HU217129B - Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására - Google Patents

Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217129B
HU217129B HU9302040A HU9302040A HU217129B HU 217129 B HU217129 B HU 217129B HU 9302040 A HU9302040 A HU 9302040A HU 9302040 A HU9302040 A HU 9302040A HU 217129 B HU217129 B HU 217129B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
catalyst
compound
base
solution
Prior art date
Application number
HU9302040A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT69720A (en
HU9302040D0 (en
Inventor
Zoltán Budai
Tibor Mezei
Attila Mándi
Gábor Blaskó
Józsefné Reiter
Gyula Simig
Margit Csörgő
Imre Klebovich
László Koncz
Kálmán Nagy
Judit Szegő
Donáth Gyöngyi Vereczkeyné
Éva Furdyga
Ilona Sztruhár
Original Assignee
EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS Gyógyszergyár Rt. filed Critical EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority to HU9302040A priority Critical patent/HU217129B/hu
Publication of HU9302040D0 publication Critical patent/HU9302040D0/hu
Priority to FR9408621A priority patent/FR2709128B1/fr
Priority to US08/274,848 priority patent/US5473072A/en
Priority to CZ19941709A priority patent/CZ287531B6/cs
Priority to RU94026281A priority patent/RU2131875C1/ru
Priority to SK861-94A priority patent/SK281622B6/sk
Priority to ZA945210A priority patent/ZA945210B/xx
Priority to GB9414325A priority patent/GB2280185B/en
Priority to PL94304313A priority patent/PL176708B1/pl
Priority to DE59408299T priority patent/DE59408299D1/de
Priority to BG98904A priority patent/BG98904A/bg
Priority to CA002128164A priority patent/CA2128164A1/en
Priority to EP94111037A priority patent/EP0634411B1/de
Priority to AT94111037T priority patent/ATE180480T1/de
Priority to UA94075638A priority patent/UA44687C2/uk
Priority to ES09401543A priority patent/ES2082722B1/es
Priority to HRP9302040A priority patent/HRP940408B1/xx
Priority to KR1019940017063A priority patent/KR950003287A/ko
Priority to JP6165115A priority patent/JPH07165755A/ja
Priority to ITMI941492A priority patent/IT1271677B/it
Publication of HUT69720A publication Critical patent/HUT69720A/hu
Publication of HU217129B publication Critical patent/HU217129B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás nagy tisztaságú, (I) képletű bűspirőn ésgyó- gyászati célra alkalmas sósavas sói előállítására őly módőn, hőgya (II) képletű vegyület inert szerves őldószerrel képzett, 40tömeg/térfőgat%-nál töményebb őldatát főlyamatősan adagőlják apalládiűm vagy a Raney-nikkel katalizátőr inert szerves őldószerrelképzett szűszpenziójáhőz, majd a katalizátőr eltávőlítása űtán az (I)képletű bázist izőlálják; vagy kívánt esetben a) az (I) képletű bázist15–40 řC hőmérsékleten etil-alkőhőlban sósavval kezelve a 188–191 řC-őn őlvadó hidrőklőridőt izőlálják; vagy b) az (I) képletű bázist 70 řCalatti hőmérsékleten, célszerűen 40–65 řC közötti hőmérsékleten etil-acetátban vagy izőprőpil-alkőhőlban sósavval kezelve a 201–203 řC- őnőlvadó hidrőklőridőt izőlálják. A bűspirőn szelektív anxiőlitikűm. ŕ

Description

Találmányunk tárgya új és javított eljárás melléktermékektől mentes gyógyászati hatóanyag előállítására.
A találmány közelebbről az értékes anxioszelektív tulajdonságú 8- {4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion (továbbiakban: buspiron) előállítására vonatkozik.
A termék előállítására, a szakirodalom tanulsága szerint, több eljárás ismeretes.
Az 1 332 194 számú brit szabadalmi leírás szerint a buspiront oly módon állítják elő, hogy 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont 1 -(4-amino-butil)-4-(2’-pirimidinil)-piperazinnal reagáltatnak. A nyers terméket kristályosítással vagy frakcionált vákuumdesztillációval tisztítják. Az első tisztítási módszer hátránya a nagy veszteség, míg a frakcionált vákuumdesztilláció az alkalmazott magas hőmérséklet (240-265 °C) miatt a terméket komoly termikus igénybevételnek veti alá, ami az anyag károsodásához vezet.
A fenti szabadalmi leírásban ismertetett másik eljárás szerint 8-(4-klór-butil)-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9diont és N-(2-pirimidinil)-piperazint nátrium-karbonát jelenlétében n-butil-alkoholban a reakcióelegy forráspontján 3 napon át reagáltatnak. Az igen hosszú reakcióidő kétségessé teszi az eljárás ipari körülmények mellett történő gazdaságos alkalmazását. További hátrány, hogy a termék tisztítása csupán bonyolult és nagy gondot igénylő műveletekkel végezhető el. Kedvezőtlen továbbá, hogy a 8-(4-klór-butil)-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion készítésénél felhasznált l-bróm-4-klórbután nehezen hozzáférhető és csupán körülményesen előállítható vegyület.
