitors
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
NZ546058A (en) Benzimidazole and other fused ring derivatives as selective janus kinase inhibitors
JPWO2020017587A1 (ja) ピリダジノン誘導体
EA023137B1 (ru) Модуляторы альфа 7 никотинового рецептора для лечения болевого синдрома, психического заболевания, когнитивного расстройства или болезни альцгеймера
JPH06509576A (ja) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
HU197002B (en) Process for producing glutarimide derivatives
JP6257835B2 (ja) 新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途
ES2869129T3 (es) Agonistas de piperidinona del receptor 2 de péptidos formilados
EA009043B1 (ru) Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
US11479528B2 (en) Heat shock protein 90 inhibitors
BRPI0617364A2 (pt) compostos heterocÍclicos como inibidores de pstat3/il-6
IL90309A (en) Derivatives of 6-phenyl-3-(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2020023441A (ja) Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物
JP2024528214A (ja) Ｎａｖ １．７及び／又はｎａｖ １．８を阻害することができるｎ－アシルヒドラゾン化合物、その調製方法、それを使用して治療するための組成物、使用、方法並びにキット
US4402956A (en) 2-[3-[4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one
FI82456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired