KR20030007159A - 신규의 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물,이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규의 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물,이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 타입 H3 중추 히스타민 수용체와 특정적 결합을 하기 때문에 약물학적 관점에서 특히 가치있고, 뇌의 노화, 기분 장애, 식습관, 각성 및 수면 양식, 및 주의력 결핍 과다활동 증후군 양식과 관련된 신경병증의 치료에 사용된다. 상세하게는, 본 발명은 하기의 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서, Ra는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
X는 W1, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)-, -W2-C(W1)W2-, -W2-Ra-로부터 선택된 기 및 -CH(OR1)-이고 (여기서, Ra는 상기에 기술된 바와 같고, W1은 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 -NR2-기로서, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴(C1-C6)알킬 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실로부터 선택된 기이고, W2는 W1에서 정의된 바와 같고, R1은 수소 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기이다)
이 경우에, Y가 아릴 또는 헤테로아릴기이고; 또는,
X는 단일 결합, -C(W1)-, -W2-C(W1)-, -W2-Ra- 및 -CH(OR1)-로부터 선택된 기이고 (여기서, W1, W2, Ra 및 R1은 상기에 정의된 바와 같다),
이 경우에, Y가 하기의 화학식의 융합된 바이시클릭 기를 나타낸다.
(상기식에서,
A는 불포화되거나 부분적으로 포화된 4 내지 7 사슬원을 함유하는 질소-함유 헤테로사이클이고, 선택적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 포함하고, 선택적으로 옥소 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
B는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실옥시, 카르복시 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시-카르보닐, 설파닐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬설파닐 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴 및 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 또는 두개의 동일하거나 다른 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 사슬을 나타낸다).

Description

신규의 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 {NEW OCTAHYDRO-2Ｈ-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규의 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 타입 H3 중추 히스타민 수용체와 특정적 결합을 하기 때문에 약물학적 관점에서 특히 가치있고, 뇌의 노화, 기분 장애, 식습관, 각성 및 수면 양식, 및 주의력 결핍 과다활동 증후군 양식과 관련된 신경병증의 치료에 사용된다.
출생시 평균 여명의 증가로 인한 인구의 노화는 연령 관련 신경병증, 특히 알츠하이머의 발병율을 크게 증가시켰다. 뇌의 노화 및, 특히 연령 관련 신경병증의 주요한 임상적 증상은 치매로 귀결되는 기억력 및 인지 기능의 결핍이다.
중추신경계 수준에서, 최근의 신경약물학 연구는 히스타민이 중추 히스타민성 체계를 통하여 생리적 또는 생리병리적 상태에서 신경전달물질 또는 신경조절물질의 역활을 한다는 것을 제시하였다 (참고문헌: Annu, Rev. Neurosci. 9:209-254, 1986; Physiol. Rev. 71:1-51, 1991). 따라서, 히스타민은 다양한 생리적 및 행동적 과정, 예를 들어 열조절, 신경내분비 조절, 일간변화리듬, 카타렙시지속상태, 운동성, 공격성, 식이행동, 학습 및 기억, 및 시냅스 가소성의 과정에 관여한다 (참고문헌: Hass et al., histaminergic neurones: morphology and function, Boca Roton, FL: CRC Press, pp 196-208, 1991; Prog. Neurobiology 63: 637-672, 2001).
처음에 3개의 히스타민 수용체 서브타입 (H1, H2 및 H3)중에서, 타입 H3 수용체가 히스타민의 분비를 조절하는 시냅스전 자가수용체라고 알려졌다 (참고문헌: Nature 327: 117-123, 1987). 이의 활성은 음성 피드백 기전에 의해 히스타민의 분비 및 합성을 억제시킨다 (참고문헌: Neuroscience 23: 149-157, 1987). 다음에 일부 신경펩티드 및 여러 신경전달 물질, 예를 들어, 노르아드레날린, 세로토닌, 도파민, GABA, 아세틸콜린 및 글루타메이트의 분비를 조절할 수 있는 시냅스전 헤테로수용체의 존재 (참고문헌: TiPS 19: 177-183, 1998)가 증명되었다. 동물에 대해서 수행된 연구는, H3 길항제에 의한 타입 H3 수용체의 저해에 의한 내인성 히스타민의 시냅스외 수준의 증가가 각성상태, 학습, 및 기억과정을 촉진시키고, 음식섭취를 조절하고 경련성 발작을 제거하는 것을 가능하게 한다는 사실을 제시하였다 (참고문헌: Prog. Neurobiol. 63: 637-672, 2000; Neurosci. Biobehav. Rev. 24: 107-113, 2000). 결과적으로, H3 길항제는, 뇌의 노화 및 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 피크 질환, 코르사코프 질환 및 혈관 또는다른 원인의 전두엽 또는 피질하 치매와 관련된 인지 기능의 결핍의 치료, 및 기분 장애, 경련성 발작, 주의력 결핍 과다활동 증후군, 비만 및 통증의 치료에 잠재적인 치료제가 될 수 있음을 의미한다.
몇몇 특허 출원 또는 특허명세서, 예를 들어 일본특허 제 52012188호, WO 94/06794 및 미국특허 제 3 388 128호는 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 구조를 포함하는 화합물을 기술한다. 상기 화합물을 혈관확장 활성에 대해서, 또는 저혈압, 대뇌허혈, 정신병 또는 경련의 치료용 용도에 대해서 청구한다. 이들 문헌 중 어느 것도 이들 화합물의 H3 중추 히스타민 수용체 길항 활성에 대해서 기술하거나 제안하지 않았으며, 이는 본원이 청구하는 화합물의 신규 특성이다.
보다 더 상세하게는, 본 발명은 하기의 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
X는 W1, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)-, -W2-C(W1)W2-, -W2-Ra-로부터 선택된 기 및 -CH(OR1)-이거나 (여기서, Ra는 상기에 정의된 바와 같고, W1은 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 -NR2기인데, 여기서 R2는 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴(C1-C6)알킬 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실로부터 선택된 기이고, W2는 W1에서 정의된 기이고, R1은 수소 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기를 나타낸다),
이 경우에, Y는 아릴 또는 헤테로아릴기이고; 또는,
X는 단일 결합, -C(W1)-, -W2-C(W1)-, -W2-Ra- 및 -CH(OR1)-로부터 선택된 기이고 (여기서, W1, W2, Ra 및 R1은 상기에 정의된 바와 같다),
이 경우에, Y가 하기의 화학식의 융합된 바이시클릭 기를 나타내는데,
(상기식에서,
A는 불포화되거나 부분적으로 포화된 4 내지 7 사슬원을 함유하는 질소-함유 헤테로사이클이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않고, 옥소 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
B는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실옥시, 카르복시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시-카르보닐, 설파닐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬설파닐 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 또는 두개의 동일하거나 다른 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 사슬이다).
다만, 하기의 화합물은 본 발명의 화합물에 포함되지 않는다:
- 2-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-1-페닐에탄올,
- 3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로필-3,4,5-트리메톡시벤조에이트, 및
- 2-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일에틸-3,4,5-트리메톡시벤조에이트.
"아릴기"는 5 내지 10 탄소 원자를 함유한 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족을 의미하고, 상기 탄소 원자는, 할로겐 원자 및 니트로, 시아노, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 알콕시 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬, 카르복시,선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시-카르보닐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실옥시, 설파닐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬설파닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미드-옥심 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬, 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실로부터 각각이 다른 기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 동일하거나 다른 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로부터 각각이 다른 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은다.
"헤테로아릴기"는 5 내지 10 사슬원을 함유하고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 각각 다른 기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 동일하거나 다른 헤테로 원자를 동일한 사슬 구조내에 함유한 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족을 의미하고, 상기 방향족 각각은 아릴기의 경우에 상기에 기술된 치환체로부터 각각이 다른 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은다.
"이성질체"는 광학이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
아릴기에는, 예를 들어, 페닐, 나프틸 및 벤조시클로부틸기가 있다.
헤테로아릴기에는, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴기 등이 있다.
약제학적으로 허용되는 산에는, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포린산 등이 있으나 이에 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기에는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Ra가 선형 (C2-C5)알킬렌 사슬을 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 R2치환체는 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기이다.
본 발명의 유리한 변형에 따르면, 바람직한 화합물은 하기의 화학식(IA)의 화합물이다:
상기 화학식에서,
Ra는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
X는 W1, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)-, -W2-C(W1)W2-, Ra가 상기에서 정의된 바와 같은 -W2-Ra- 및 -CH(OR1)기로부터 선택된 기이고, Y1은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 상기 X에서, W1은 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 -NR2- (여기서 R2는 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬, 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기로부터 선택된 기를 나타낸다)이고, W2는 W1에 정의된 바와 같은 기를 타나내고, R1은 수소 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된 기를 나타낸다.
화학식(IA)의 화합물에서 본 발명에 따른 바람직한 X 치환체는 산소 원자 및 -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)- 및 -NR2-로부터 선택된 기이고, 여기서 W1은 산소 원자이고, W2는 산소 원자 또는 -NR2기 (여기서 R2는 화학식(IA)에서 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 Y1치환체는 할로겐, 시아노, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 알콕시 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로부터 선택된 1 내지 3 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이다.
본 발명의 제 2의 유리한 변형에 따르면, 바람직한 화합물은 하기의화학식(IB)의 화합물이다:
상기식에서,
Ra는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
X는 단일 결합, -C(W1)-, -W2-C(W1)-, -W2-Ra- 및 -CH(OR1)-로부터 선택된 기이고 (여기서, W1, W2, Ra 및 R1은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다),
Y2는 하기의 화학식의 기를 나타낸다:
(상기에서 A 및 B는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다).
바람직한 Y2기는 하기의 화학식의 기이고:
상기 식에서 Rb는 탄소, 질소 및 산소로부터 2 또는 3 원자를 함유하고/거나 카르보닐 기를 함유하거나 하지 않는, 포화되거나 포화되지 않은 선형 사슬이다.
보다 상세하게는, 본 발명에 따른 바람직한 Y2기는 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 1H-인돌-1-일, 1H-인다졸-1-일, 1H-벤즈이미다졸-1-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀-1-일, 2,3-디하이드로-1H-4-퀴놀론-1일, 3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일 및 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일 기이다.
화학식(IB)의 화합물에서 본 발명에 따른 바람직한 X 치환체는 "단일 결합"이다.
거울상이성질체α 및 거울상이성질체β는 라세미혼합물에 해당하는 광학이성질체를 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
- 2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
- 2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
- 2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 거울상이성질체α,
- 2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 거울상이성질체β,
- N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아민,
- N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아민, 거울상이성질체α,
- N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아민, 거울상이성질체β,
- N-(4-트리플루오로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민트리하이드로클로라이드,
- N-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민,
- N-(3,5-디클로로-페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민,
- N-(2-클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민,
- 2-[4-(3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀릴)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
- 2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
- 2-[4-(1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
- 2-[4-(1H-인다졸-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
- 2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 거울상이성질체α,
- 2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 거울상이성질체β,
- 3-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴,
- 3-메톡시-4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴
- 2-[4-(2,3,4-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진.
바람직하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
- 4-[(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아미노]벤조니트릴,
- 4-[(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴,
- 4-[(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴, 거울상이성질체α,
- 4-[(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴, 거울상이성질체β,
- 4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴,
- 4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴, 거울상이성질체α,
- 4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴, 거울상이성질체β,
-4-(2-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일에톡시)벤조니트릴.
바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염은 본 발명의 구성 부분을 형성한다.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가염의 제조방법에 관한 것으로서, 하기의화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여:
,
화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(Ⅲ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 하기의 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(Ⅳ)의 화합물을 가수분해한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 3차 아민의 존재하에 하기의 화학식(Ⅴ)와 반응시켜, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/a)의 화합물을 수득하는 단계; W1이 산소 원자이고, Ra는 R'a를 의미하며, 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬을 나타내는 특정 경우에, 화학식(I/a)의 화합물을 유기 합성에 사용되는 통상적인 환원제의 작용에 의하여 선택적으로 환원시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정경우인 하기의 화학식(I/b)의 화합물을 수득하는 단계; 또는
화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(Ⅵ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 하기의 화학식(Ⅶ)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(Ⅶ)의 화합물의 시아노 작용기를 통상적인 조건에 따라 1차 아민으로 환원시키는 단계; 다음, 상기 화합물을 에탄올 중에서, 하기의 화학식(Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/c)의 화합물을 수득하거나; 커플링 조건에서, 하기의 화학식(Ⅸ)의 화합물로 처리하여, ⅰ) Ra1이 결합을 나타내는 경우에, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(I/d)의화합물을 수소화 나트륨의 존재하에 화학식(X)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/e)의 화합물을 수득하는 단계, 또는 ⅱ) Ra1이 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬인 경우에, 하기의 화학식(XI)의 화합물을 수득하고, 화학식(XI)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 환원제로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/f)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/f)의 화합물을 상기 기술된 바와 같이 화학식(X)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/g)의 화합물을 수득하는 단계; 또는,
화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(XⅡ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/h)의 화합물을 수득하는 단계; 또는,
화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(XⅢ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 하기의 화학식(XⅣ)의 화합물을 수득하고, 화학식(XⅣ)의 화합물을 환원제로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/i)의 화합물을 수득하고, ⅰ) 화학식(I/i)의 화합물을, Y가 상세하게는 상기에 정의된 바와 같이 Y2기를 나타내는 경우에, 디메틸 설폭사이드, 트리에틸아민 및 옥살릴 클로라이드의 존재하에 산화시켜, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/j)의 화합물을 수득하는 단계, 또는 ⅱ) 화학식(I/i)의 화합물을 하기의 화학식(XV)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/k)의 화합물을 수득하는 단계; 또는,
화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(XⅥ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 하기의 화학식(XⅦ)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XⅦ)의 화합물을 하기의 화학식(XⅧ)의 화합물로 처리하여 화합물(I)의 화학식의 특정 경우인, 화학식(I/l)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 화학식(I/a) 내지 (I/l)의 화합물은 본 발명의 전체를 구성하고, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 적절한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리하고, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가염으로 전환하는 단계를 포함함을 특징으로 한다:
상기 식에서, Hal은 할로겐 원자이고, Ra는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, G1은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
상기 식에서 Ra 및 G1은 상기에서 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Y1은 아릴 또는 헤테로아릴기이고, W2는 화학식(I)에서 정의된바와 같고,
상기 식에서 Ra, W1, W2및Y1은 상기에서 정의된 바와 같고,
상기 식에서 R'a는 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬이고, W2및 Y1은 상기에서 정의된 바와 같고;
상기 식에서, Hal은 할로겐 원자이고, Ra1은 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬기 또는 결합이고,
상기 식에서 Ra1은 상기에서 정의된 바와 같고,
상기 식에서, Y1은 상기에서 정의된 바와 같고 W3은 산소 또는 황 원자이고,
상기 식에서 Ra, Y1 및 W3은 상기에 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Y 및 W1은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, Ra1은 상기에서 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Ra, W1및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Hal은 할로겐 원자이고 R'2는 화학식(I)의 R2에 정의된 바와 같으나 수소원자를 제외하고,
상기 식에서 Ra, R2, W1및 Y는 상기에 정의된 바와 같고,
,
상기 식에서 Ra 및 Y는 화학식(I)에 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Ra, R'2및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고;
상기 식에서 Y 및 Ra는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, W3은 산소 또는 황 원자이고,
상기 식에서 Ra, Y 및 W3은 상기에서 정의된 바와 같고;
상기 식에서 Y 및 R'a는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
상기 식에서 R'a 및 Y2는 상기에 정의된 바와 같고,
상기 식에서, R'a 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고,
상기 식에서, R'a 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Hal은 할로겐 원자이고, R'1은 수소원자에 대한 정의를 제외하고 R1과 같은 의미를 가지고,
상기 식에서 R'a, R'1및 Y는 상기에 정의된 바와 같고;
상기 식에서 Hal은 수소 원자이고, Ra 및 W2는 화학식(I)에 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Ra 및 W2는 상기에서 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Hal은 수소 원자이고, Y 및 W1은 화학식(I)에 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Ra, W2, W1및 Y는 상기 식에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 변형에 따라, 하기의 화학식(I/b)의 화합물은, W2가 산소 또는 황 원자인 경우에, 하기의 화합물(Ⅱ)의 화합물로부터 출발하여 이를 하기의 화학식(B1)과 반응시켜 하기의 화학식(B2)의 화합물을 수득하고, 화학식(B2)의 화합물을 유기 합성에서 현재 사용되는 환원제로 처리하여 화학식(I)의 특정형태인 하기의 화학식(I/b1)의 화합물을 수득함에 의해 제조될 수 있다:
,
,
상기 식에서, Y1은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, W3는 산소 또는 황 원자이고, R'a는 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬이고,
상기 식에서, Y1, W3및 R'a는 상기에 정의된 바와 같고,
상기 식에서, Ra는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고, W3및 Y1은 상기에 기재된 바와 같다.
화학식(XⅡ)의 화합물은 상업적으로 판매되는 화합물이거나, 하기의 화학식(A1)의 화합물로부터 출발하여, 화학식(A1)의 화합물을 하기의 화학식(A2)의 화합물과 반응시켜 하기의 화학식(A3)의 화합물을 수득하고, 화학식(A3)의 화합물을 DIBAL로 처리하여 하기의 화학식(A4)의 화합물을 수득한 후, 화학식(A4)의 화합물을 염기 매질상에서 토실 클로라이드로 처리하여 상기 정의된 바와 같이 화학식(XⅡ)의 화합물을 수득함에 의해 수득한다:
상기 식에서, Y 및 Ra1은 화학식(I)에 정의된 바와 같고,
상기 식에서, Ra 및 W3은 상기에 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Y, W3, Ra 및 Ra1은 상기에 정의된 바와 같고,
상기 식에서 Y, Ra 및 W3은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ), (Ⅹ), (XⅡ), (XⅢ), (XV), (XⅥ) 및 (XVⅢ)의 화합물은 상업적으로 판매되는 화합물이거나, 유기 합성의 통상적인 방법에 따라 획득된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 광학이성질체를 포함한다. 보다 더 상세하게는, 본 발명의 화합물의 순수 이성질체 형태를 거울상이성질체의 혼합물을 라세미혼합물의 분해를 유발할 수 있는 시약과 반응시켜 거울상이성질체 혼합물로부터 분리할 수 있으며, 순수거울상이성질체의 형태로 존재하는 상기 시약은 대응하는 부분입체이성질체를 획득할 수 있게 한다. 다음, 이들 부분입체이성질체를 결정화 또는 크로마토그래피와 같은, 당업자에게 잘 알려진 분리기술에 따라 분리한 후에, 통상적인 유기 화학 기술을 이용하여 분해 시약을 제거하여 순수 거울상이성질체를 수득한다. 다른 방법에 의하여 본 발명의 화합물의 순수 거울상이성질체 형태를 편광 칼럼을 이용하여 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 크로마토그래피 기술과 같은 통상적인 분리기술을 사용하여 순수한 형태로 분리한다.
몇몇 특정 경우에, 본 발명의 화합물의 제조방법은 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체가 다른 것에 비해 우세한 결과를 보인다.
H3히스타민 수용체 리간드로서의 약물학적 특성에 의하여, 본 발명의 화합물은 뇌의 노화 및 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 피크 질환, 코르사코프 질환 및 혈관 또는 다른 원인에 의한 전두골 또는 피질하 치매와 관련된 인지기능 결핍의 치료, 및 기분 장애, 경련성 발작, 주의력결핍 과다활동 증후군, 비만 및 통증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 불활성, 비독성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 운반체와 혼합되거나 혼합되지 않고 단독으로, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물중에, 보다 상세하게는, 경구, 비경구 (정맥내, 근내 또는 피하), 경피 (per- or trans-cutaneous), 질내, 직장, 비강, 설하, 구강, 안구 또는 호흡기 투여에 적절한 것이 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들어, 수용성 및 비수용성 멸균용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 주사용액 또는 분산액의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다.
고체상으로서 구강 투여를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들어, 타블릿 또는 드라제, 설하 타블릿, 향낭, 젤라틴 캡슐 및 그래뉼을 포함하고, 액상으로서 구강, 비강, 협측 (buccal), 또는 안구 투여를 위한 것으로는, 예를 들어, 에멀젼, 용액, 현탁액, 드로프스, 시럽 및 에어러졸을 포함한다.
직장 또는 질내 투여를 위한 약제학적 조성물은 바람직하게는 좌약이고, 경피 투여를 위한 것은, 예를 들어, 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 젤 및 첩포를 포함한다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 본 발명을 예시하는 것으로서 이에 한정되지 않는다.
불활성, 비독성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 운반체중에는, 예를 들어, 희석제, 용매, 보존제, 습윤제, 에멀젼제, 분산제, 결합체, 팽윤제, 디스인테그레이터 (disintegrator), 지연제 (retardant), 윤활제, 흡수 제제, 현탁 제제, 색소, 감미료 등이 있으나 이에 한정되지 않는다.
유용한 투여량은 환자의 나이 및 체중, 투여 경로, 사용된 약제학적 조성물,질환의 본질 및 경중, 및 임의의 관련된 치료가 수행되는지 여부에 따라 다양하다. 투여량은 1회 이상의 투여로 1일 10㎎ 내지 1000㎎ 사이의 범위이다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하나 이에 한정되지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 물질이거나, 공지된 방법에 따라 제조된다. 다양한 제조방법으로 본 발명의 화합물의 제조를 위하여 사용되는 합성 중간생성물이 획득된다.
실시예 및 제조방법에 기술된 화합물의 구조는 통상의 분광광도법 (적외선, 핵자기공명, 질량분광광도법 등)에 따라 결정되었다.
녹는점은 현미경하에서 코플러 가열판 또는 가열판을 사용하여 결정되었다. 화합물이 염의 형태로 존재하는 경우에, 녹는점 및 대응하는 미량분석은 염 생산물의 것에 해당한다.
실시예 1:2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 에틸 4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부탄산염
트리메톡시페놀 9.2g, 탄산 칼륨 14g 및 2-부타논 150㎖중의 에틸 4-브로모부탄산염의 10.7g을 24시간동안 환류시켰다. 다음, 무기염을 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켜 목적 생산물을 획득하였다.
단계 B: 4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부탄산
단계 A에서 수득한 화합물 7g을 에탄올 100㎖ 및 1M 수산화 나트륨 수용액 100㎖의 혼합물 중에서 72시간동안 실온으로 교반하였다. 1M 염산 100㎖에 의해산성화시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용액 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 목적 생산물을 분리하였다.
녹는점: 58-60℃
원소 미량분석
C H
계산치% 57.77 6.71
실측치% 57.95 6.72
단계 C: 1-[옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-4-(3,4,5-트리메톡시-페녹시-부탄-1-온
단계 B에서 획득된 화합물 3.5g, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 테트라플루오로보론산염 4.5g, 디이소프로필에틸아민 2.6㎖ 및 테트라하이드로푸란 150㎖중의 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 1.96g을 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 다음, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물/디클로로메탄의 혼합물에 취하였다. 유기상을 황산나트륨하에서 건조시키고, 실리카 크로마토그래피 칼럼으로 디클로로메탄/메탄올 (98/2)의 혼합물로 용출시켜 정제하여 목적 생산물을 수득하였다.
단계 D: 2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란 용액 100㎖중의 단계 C에서 수득한 화합물 4.2g에, LiAlH40.5g을 첨가한 후, 혼합물을 3시간동안 교반시키고; 황산나트륨으로 가수분해한 후, 무기염을 여과하여 제거하고 용매를 진공하에서 증발에 의해 제거하였다.그 다음에, 목적 생산물의 하이드로클로라이드를 에테르성 염산을 사용하여 에탄올 50㎖중에서 제조하였다.
녹는점: 245-246℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 55.87 8.04 6.21 15.71
실측치 % 55.59 8.14 6.25 15.98
실시예 2:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(3,4,5-트리메톡시-페닐)부탄아미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 에틸 4-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-부티르아세테이트
옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 7g, 에틸 4-브로모부티레이트 7g 및 아세토니트릴 250㎖중의 칼륨 카르보네이트 14g을 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 무기염을 여과에 의해 제거하고, 용매를 부분 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 2N 염산 200㎖중에 취하고 디에틸에테르 200㎖로 세척하였다. 다음, 수용액상을 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고 부분 진공하에서 증발시켜 목적 생산물을 수득하였다.
단계 B: 4-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)부티르산
단계 B에서 획득된 화합물 11.2g을 물 100㎖, 1M 수산화 나트륨 용액 11㎖ 및 에탄올 100㎖중에서 24시간동안 60℃로 교반하였다. 다음, 용매를 부분 진공하에서 증발시키고 잔류물을 진공에서 60℃로 건조시켜 목적 생산물을 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
계산치 % 58.05 8.52 11.28
실측치 % 57.40 8.44 10.95
단계 C: 4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(3,4,5-트리메톡시-페닐)부탄아미드 디하이드로클로라이드
단계 B에서 획득된 화합물 1.2g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 1.05g 및 디클로로메탄 50㎖ 및 디이소프로필에틸아민 1.75㎖ 중의 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.92g을 아르곤하에서, 24시간동안 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50㎖로 세척하고, 옮겨, Na2SO4로 건조시키고 부분 압력하에서 농축시켰다. 다음, 하이드로클로라이드를 에탄올 20㎖ 및 에테르성 염화수소 용액 2㎖중에서 제조하여 목적 생산물을 제조하였다.
녹는점: 230-232℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 56.53 7.79 9.42 11.92
실측치 % 56.63 7.88 9.16 11.94
실시예 3:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-페닐부탄아미드 디하이드로클로라이드
아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N C
계산치 % 57.75 7.81 11.22 18.94
실측치 % 57.74 7.71 11.11 19.55
실시예 4:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(4-브로모페닐)-부탄아미드 디하이드로클로라이드
4-브로모아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 47.70 6.23 9.27 15.64
실측치 % 47.38 6.34 8.92 15.48
실시예 5:N-(4-플루오로페닐)-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-부탄아미드 디하이드로클로라이드
4-플루오로아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 243-244℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 55.10 7.19 10.71 18.07
실측치 % 54.91 7.34 10.46 18.16
실시예 6:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(4-메틸페닐)-부탄아미드 디하이드로클로라이드
4-메틸아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 248-250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 58.76 8.05 10.82 18.26
실측치 % 58.48 7.95 10.58 18.10
실시예 7:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)부탄아미드 디하이드로클로라이드
4-트리플루오로메틸아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로서 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 51.59 6.38 9.50 16.03
실측치 % 51.76 6.48 9.36 16.14
실시예 8:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(4-메톡시페닐)-부탄아미드 디하이드로클로라이드
p-아니시딘 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 248-250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 56.43 7.73 10.39 17.53
실측치 % 56.60 7.72 10.35 17.59
실시예 9:2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)-4-옥소부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
2,3-디하이드로인돌 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 60.00 7.80 10.49 17.71
실측치 % 59.72 7.77 10.28 17.85
실시예 10:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(4-3차-부틸-페닐)부탄아미드 디하이드로클로라이드
4-3차-부틸아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 61.39 8.66 9.76 16.47
실측치 % 61.09 8.58 9.64 16.41
실시예 11:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(3,4-디메톡시-페닐)부탄아미드 디하이드로클로라이드
3,4-디메톡시아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 55.30 7.66 9.67 16.32
실측치 % 55.47 7.71 9.66 16.62
실시예 12:N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부탄아미드 디하이드로클로라이드
벤조[1,3]디옥솔-5-일아민 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 54.55 6.99 10.04 16.95
실측치 % 54.41 7.00 9.83 16.96
실시예 13:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(3-클로로페닐)-부탄아미드 디하이드로클로라이드
3-클로로아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 52.89 6.90 10.28 26.02
실측치 % 52.83 6.86 10.10 25.97
실시예 14:N-(3,5-디클로로페닐)-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부탄아미드 디하이드로클로라이드
3,5-디클로로아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 48.78 6.14 9.48 31.99
실측치 % 48.55 6.21 9.22 32.11
실시예 15:4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(2-메톡시페닐)-부탄아미드 디하이드로클로라이드
2-메톡시아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치 % 56.43 7.73 10.39 17.53
실측치 % 56.53 7.78 10.39 17.53
실시예 16:N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 2의 단계 C에서 수득한 화합물 1.0g를 테트라하이드로푸란 50㎖중에 용해시키고, 아르곤하에서 테트라하이드로푸란 중의 1M 보란 용액 5㎖을 첨가하였고, 다음, 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 4N HCl 1㎖로 가수분해시키고 증발시켜 건조시킨 후에, 잔류물을 에탄올 5㎖ 및 에테르성 염화 수소 1㎖중에 용해시켜 목적 생산물을 수득하였다.
녹는점: 248-250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 51.80 7.88 8.63 21.84
실측치% 51.34 7.83 8.43 22.24
실시예 17:N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-페닐아민 트리하이드로클로라이드
실시예 3에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 54.48 8.13 10.59 26.80
실측치% 54.60 8.08 10.44 26.40
실시예 18:N-(4-트리플루오로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 7에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 49.10 6.72 9.04 22.88
실측치% 49.14 6.92 8.85 23.08
실시예 19:N-(4-브로모페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 4에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 45.45 6.57 8.83 22.36
실측치% 45.21 6.57 8.59 22.42
실시예 20:N-(4-플루오로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 5에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 52.12 7.53 10.13 25.64
실측치% 52.46 7.43 9.98 25.47
실시예 21:N-(4-메틸페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 6에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 55.54 8.34 10.23 25.89
실측치% 55.83 8.29 9.98 25.64
실시예 22:N-(4-메톡시페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드클로라이드
실시에 8에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 53.46 8.03 9.84 24.92
실측치% 53.14 8.15 9.49 24.11
실시예 23:2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진 트리하이드로클로라이드
실시예 9에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 56.94 7.88 9.96 25.21
실측치% 57.81 8.15 9.88 24.98
실시예 24:N-(4-3차-부틸-페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 10에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 58.34 8.90 9.28 23.48
실측치% 58.52 8.94 9.37 23.53
실시예 25:N-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 11에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 52.58 7.94 9.20 23.28
실측치% 52.50 7.84 9.36 23.20
실시예 26:N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-1,3-벤조디옥솔-5-아민 트리하이드로클로라이드
실시예 12에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 248-250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 51.77 7.32 9.53 24.13
실측치% 51.15 7.41 9.16 24.15
실시예 27:N-(3-클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 13에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 50.13 7.25 9.74 32.88
실측치% 50.01 7.28 9.52 32.86
실시예 28:N-(3,5-디클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 14에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 46.42 6.49 9.02 38.06
실측치% 46.67 6.53 8.91 37.49
실시예 29:N-(2-메톡시페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
실시예 15에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 53.46 8.03 9.84 24.92
실측치% 53.31 8.15 9.65 24.92
실시예 30:N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
단계 A: N-(4-클로로페닐)-4-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-부티르아미드
4-클로로아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 50.13 7.25 9.74 32.88
실측치% 50.19 7.42 9.66 32.89
실시예 31:N-(2-클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-아민 트리하이드로클로라이드
단계 A: N-(2-클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-부티르아미드
2-클로로아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: N-(2-클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-아민 트리하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 52.34 7.44 10.17 30.04
실측치% 51.92 7.69 9.86 29.93
실시예 32:N-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
단계 A: N-(3,4-디클로로페닐)-4-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-부티르아미드
3,4-디클로로아닐린 및 실시예 2의 단계 B에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: N-(3,4-디클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민 트리하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 46.42 6.49 9.02 38.06
실측치% 46.50 6.51 9.01 37.40
실시예 33:N-벤질-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아민 트리하이드로클로라이드
단계 A: N-벤질-4-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-부티르아미드
벤질-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아민 및 실시예 2의 단계 B에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: N-벤질-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아민 트리하이드로클로라이드
단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 220-222℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 58.28 7.69 7.28 18.43
실측치% 59.44 7.80 7.51 17.51
실시예 34: 3,4,5-트리메톡시-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-페닐아닐린 트리하이드로클로라이드
단계 A: N-페닐-4(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-부티르아미드
페닐-(3,4,5-트리메톡시페닐)아민 및 실시예 2의 단계 2에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 3,4,5-트리메톡시-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-페닐아닐린
선행하는 단계 A에사 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으러 수행하였다.
녹는점: 201-202℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 59.53 7.68 7.71 16.27
실측치% 59.66 7.72 8.10 16.20
실시예 35:N-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-3,4,5-트리메톡시페닐)부탄아미드 디하이드로클로라이드
실시예 2에서 수득한 화합물 0.9g를 테트라하이드로푸란 50㎖중에 용해시키고, 아르곤하에서, 칼륨-3차 부톡사이드 0.265g을 첨가한 후, 1시간동안 교반시킨 후에 메틸 요오드화물 0.15㎖을 첨가하였다. 1시간동안 계속하여 교반시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물/디클로로메탄 혼합물에 취하고, 추출하고, 옮긴후 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. 에탄올성 염화 수소를 사용하여 생산물을 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
녹는점: 185-186℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 55.23 7.79 8.78 14.82
실측치% 55.05 7.87 8.52 14.72
실시예 36:N-메틸-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아민 트리하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란 중의 1M 보란 용액 10㎖을 아르곤하에서 테트라하이드로푸란 50㎖중의 용액상의 실시예 35에서 수득한 화합물 0.4g에 첨가하고, 혼합물을 8시간동안 환류시켰다. 4N 염산 2㎖로 가수분해하고, 증발시켜 건조시키고, 염기로 전환시킨 후에, 에탄올성 염화 수소 용액을 사용하여 하이드로클로라이드를 제조하였다.
녹는점: 214-215℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 52.75 8.05 8.39 21.23
실측치% 53.20 8.01 8.53 21.42
실시예 37:3,4,5-트리메톡시-N-(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로필)벤즈아미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 2-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)아세토니트릴
옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 8g 및 아크릴로니트릴 12㎖을 아세토니트릴 150㎖중에서 48시간동안 환류시켰다. 다음, 용매를 진공에서 제거하고 옅은 황색 오일 11g를 수득하였다.
단계 B: 3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)프로판아민
단계 A에서 수득한 화합물 4g, PtO20.4g, 메탄올성 염화 수소 30 ㎖ 및 메탄올 100㎖을 실온에서 8시간동안 수소 압력 5바로, 가압 용기 (autoclave)에서 수소화시켰다. 다음, 촉매를 여과에 의하여 제거하고 여과물을 증발시키고 염기로 전환하여 목적 생산물을 수득하였다.
단계 C: 3,4,5-트리메톡시-N-(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로필)-벤즈아미드 디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득한 화합물 2.1g, 3,4,5 트리메톡시벤조산 2.3g, 디이소프로필에틸아민 3.8㎖ 및 디클로로메탄 200㎖중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 2.1g을 아르곤하에서 실온으로 48시간동안 교반시켰다. 다음, 혼합물을 물 100㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 건조시키고, 디클로로메탄/메탄올 (98/2)의 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피 칼럼을 정제하고, 에탄올중의 하이드로클로라이드로 전환하였다.
녹는점: 224-225℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 54.31 7.61 9.05 15.27
실측치% 54.13 7.42 9.10 15.37
실시예 38:N-(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로필)-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)아민 트리하이드로클로라이드
톨루엔 중의 1M DIBAL 용액 8㎖을 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 실시예 37의 단계 C에서 수득한 화합물 0.45g에 아르곤하에서 첨가하였다. 4N 염산 2㎖로 가수분해하고 부분 진공에서 증발에 의해 용매를 제거한 후에, 잔류물을 디클로로메탄 50㎖중에 취하고, 5% 소듐 하이드로겐 카르보네이트 50㎖을 물중에 취하였다. 추출하여 옮긴뒤 유기용액 상을 Na2SO4로 건조시키고 나서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에탄올성 염화 수소를 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
녹는점: 247-248℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 51.80 7.87 8.63 21.84
실측치% 51.46 7.81 8.57 21.80
실시예 39:2-[4-(1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 1-(4-브로모-부틸)-1H-인돌
디메틸포름아미드 150㎖ 중의 인돌 6g 용액에 오일 중의 60% 수소화나트륨 2g을 사용하여 나트륨을 제공한 후에, 1,4-디브로모부탄 11㎖을 신속하게 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증류하고 제거한 후에, 잔류물을 물/디클로로메탄의 혼합물에 취하고 추출하여 옮겼다. 유기 용액 상은 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼으로 정제하여 (디클로로메탄/헵탄: 5/5) 목적 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-[4-(1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A에서 수득한 화합물 1.2g, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 0.7g 및 탄산칼슘 1.4g을 에탄올 60㎖중에서 24시간동안 교반시켰다. 다음 무기 염을 여과에 의하여 제거하고 여과물을 진공에서 농축하여 건조시켰다. 생성된 화합물을 에탄올/염산/디이소프로필 에테르의 혼합물 중에서 하이드로클로라이드로 전환시켜 목적 생산물을 분리시켰다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 62.49 8.13 10.93 18.85
실측치% 62.13 8.14 10.85 18.52
실시예 40:N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아미드 디하이드로클로라이드
아세틸 클로라이드 0.16㎖을 0℃에서 디클로로메탄 50㎖ 및 트리에틸아민 0.16㎖중의 실시예 16에서 수득한 화합물 0.44g에 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반시켰다. 이 용액을 5% 탄산수소나트륨 용액 25㎖로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 건조시키고 난후에 CH2Cl2/MeOH (95/5)의 혼합물로 용출시켜 실리카 칼럼으로 정제하였다. 정제된 화합물을 에탄올성 염화 수소 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 56.09 7.98 8.53 14.40
실측치% 55.71 7.96 8.27 14.44
실시예 41:N-(5-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일펜틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아민 트리하이드로클로라이드
단계 A: 에틸 4-(3,4,5-트리메톡시페닐카르바모일)-부티레이트
에틸글루타르산 클로라이드 8.2㎖을 디클로로메탄 150㎖ 및 트리에틸아민 7.2㎖중의 3,4,5-트리메톡시아닐린 용액에 소량씩 첨가하고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 3시간동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 100㎖로 세척하여 옮기고Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 건조시켜 목적 생산물을 수득하였다.
단계 B: 4-(3,4,5-트리메톡시-페닐카르바모일)-부티르산
단계 A에서 수득한 화합물 8g, 1M 수산화 나트륨 용액 50㎖, 물 50㎖ 및 에탄올 100㎖의 용액을 50℃에서 6시간동안 교반시켰다. 다음, 에탄올을 부분 진공하에서 증류에 의해 제거하였다. 잔류 용액에 1M 염산을 추가하여 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조시켜 무색 오일 (정량적 수율)을 수득하였다.
단계 C: 5-(옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-5-옥소(3,4,5-트리메톡시-페닐)펜탄아미드
단계 C에서 수득한 화합물 3g, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 1.4g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 2g 및 디클로로메탄 150㎖ 중의 디이소프로필에틸아민 2㎖의 용액을 실온에서 24시간동안 교반시키고, 물 150㎖로 세척하여 옮긴후, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 건조시켜 무색의 오일을 수득하였다.
단계 D: N-(5-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일펜틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아민 트리하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란중의 1M 보란 용액 15㎖을 테트라하이드로푸란 100㎖ 중의 단계 C에서 수득한 화합물 1.5g의 용액에 아르곤하에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8시간동안 환류시키고 난 후, 4N 염산 5㎖로 가수분해하였다. 증발에 의한용매의 제거후에 염기로 전환시키고 에탄올성 염화 수소 용액을 이용하여 하이드로클로라이드를 획득하였다.
녹는점: 226-228℃
원소미량분석:
C H N Cl
계산치% 52.75 8.05 8.39 21.23
실측치% 53.40 8.06 8.27 20.13
실시예 42:3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로피온아미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 에틸 3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)프로피오네이트
옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 7g 및 아세토니트릴 100㎖중의 에틸아크릴레이트 15㎖의 용액을 24시간동안 환류시키고 진공하에서 농축시켜 건조시켜 목적생산물을 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
계산치% 64.57 10.06 11.66
실측치% 64.34 10.08 11.47
단계 B: 3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)프로피온산
에탄올 50㎖ 중의 단계 A에서 수득한 화합물 6.0g 및 1M 수소화 나트륨 용액 25㎖을 50℃에서 5시간동안 가열하고 난 후, 진공하에서 농축시켜 건조시키고 P2O5의 존재하에 건조시켜 목적 생산물을 수득하였다.