Az 1 332194 számú brit szabadalmi leírásból ismert további eljárás szerint 8-aza-spiro[4.5]dekánt az 1bróm-4-klór-bután reakciójával előállított l-(4-klór-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazinnal hoznak reakcióba, a korábbiakban ismertetett módon. Az eljárás során több, kémiai szempontból nehezen kivitelezhető és kényes lépésen keresztül nyerik a buspiront, amely csupán többszöri tisztítás után alkalmas gyógyászati célokra.
A 187999 számú magyar szabadalom további eljárást ismertet buspiron előállítására. Ezek értelmében 1 (4-klór-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazinból spiro-kvatemer-ammónium-piperazin-származékot állítanak elő, amelyet erős bázis jelenlétében 8-aza-spiro[4.5]dekán7,9-dionnal reagáltatnak. A gyenge termelés, a szintézis többletlépése és a végtermék nehéz tisztíthatósága az eljárás ipari megvalósíthatóságát kérdésessé teszi.
A 647 518 számú svájci szabadalom szerinti eljárás során 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont 1,4-dibróm-butánnal reagáltatnak, majd a kapott 4-bróm-butil-származékot piperazinnal reagáltatják, végül a kapott terméket 2-klór-pirimidinnel hozzák reakcióba. Az eljárás célja a 14C izotóppal jelzett vegyület előállítása. Ipari jelentősége csekély.
Az 536286 számú spanyol szabadalom szerint 8aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion-káliumsót 4-klór-butiraldehiddel reagáltatnak, majd a kapott terméket reduktív körülmények között N-(2-pirimidinil)-piperazinnal hozzák reakcióba. Az eljárás csupán elméleti érdekességű, ipari jelentősége nincs.
A 198477 számú magyar szabadalomban ismertetett eljárások a fenti hátrányok kiküszöbölését tűzik ki célul. A leírt eljárás lényege, hogy a 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperaziniI]-but-2-in-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont katalitikus hidrogénezéssel alakítják buspironná.
A hidrogénezést fémkatalizátor - előnyösen palládium vagy Raney-nikkel, különösen előnyösen csontszénre felvitt palládiumkatalizátor - jelenlétében hajtják végre, oldószerként alifás alkoholokat alkalmaznak. Az így előállított termék olvadáspontja: 91-99 °C.
A tisztaságvizsgáló eszközök és módszerek rohamos fejlődése megteremtette a lehetőséget arra, hogy mind tisztább farmakonok kerüljenek gyógyászati felhasználásra.
A korszerű gyógyszerkönyvi előírások az összes szennyezések felső határát általában 0,5%-ban határozzák meg, és az azonosítatlan szerkezetű szennyező anyagok mennyisége a 0,1%-ot nem haladhatja meg.
Vizsgálataink szerint, a technika jelenlegi állásának megfelelően, a legtisztább termék a 198477 lajstromszámú magyar szabadalomban leírt eljárással állítható elő. Magas nyomású folyadékkromatográfiásán (HPLC) vizsgálva megállapítottuk, hogy a 198477 számú magyar szabadalomban leírt eljárással előállított buspiron több idegen anyagot tartalmaz. Ezen anyagok szerkezetének meghatározása után kiderült, hogy ezek a szennyező anyagok egyrészt onnan származnak, hogy a katalitikus hidrogénezés nem játszódik le teljesen, és telítetlen vegyületek szennyezik a terméket (úgymint 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion, valamint 8-{4-[4-(2-pirimidil)-l-piperazinil]-but-2-en-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7.9-dion), másrészt a hidrogénezés során keletkeznek. Ezek szerkezetét GC/MS-módszer segítségével határoztuk meg, amelyek l-(2-pirimidinil)-piperazinnak, valamint 8-aza-spiro[4.5]dekán-8-butil-7,9-dion-nak adódtak. E szennyezések eredete jól magyarázható Hennion, G. F.; Ferrino, G. A. J. Org. Chem. 26, 1073. (1961) cikkében leírtakkal, hogy a hármas kötés részleges telítését követően a szénnitrogén kötés elhasadhat.
Ismeretes, hogy a sósavas só különböző formában kristályosodik, és a különböző polimorfok (Ρ-188 és P-203) egymásba átalakíthatok. A terméket a 4810789 számú amerikai szabadalom ismerteti. A két polimorf jellemzésére a Differrencial Scanning Caloriméterben (DSC) mért olvadáspontot adja meg.
Ismeretes továbbá, hogy különböző polimorfok infravörös spektruma minimális eltérést mutat [KuhnertBrandstátter, M., Porsche, U.; Scientia Pharmaceutica, 58, 37-531 (1990)].
A buspiron sósavas só P-188-as polimorfja 1290 cm-'-nél, míg aP-203-as polimorf 1150 cm-'-nél mutat különbséget. Az elnyelések megléte vagy hiánya bizonyítja egyik vagy másik polimorf létét, illetve a két jel intenzitásának aránya a polimorfok arányát mutatja.
A 199831 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint a P-203 jelzésű buspiron-hidrokloridot oly módon állítják elő, hogy a P—188 forma vagy a P-188 és P-203 forma keveréke alakjában jelenlevő buspiron2
HU 217 129 Β hidroklorid kristályszerkezetét teljes vagy részleges oldatba vitellel megszüntetik, a vegyületet 95 °C feletti hőmérsékleten kikristályosítják, majd a kivált kristályokat elkülönítik. Oldószerként előnyösen butanolt, ciklohexanont, nonánt, xilolt vagy ezek keverékét alkalmazzák. A 201 322 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás értelmében a buspiron-hidroklorid P-188 jelű polimorf módosulatát úgy állítják elő, hogy a részben vagy egészben P-203 jelű buspiron-hidroklorid-módosulat kristályszerkezetét teljes vagy részleges oldatba vitellel megszüntetik, a vegyületet 95 °C alatti hőmérsékleten átkristályosítják, majd a kiváló kristályokat elkülönítik.
A 199831 és 201 322 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások a buspiron-hidroklorid átkristályosításánál a 95 °C hőmérsékleti értéknek kitüntetett jelentőséget tulajdonítanak, mivel e szabadalmi leírások szerint 95 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a P-188 és 95 °C feletti hőmérsékleten a P-203 buspiron-hidroklorid polimorf forma kristályosodik ki. A szabadalmi leírásban a buspironbázis előállításának módját nem részletezik.
Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások - elsősorban a 198477 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás - hátrányainak kiküszöbölése és olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével közvetlenül, utólagos tisztítás nélkül nagy tisztaságú, a korszerű gyógyszerkönyvi követelményeknek megfelelő buspiron állítható elő.
Találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) képletű 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion és gyógyászati célra alkalmas sósavas sói előállítására a (II) képletű 8-{4-[4(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-but-2-in-il} -8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion palládium- vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében inért szerves oldószeres közegben végzett katalitikus hidrogénezésével, majd kívánt esetben a kapott vegyület sósavas sóvá történő átalakításával, oly módon, hogy a (II) képletű vegyület inért szerves oldószerrel képzett, 40 tömeg/térfogat%-nál töményebb oldatát folyamatosan adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához, majd a katalizátor eltávolítása után
a) az (I) képletű bázist izoláljuk; vagy
b) az (I) képletű bázist 15-40 °C hőmérsékleten etilalkoholban sósavval kezelve a 188-191 °C-on olvadó hidrokloridot izoláljuk; vagy
c) az (I) képletű bázist 70 °C alatti hőmérsékleten, célszerűen 40-65 °C közötti hőmérsékleten etil-acetátban vagy izopropil-alkoholban sósavval kezelve a 201-203 °C-on olvadó hidrokloridot izoláljuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a (Π) képletű vegyület inért szerves oldószerrel képzett oldatát adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához, igen nagy tisztaságú (I) képletű vegyület izolálható, amely HPLC-vizsgálat szerint legfeljebb 0,1 tömeg% szennyezést tartalmaz. Ez a felismerés meglepő. Kísérleteket folytattunk ugyanis, amelyek során a katalitikus hidrogénezés paraméterei változásának a termék tisztaságára és a kitermelésre kifejtett hatását vizsgáltuk. Kísérleteink szerint a hőmérséklet (20-60 °C) és nyomás (1-8 bar) változása a termék tisztaságát és a kitermelést lényegesen nem befolyásolja. Ugyanakkor azt találtuk, hogy a katalizátor mennyiségének növelése drámai módon kedvezőtlen változást eredményez. A reakciósebesség várt növekedése mellett a hidrogénezés szelektivitását elvesztette és a katalizátor mennyiségének emelésével a kívánt (I) képletű vegyület rovására mind több melléktermék keletkezett. A katalitikus hidrogénezést (II) képletű kiindulási anyag: katalizátor= 1:1 tömegarány mellett elvégezve csupán melléktermékek keletkeztek és buspiron még nyomokban sem volt kimutatható (lásd 3. összehasonlító példa. Fentiek alapján nem volt előrelátható, sőt kifejezetten meglepő, hogy amennyiben a (II) képletű kiindulási anyagot folyamatosan adagoljuk a katalizátor inért oldószeres szuszpenziójához - azaz a hidrogénezés folyamán katalizátorfölösleg van jelen - a reakció gyorsan és szelektíven játszódik le, és a melléktermékek csupán minimális mennyiségben képződnek.