단계 C: 3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로피온아미드 디하이드로클로라이드
디클로로메탄 200㎖ 중의 단계 B에서 수득한 화합물 6.0g, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 4.8g, 트리메톡시아닐린 4.8g 및 디이소프로필에틸아민 4.7㎖의 용액을 24시간동안 교반시키고 난 후, 물 100㎖로 세척하고, 옮긴 후, Na2SO4로 건조시키고, 최종적으로 증발 건조시켜 염기의 형태로 목적 생산물을 수득하였다. 하이드로클로라이드를 에테르성 염화 수소 용액을 이용하여 제조하였다.
녹는점: 249-250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 53.33 7.38 9.33 15.74
실측치% 53.09 7.39 9.18 16.21
실시예 43:N-(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로필)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아민 트리하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란 100㎖ 중의 실시예 42의 단계 C에서 수득한 화합물 1.5g 및 테트라하이드로푸란 중의 1M 보란 용액 15㎖의 용액을 환류 온도에서 6시간동안 가열시키고, 4N 염산 5㎖로 가수분해시켰다. 증발에 의해 용매를 제거하고 염기로 전환한 후에, 에탄올성 염화 수소 용액에서 결정화하여 하이드로클로라이드를 제조하였다.
녹는점: 226-228℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 50.80 7.67 8.89 22.49
실측치% 51.37 7.99 8.87 22.40
실시예 44:2-[4-(3,4,5-트리메톡시벤질옥시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 에틸 3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)프로파노에이트
옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 3.5g 및 아세토니트릴 50㎖중의 에틸 아실레이트 8㎖의 용액을 24시간동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 목적생산물을 수득하였다.
원소 미량분석:
C H N
계산치% 64.97 10.06 11.66
실측치% 64.34 10.08 11.47
단계 B: 3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)프로파놀
LiAlH41g를 테트라하이드로푸란 100㎖ 중의 단계 A에서 수득한 화합물 3g의용액에 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간동안 교반시키고, 다음에 가수분해하고, 여과하여 최종적으로 증발시켜서 건조시켰다.
단계 C: 3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)프로파놀 4-톨루엔-설포네이트
단계 B에서 수득한 화합물 4.5g, 피리딘 2.5㎖ 및 디클로로메탄 100㎖중의 토실 클로라이드 4.8g의 용액을 실온에서 24시간동안 교반시키고 물 100㎖로 세척하고, 최종적으로 CH2Cl2/MeOH (95/5)의 혼합물로 용출시켜 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여, 목적 생산물을 분리하였다.
단계 D: 2-[4-(3,4,5-트리메톡시벤질옥시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란 100㎖중의 3,4,5-트리메톡시벤질 알코올 0.9g 용액에 오일 중의 60% 수소화 나트륨 0.25g를 사용하여 나트륨을 첨가했다. 수소의 방출이 중단된 때에, 단계 C에서 수득한 화합물의 1.6g를 하이드로푸란 10㎖중에 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간동안 교반시킨 후에 물 100㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH (98/2)의 혼합물로 용출시켜 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼으로 정제하여, 목적 생산물을 분리하였고, 이를 에탄올성 염화 수소 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환하였다.
녹는점: 182-183℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 55.87 8.04 6.21 15.71
실측치% 55.24 7.94 6.34 16.04
실시예 45:2-[4-(3,4,5-트리메톡시-페닐설파닐)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 트리이소프로필-(3,4,5-트리메톡시페닐설파닐)-실란
수소화 나트륨 1.12g를 테트라하이드로푸란 100㎖중의 트리이소프로필실란에티올 5g의 용액에 첨가하였다. 수소의 방출이 중단된 때에, Pd(PPh3) 2.4g, 톨루엔 100㎖ 및 1-브로모-3,4,5-트리메톡시벤젠 6.9g을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 환류시키고 진공하에서 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH (70/30)의 혼합물로 용출시켜 실리카겔로 크로마토그래피하여 목적 생산물을 분리하였다.
원소 미량분석:
C H S
계산치% 60.63 9.04 8.99
실측치% 61.12 9.19 8.38
단계 B: 에틸 4-(3,4,5-트리메톡시-페닐설파닐)부티레이트
단계 A에서 수득한 화합물 1.78g, CsF 0.835g 및 디메틸포름아미드 80㎖ 중의 에틸 4-브로모부티레이트 1.1g의 현탁액을 3시간동안 아르곤하에서 교반시켰다. 증류에 의한 용매의 제거 후에, 잔류물을 물/디클로로메탄의 혼합물에 취하고, 옮긴 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 디클로로메탄으로 용출시켜 실리카겔로 크로마토그래피하여 목적 생산물을 분리하였다.
단계 C: 4-(3,4,5-트리메톡시-페닐설파닐)부타논산
1M 수산화 나트륨 용액 25㎖중의 단계 B에서 수득한 화합물 1.6g 및 메탄올 25㎖의 용액을 50℃에서 4시간동안 교반시키고, 부분 진공하에서 증류시키고, 1M 염산 25㎖로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 건조시켜 목적 생산물을 분리하였다.
녹는점: 88-90℃
원소 미량분석:
C H S
계산치% 54.53 6.34 11.20
실측치% 54.75 6.48 11.48
단계 D: 1-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-4-(3,4,5-트리메톡시-페닐설파닐)-부탄-1-온
생산물을, 선행하는 단계 C에서 획득된 화합물을 기질로 사용하여 실시예 1의 단계 C의 방법에 따라 획득하였다.
단계 E: 2-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐설파닐)부틸]옥타하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 수득한 화합물 0.9g, 테트라하이드로푸란 40㎖ 및 테트라하이드로푸란 중의 1M 보란 용액 5㎖의 용액을 8시간동안 환류시킨 다음, 4N 염산 2㎖로 가수분해하였다. 증발시키고 염기로 전환시킨 후, 에탄올성 염화 수소 용액에서 염을 결정화하여 목적 생산물을 분리하였다.
녹는점: 215-216℃
원소 미량분석:
C H N S Cl
계산치% 53.95 7.76 5.99 6.86 15.17
실측치% 54.29 7.91 5.69 6.64 14.97
실시예 46:3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-펜탄-1-온 디하이드로클로라이드
단계 A: 트리부틸-(3,4,5-트리메톡시페닐)스탄난
1-브로모-3,4,5-트리메톡시벤젠 8g, 헥사부틸디스탄난 25㎖ 및 톨루엔 200㎖ 중의 Pd(PPh3)41.8g의 용액을 아르곤하에서 6시간동안 환류시키고난 다음, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생산물을 분리하였다.
단계 B: 5-브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-펜탄-1-온
단계 A에서 수득한 화합물 8.5g, 5-브로모펜타노일 클로라이드 3.2㎖, Pd2(dba)3의 0.3g 및 톨루엔 250㎖의 용액을 6시간동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생산물을 분리하였다.
단계 C: 3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-펜탄-1-온 디하이드로클로라이드
단계 B에서 수득한 화합물 1.5g, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 0.7g 및 아세토니트릴 60㎖중의 탄산 칼륨 1.4g의 현탁액을 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 무기 염을 여과에 의하여 제거하고 용매를 진공에서 증류에 의하여 제거하였다. 생성된 염기를 에탄올성 염화 수소 용액을 이용하여 염으로 전환시켜서 옥적 생산물을 분리하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 57.02 7.83 6.04 15.30
실측치% 56.63 7.62 6.06 15.50
실시예 47:5-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-펜타놀 디하이드로클로라이드
NaBH40.1g를 한시간에 걸쳐 메탄올 30㎖중의 실시에 46의 단계 C에서 수득한 화합물 0.5g의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 진공하에서 증발시켜 건조시켰다.에탄올성 염산 용액에서 결정화하여 목적 생산물을 분리하였다.
녹는점: 184-185℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 56.77 8.23 6.02 15.23
실측치% 56.32 8.19 6.00 15.16
실시예 48:N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아민 트리하이드로클로라이드, 거울상 이성질체 α
실시예 49:N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)아민 트리하이드로클로라이드, 거울상 이성질체 β
실시예 48 및 49의 화합물을 실시예 16의 화합물 0.2g으로부터 CHIRALPAK AD 키랄 크로마토그래피 칼럼으로 분리하여 획득하였다. 하이드로클로라이드를 에탄올성 염화 수소 용액의 작용에 의하여 획득하였다.
거울상 이성질체 α
광학 순도: >99%
녹는점: 248-250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 51.80 7.87 8.63 21.84
실측치% 52.45 7.54 8.58 20.78
거울상 이성질체 β
광학 순도: 98.4%
녹는점: 248-250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 51.80 7.87 8.63 21.84
실측치% 52.75 7.60 8.09 20.54
실시예 50:2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드, 거울상 이성질체 α
실시예 51:2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드, 거울상 이성질체 β
실시예 50 및 51의 화합물을 실시예 1의 화합물 0.2g으로부터 CHIRALPAK AD 키랄 크로마토그래피 칼럼으로 분리하여 획득하였다. 하이드로클로라이드를 에탄올성 염화 수소 용액의 작용에 의하여 획득하였다.
거울상 이성질체 α
광학 순도: >99%
녹는점: 220-221℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 55.87 8.04 6.21 15.71
실측치% 55.54 7.77 6.23 16.04
거울상 이성질체 β
광학 순도: 98.4%
녹는점: 220-221℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 55.87 8.04 6.21 15.71
실측치% 55.24 7.86 6.01 15.78
실시예 52:2-[4-(3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀릴)부틸]옥타하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
단계 A: 2-[4-(3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀릴)-4-옥소부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진
3,4-디하이드로-2H-퀴놀린 및 실시예 2의 단계 B에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[4-(3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀릴)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진 트리하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 23과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 246-247℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 57.73 8.31 9.62 24.34
실측치% 58.25 8.47 9.58 24.15
실시예 53:2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
단계 A: 1-(4-브로모부틸)-1H-벤즈이미다졸
디메틸포름아미드 150㎖중의 벤즈이미다졸 5.9g 용액에 60% 오일 중의 수산화 나트륨 2g을 사용하여 나트륨을 제공하고, 1,4-디브로모부탄 11㎖을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 디메틸포름아미드를 증유하여 제거한 후에, 잔류물을 물/디클로로메탄의 혼합물에 취하고, 추출하고, 옮겼다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 칼럼으로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올: 95/5) 목적 생산물을 수득하였다.