Eljárásunk során oly módon járunk el, hogy a (II) képletű kiindulási anyag inért szerves oldószerrel képzett oldatát folyamatosan adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (II) képletű vegyület 40 tömeg/térfogat%-nál töményebb - különösen előnyösen 40-70 tömeg/térfogat%-os - oldatát alkalmazzuk. Reakcióközegként előnyösen egyetlen oldószert alkalmazunk, azaz a (II) képletű vegyületet célszerűen ugyanabban az oldószerben oldjuk, amelyet a katalizátorszuszpenzió készítésénél alkalmazunk.
Reakcióközegként poláros protikus oldószereket (például metil-alkoholt, etil-alkoholt stb.), apoláros aprotikus oldószereket (például benzolt) vagy poláros aprotikus oldószereket (például tetrahidrofúránt) alkalmazhatunk.
Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (II) képletű vegyület valamely inért szerves oldószerrel képzett oldatát olyan ütemben adagoljuk a katalizátornak ugyanezzel az oldószenei képzett szuszpenziójához, hogy a (II) képletű vegyület és a katalizátor mennyiségének tömegaránya 0,5:1 érték legyen.
A reakció során katalizátorként előnyösen palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazhatunk. A palládiumot adott esetben hordozóra (például csontszén) felvitt formában használhatjuk.
A reakciót 10-50 °C hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten dolgozhatunk. A hidrogénezésnél alkalmazott nyomás 1-10, előnyösen 1-5.
A reakcióelegy feldolgozása többféleképpen történhet.
Az eljárás egyik kiviteli alakja szerint a (I) képletű bázist izoláljuk. Ez a katalizátor szűréssel vagy centrifúgálással történő eltávolítása, majd a szűr let bepárlása után történhet. Átkristályosítás nélkül nagy tisztaságú, HPLC-vizsgálat szerint legfeljebb 0,1 tömeg% szennyezést tartalmazó buspironbázist kapunk.
Az eljárás másik kiviteli alakja szerint a katalizátor eltávolítása után nyert oldathoz 15-40 °C hőmérsékleten etil-alkoholos sósavat adunk, majd a kiváló 188-189 °C olvadáspontú buspiron-hidrokloridot izo3
HU 217 129 Β láljuk. A sósavas só képzését előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az eljárás további kiviteli alakja szerint a katalizátor eltávolítása után nyert oldathoz 70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 40-65 °C-on etil-acetátos vagy izopropil-alkoholos hidrogén-kloridot adunk, majd a kiváló, 201-204 °C-on olvadó buspiron-hidrokloridot izoláljuk. E sósavas só képzését célszerűen 60 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy az irodalomban ismert eljárásokhoz viszonyítva magasabb kitermeléssel igen nagy tisztaságú, szennyezéseket minimális mennyiségben tartalmazó buspironbázis előállítását teszi lehetővé, amely közvetlenül, további tisztítás nélkül különböző kristályszerkezetű polimorf buspiron-hidrokloridok készítésére alkalmazható.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiro-[4.5(dekán- 7,9-dion előállítása 4 g csontszenes palládiumkatalizátor (palládiumtartalom körülbelül 5%) 250 cm3 metil-alkohollal készült szuszpenziójához, intenzív keverés közben 20-30 °C-on, 1 bar nyomáson, hidrogénatmoszférában 100 g (0,26 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]but-2-in-il}-8-aza-spiro-[4.5]dekán-7,9-dion 140 cm3 metil-alkohollal készült oldatát adagoljuk, olyan ütemben, hogy a beadagolt telítetlen vegyület hidrogénfelvétele közel megegyezzen a számított hidrogénfogyással, amit gázbüretta segítségével folyamatosan mérünk. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a beadagolás megszüntetésekor a hidrogénfogyás 5-10 másodpercen belül leáll. Az adagolási idő a kevertetéstől és hőmérséklettől (20-30 °C) függően 2-4 óra között változik.
A redukció végén a katalizátort kiszűrjük, a szűrlet bepárlása után a maradékot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, szűrjük.
Kitermelés: 100,3 g (körülbelül 100%) fehér, kristályos buspironbázis.
Olvadáspont: 105-106 °C (irodalmi: 90-98 °C).
Tartalom (bázis alapján): 99,8-100,1.
(A termék HPLC-vizsgálat szerint mindössze 0,1% szennyezést tartalmaz.)
2. példa
8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8aza-spiro-[4.5]dekán- 7,9-dion-hidroklorid előállítása
0,5 g palládium-szén katalizátor (palládiumtartalma körülbelül 5%) 300 cm3 etil-alkoholos szuszpenziójához intenzív keverés közben 1 óra alatt, 5 bar nyomáson 100 g (0,26 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]but-2-in-il]-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion 140 cm3 etil-alkoholos oldatát adagoljuk. A beadagolást követően a hidrogénfogyasztás azonnal leáll. A katalizátort 60 °C-on kiszűrjük.
a) Az oldathoz 20 °C-on 50 cm3 9,5 g (0,26 mól) sósav tartalmú etil-alkoholt adunk. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk.
Kitermelés: 107,8 g (97,5%) fehér, kristályos buspiron-hidroklorid.
Olvadáspont: 188-189 °C.
DSC (10 °C/perc): 190 °C.
Tartalom (bázis alapján): 99,9%.
HPLC-vizsgálat szerint 0,1%-nál kevesebb összszennyezést tartalmaz. A termék infravörös spektrumában a 201-203 °C-on olvadó polimorf módosulatra jellemző, 1150 cm'-ncl jelentkező csúcs nem található.
b) A katalizátor kiszűrése után az oldószert etil-acetátra (500 cm3) cseréljük, és a szuszpenzióhoz 60 °C-on 9,49 g (0,26 mól) sósavtartalmú etil-acetátot adunk. Az oldatból 94 g (85%) fehér, kristályos buspironhidroklorid különíthető el.
Olvadáspont: 203-204 °C.
DSC (10 °C/perc): 206,59 °C.
HPLC-vizsgálat alapján a termék 0,1%-nál kevesebb szennyezést tartalmaz.
Tartalom (bázis alapján): 99,5-100,5.
(Az infravörös spektrum a 188-191 °C-on olvadó polimorf módosulatra jellemző, 1290 cnr'-nél jelentkező csúcsot nem tartalmaz.)
c) A b) kezelés szerinti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy oldószerként etil-acetát helyett izopropil-alkoholt alkalmazunk. 86,4 g buspironhidrokloridot kapunk, olvadáspont 203-204 °C. A termék tisztasága megegyezik a b) bekezdés szerint előállított hidrokloridéval.
3. példa
8-{4-(4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}8-aza-spiro-[4.5]dekán-7,9-dion redukciója (összehasonlító kísérlet)
3,86 g (0,01 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9- dión és 40 cm3 metil-alkohol oldatában 3,85 g csontszenes palládiumkatalizátort (palládiumtartalma 5%) szuszpendálunk és 5 bar nyomáson intenzív keverés közben hidrogénezzük. Miután a hidrogénfogyás megszűnt, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során [Kieselgel GF254; n-butil-alkohol:jégecet: víz (60:15:25)] azt találtuk, hogy az a következő Rf-fel jellemezhető vegyületeket tartalmazza: Rfj: 0,4; Rf2: 0,55; Rf3: 0,67; Rf4: 0,94. Standardként buspiront alkalmaztunk, amelynek Rf-je: 0,72. Megállapítható, hogy a fenti körülmények között buspiron még nyomokban sem keletkezett.
4. példa
8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiroj4.5]dekán-7,9-dion előállítása (a 198477 számú magyar szabadalom szerint)
38,15 g (0,1 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion 150 ml etanollal képzett oldatához 1 g palládium-csontszén katalizátort adunk („Selcat A”; Finomvegyszer Szövetkezet, Budapest), majd atmoszferikus nyomáson
HU 217 129 Β és szobahőmérsékleten intenzív rázogatás közben addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfogyasztás leáll (2 ekvivalens hidrogén, körülbelül 5,0 liter). A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a további hidrogénezéshez minden kezelés nélkül közvetlenül felhasználhatjuk. A reakcióelegyet vákuumban oldószermentesítjük. 36,85 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 95,6.
Olvadáspont: 91-99 °C (Irodalmi olvadáspont: 90-98 °C).
Tartalom bázis alapján: 102,86%.
HPLC alapján mérve az anyag
98,33% kívánt terméket;
0,85% 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2en-il}-8-aza-spiro(4.5]dekán-7,9-diont;
0,42% 8-{4-[4(3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-lpiperazinil]-bután}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-diont; valamint
0,40% egyéb, ismeretlen szerkezetű anyagot tartalmaz.
Gyógyászati tisztaságú termék csak izopropil-alkoholból történő kétszeri kristályosítással állítható elő.
Kitermelés: 25,9 g (67,2%).
Olvadáspont: 105-106 °C.
Tartalom bázis alapján: 99,8-100,0.
(A termék HPLC-vizsgálat szerint 0,1% szennyezést tartalmaz.)