단계 B: 2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 244-245℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 54.10 7.41 13.28 25.21
실측치% 54.04 7.36 13.17 25.04
실시예 54:4-[(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-아미노]벤조니트릴 디푸마레이트
실시예 19에서 수득한 화합물 0.3g, Zn(CN)245㎎ 및 디메틸포름아미드 40㎖ 중의 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 60㎎을 24시간 동안 아르곤하에서 80℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증류한 후에 잔류물을 실리카 칼럼으로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올: 95/5) 목적 생산물을 수득하였다.
녹는점: 188-190℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 59.55 6.66 10.29
실측치% 59.54 6.61 9.95
실시예 55:2-[4-(1H-인다졸-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부타논산
인다졸을 기질로 사용하여 실시예 53의 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[4-(1H-인다졸-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 237-238℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 59.22 7.85 14.54 18.40
실측치% 59.80 7.72 13.80 18.80
실시예 56:4-(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴 디푸마레이트
단계 A: 4-(3-브로모프로폭시)벤조니트릴
4-히드록시벤조니트릴 및 1,3-디브로모프로판을 기질로 사용하여 실시예 53의 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 4-(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 199-200℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 58.75 6.26 7.91
실측치% 59.19 6.30 7.85
실시예 57:4-(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 α
실시예 58:4-(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 β
실시예 57 및 58의 화합물을 실시예 56의 화합물 0.5g으로부터 CHIRALPAK AD 키랄 크로마토그래피 칼럼으로 분리하여 획득하였다. 푸마레이트를 에탄올중에서 획득하였다.
거울상 이성질체 α
광학 순도: 98.7%
녹는점: 180-181℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 58.75 6.26 7.91
실측치% 58.60 6.13 7.81
거울상 이성질체 β
광학 순도: >99%
녹는점: 180-181℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 58.75 6.26 7.91
실측치% 58.43 6.22 7.79
실시예 59:4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트
단계 A: 4-(4-브로모부톡시)벤조니트릴
4-히드록시벤조니트릴 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 53, 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 208-210℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 59.44 6.47 7.70
실측치% 59.40 6.48 7.66
실시예 60:4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 α
실시예 61:4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 β
실시예 60 및 61의 화합물을 실시예 59의 화합물 0.5g로부터 CHIRALPAK AD 키랄 크로마토그래피 칼럼으로 분리하여 획득하였다. 푸마레이트를 에탄올중에서 획득하였다.
거울상 이성질체 α
광학 순도: >99%
녹는점: 208-210℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 59.44 6.47 7.70
실측치% 59.28 6.36 7.78
거울상 이성질체 β
광학 순도: >99%
녹는점: 209-210℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 59.44 6.47 7.70
실측치% 59.28 6.43 7.75
실시예 62:2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 트리하이드로클로라이드, 거울상 이성질체 α
실시예 63:2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 트리하이드로클로라이드, 거울상 이성질체 β
실시예 62 및 63의 화합물을 실시예 23의 화합물 1g로부터 HIRALPAK AD 키랄 크로마토그래피 칼럼으로 분리하여 획득하였다. 하이드로클로라이드를 에탄올성 염화 수소 용액의 작용에 의해 획득하였다.
거울상 이성질체 α
광학 순도: >99%
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 56.81 8.10 9.94 25.15
실측치% 57.50 8.10 9.93 25.17
거울상 이성질체 β
광학 순도: >99%
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 56.81 8.10 9.94 25.15
실측치% 57.29 8.24 9.89 25.29
실시예 64:4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 디하이드로클로라이드
단계 A: 4-(4-브로모부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온
4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 53의 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 디하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: >250℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 57.69 7.50 10.09 17.03
실측치% 57.59 7.85 10.01 17.43
실시예 65:4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진 트리하이드로클로라이드
실시예 64에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 203-205℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 54.74 7.81 9.57 24.23
실측치% 54.56 7.94 9.34 23.63
실시예 66:2-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트
단계 A: 2-(4-브로모부톡시)벤조니트릴
2-히드록시벤조니트릴 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 53의 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)-벤조니트릴디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 154-155℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 59.44 6.47 7.70
실측치% 56.14 6.41 7.74
실시예 67:3-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트
단계 A: 3-(4-브로모부톡시)벤조니트릴
3-히드록시벤조니트릴 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 53의 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 3-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 167-168℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 59.44 6.47 7.70
실측치% 59.33 6.36 7.92
실시예 68:4-(2-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일에톡시)벤조니트릴 디푸마레이트
단계 A: 4-(2-브로모에톡시)벤조니트릴
4-히드록시벤조니트릴 및 1,2-디브로모에탄을 기질로 사용하여 실시예 53의 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 4-(2-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일에톡시)-벤조니트릴 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 159-160℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 58.02 6.04 8.12
실측치% 57.98 5.87 8.13
실시예 69:3-메톡시-4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트
단계 A: 4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시벤조니트릴
4-히드록시-3-메톡시벤조니트릴 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 53의 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 3-메톡시-4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)-벤조니트릴 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로수행하였다.
녹는점: 195-196℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 58.43 6.48 7.30
실측치% 58.30 6.30 7.48
실시예 70:2-[3-(1H-인돌-1-일)프로필]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 1-(3-브로모프로필)-1H-벤즈이미다졸
인돌 및 1,3-디브로모프로판을 기질로 사용하여 실시예 53, 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[3-(1H-인돌-1-일)프로필]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 246-247℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 61.62 7.89 11.35 19.14
실측치% 61.25 7.87 11.25 19.20
실시예 71:2-[4-(2,3,4-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 1-(4-브로모부톡시)-2,3,4-트리메톡시벤젠
2,3,4-트리메톡시페놀 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 53, 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[4-(2,3,4-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 획득된 화합물을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 211-212℃
원소 미량분석:
C H N Cl
계산치% 55.87 8.04 6.21 15.71
실측치% 55.43 7.87 6.26 16.17
실시예 72:2-메톡시-4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)-벤조니트릴 디푸마레이트
단계 A: 4-(4-브로모부톡시)-2-메톡시벤조니트릴
4-히드록시-2-메톡시-벤조니트릴 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 53, 단계 A와 같은 방법을 수행하였다.
단계 B: 2-메톡시-4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-부톡시)-벤조니트릴 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 164-165℃
원소 미량분석:
C H N
계산치% 64.42 4.73 9.39
실측치% 64.27 4.64 9.46
실시예 73:2-[4-(1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드, 거울상 이성질체 α
실시예 74:2-[4-(1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드. 거울상 이성질체 β
실시예 73 및 74의 화합물을 실시예 39의 화합물 1g으로부터 CHIRALPAK AD 키랄 크로마토그래피 칼럼으로 분리하여 획득하였다. 하이드로클로라이드를 에탄올중에서 획득하였다.
거울상 이성질체 α
광학 순도: >99%
거울상 이성질체 β
광학 순도: >98%
실시예 75:1-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 디푸마레이트
단계 A: 1-(4-브로모부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴
1H-인돌-5-카르보니트릴 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 이용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 1-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 76:2-[4-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 1-(4-브로모부틸)-5-메톡시-1H-인돌
5-메톡시-1H-인돌 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[4-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 77:2-[2-(1H-인돌-1-일)에틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 1-(2-브로모에틸)-1H-인돌
1H-인돌 및 1,2-디브로모에탄을 기질로 사용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[2-(1H-인돌-1-일)에틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 78:2-[4-(4-브로모페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
단계 A: 1-브로모-4-(4-브로모부톡시)벤젠
4-브로모페놀 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[4-(4-브로모페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 79:1-[4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)페닐]에타논 디푸마레이트
단계 A: 2-{4-[4-트리부틸스탄닐)페녹시]부틸}옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진
실시예 78에서 수득한 화합물 5g을 헥사부틸 디스탄난 10㎖, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.5g 및 톨루엔 100㎖의 존재하에 2시간동안 불활성 대기하에서 환류시켰다. 목적 생산물을 증발 및 실리카 칼럼을 이용한 정제 (CH2Cl2/MeOH, 95/5)에 의해 용매를 제거하여 획득하였다.
단계 B: 1-[4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)페닐]에타논 디푸마레이트
단계 A에서 수득한 화합물 0.6g, 아세틸 클로라이드 85㎕, Pd2dba38㎎ 및 톨루엔 50㎖을 불활성 대기하에서 1시간동안 환류시켰다. 다음, 용매를 증발에 의해 건조시키고 잔류물을 실리카 칼럼으로 정제하여 (용출액: CH2Cl2/MeOH, 95/5), 목적 생산물을 생산하였고 이를 에탄올/에테르의 혼합물 중에서 푸마레이트로 전환시켰다.
실시예 80:시클로프로필[4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)페닐]메타논 디푸마레이트
실시예 79의 단계 A에서 수득한 화합물 및 시클로프로필카르복시산 클로라이드를 이용하여 실시예 79, 단계 B와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 81:시클로헥실[4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)-페닐]메타논 디푸마레이트
실시예 79의 단계 A에서 수득한 화합물 및 시클로헥산카르복시산 클로라이드를 이용하여 실시예 79, 단계 B와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 82:2-메틸-1-[4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)-페닐]-1-프로파논디푸마레이트
실시예 79의 단계 A에서 수득한 화합물 및 2-메틸프로파논산 클로라이드를 이용하여 실시예 79의 단계 B와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 83:[4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)-페닐](페닐)메타논 디푸마레이트
실시예 79의 단계 A에서 수득한 화합물 및 벤조산 클로라이드를 이용하여 실시예 79, 단계 B와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 84:(1E)-1-[4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)페닐]에타논 옥심 디푸마레이트
실시예 79에서 수득한 화합물 0.33g, 히드록실아민 하이드로클로라이드 0.070g 및 탄산 칼슘 0.14g를 1시간동안 에탄올 20㎖ 중에서 환류시켰다. 다음, 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/MeOH, 95/5). 목적 생산물을 에탄올/에테르의 혼합물중에서 푸마레이트로 전환시켰다.
실시예 85:2-[4-(4-에티닐페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디하이드로클로라이드
실시예 78에서 수득한 화합물 370㎎, 트리에틸아민 10㎖, 구리(I) 요오드화물 190㎎, 트리메틸시릴 아세틸렌 0.28㎖ 및 테트라키스페닐포스핀 10㎖을 60℃에서 1시간동안 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고 THF 중의 1M THF 용액 2㎖ 및 디클로로메탄 10㎖에 취하였다. 실리카로 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 (용출액: CH2Cl2/MeOH, 95/5), 잔류물을 에탄올성 염화 수소 용액을 이용하여 하이드로클로라이드로 전환하였다.
하기 실시예는 해당하는 출발 물질을 이용하여 실리카 칼럼에 의한 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피로 정제하여 제조하였다.
실시예 86:4-[(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일펜틸)옥시]벤조니트릴 디푸마레이트, 짝 A
실시예 86a:4-[(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일펜틸)옥시]벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 α
실시예 86b:4-[(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일펜틸)옥시]벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 β
실시예 87:4-[(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일펜틸)옥시]벤조니트릴 디푸마레이트, 짝 B
실시예 87a:4-[(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일펜틸)옥시]벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 γ
실시예 87b:4-[(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일펜틸)옥시]벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 δ
실시예 88:4-(1-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 짝 A
실시예 88a:4-(1-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 α
실시예 88b:4-(1-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 β
실시예 89:4-(1-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 짝 B
실시예 89a:4-(1-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 γ
실시예 89b:4-(1-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 δ
실시예 90:4-(2-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 짝 A
실시예 90a:4-(2-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 α
실시예 90b:4-(2-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 β
실시예 91:4-(2-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 짝 B
실시예 91a:4-(2-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 γ
실시예 91b:4-(2-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 δ
실시예 92:4-(3-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 짝 A
실시예 92a:4-(3-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 α
실시예 92b:4-(3-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 β
실시예 93:4-(3-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 짝 B
실시예 93a:4-(3-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 γ
실시예 93b:4-(3-메틸-4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴 디푸마레이트, 거울상 이성질체 δ
실시예 94:2-[4-(5-브로모-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디푸마레이트
단계 A: 4-브로모-1-(4-브로모부틸)-1H-인돌
5-브로모-1H-인돌 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 이용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[4-(5-브로모-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 획득된 화합물을 기질로 이용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 95:2-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]부틸}옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 디푸마레이트
단계 A: 1-(4-브로모부틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌
문헌 (Heterocycles 57, 2: 465, 2002)에 기술된 방법과 같은 방법으로 제조된 5-트리플로오로메틸-1H-인돌 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 이용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]부틸}옥타하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 사용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 96:2-[4-(4,6-디클로로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진 디푸마레이트
단계 A: 1-(4-브로모부틸)-4,6-디클로로-1H-인돌
4,6-디클로로-1H-인돌 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 이용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[4-(4,6-디클로로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 획득된 화합물을 기질로 이용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 97:2-[4-(5,7-디클로로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진 디푸마레이트
단계 A: 1-(4-브로모부틸)-5,7-디클로로-1H-인돌
5,7-디클로로-1H-인돌 및 1,4-디브로모부탄을 기질로 사용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 2-[4-(5,7-디클로로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진 디푸마레이트
선행하는 단계 A에서 수득한 화합물을 기질로 이용하여 실시예 39와 같은 방법으로 수행하였다.
본 발명의 화합물의 약물학적 연구
실시예 98:NMRI 마우스에서의 N t -메틸히스타민의 뇌 투여량
테일러 등의 방법 (참고 문헌: Biochem. Pharm. 44:1261-1267, 1992)에 따라 수행된 본 연구의 목적은 타입 H3 중추 히스타민 수용체의 길항제로서 본 발명의 화합물의 생체외 활성을 평가하기 위한 것이다. 상기 활성을, 시험 화합물을 복강내로 처리한 후에, 뇌의 히스타민의 주요 대사물질인 Nt-메틸히스타민 농도를 측정하여 나타냈다. 뇌의 Nt-메틸히스타민 농도의 증가는 타입 H3 중추 히스타민 수용체의 차단에 의한 히스타민의 전환의 증가를 나타냈다.
NMRI 마우스 (18-20g)에 본 발명의 화합물 또는 이들의 운반체 (20㎖/㎏)를 복강내로 처리하였다. 약물학적 처리 후 1시간 후에, 상기 동물을 죽이고 뇌를 제거한 후에 액체 질소내에서 동결시키고, 무게를 잰뒤 4℃에서 0.1N HClO4중에서 파쇄하였다. 파쇄된 생산물을 원심분리하였다 (15000g, 17분, 4℃). 상등액을 회수하고 분취량으로 나누었다. 상기 분취량을 액체 질소에서 동결시킨뒤 분석시까지 -80℃에 보관하였다.
뇌의 Nt-메틸히스타민 농도를 분석 키트를 사용하여 방사선면역학적 분석 (radioimmunological assay, RIA)에 의해 결정하였다. 조직의 Nt-메틸히스타민 농도를 신선한 뇌의 ㎍/g로 표현하였다. 운반체로 처리된 동물 (대조군) 및 본 발명의 화합물로 처리된 동물사이의 뇌의 Nt-메틸히스타민 농도를 하기의 단일 요인 분산 분석, 상보 분석 (Dunnett 검정법)에 의해 비교하였다.
실험 결과는, 3 내지 30㎎/㎏ IP의 투여량으로, 본 발명의 화합물이 내인적 뇌의 Nt-메틸히스타민 농도를 50% 증가시킬 수 있다는 것을 나타내었다. 실례로, 실시예 53 및 55의 화합물을 30㎎/㎏ IP의 투여량으로 내인적 뇌의 Nt-메틸히스타민 농도를 각각 89% 및 124% 증가시켰고, 실시예 56 및 58의 화합물을 10㎎/㎏ IP의 투여량으로 내인적 뇌의 Nt-메틸히스타민 농도를 각각 252% 및 236% 증가시켰다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 타입 H3 중추 히스타민 수용체의 강력한 길항제라는 것이다.
실시예 99:약제학적 조성
활성 성분 100㎎의 투여량을 함유하는 1000 타블렛의 제조를 위한 조성은 다음과 같다:
실시예 1의 화합물 100g
히드록시프로필셀루로오즈 20g
폴리비닐피롤리돈 20g
소맥전분 150g
락토오즈 900g
마그네슘 스테아레이트 30g
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화합물은 내인적 뇌의 Nt-메틸히스타민 농도를 증가시킨다. 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 타입 H3 중추 히스타민 수용체의 강력한 길항제로서 작용한다는 것을 의미하고, 나아가서 이는 뇌의 노화 및 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머 질환, 파킨스 질환, 피크 질환, 코르사코프 질환 및 혈관 또는 다른 원인의 전두엽 또는 피질하 치매와 관련된 인지 기능의 결핍의 치료, 및 기분 장애, 경련성 발작, 주의력결핍 과다활동 증후군, 비만 및 통증의 치료에 잠재적인 치료제로 적용될 수 있음을 의미한다.

Claims (17)

  1. 하기의 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 (단, 2-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일-1-페닐에탄올, 3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로필-3,4,5-트리메톡시벤조에이트, 및 2-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일에틸-3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 제외한다):
    상기 식에서,
    Ra는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
    X는 W1, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)-, -W2-C(W1)W2-, -W2-Ra- 및 -CH(OR1)-로부터 선택된 기이고 (여기서, Ra는 상기에 정의된 바와 같고, W1은 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 -NR2기로서 R2는 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴(C1-C6)알킬 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실로부터 선택된 기이고, W2는 W1에서 정의된 기이고, R1은 수소 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기를 나타낸다),
    이 경우에, Y가 아릴 또는 헤테로아릴기이고; 또는,
    X는 단일 결합, -C(W1)-, -W2-C(W1)-, -W2-Ra- 및 -CH(OR1)-로부터 선택된 기이고 (여기서, W1, W2, Ra 및 R1은 상기에 정의된 바와 같다),
    이 경우에, Y는 하기의 화학식의 융합된 바이시클릭기이고:
    (상기식에서,
    A는 불포화되거나 부분적으로 포화된 4 내지 7 사슬원을 함유하는 질소-함유 헤테로사이클이고, 선택적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 제 2의 헤테로 원자를 포함하고, 선택적으로 옥소 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고;
    B는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실옥시, 카르복시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시-카르보닐, 설파닐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬설파닐 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬로부터 선택된 하나 또는 두개의 동일하거나 다른 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 사슬이다);
    "아릴기"는 5 내지 10 탄소 원자를 함유한 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족을 의미하고, 상기 탄소 원자는, 할로겐 원자 및 니트로, 시아노, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 알콕시 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬, 카르복시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시-카르보닐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실옥시, 설파닐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬설파닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미드-옥심 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴 및 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬, 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 동일하거나 다른 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고,
    "헤테로아릴기"는 5 내지 12 사슬원을 함유하고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3의 동일하거나 다른 헤테로 원자를 동일한 사슬 구조내에 함유한 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족을 의미하고, 상기 방향족 각각은 아릴기가 상기 치환체로부터 각각이 다른 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, Ra가 선형 (C2-C5)알킬렌 사슬, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가염을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R2가 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알실기, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식(IA)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    Ra는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
    X는 W1, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)-, -W2-C(W1)W2-, -W2-Ra- 및 -CH(OR1)기로부터 선택된 기이고 (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같고, W1은 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 -NR2-로서, R2는 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬, 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기로부터 선택된 기이고, W2는 W1에 정의된 바와 같은 기이고, R1은 수소 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된 기이다),
    Y1은 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
  5. 제 4항에 있어서, X가 산소원자, -C(W1)-W2-, -W2-C(W1)- 및 -N(R2)-기로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염 (W1이 산소 원자이고, W2가 산소 원자 또는 -NR2기이고, R2가 수소원자 , 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 아릴, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 아릴-(C1-C6)알킬, 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기로부터 선택된 기이다).