5. példa
8- {4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil)-butil}-8-azaspiro-[4.5]dekán-7,9-dion előállítása 8 g Raney-nikkel katalizátor és 250 cm3 metil-alkohol szuszpenziójához, intenzív keverés közben, 5 bar nyomású hidrogénatmoszférában 100 g (0,26 mól) 8-{4[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil)-but-2-in-il} -8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion 140 cm3 metil-alkohollal készített oldatát adagoljuk 20-40 °C-on, 5 bar nyomáson olyan ütemben, hogy a telítetlen vegyület hidrogénfelvétele közel megegyezzen a számított hidrogénfogyással, amit folyamatosan mérünk. Adagolási idő 1 -2 óra. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a beadagolást és a hidrogénbevezetést egyszerre megszüntetve a készülékben uralkodó nyomás csökkenése néhány másodpercen belül leáll. Adagolási idő a keverés intenzitásától függően 1 -2 óra. Reakció-hőmérséklet 20-40 °C között.
A redukció végén a katalizátort kiszűijük, a szűrlet bepárlása után a maradékot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, szűrjük.
Kitermelés: 93,7 g (98,9%) fehér, kristályos buspironbázis.
Olvadáspont: 105-106 °C.
Tartalom (bázis alapján): 99,9.
A termék HPLC-vizsgálat szerint 0,1% szennyezést tartalmaz.
6. példa
8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiro-[4.5]dekán-7,9-dion előállítása 2 g csontszenes palládiumkatalizátor (palládiumtartalma körülbelül 5%) 50 cm3 tiofénmentes benzollal készült szuszpenziójához, intenzív keverés közben, 20-40 °C-on 1 bar nyomású hidrogénatmoszférában 100 g (0,26 mól) 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]but-2-in-il}-8-aza-spiro-[4.5]dekán-7,9-dion 50 cm3 tiofénmentes benzollal készült oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a beadagolt telítetlen vegyület hidrogénfelvétele közel megegyezzen a számított hidrogénfogyással, amit gázbüretta segítségével folyamatosan mérünk. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a beadagolás megszüntetésekor a hidrogénfogyás 5-10 másodpercen belül leáll. Adagolási idő a keverés intenzitásától fiiggően 1-4 óra. Reakció-hőmérséklet 20-40 °C között. A redukció végén a katalizátort kiszűijük, a szűrlet bepárlása után a maradékot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, szüljük. Kitermelés: 100,3 g (körülbelül 100%) fehér, kristályos buspironbázis.
Olvadáspont: 105-106 °C (irodalmi: 90-98 °C).
Tartalom (bázis alapján): 99,8-100,1.
(A termék HPLC-vizsgálat szerint mindössze 0,1% szennyezést tartalmaz.)
7. példa
8-{4-[4-(2-Pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiro-[4.5]dekán-7,9-dion előállítása 1 g csontszenes palládiumkatalizátort (palládiumtartalma körülbelül 5%) 50 cm3 tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához, intenzív keverés közben, 2 bar nyomású hidrogénatmoszférában 100 g (0,26 mól) 8{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-but-2-in-il}-8-azaspiro-[4.5]dekán-7,9-dion 50 cm3 tetrahidrofuránban készült oldatát olyan ütemben adagoljuk, hogy a beadagolt telítetlen vegyület hidrogénfelvétele közel megegyezzen a számított hidrogénfogyással. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a hidrogénbevezetés megszüntetésekor a hidrogén nyomáscsökkenése a készülékben 5-10 másodpercen belül leáll. Az adagolási idő a kevertetés intenzitásától függően 1 -4 óra. A reakció-hőmérsékletet 15-30 °C között tartjuk mindvégig az adagolás során. A redukció végén a katalizátort kiszűrjük, a szűrlet bepárlása után a maradékot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, szűrjük.
Kitermelés: 99,7 g (98,7%) fehér, kristályos buspiron-hidroklorid.
Olvadáspont: 105-106 °C (irodalmi: 90-98 °C).
Tartalom (bázis alapján): 99,8-100,1.
(A termék HPLC-vizsgálat szerint mindössze 0,1% szennyezést tartalmaz.)

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) képletű 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil)-butil}-8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion és gyógyászati célra alkalmas sósavas sói előállítására (II) képletű 8- {4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-but-2inil}-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion palládium- vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, inért szerves oldószeres közegben végzett katalitikus hidrogénezésével, majd kívánt esetben a kapott vegyület sósavas sóvá történő átalakításával, azzal jellemezve, hogy a (II) kép5
    HU 217 129 Β letű vegyület inért szerves oldószerrel képzett, 40 tömeg/térfogat%-nál töményebb oldatát folyamatosan adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához, majd a katalizátor eltávolítása után az (I) képletű bázist izoláljuk; vagy kívánt esetben
    a) az (I) képletű bázist 15-40 °C hőmérsékleten etilalkoholban sósavval kezelve a 188-191 °C-on olvadó hidrokloridot izoláljuk; vagy
    b) az (I) képletű bázist 70 °C alatti hőmérsékleten, célszerűen 40-65 °C közötti hőmérsékleten etilacetátban vagy izopropil-alkoholban sósavval kezelve a 201-203 °C-on olvadó hidrokloridot izoláljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület 40-70 tömeg/térfogat%-os oldatát alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű kiindulási anyag poláros, protikus oldószerrel, apoláros, aprotikus oldószerrel vagy poláros, aprotikus oldószerrel képzett oldatát adagoljuk a katalizátor inért szerves oldószerrel képzett szuszpenziójához.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű kiindulási anyag metil-alkohollal, etil-alkohollal, benzollal vagy tetrahidrofuránnal képzett oldatát alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Raney-nikkel vagy adott esetben hordozóra - előnyösen csontszénre - felvitt palládium- katalizátor metil-alkohollal, etil-alkohollal, benzollal vagy tetrahidrofuránnal képzett szuszpenzióját alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület oldatát folyamatosan olyan ütemben adagoljuk a katalizátor szuszpenziójához, hogy a (II) képletű vegyület és a katalizátor mennyiségének tömegaránya 0,5-1,0:1 érték legyen.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a 188-191 °C-on olvadó hidroklorid képzését 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük el.
  8. 8. Az 1. igénypont b) szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 201 -203 °C-on olvadó hidrokloridsó képzését 60 °C körüli hőmérsékleten végezzük el.
HU9302040A 1993-07-16 1993-07-16 Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására HU217129B (hu)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9302040A HU217129B (hu) 1993-07-16 1993-07-16 Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására
FR9408621A FR2709128B1 (fr) 1993-07-16 1994-07-12 Procédé de préparation de Buspiron de haute pureté et de son chlorhydrate.
US08/274,848 US5473072A (en) 1993-07-16 1994-07-14 Process for the preparation of high purity buspiron and the hydrochloride thereof
CZ19941709A CZ287531B6 (en) 1993-07-16 1994-07-14 Process for preparing extremely pure buspirone and hydrochloride thereof
RU94026281A RU2131875C1 (ru) 1993-07-16 1994-07-14 Способ получения высокочистого буспирона и его хлоргидратов
KR1019940017063A KR950003287A (ko) 1993-07-16 1994-07-15 고순도 부스피론과 이것의 염산염의 제조방법
BG98904A BG98904A (bg) 1993-07-16 1994-07-15 Метод за получаване на буспирон и негов хидрохлорид с висока чистота
UA94075638A UA44687C2 (uk) 1993-07-16 1994-07-15 Спосіб одержання високочисtого буспірону та його хлоргідрату
GB9414325A GB2280185B (en) 1993-07-16 1994-07-15 Process for the preparation of high purity buspiron and the hydrochloride thereof
PL94304313A PL176708B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Sposób wytwarzania 8-[4-[4-(pirymidyn-2-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo]-8-aza-spiro[4.5]dekano-7,9-dionu i jego chlorowodorku o wysokiej czystości
DE59408299T DE59408299D1 (de) 1993-07-16 1994-07-15 Verfahren zur Herstellung von 8- 4'-[4"-(Pyrimidin-2'''-yl)-piperazin-1"-yl]-butyl -8-aza-spiro[4,5] decan-7,9-dion (= Buspiron) und dessen Hydrochloriden in hoher Reinheit
SK861-94A SK281622B6 (sk) 1993-07-16 1994-07-15 Spôsob prípravy 8-{4'-[4''-(pyrimidin-2'''-yl)-piperazin-1''- -yl]-butyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-diónu a jeho hydrochloridov
CA002128164A CA2128164A1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Process for the preparation of high purity buspiron and the hydrochloride thereof
EP94111037A EP0634411B1 (de) 1993-07-16 1994-07-15 Verfahren zur Herstellung von 8- 4'-[4"-(Pyrimidin-2'''-yl)-piperazin-1"-yl]-butyl -8-aza-spiro[4,5] decan-7,9-dion (= Buspiron) und dessen Hydrochloriden in hoher Reinheit
AT94111037T ATE180480T1 (de) 1993-07-16 1994-07-15 Verfahren zur herstellung von 8- 4'-(4''- (pyrimidin-2'''-yl)-piperazin-1''-yl>-butyl -8- aza-spiro(4,5> decan-7,9-dion (= buspiron) und dessen hydrochloriden in hoher reinheit
ZA945210A ZA945210B (en) 1993-07-16 1994-07-15 Process for the preparation of high purity buspiron and the hydrochloride thereof
ES09401543A ES2082722B1 (es) 1993-07-16 1994-07-15 Procedimiento de preparar 8-(4-(4-(pirimidina-2-il)-piperacina-1-il)-butil)-8-aza-espiro(4.5)decabi-7,9-diona y derivados, asi como los compuestos obtenidos.