  6. 제 4항에 있어서, Y1이 할로겐, 시아노, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 알콜시 부분이 선형 또는 분지된 아릴(C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 트리할로(C1-C6)알킬, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시로부터 선택된 1 내지 3 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, 화학식(IB)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물:
    상기식에서,
    Ra는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
    X는 단일 결합, -C(W1)-, -W2-C(W1)-, -W2-Ra- 및 -CH(OR1)-로부터 선택된 기이고 (여기서, W1, W2, Ra 및 R1은 화학식(I)에 정의된 바와 같다),
    Y2는 하기의 화학식의 기를 나타낸다:
    (상기 식에서 A 및 B는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다)
  8. 제 7항에 있어서, Y2가 하기 화학식의 화합물을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
    상기 식에서, Rb는 탄소, 질소 및 산소로부터 선택된 2 또는 3 원자를 함유하고/거나 카르보닐기를 함유하거나 함유하지 않는 포화되거나 포화되지 않은 선형 사슬이다.
  9. 제 7항에 있어서, Y2가 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 1H-인돌-1-일, 1H-인다졸-1-일, 1H-벤즈이미다졸-1-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀-1-일, 2,3-디하이드로-1H-4-퀴놀론-1-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일 및 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일로부터 선택된 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  10. 제 7항에 있어서, X가 단일 결합을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이
    - 2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
    - 2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
    - 2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 거울상이성질체α,
    - 2-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 거울상이성질체β,
    - N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아민,
    - N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아민, 거울상이성질체α,
    - N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아민, 거울상이성질체β,
    - N-(4-트리플루오로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민트리하이드로클로라이드,
    - N-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민,
    - N-(3,5-디클로로-페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민,
    - N-(2-클로로페닐)-N-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아민,
    - 2-[4-(3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀릴)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
    - 2-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
    - 2-[4-(1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
    - 2-[4-(1H-인다졸-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진,
    - 2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 거울상이성질체α,
    - 2-[4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 거울상이성질체β,
    - 3-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴,
    - 3-메톡시-4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2일부톡시)벤조니트릴,
    - 2-[4-(2,3,4-트리메톡시페녹시)부틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이
    - 4-[(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부틸)아미노]벤조니트릴,
    - 4-[(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴,
    - 4-[(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴, 거울상이성질체α,
    - 4-[(3-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일프로폭시)벤조니트릴, 거울상이성질체β,
    - 4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴,
    - 4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴, 거울상이성질체α,
    - 4-(4-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일부톡시)벤조니트릴, 거울상이성질체β,
    -4-(2-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일에톡시)벤조니트릴임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  13. 제 1항의 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염의 제조 방법으로서,
    하기의 화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로 사용하여:
    ,
    화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(Ⅲ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 하기의 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(Ⅳ)의 화합물을 가수분해한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 및3차 아민의 존재하에 하기의 화학식(Ⅴ)와 반응시켜, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/a)의 화합물을 수득하는 단계; W1이 산소 원자이고, Ra는 R'a를 의미하며, 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬을 나타내는 특정 경우에, 화학식(I/a)의 화합물을 유기 합성에 사용되는 통상적인 환원제의 작용에 의하여 선택적으로 환원시켜서, 화학식(I)의 화합물의 특정경우인 하기의 화학식(I/b)의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(Ⅵ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 하기의 화학식(Ⅶ)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(Ⅶ)의 화합물의 시아노 작용기를 통상적인 조건에 따라 1차 아민으로 환원시키는 단계; 다음, 상기 화합물을 에탄올 중에서, 하기의 화학식(Ⅷ)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/c)의 화합물을 수득하거나; 커플링 조건에서, 하기의 화학식(Ⅸ)의 화합물로 처리하여, ⅰ) Ra1이 결합을 나타내는 경우에, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/d)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(I/d)의 화합물을 수소화 나트륨의 존재하에 화학식(X)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/e)의 화합물을 수득하는 단계, 또는 ⅱ) Ra1이 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬인 경우에, 하기의 화학식(XI)의 화합물을 수득하고, 화학식(XI)의 화합물을 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 환원제로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/f)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/f)의 화합물을 상기 기술된 바와 같이 화학식(X)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/g)의 화합물을 수득하는 단계; 또는,
    화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(XⅡ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/h)의 화합물을 수득하는 단계; 또는,
    화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(XⅢ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 하기의 화학식(XⅣ)의 화합물을 수득하고, 화학식(XⅣ)의 화합물을 환원제로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/i)의 화합물을 수득하고, ⅰ) 화학식(I/i)의 화합물을, Y가 상세하게는 상기에 정의된 바와 같이 Y2기를 나타내는 경우에, 디메틸 설폭사이드, 트리에틸아민 및 옥살릴 클로라이드의 존재하에 산화시켜, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(I/j)의 화합물을 수득하는 단계, 또는 ⅱ) 화학식(I/i)의 화합물을 하기의 화학식(XV)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기의 화학식(I/k)의 화합물을 수득하는 단계; 또는,
    화학식(Ⅱ)의 화합물을 하기의 화학식(XⅥ)의 화합물과 염기조건하에서 반응시켜 하기의 화학식(XⅦ)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(XⅦ)의 화합물을 하기의 화학식(XⅧ)의 화합물로 처리하여 화합물(I)의 화학식의 특정 경우인, 화학식(I/l)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    상기 화학식(I/a) 내지 (I/l)의 화합물은 본 발명의 화합물 전체를 구성하고, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 적절한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리하고, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가염으로 전환하는 단계를 포함함을 특징으로 한다:
    상기 식에서, Hal은 할로겐 원자이고, Ra는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, G1은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
    상기 식에서 Ra 및 G1은 상기에서 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Y1은 아릴 또는 헤테로아릴기이고, W2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Ra, W1, W2및Y1은 상기에서 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 R'a는 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬렌 사슬이고, W2및 Y1은 상기에서 정의된 바와 같고;
    상기 식에서, Hal은 할로겐 원자이고, Ra1은 선형 또는 분지된 (C1-C5)알킬기 또는 결합이고,
    상기 식에서 Ra1은 상기에서 정의된 바와 같고,
    상기 식에서, Y1은 상기에서 정의된 바와 같고 W3는 산소 또는 황 원자이고,
    상기 식에서 Ra, Y1 및 W3은 상기에 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Y 및 W1은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, Ra1은 상기에서 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Ra, W1및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Hal은 할로겐 원자이고 R'2는 화학식(I)의 R2에 정의된 바와 같으나 수소원자를 제외하고,
    상기 식에서 Ra, R2, W1및 Y는 상기에 정의된 바와 같고,
    ,
    상기 식에서 Ra 및 Y는 화학식(I)에 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Ra, R'2및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고;
    상기 식에서 Y 및 Ra는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, W3은 산소 또는 황 원자이고,
    상기 식에서 Ra, Y 및 W3은 상기에서 정의된 바와 같고;
    상기 식에서 Y 및 R'a는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 R'a 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고,
    상기 식에서, R'a 및 Y2는 상기에 정의된 바와 같고,
    상기 식에서, R'a 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Hal은 할로겐 원자이고, R'1은 수소원자에 대한 정의를 제외하고 R1과 같은 의미를 가지고,
    상기 식에서 R'a, R'1및 Y는 상기에 정의된 바와 같고;
    상기 식에서 Hal은 수소 원자이고, Ra 및 W2는 화학식(I)에 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Ra 및 W2는 상기에서 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Hal은 수소 원자이고, Y 및 W1은 화학식(I)에 정의된 바와 같고,
    상기 식에서 Ra, W2, W1및 Y는 상기 식에서 정의된 바와 같다.
  14. 제 1항 내지 제 12항에 따른 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로 단독으로 또는 하나 이상의 불활성, 비독성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 운반체와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함하는, 타입 H3 중추 히스타민 수용체의 길항제로 사용되는 약제학적 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함하는, 뇌의 노화, 신경퇴행성질환과 관련된 인지기능 결핍의 치료및 기분 장애, 경련성 발작, 주의력결핍 과다활동 증후군, 비만 및 통증의 치료에 약제로서 사용되는 약제학적 조성물.
  17. 제 14항에 있어서, 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 활성 성분을 포함하는, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 피크 질환, 코르사코프 질환 및 혈관 또는 다른 원인에 의한 전두골 또는 피질하 치매의 치료에 약제로서 사용되는 약제학적 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7755958B2 (en) 2006-10-16 2010-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Semiconductor memory device and method thereof

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1611902A4 (en) * 2003-04-03 2006-04-12 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEANS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
FR2866647B1 (fr) * 2004-02-20 2006-10-27 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA06015267A (es) * 2004-06-22 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Antagonistas diazabiciclicos del receptor histamina-3.
US8501739B2 (en) * 2005-07-04 2013-08-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Medicaments
RU2442775C2 (ru) * 2005-07-04 2012-02-20 Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов
US7795262B2 (en) * 2006-03-10 2010-09-14 Neurogen Corporation Piperazinyl oxoalkyl tetrahydroisoquinolines and related analogues
US10870660B2 (en) 2016-07-28 2020-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect
EP3744721A4 (en) 2018-01-26 2021-11-10 Shionogi & Co., Ltd CONDENSED CYCLIC COMPOUND WITH ANTAGONISM TO DOPAMINE D3 RECEPTOR

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3388128A (en) * 1965-09-03 1968-06-11 Allan R. Day Substituted 1, 4-diazabicyclo [4. 4. 9] decanes
GB8518236D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
WO1994006794A1 (en) * 1992-09-24 1994-03-31 National Institutes Of Health Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for cns disorders
US6231833B1 (en) * 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
WO1996010570A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Pfizer Inc. NEUROLEPTIC 2,7-DISUBSTITUTED PERHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES
AU773317B2 (en) * 1999-07-19 2004-05-20 Merck Canada Inc. Pyrazinones, compositions containing such compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7755958B2 (en) 2006-10-16 2010-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Semiconductor memory device and method thereof

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