HRP9302040A HRP940408B1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Process for the preparation of buspirones of high purity and hydrochlorides thereof
ITMI941492A IT1271677B (it) 1993-07-16 1994-07-18 Procedimento per la preparazione di buspirone ad alta purezza e del suo idrocoloruro
JP6165115A JPH07165755A (ja) 1993-07-16 1994-07-18 高純度ブスピロン及びその塩酸塩の製法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9302040A HU217129B (hu) 1993-07-16 1993-07-16 Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302040D0 HU9302040D0 (en) 1993-10-28
HUT69720A HUT69720A (en) 1995-09-28
HU217129B true HU217129B (hu) 1999-11-29

Family

ID=10983790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302040A HU217129B (hu) 1993-07-16 1993-07-16 Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5473072A (hu)
EP (1) EP0634411B1 (hu)
JP (1) JPH07165755A (hu)
KR (1) KR950003287A (hu)
AT (1) ATE180480T1 (hu)
BG (1) BG98904A (hu)
CA (1) CA2128164A1 (hu)
CZ (1) CZ287531B6 (hu)
DE (1) DE59408299D1 (hu)
ES (1) ES2082722B1 (hu)
FR (1) FR2709128B1 (hu)
GB (1) GB2280185B (hu)
HR (1) HRP940408B1 (hu)
HU (1) HU217129B (hu)
IT (1) IT1271677B (hu)
PL (1) PL176708B1 (hu)
RU (1) RU2131875C1 (hu)
SK (1) SK281622B6 (hu)
UA (1) UA44687C2 (hu)
ZA (1) ZA945210B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US20040127501A1 (en) * 2002-09-24 2004-07-01 Zhengming Chen Therapeutic agents useful for treating pain

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1943024B2 (de) * 1969-08-23 1972-12-21 Metallgesellschaft Ag, 6000 Frankfurt Vorrichtung zur abdichtung von end-windkaesten von wanderrosten
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
JPS6310760A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イミド誘導体の新規製造法
JPS6310786A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規イミド誘導体およびその製造法
PL152958B1 (en) * 1987-02-25 1991-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for manufacturing piperazine derivatives
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes

Also Published As

Publication number Publication date
EP0634411A1 (de) 1995-01-18
CA2128164A1 (en) 1995-01-17
SK281622B6 (sk) 2001-05-10
GB9414325D0 (en) 1994-09-07
PL176708B1 (pl) 1999-07-30
FR2709128A1 (fr) 1995-02-24
ZA945210B (en) 1996-01-15
ES2082722B1 (es) 1996-10-01
GB2280185B (en) 1997-04-16
DE59408299D1 (de) 1999-07-01
CZ170994A3 (en) 1995-04-12
RU2131875C1 (ru) 1999-06-20
GB2280185A (en) 1995-01-25
UA44687C2 (uk) 2002-03-15
HUT69720A (en) 1995-09-28
HRP940408B1 (en) 2000-02-29
RU94026281A (ru) 1996-05-27
ATE180480T1 (de) 1999-06-15
ITMI941492A1 (it) 1996-01-18
HRP940408A2 (en) 1996-10-31
ES2082722A1 (es) 1996-03-16
JPH07165755A (ja) 1995-06-27
ITMI941492A0 (it) 1994-07-18
CZ287531B6 (en) 2000-12-13
KR950003287A (ko) 1995-02-16
SK86194A3 (en) 1995-03-08
PL304313A1 (en) 1995-01-23
US5473072A (en) 1995-12-05
BG98904A (bg) 1995-05-31
FR2709128B1 (fr) 1996-02-23
IT1271677B (it) 1997-06-04
EP0634411B1 (de) 1999-05-26
HU9302040D0 (en) 1993-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1926705B1 (en) Process for preparing valsartan
JP4515933B2 (ja) １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用
KR20100021625A (ko) 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법
HU227474B1 (en) Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
US20120184746A1 (en) Process for the preparation of lenalidomide
US7795438B2 (en) Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride
RU2320655C2 (ru) УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА
EP2421853B1 (en) Synthesis of 3-{[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl}-5-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-1h-indole
HU217129B (hu) Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására
KR20030007159A (ko) 신규의 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물,이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
EP1603875B1 (en) New process for preparing 4-aminomethyl-3-alkoxyiminopyrrolidine methanesulfonate
US7728147B2 (en) Detomidine hydrochloride crystallization method
RU2729074C2 (ru) Способ очистки производного бензопирана, его кристаллическая форма и способ получения кристаллической формы
EP1907377A1 (en) A process for the preparation of almotriptan
US7547791B2 (en) One-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1H-imidazole-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-O
SK286425B6 (sk) Spôsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-metylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu a použitie kyseliny L-pyroglutámovej
US20050203294A1 (en) Process for the preparation of benazepril hydrochloride
US20080275252A1 (en) Atipamezole Hydrochloride Crystallization Method
FR2678617A1 (fr) Nouveau procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amino chromane.
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
HU198477B (en) Process for producing pyrimidinyl piperazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU