CZ282652B6

CZ282652B6 - Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů

Info

Publication number: CZ282652B6
Application number: CZ942125A
Authority: CZ
Inventors: John E. Macor; Jolanta T. Nowakowski
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1992-03-05
Filing date: 1993-03-03
Publication date: 1997-08-13
Also published as: CN1044910C; AU666716B2; CZ212594A3; WO1993018032A1; NO943261L; CN1032309C; KR0179073B1; IL104941A0; CN1136432A; US5594014A; HU219489B; HU9300593D0; ES2176199T3; NO302617B1; FI930968A; YU14893A; ZA931539B; CA2117643C; DE69331988D1; CN1136565A

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I a mezirpodukty obecného vzorce II a III, ve kterých znamená: A přímou vazbu, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkyl nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.slkenyl; n je 0, 1 nebo 2; W, X, Y a Z každý nezávisle představuje kyslík, síru, dusík nebo uhlík, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje dusík; a R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.11.n., R.sub.13.n., R.sub.14.n. a R.sub.15.n. mají specifické významy. Uvedené sloučeniny jsou vhodné jako psychotherapeutika, přičemž jsou účinné jako serotoninové (5-HT.sub.1.n.) agonisty a je možno jich použít při léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti, histaminové cefalalgie, migrény, bolestí a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisících s vaskulárními poruchami, a kromě toho dalších poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise. Tyto sloučeniny je možno rovněž použít jako centrálně působící antiŕ

Description

Indolové deriváty, meziprodukty postupu jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů.

Oblast techniky

Vynález se týká indolových derivátů, meziproduktů používaných při postupu přípravy těchto indolových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto indolové deriváty a použití těchto indolových derivátů v lékařství. Tyto účinné sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení migrény ale i dalších jiných poruch, zejména poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky popisují se v patentu Spojených států amerických č. 4 839 377 a v publikované evropské patentové přihlášce č. 313397 3-aminoalkylindolové sloučeniny substituované v poloze 5. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení migrény.

V patentové přihlášce Velké Británie č. 040279 se popisují 3-aminoalkyl-lH-indol-5-thioamidové a karboxamidové sloučeniny. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení hypertenze, Raynaudovy nemoci a pro léčení migrény.

V evropské publikované patentové přihlášce č. 303506 se popisují 3-poly:hydro-pyridyl-5substituované-lH-indoly. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují agonisty 5-HTireceptoru a rovněž projevují vazokonstrikční účinek, přičemž kromě toho je možno tyto sloučeniny použít výhodně pro léčení migrény.

V publikované evropské patentové přihlášce č. 345777 se popisují N-piperidinyl:indolyl:ethylalkan-sulfonamidové deriváty. Tyto sloučeniny představují agonisty 5-HT!-receptorů a látky s vazokonstrikčním účinkem, přičemž je jich rovněž možno použít k léčení bolestí hlavy.

Ve zveřejněných evropských patentových přihláškách č. 438230, 494774 a 497512 se popisují pětičlenné heteroaromatické sloučeniny substituované indolem. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že mají účinnost podobnou jako agoníst receptorů 5-HTj, přičemž jsou tyto látky vhodné při léčení migrény a dalších jiných onemocnění, u kterých je indikován selektivní agonist těchto receptorů.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu představují indolové deriváty obecného vzorce I:

(I)

- 1 CZ 282652 B6 ve kterém znamená:

A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)_mRó,

W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíku,

R2, R₃, R4 a R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR7, -NR₇R₈, -(CH₂)_sOR₇, -SR₇, -SO₂NR₇R₈, -NR₇SO₂R8, -NR₇CO₂R₈, -CONR₇R₈ nebo -CO₂R₇, jedna z dvojic R₂ a R₃, R₃ a R4 nebo R4 a R5 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

Ré představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -OR9,

R₇, R₈ a R₉ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH₂)_mRi₀, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,

R₇ a R₈ mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,

R10 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

Ri 1 představuje atom vodíku, skupinu -OR_J2 nebo skupinu -NCHORi₂,

Ri₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, všechny optické izomery sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

-2CZ 282652 B6

V alternativním výhodném provedení jsou indolovými deriváty podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I:

(I) ve kterém mají uvedený symboly stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Tímto uvedeným výhodným indolovým derivátem je cis-epimer.

Výhodným indolovým derivátem podle vynálezu je indolový derivát obecného vzorce I, ve kterém znamená:

A přímou vazbu nebo skupinu -CH₂-, n je 1,

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH₂CH₂OCH₃,

Z je atom dusíku,

Y je atom uhlíku,

WaX každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík, a

Rh znamená atom vodíku nebo skupinu -OCH₃.

Konkrétně je možno jako výhodné indolové deriváty podle vynálezu uvést následující sloučeniny:

(R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazoi-5-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-benzy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, a (R)-5-(3-benzyl-l, 2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, jehož podstata spočívá v tom, že tento prostředek obsahuje indolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I v účinném množství pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise, jehož podstata spočívá vtom, že tento prostředek obsahuje indolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I v množství účinném pro léčení uvedené poruchy, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití indolového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení nemoci vybrané ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití indolového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce II:

(Π) ve kterém znamená:

R-2, R₃, R» a R₅ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR₇, -NR₇R₈, -(CH₂)_sOR₇, -SR₇, -SO₂NR₇Rs, -NR₇SO₂R₈, -NR₇CO₂R₈, -CONR₇R_g nebo -CO₂R₇, jedna z dvojic R₂ a R₃, R₃ a R4 nebo R4 a R₅ mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R₇ a R₈ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH₂)_mRi₀, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,

-4CZ 282652 B6 m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3,

Rn představuje atom vodíku, skupinu -ORi₂ nebo skupinu -NHCOR12,

R₁₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,

Ri₃ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu.

V alternativním výhodném provedení je touto sloučeninou sloučenina následujícího obecného vzorce II:

(Π) ve kterém uvedené symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, představující meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu.

Touto uvedenou sloučeninou, představující meziprodukt je výhodně cis-epimer.

Výhodně jsou uvedenými sloučeninami obecného vzorce II, představujícími meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, sloučeniny, ve kterých:

A představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH₂-, n je 1,

Z znamená atom dusíku,

Y je atom uhlíku,

W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík,

Rn je atom vodíku nebo skupina -OCH₃, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

-5CZ 282652 B6

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce III:

(ΠΙ) ve kterém znamená:

R₂, R₃, R4 a R₅ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR7. -NR₇R₈, -(CH₂)_sOR₇, -SR_7j -SO₂NR₇R8, -NR₇SO₂R₈, -NR₇CO₂R₈, -CONR₇R« nebo -CO₂R₇, jedna z dvojic R₂ a R₃, R₃ a R4 nebo R4 a R₅ mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R₇ a R₈ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH₂)_mRio, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,

R10 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3,

Rn představuje atom vodíku, skupinu -OR|₂ nebo skupinu -NHCORi₂,

Ri₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části l až 3 atomy uhlíku,

-6CZ 282652 B6

R₁₃ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu,

R₁₄ znamená atom halogenu,

R]5 představuje skupinu -COCF₃, -SO₂CH₃, -SO₂Ph nebo -CO₂C(CH₃)₃, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu podle vynálezu, zejména vhodný k přípravě sloučeniny obecného vzorce II.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je touto sloučeninou obecného vzorce III je cis-epimer.

Mezi výhodné meziprodukty výše uvedeného obecného vzorce III patří sloučeniny, ve kterých:

A představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH₂-, n je 1,

Z znamená atom dusíku,

Y je atom uhlíku,

W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík, a

Rh je atom vodíku nebo skupina -OCH₃, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu patří, jak již bylo uvedeno, všechny optické isomery obecného vzorce I (jako jsou například R a S stereoisomery na libovolném chirálním místě) ajejich racemické, diastereomemí nebo epimemí směsi. V případě, že Rh znamená atom vodíku, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že Rh znamená skupinu -ORi₂ nebo -NHCOR₁₂ an je 0 nebo 1, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že Rh znamená skupinu -ORi₂ nebo -NHCOR_Í2 an je 2, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že Rh znamená skupinu -OR₍₂ nebo -NHCOR|₂ an je 0, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné cis epimery [(2S,3S) absolutní konfigurace v azetidinovém kruhu]. V případě, že Rn znamená skupinu -ORi₂ nebo -NHCORi? an je 1, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu]. V případě, že Rn znamená skupinu -ORi₂ nebo -NHCOR12 an je 2, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné cis epimery [(2R,5R) absolutní konfigurace v piperidinovém kruhu].

Pokud nebude uvedeno jinak, potom se termínem alkylová skupina stejně tak jako alkylovou částí obsaženou v jiných výše uvedených skupinách (jako je například alkoxyskupina), míní v textu uvedeného vynálezu lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, přičemž se může rovněž jednat o cyklickou alkylovou skupinu (jako je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina) nebo se může jednak o lineární nebo rozvětvenou

-7CZ 282652 B6 alkylovou skupinu obsahující cyklické části.

Do skupiny výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých A znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH₂; dále sloučeniny, ve kterých n znamená 1; sloučeniny, ve kterých Rj představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH₂CH₂OCH₃; sloučeniny, ve kterých Z znamená atom dusíku; sloučeniny, ve kterých Y znamená atom uhlíku; sloučeniny, ve kterých W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík; přičemž R₂, R₃ a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora. Z těchto výše uvedených výhodných sloučenin jsou v případě, že Rii představuje atom vodíku, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci I. Kromě toho jsou z těchto výše uvedených výhodných sloučenin v případě, že Rn představuje skupinu -ORj₂ nebo -NHCOR12, výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci I. Dále jsou z těchto výše uvedených výhodných sloučenin, v případě, že Rh představuje skupinu -ORi? nebo skupinu -NHCORn, zejména výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu].

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv (drogová závislost), histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, přičemž tyto farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Při léčení těchto nemocí vybraných ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, se podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise (jako jsou například stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami), přičemž se při tomto postupu podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.

Při léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise (jako jsou například stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami), se podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží, jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce II:

-8CZ 282652 B6

ve kterém:

n, A, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R;, R5 a Rn mají stejný význam jako bylo definováno výše, a

R_l3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu (ve výhodném provedení benzylovou skupinu). Z těchto výše uvedených sloučenin jsou v případě, že R_n představuje atom vodíku, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci II. Kromě toho jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Rn představuje skupinu -OR_I2 nebo -NHCOR_i2 a n je 0 nebo 1, výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci II. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin, v případě, že Rn představuje skupinu -OR]₂ nebo -NHCOR[₂ a n je 2, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci II. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin, v případě, že Rn představuje skupinu -OR_]2 nebo skupinu -NHCOR_I2 an je 0, zejména výhodné cis epimery [(2S,3S) absolutní konfigurace v azetidinovém kruhu]. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Rn znamená skupinu -ORi₂ nebo -NHCOR]₂ an je 1, zejména výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu]. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Rn znamená skupinu -OR]₂ nebo -NHCOR|₂ an je 2, zejména výhodné cis epimery [(2R,5R) absolutní konfigurace v piperidinovém kruhu]. Tyto sloučeniny obecného vzorce II jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží, jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce III:

(III) ve kterém:

n. A, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R4, R₅, Rn a R₁₃ mají stejný význam jako bylo definováno výše,

R14 představuje atom halogenu (to znamená fluor, chlor, brom nebo jod, ve výhodném provedení brom nebo jod), a

-9CZ 282652 B6

R₁₅ představuje skupiny -COCF₃, -SO₂CH₃, -SO₂Ph, kde Ph znamená fenylovou skupinu, nebo -CO₂C(CH₃)₃ [výhodně skupinu -COCF₃], Z těchto výše uvedených sloučenin jsou v případě, že Ru představuje atom vodíku, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci III. Kromě toho jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Ru představuje skupinu ORj₂ nebo -NHCOR₁₂ an je 0 nebo 1, výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci III. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin, v případě, že Ru představuje skupinu -OR_[2 nebo -NHCORi₂ a n je 2, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci III. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin, v případě, že Ru představuje skupinu -ORi₂ nebo skupinu -NHCORi₂a n je 0, zejména výhodné cis epimery [(2S,3S) absolutní konfigurace v azetidinovém kruhu]. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Ru znamená skupinu -OR_]2 nebo -NHCOR_!2 an je 1, zejména výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu]. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Ru znamená skupinu -ORi₂ nebo -NHCORi? an je 2, zejména výhodné cis epimery [(2R,5R) absolutní konfigurace v piperidinovém kruhu]. Tyto sloučeniny obecného vzorce III jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce II.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví postupem podle následujícího reakčního schématu I.

- 10CZ 282652 B6

Reakční schéma I

- 11 CZ 282652 B6

Reakční schéma I (pokračování)

(Rj = CH₃)

- 12CZ 282652 B6

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit Mitsunobuho adiční reakcí, při které reagují sloučeniny obecného vzorce IV a V, ve kterých mají n, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R4, R5, Rn, R12, Ri₃, Ru a Ris stejný význam jako bylo definováno výše, za současné přítomnosti fosfínu a azodikarboxylátu ve vhodném rozpouštědle. Mezi vhodné fosfíny pro tuto reakci je možno zařadit trialkylfosfiny a triarylfosfiny, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají trifenylfosfiny. Mezi vhodné azodikarboxyláty je možno zařadit dialkylazodikarboxyláty, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají diethyldiazodikarboxyláty. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit methylenchlorid, ethery (jako je například tetrahydrofuran, diethylether a 1,4-dioxan), N,N-dimethylformamid a acetonitril. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu. Uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 65 °C, nejvýhodněji při teplotě okolo 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit reakcí, která je katalyzována přechodným kovem a při které dochází k cyklizaci sloučenin obecného vzorce III, ve kterém n, A, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R4, R5, Ru a Ri₃ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, Ru představuje atom halogenu (ve výhodném provedení atom bromu nebo jodu) a R_t5 znamená skupiny -COCF₃, -SO₂CH₃, -SO₂Ph nebo -CO₂C(CH₃)₃, ve výhodném provedení znamená trifluormethylacetylovou skupinu (-COCF₃), přičemž tato reakce probíhá ve vhodném inertním rozpouštědle za použití katalyzátoru pro přenos fází a bazické látky. Mezi vhodné katalyzátory je možno zařadit soli paládia, jako je například acetát paladnatý nebo chlorid paladnatý (ve výhodném provedení se používá acetát paladnatý) a soli rhodia, jako je například chlorid tris (trifenyl)rhodný. Mezi vhodná rozpouštědla pro tuto reakci je možno zařadit Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril a Nmethylpyrrolidon. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá Ν,Νdimethylformamid. Mezi vhodné katalyzátory pro přenos fází je možno zařadit tetraalkylamoniumhalogenidy, přičemž výhodné je použití tetra-n-butylamoniumchloridu. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit terciární aminy, hydrogenuhličitan sodný a uhličitan sodný. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá jako bazické látky triethylamin. Tato výše uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 60 °C do asi 180 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 80 °C do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I-B (ve kterém Ri představuje skupinu -CH₃) se připraví hydridovou redukcí sloučenin obecného vzorce II, ve kterém mají n, A, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R4 a R₅ stejný význam jako bylo uvedeno shora a R_]3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu (ve výhodném provedení benzylovou skupinu), přičemž se používá hydridového redukčního činidla v inertním rozpouštědle. Mezi vhodná hydridová redukční činidla je možno zařadit lithiumaluminiumhydrid, diboran, lithiumborohydrid a amid sodný. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá lithiumaluminiumhydrid. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá tetrahydrofuran. Tato výše uvedená redukce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 30 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při teplotě v rozmezí od asi 65 °C do asi 70 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I-A (ve kterém Ri představuje atom vodíku) se připraví katalytickou redukcí sloučenin obecného vzorce II, ve kterém n, A, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R4, R$ aR₁₃ mají stejný význam jako bylo definováno výše, přičemž tato reakce se provádí pod atmosférou vodíku, ve výhodném provedení se tato reakce provádí za tlaku vodíku v rozmezí od asi 0,1 MPa do asi 0,3 MPa, nebo za použití vodíkového zdroje, jako je například mravenčan amonný nebo kyselina mravenčí, v inertním rozpouštědle. Mezi vhodné katalyzátory patří paládium na aktivním uhlí. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dimethylformamid, ethylester kyseliny octové a acetonitril. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo používá ethanol. Výše uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 25 °C.

- 13 CZ 282652 B6

Sloučeniny obecného vzorce I-C (ve kterých Ri není vodík) je možno rovněž připravit alkylací sloučenin obecného vzorce I-A (ve kterých R] znamená vodík), ve kterém mají R₂, R₃, R4, R5, Rh, W, X, Y, Z, A a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž se používá alkylačního činidla obecného vzorce:

R_rLG kde LG představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu a Ri má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, a bazické látky v inertním rozpouštědle. Mezi vhodné odštěpitelné skupiny je možno v tomto případě zařadit -I, -Br, -Cl, -OSO₂Ph, -OSO₂CH₃ a -OSO₂CF₃. Mezi vhodná alkylační činidla je možno zařadit alkylhalogenidy (to znamená chloridy, bromidy nebo jodidy), dále alkyltosyláty, alkylmesyláty, alkyltrifláty (alkyltrifluormethylsulfonáty) α,β-nenasycené ketony, α,β-nenasycené estery, α,β-nenasycené amidy a α,β-nenasycené nitrily. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají alkylhalogenidy (zejména jodidy). Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, acetonitril, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, ethanol, propanol a methanol. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědla používá acetonitrilu. Tato výše uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 150 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 25 °C do asi 65 °C.

Sloučeniny obecného vzorce V se připraví podle následujícího reakčního schématu II.

- 14CZ 282652 B6

Reakční schéma II

(VII)

(VIII)

- 15CZ 282652 B6

Podle tohoto reakčního schématu je možno sloučeniny obecného vzorce VI připravit za použití Wittigovy reakce provedené ve vhodném rozpouštědle, při které se používá jako výchozích látek sloučenin obecného vzorce VII a VIII, ve kterých n a R₁₃ jsou definovány stejně jako to bylo uvedeno výše. Substituentem Rié je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová 5 skupina nebo alkylarylová skupina. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce patří ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá tetrahydrofuranu jako rozpouštědla. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do asi 30 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty asi -78 °C.

io

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit hydridovou redukcí sloučenin obecného vzorce VI, ve kterém mají n, R₁₃ a R|6 stejný význam jako bylo definováno výše, za použití hydridového redukčního činidla ve vhodném inertním rozpouštědle. Mezi vhodná hydridová reakční činidla patří v tomto případě lithiumaluminiumhydrid, lithiumborohydrid, borohydrid 15 sodný a diisobutylaluminiumhydrid. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá diisobutylaluminiumhydrid. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce je možno zařadit ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá jako rozpouštědlo tetrahydrofuran. Výše uvedená redukce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -100 °C do asi 0 °C, ve 20 výhodném provedení podle vynálezu při teplotě v rozmezí od asi -80 °C do asi -70 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit za použití metod všeobecně známých z dosavadního stavu techniky, viz. například S. Kiyooka a kol., J. Org. Chem. 5409 (1989); a Y. Hamada a kol., Chem., Pharm. Bull., 1921 (1982).

Sloučeniny obecného vzorce VIII patří buďto mezi všeobecně na trhu dostupné látky, nebo je možno je připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, viz. například L. Fieser a M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, Vol. 1, str. 112(1967).

Sloučeniny obecného vzorce IV se připraví podle následujícího reakčního schématu III.

- 16CZ 282652 B6

Reakční schéma III

- 17CZ 282652 B6

Podle tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce IX připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém A, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R4 aR₅ mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, s chlorem, bromem nebo jodem ve vhodném rozpouštědle za použití vhodné bazické sloučeniny. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá reakce s bromem. Mezi vhodná rozpouštědla patří v případě této reakce alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methylenchlorid, chloroform a chlorid uhličitý. Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako rozpouštědlo používá methanol. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit triethylamin, pyridin, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Ve výhodném provedení se podle uvedeného vynálezu používá jako bazická látka hydrogenuhličitan sodný. Tato výše uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 65 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém mají A, W, X, Y, Z, R₂, R₃, R4, R₅ a R]₄ stejný význam jako bylo uvedeno shora, s chloridem kyseliny nebo se symetrickým anhydridem obecného vzorce:

R₁₅CO₂H ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti vhodné bazické látky. Ve výhodném provedení se podle uvedeného vynálezu jako chloridu kyseliny nebo anhydridu používá anhydridu kyseliny trifluoroctové. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce je možno zařadit methylenchlorid, chloroform a rovněž i ethery, jako je například tetrahydrofuran, diethylether a 1,4-dioxan. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědlo používá methylenchlorid. Mezi vhodné bazické sloučeniny k provedení této reakce patří triethylamin, pyridin a hydrogenuhličitan sodný. Ve výhodném provedení se jako bazické látky používá pyridin. Uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 65 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit pomocí metod běžně známých z dosavadního stavu techniky, viz. například publikovaná evropská patentová přihláška č. 0 438 230 A2.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých W znamená kyslík, X a Z představují dusík aY znamená uhlík je možno připravit vzájemnou reakcí následujících sloučenin obecného vzorce XII a XIII:

(ΧΠ)

ve kterých:

A, R4 a R14 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a (XIII)

- 18CZ 282652 B6

Ri7 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazické látky [viz. P. Sauerberg a kol., J. Med. Chem., 687 (1991); G.A. Showell, J. Med. Chem., 1086 (1991) a publikovaná evropská patentová přihláška č. 0 438 230 A2]. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce patří ethery, jako je například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, diethylether, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý a alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Ve výhodném provedení se podle uvedeného vynálezu jako rozpouštědlo používá tetrahydrofuran. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit kovový sodík, hydrid sodný, hydrid draselný a tbutoxid draselný. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako bazické látky používá hydrid sodný. Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 101 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 66 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XII představují buďto běžně na trhu dostupné látky, neboje možno je připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV:

(XIV) ve kterém mají AaRp stejný význam jako bylo definováno výše, buďto s chlorem, bromem, nebo jodem ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny. Ve výhodném možno zařadit alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methylenchlorid, chloroform a chlorid uhličitý. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako rozpouštědlo používá methanol. Mezi vhodné bazické látky používané při této reakci je možno zařadit triethylamin, pyridin, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Ve výhodném provedení se jako uvedené bazické látky používá hydrogenuhličitan sodný. Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 65 °C, přičemž nej výhodnější je teplota asi 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, viz. například C.L. Bell a kol., J. Org. Chem., 2873 (1964).

Sloučeniny obecného vzorce XIV představují sloučeniny, které jsou běžně dostupné na trhu nebo je možno je připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, viz. například E. Ferber a kol., Chem. Ber., 839 (1939).

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, které jsou povahou bazické sloučeniny, jsou schopné tvořit širokou škálu nejrůznějších vzájemně rozdílných solí s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Vzhledem k tomu, že tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, je v praktických podmínkách velice často vhodné nejdříve isolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto farmaceuticky nepřijatelnou sůl zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v následné fázi převést tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tyto adiční soli s kyselinami odvozené od bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se snadno připraví zpracováváním této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrné krystalizaci nebo odpaření použitého rozpouštědla se připraví požadovaná sůl v pevné formě.

K přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako jsou například chloridy, bromidy, jodidy, dusičnany, sírany nebo hydrogensírany, fosforečnany nebo hydrogenfosforečnany, acetáty, laktáty, citronany nebo kyselé citronany, vínany nebo kyselé vínany, jantarany, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty [to znamená 1,1 '-methy len-bis(2-hydroxy-3-naftoáty)].

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, které jsou rovněž acidické povahy, to znamená například takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ obsahuje karboxylátovou skupinu, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, a zejména sodné a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. Těmito chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle uvedeného vynálezu, jsou takové látky, které tvoří netoxické bazické soli s výše uvedenými acidickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I. Mezi tyto netoxické bazické soli je možno zařadit takové látky, které jsou odvozeny od farmakologicky přijatelných kationtů, jakými jsou například sodík, draslík, vápník, hořčík, atd. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídajících acidických sloučenin vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a potom odpařením takto získaného výsledného roztoku do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku. V alternativním provedení je možno tyto látky rovněž připravit společným smícháním nižšího alkanolického roztoku acidické sloučeniny a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, přičemž potom následuje odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako to bylo uvedeno výše. V každém případě je výhodné použití stechiometrických množství reakčních činidel k zajištění úplného proběhnutí reakce a stejně tak k dosažení maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.

Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin (v tomto textu označované rovněž jako účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu) jsou vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotoninovými (5-HT,) agonisty, přičemž je možno jich použít pro léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti (zneužívání léků), histaminové cefalalgie, migrény, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisejícími s vaskulámími poruchami, dále bolestí a jiných dalších poruch souvisejících s deficitní serotonergní neurotransmisí. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít jako centrálně působících antihypertenziv a vazodilatátorú. Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno vyhodnotit jako látky účinné proti migréně pomocí testu, při kterém se určuje do jaké míry jsou tyto sloučeniny schopné simulovat sumatriptan při kontrahování pásku isolované vény safena od psa [viz. P.P.A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek je možno blokovat methiothepinem, což je známý serotoninový antagonist. Uvedený sumatriptan představuje známou látku, která je účinná při léčení migrény a která vyvolává selektivní zvýšení vaskulámí rezistence v karotidě u anestezovaného psa. Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno [viz. W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že toto je podstata účinnosti této látky.

Serotoninovou 5-HT, agonistickou účinnost je možno zjišťovat pomoci in vitro testu na receptorové vazby, jak je to uváděno pro 5-HT_1A receptor jestliže se použije kortexu krys jako receptorového zdroje a [³H]-8-OH-DPAT jako radioaktivně značeného ligandů [viz. D. Hoyer a kol. Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)] a jak je to uváděno pro 5-HT|D receptor jestliže se použije bovinního caudátu jako receptorového zdroje a [³H]-serotoninu jako radioaktivně značeného ligandů [viz. R.E. Heuring a S.J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)]. 5HTi agonistická účinnost je definována danými činidly afinitami (hodnotami IC50) o hodnotách 250 nM nebo nižšími při provádění libovolného z uvedených testů.

-20CZ 282652 B6

Prostředky podle uvedeného vynálezu je možno připravit běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky, při kterém se používá jedné nebo více farmaceuticky přijatelných nosičových látek. Podle těchto metod je možno účinnou sloučeninu podle uvedeného vynálezu formulovat do formy prostředku pro perorální, bukální, intranasální, parenterální (jako je například intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní podávání) nebo rektální podávání nebo je možno je formulovat do formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací.

V případě orálního podávání mohou mít tyto farmaceutické prostředky formu například tablet nebo kapslí, které se připraví běžným způsobem spojením účinné látky s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako jsou například pojivá (například předem želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza), dále plniva (jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý), maziva (jako například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), rozvolňovací látky (jako je například bramborový škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu) nebo smáčecí činidla (jako je například laurylsulfát sodný). Tablety je možno opatřit povlakem, což je možno provést metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo je možno prostředky podle vynálezu připravit ve formě produktu v suché formě pro ředění nebo suspendování ve vodě nebo v jiném vhodném vehikulu před použitím. Tyto kapalné prostředky je možno připravit běžnými prostředky známými z dosavadního stavu techniky, přičemž se při jejich přípravě používá běžných farmaceuticky přijatelných aditiv, jako jsou například suspendační činidla (jako například sorbitolový sirup, methylceluloza nebo hydrogenovaný jedlý tuk), emulgační činidla (jako je například lecithin nebo akácie), nevodná vehikula (jako je například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol) a konzervační přísady (jako je například p-hydroxybenzoát methylnatý nebo propylnatý nebo kyselina sorbová).

V případě bukálního podávání mohou mít prostředky formu tablet nebo pastilek, které je rovněž možno připravit běžným způsobem.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno formulovat pro parenterální podávání pomocí injekcí, přičemž do skupiny těchto metod je možno zařadit i běžně prováděnou kateterizaci nebo infúzi. Prostředky, které jsou určeny pro injekce, mohou být ve formě jednotkové dávkové formy, jako jsou například ampule nebo obal na více dávek, které obsahují konzervační přísadu. Tyto prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí, přičemž se může jednat o emulze v olejovém nebo ve vodném vehikulu, a tyto prostředky mohou rovněž obsahovat formulační činidla, jako jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. V alternativním provedení mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu ve formě prášku, který se potom před použitím ředí nebo suspenduje se vhodným vehikulem, jako je například sterilní voda neobsahující pyrogenní látky.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž formulovat do formy prostředků pro rektální použití, jako jsou například čípky nebo klystýry, například prostředky obsahující běžné přísady pro čípky, jako je například kakaové máslo nebojiné glyceridy.

Pro intranasální podávání nebo pro podávání pomocí inhalování je možno účinné sloučeniny podle vynálezu běžným způsobem formulovat do formy roztoků nebo suspenzí, které se uvolňují z obalu s čerpacím mechanizmem (pumpou), ze kterého si pacient prostředek vymačkává nebo čerpá nebo se tento prostředek aplikuje ve formě aerosolového spreje z tlakového obalu nebo rozprašovače za použití vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo podobný jiný vhodný plyn.

V případě natlakovaného aerosolu může byt dávkovaná jednotka určena tak, že se nádoba opatří ventilem regulujícím uvolnění odměřeného množství. Tento natlakovaný obal nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné látky. Kapsle nebo náplně (připravené například za použití želatiny), které se používají v inhalátoru nebo v insuflátoru, mohou být formulovány jako

-21 CZ 282652 B6 práškové směsi obsahující sloučeninu podle uvedeného vynálezu a vhodnou práškovou základní látku, jako je například laktóza nebo škrob.

Vhodná dávka účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální aplikaci, určená pro průměrného dospělého člověka při léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 200 miligramů účinné látky na jednotkovou dávku, která může být podávána například jednou až čtyřikrát za den.

Aerosolové prostředky pro léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) v případě průměrného dospělého člověka se ve výhodném provedení připravují tak, aby odměřená dávka nebo vypuštěný podíl aerosolu obsahoval 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle uvedeného vynálezu. Celková denní dávka se u aerosolu pohybuje v rozmezí od 100 pg do 10 miligramů. Podávání je možno provést několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo osmkrát denně, přičemž se pokaždé použije například jedna, dvě nebo tři dávky.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech je blíže objasněna podstata uvedeného vynálezu, to znamená sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, postup jejich přípravy a nové meziprodukty používané při tomto postupu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.

Hodnoty teplot tání nejsou v těchto příkladech korigovány. NMR hodnoty jsou uváděny v dílech na milion dílů (δ) ajsou vztaženy na klíčový signál deuteria ve vzorku rozpouštědla. Hodnoty specifické otáčivosti byly měřeny při teplotě místnosti za použití sodíkové D čáry (589 nm). Pokud nebude uvedeno výslovně jinak, potom všechny hodnoty hmotového spektra byly zjišťovány za podmínek metody elektronového nárazu (El, 70 eV).

Při provádění těchto postupů bylo použito běžných reakčních látek, které nebyly dále přečišťovány. Pokud se v těchto příkladech uvádí chromatografická metoda, potom se míní sloupcová chromatografie, při které bylo jako náplně použito silikagelu s rozměrem částic v rozmezí od 32 do 63 pm, která byla prováděna pod tlakem dusíku (mžiková chromatografie). Pokud je uváděna teplota místnosti potom se míní teplota v rozmezí od 20 do 25 °C.

Příklad 1

Obecný postup hydridové redukce 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolů za vzniku 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indolů.

Při provádění tohoto postupu byl k promíchávané směsi obsahující lithiumaluminiumhydrid (v množství 0,152 gramu, což představuje 4,00 mmoly neboli 2 ekvivalenty) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 mililitrů) přidán při teplotě 0 °C rychlým způsobem roztok 3-(Nbenzyloxykarbonylpyrrolidin-l-ylmethyl)-ΙΗ-indolu (v množství 2,00 mmoly) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 mililitrů). Takto získaná výsledná reakční směs byla ochlazena, přičemž postupně byla ktéto reakční směsi přidána voda (0,25 mililitru), 15 % vodný roztok hydroxidu sodného (0,25 mililitru) a potom další podíl vody (0,75 mililitru). Vzniklá reakční směs byla promíchávána při teplotě 25 °C po dobu 30 minut, načež byla zfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Tento zbytek byl zpracován v chromatografické koloně za použití silikagelu (v množství přibližně 50 gramů) a jako elučního činidla roztoku methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1, přičemž je možno použít i jiného rozpouštědlového systému, čímž byl získán požadovaný 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.

-22CZ 282652 B6

Tímto shora uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

(A) Postup přípravy (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lHindolu.

K. přípravě uvedené sloučeniny byl použit (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-benzyloxykarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol. Požadovaná titulní sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování produktu za použití 5 % triethylaminu v ethylesteru kyseliny octové a konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 71 %.

Teplota tání: 146,0 - 148,0 °C.

¹³C NMR (CDC1₃) δ:
169,8, 157,1,	139,3, 137,3,	129,2,	128,5,	128,0,
126,4, 125,7,	123,2, 121,2,	117,6,	114,8,	113,2,
111,5, 66,6,	57,5, 40,8,	38,1,	31,4,	29,6,
21,9.

LRMS (m/z, relativní intenzita):

387 (M⁺, 4) 303 (34), 155 (30), 147(17), 115 (18), 85 (63), 84(100), 83 (57).

[a]²⁵ = +68° (CHC1₃, c=l,0).

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

C₂₄H₂₅N₃S

73,54 % C

73,50 % C

1/4 H₂O:

6,56 % H

6,53 % H

10,72 %N

10,57 %N (B) Postup přípravy (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)lH-indolu.

K. přípravě uvedené sloučeniny byl použit (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol. Požadovaná titulní sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování produktu v koloně, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek: 34 %.

Ή NMR (CDC1₃)5:

8,48 (s, IH),

7,91 (dd, J=8a2Hz, IH),

7,12 (s,lH),

3,28-3,15 (m, 2H),

2,53 (m, IH),

2,26 (q, J=8 Hz, IH),

1,74- 1,54 (m, 2H).

8,36 (s, IH),

7,34 - 7,25 (m, 6H),

4,13 (s,2H),

2,77-2,68 (m, IH),

2,46 (s, 3H),

1,92- 1,74 (m, 2H),

HRMS, vypočteno pro C₂₃H₂₄N₄O : 372,1945, nalezeno 372,1978.

(C) Postup přípravy (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indolu.

-23 CZ 282652 B6

K přípravě uvedené sloučeniny byl použit (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(Nbenzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol. Požadovaná titulní sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování produktu v koloně, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě béžové pryskyřicové látky.

Výtěžek: 24 %.

'HNMR (CDC1₃) δ:

8,10 (br s, 1H),

7,34-7,18 (m, 6H),

7,04 (brs, 1H),

4,01 (s, 2H),

2,66 -2,55 (m, 1H),

2,42 (s, 3H),

1,68- 1,50 (m, 2H).

7,47 (s, 1H),

7,08 (dd, J=8a2Hz, 1H),

4,25 (s, 2H),

3,22 - 3,07 (m, 2H),

2,54-2,43 (m, 1H),

2,24 (q, J=8 Hz, 1H),

HRMS, vypočteno pro C24H26N4O : 386,2070, nalezeno 386,2074.

Příklad 2

Obecný postup katalytické redukce 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolů k přípravě 3- (pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolů.

Při provádění tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indo! (v množství 2,00 mmoly) a 10% paládium na uhlíku (0,20 gramu) v absolutním ethanolu (15 mililitrů), protřepávána pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) po dobu v rozmezí 4 až 24 hodin, což závisí na použitém substrátu. Výsledná reakční směs byla potom zfiltrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl zpracován ve chromatografické koloně na silikagelu (v množství přibližně 10 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 8:2: 0,2, ovšem je možno použít i jiného rozpouštědlového systému, čímž byl získán požadovaný odpovídající 3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.

Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena následující sloučenina.

(A) Postup přípravy (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.

Při provádění tohoto postupu byl použit (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Požadovaná titulní sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování získaného produktu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1 jako elučního činidla, přičemž produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 12%.

'HNMR(CDCI3) δ:

9,1 (br s, indol NH),

7,74 (dd, J=l,6a8,5 Hz, 1H),

7,02 (s, 1H),

4,22 (s, 2H),

3,41 -3,29 (m, 1H),

8,17 (d, J=l,4 Hz, 1H),

7,35-7,21 (m, 6H),

6,67 (s, 1H),

3,5 (br s, NH),

3,03 - 2,73 (m, 4H),

-24CZ 282652 B6

1,94-1,61 (m, 3H),

1,49- 1,38 (m, IH).

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

169,9, 157,0, 139,2,

126,4, 125,5, 123,8,

111,7, 59,2, 46,0,

137,4, 129,2, 128,5,

121,2, 117,3, 114,3,

38,1, 31,5, 31,1,

127,7,

113,3,

24,9.

HRMS, vypočteno pro C23H23N3S : 374,1615, nalezeno: 374,1691.

Příklad 3

Obecný postup přípravy 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolů pomocí paládiem katalyzované cyklizace l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-(2-halogenfenyi)-N-trifluoracetylamino)propenů.

Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N(2-halogenfenyl)-N-trifluoracetylamino)propen (v množství 2,00 mmoly), tetrabutylamoniumchlorid (v množství 2,00 mmoly) a acetát paladnatý (v množství 0,089 gramu, což představuje 0,40 mmolu neboli 0,2 ekvivalentu) v roztoku triethylaminu (8 mililitrů) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (4 mililitry), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom odpařena za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové (25 mililitrů) a vodu (25 mililitrů). Získaná ethylacetátové vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (25 mililitrů). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 50 gramů), kde jako elučního činidla bylo použito 40% ethylacetátu v hexanech, přičemž je ovšem možno použít i jiného vhodného rozpouštědlového systému, čímž byl získán požadovaný 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.

Tímto shora uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.

(A) Postup přípravy (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indolu.

Při přípravě uvedené sloučeniny bylo použito (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrroIidin-2-yl)-3-(N(2-brom-4-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu. Získaný produkt byl chromatograficky zpracován v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátového gradientu v hexanech [1 : 3 až 2 : 5], čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pěny.

Výtěžek: 58 %.

FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):

509 (MH⁺, 37), 508 (M⁺, 100), 462 (5), 372 (8), 304 (33),

FAB HRMS, vypočteno pro [C31H30N3O2S . H]⁺: 509,2139, nalezeno: 509,2106.

Analýza pro C31H30N3O2S . 1/2 C₄H₈O₂ (ethylacetát):

vypočteno: 71,71 % C 6,20 % H 7,60 % N nalezeno: 71,55 %C 5,82 % H 7,64 %N.

(B) Postup přípravy (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2y lmethyl)-1 H-indolu.

Při přípravě uvedené sloučeniny bylo použito (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N(2-brom-4-(3-benzy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu. Získaný produkt byl chromatograficky zpracován v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito stejného rozpouštědlového systému jako je uvedeno výše, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pryskyřice.

Výtěžek: 74 %.

R_f = 0,41 (hexan-EtOAc v poměru 50 : 50).

HRMS, vypočteno pro C30H29N4O3: 493,2288, nalezeno: 493,2240.

(C) Postup přípravy (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indolu.

Při přípravě uvedené sloučeniny bylo použito (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N(2-brom-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu. Získaný produkt byl chromatograficky zpracován v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito stejného rozpouštědlového systému jako je uvedeno výše, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červenohnědé pryskyřice.

Výtěžek: 61 %.

Rf = 0,063 (hexan-EtOAc v poměru 50 : 50).

HRMS, vypočteno pro C31H31N4O3: 507,2396, nalezeno: 507,2387.

Příklad 4

Obecný postup přípravy l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-2-halogenfenyl)-N-trifluoracetylamino)propenů Mitsunobuho adiční reakcí 2-halogen-N-trifluoracetylanilinů s 1-(Nbenzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenem.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropen (R nebo S nebo racemát v množství 2,00 mmoly), dále 2-halogen-N-trifluoracetylanilin (v množství 2,5 mmolú, což představuje 1,25 ekvivalentu) a trifenylfosfin (v množství 0,655 gramu, což představuje 1,25 ekvivalentu) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 mililitrů), při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidán diethylazodikarboxylát (v množství 0,39 mililitru, což představuje 2,48 mmolú neboli 1,25 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaný roztok byl potom pomalu ohřát na teplotu 25 °C, což bylo provedeno během 2 hodin, načež potom byl tento roztok promícháván při teplotě 25 °C pod atmosférou dusíku po dobu dalších 12 hodin. Tento reakční roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován v chromatografícké koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 150 gramů), kde keluování bylo použito vhodného rozpouštědlového systému, čímž byl získán požadovaný l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2yl)-3-(N-(2-halogenfenyl)-N-trifluoracetylamino)propen.

Tímto shora uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.

(A) Postup přípravy (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-(2-brom-4-(4-benzyl-l,3thiazol-2-yl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu.

-26CZ 282652 B6

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 4-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-brom1 -trifluoracetylaminobenzenu a (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenu. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem za použití libovolného 1-5% gradientu v methylenchloridu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.

Výtěžek: 97 %.

FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):

686 (MH₂ ⁺, 100), 685 (MH, 60), 684 (M⁺, 90), 640 (23), 578 (15), 441 (17), 371 (20).

FAB HRMS vypočteno pro [C₃₃H₂9BrF₃N₃O₃S . H]⁺ [s ⁷⁹Br a ³²S]: 684,1145, nalezeno: 684,1157.

(B) Postup přípravy (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-(2-brom-4-(3-benzyl-

1.2.4- oxadiazol-5-yl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2brom-1-trifluoracetylaminobenzenu a (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenu. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem za použití 5% vhodné látky v methylenchloridu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hustého žlutého oleje.

Výtěžek: 88 %.

R_f = 0,32 (CHClj).

FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):

669 (M⁺, 25).

(C) Postup přípravy (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-(2-brom-4-(3-benzyl-

1.2.4- oxadiazol-5-ylmethyl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5ylmethyl)-2-brom-l-trifluoracetylaminobenzenu a (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)3-hydroxypropenu. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem za použití 5% vhodné látky v methylenchloridu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hustého žlutého oleje.

Výtěžek: 90 %.

R_f = 0,75 (CHC1₃-CH₃OH v poměru 20:1).

FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):

683 (M⁺, 18).

Příklad 5

Postup přípravy (R)-1 -(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenu.

Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval ethylester kyseliny (R)-3(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propenové (v množství 3,03 gramu, což představuje 10,00 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 mililitrů) při teplotě -78 °C, přidán pod atmosférou dusíku po kapkách roztok diisobutylaluminiumhydridu (1,0 M roztok v hexanech, v množství 22,0 mililitrů, což představuje 22,0 mmolů neboli 2,2 ekvivalentu). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut. Takto získaný výsledný reakční roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti,

-27CZ 282652 B6 což probíhalo po dobu 2 hodin. Potom byl ktéto reakční směsi přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů) a tato vodná směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (tři podíly po 50 mililitrech). Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen za. sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován v chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi diethyletheru a hexanů v poměru 1:1, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě čistého bezbarvého oleje.

Výtěžek: 1,41 gramu (5,40 mmolů, 54 %).

‘HNMR(CDClj) δ:

7,40 - 7,25 (m, 5H),

5,20 - 5,00 (m, 2H),

4,06 (br d, >13,7 Hz, 3H),

2,03 - 1,68 (m, 4H).

5,75 - 5,53 (m, 2H),

4,38 (brm, 1H),

3,45 (brt, >7,0 Hz, 1H), [a]²⁵ = +34° (MeOH, c=l,0);

HRMS vypočteno pro C15H19NO3: 261,1365, nalezeno: 261,1356.

Příklad 6

Postup přípravy ethylesteru kyseliny (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propenové.

Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval N-karbobenzyloxypyrrolidin-2-karboxaldehyd (v množství 1,17 gramu, což představuje 5,00 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C přidán (karboethoxymethylen)trifenylfosforan (v množství 2,09 gramu, což představuje 6,00 mmolů, neboli 1,2 ekvivalentu) ve formě pevné látky, přičemž tento přídavek byl proveden po částech. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin, načež byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Vzniklá reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován v chromatografieké koloně na silikagelu (v množství přibližně 100 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito 20% diethyletheru v hexanech, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě čistého bezbarvého oleje.

Výtěžek: 1,11 gramu (3,65 mmolů, 73 %).

'HNMR(CDC1₃) δ: 7,34 - 7,25 (m, 5H), 5,88 - 5,74 (m, 1H), 4,60-4,43 (m, 1H), 3,55 -3,40 (m, 2H), 1,90- 1,75 (m, 3H),

6,89-6,76 (m, 1H),

5,18-5,05 (m, 2H),

4,17 (q, >7,1 Hz, 2H),

2,11 -2,00 (m, 1H),

1,28 (t, >7,1 Hz, 3H).

¹³C NMR (CDCb) δ:

(Poznámka: vzhledem k pomalé dusíkové inverzi byly při NMR spektroskopické analýze patrné dva konformery produktu)

166,3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6,

120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1,

31,6, 30,8, 23,6, 22,8, 22,6,

128,4, 127,9,

57,7, 46,8, 46,4,

15,3, 14,2.

-28CZ 282652 B6

Příklad 7

Obecný postup syntézy 2-halogen-N-trifluoracetylanilinů reakcí 2-halogenanilinů s anhydridem trifluoroctové kyseliny.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 2-halogenanilin (v množství 2,00 mmoly) a pyridin (v množství 0,18 mililitru, což představuje 2,22 mmolu neboli 1,1 ekvivalentu), přidán při teplotě 0 °C apod atmosférou dusíku anhydrid kyseliny trifluoroctové (v množství 0,31 mililitru, což představuje 2,19 mmolu neboli 1,1 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. V dalším postupu byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (15 mililitrů) a tato vodná směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (tři podíly po 15 mililitrech). Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen za sníženého tlaku. V případě potřeby je možno tento zbytek zpracovat v chromatografické koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 50 gramů) aeluci provést ethylacetátovým gradientem v hexanech, čímž se získá odpovídající 2-halogen-N-trifluoracetylanilin.

Tímto shora uvedeným postupem byly připraveny následující sloučeniny.

(A) Postup přípravy 4-(4-benzyl-l,3-thiazol-l-yl)-2-brom-(l-trifluoracetylaminobenzenu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit 4-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-2bromanilin. Extrakční zbytek byl triturován ve směsi diethyletheru a hexanů v poměru 1 : 1 v množství 10 mililitrů, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 92 %.

Teplota tání: 102,0 - 104,0 °C.

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

164,9, 158,0, 138,7, 134,1, 132,6, 130,1, 129,1,

128,6, 126,6, 121,8, 115,2, 114,4, 38,0.

Analýza pro CigHiiFsBr^OS: vypočteno: 48,99 % C 2,74 % H 6,35 % N nalezeno: 48,72 % C 2,58 % H 6,29 % N.

(B) Postup přípravy 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-brom-l-trifluoracetylaminobenzenu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2bromanilin. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně stejným způsobem jako je uvedeno shora, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 81 %.

Teplota tání: 152,0 - 153,0 °C.

‘HNMR (CDC1₃)5:

8,64 (br s, 1H),

8,38 (d, J=2 Hz, 1H),

7,40 - 7,26 (m, 5H),

8,53 (d, J=8 Hz, 1H),

8.13 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H),

4.14 (s, 2H).

LRMS (m/z relativní intenzita):

426 (M+, 85).

-29CZ 282652 B6 (C) Postup přípravy 4-(3-benzy 1-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-2-brom-l-trifluoracetylaminobenzenu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5ylmethyl)-2-bromanilin. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně stejným způsobem jako je uvedeno shora, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté prysky řicové látky.

Výtěžek: 90 %.

’HNMR (CDClj) δ:

8,59 (brs, 1H),

8,22 (d, J=8 Hz, 1H),

7,24 - 7,32 (m, 5H), 4,01 (s, 2H).

8,36 (br s, 1H),

7,42 (s, 1H),

4,10 (s, 2H),

LRMS (m/z, relativní intenzita):

440 (M+, 90).

Příklad 8

Postup přípravy 4-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-bromanilinu.

Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 4-amino-3-brombenzothioamidu (v množství 1,66 gramu, což představuje 7,18 mmolů) a l-chlor-3-fenylacetonu [viz. Tarhouni R. a kol., Tetrahedron Letters, 835 (1984)] (v množství 1,36 gramu, což představuje 8,07 mmolů neboli 1,1 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (18 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 2,5 hodiny. Takto získaná výsledná reakční směs byla odpařena za použití sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (20 mililitrů) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrů). Získaná ethylacetátová vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (dva podíly po 20 mililitrech). Získané organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen za sníženého tlaku. Zbytková pevná látka byla potom zpracována chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 175 gramů), přičemž eluce byla provedena gradientem ethylacetátu v hexanech (v poměru 1 : 4 až 1 : 1), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek: 68 %.

Teplota tání: 110 - 115 °C.

^l3C NMR (CDC1₃) δ:
166.8, 157,1, 126.9, 126,4,	145,6, 139,1, 125,4, 115,3,	130,7, 113,2,	129.1, 109.2,	128,6, 38,0.
Analýza pro C	^H^Br^S:
vypočteno:	55,66 % C	3,79 % H	8,11 %N
nalezeno:	55,36 % C	3,71 %H	7,92 % N.

-30CZ 282652 B6

Příklad 9

Postup přípravy 4-amino-3-brombenzothioamidu.

Podle tohoto příkladu byl do promíchávaného roztoku, který obsahoval 4-amino-3-brombenzonitril (v množství 6,92 gramu, což představuje 35,1 mmolu) a diethyldithiofosforečnan (v množství 17,7 mililitru, což představuje 105 mmolů neboli 3 ekvivalenty) při teplotě 0 °C vháněn plynný chlorovodík mírným způsobem po dobu 30 minut. Získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařováním za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl suspendován v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (25 mililitrů) a takto získaná vodná směs byla potom extrahována ethylacetátem (tři podíly po 25 mililitrech). Získané organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen za sníženého tlaku. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografíckým postupem za použití silikagelu (v množství přibližně 300 gramů), přičemž eluce byla provedena gradientem acetonu v methylenchloridu (v poměru 1 : 50 až 1 : 20), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě amorfní žluté pevné látky.

Výtěžek: 1,02 gramu (25 %).

'HNMR (CDC1₃)ó:

9,41 (br s, NH),

8,11 (d, J=2,l Hz, 1H),

6,72 (d, J=8,7 Hz, 1H),

9,13 (br s, NH),

7,78 (dd, J=2,l a 8,6 Hz, 1H),

6,03 (s, 2NH).

Chromatografie v tenké vrstvě TLC: RB_f = 0,15 [1 % diethyletheru v methylenchloridu].

Příklad 10

Obecný postup přípravy 2-halogen-4-(l,2,4-oxadiazol-5-yl)anilinů nebo 2-halogen-4-( 1,2,4oxadiazol-5-ylmethyl)anilinů kondenzační reakcí odpovídajících alkylesterů 4-amino-3-halogenbenzoové kyseliny nebo alkylesterů 2-(4-amino-3-halogenfenyl)octové kyseliny s fenylacetamidoximem.

Podle tohoto postupu byl hydrid sodný (v množství 87 miligramů 60% disperze v oleji, což představuje 2 mmoly) přidán do promíchávaného roztoku fenylacetamidoximu (v množství 0,33 gramu, což představuje 2,2 mmolu neboli 1,1 ekvivalentu) [viz. C.L. Bell a kol., J. Org. Chem., 2873 (1964)] v bezvodém tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů), přičemž takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Potom byl přidán roztok alkylesterů 4-amino-3-halogenbenzoové kyseliny nebo alkylesterů 2-(4-amino-3-halogenfenyl)octové kyseliny (v množství 1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu THF (v množství 5 mililitrů), načež byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, načež byla přidána voda (10 mililitrů). Tato výsledná vodná reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem (tři podíly po 25 mililitrech). Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl potom zpracován chromatografíckým způsobem na silikagelu (v množství 20 gramů), přičemž eluce byla provedena chloroformem, čímž byl získán odpovídající 2-halogen-4-(l,2,4-oxadiazol-5-yl)anilin.

Tímto shora uvedeným postupem byly připraveny následující sloučeniny.

-31 CZ 282652 B6 (A) Postup přípravy 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-bromanilinu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit methylester kyseliny 4-amino-3brombenzoové. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek: 33 %.

Teplota tání: 144 - 145 °C.

*H NMR (CDClj) δ:

8,18 (d, J=2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H),

7,39 - 7,25 (m, 5H), 6,77 (d, J=8 Hz, IH),

4,09 (s, 2H).

LRMS (m/z, relativní intenzita):

330 (M+, 90).

(B) Postup přípravy 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-2-bromanilinu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit ethylester kyseliny 2-(4-amino-3bromfenyl)octové. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě žluté pryskyřicovité látky.

Výtěžek: 41 %.

'HNMR (CDClj) δ:

7,34 - 7,24 (m, 6H), 7,00 (dd, J=8 a 2 Hz, IH),

6,69 (d, J=8 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H),

4,01 (s, 2H).

LRMS (m/z, relativní intenzita):

334 (M+, 15).

Příklad 11

Obecný postup bromace anilinů za účelem přípravy 2-bromanilinů.

Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi obsahující anilin (v množství 2,00 mmoly) a hydrogenuhličitan sodný (v množství 0,21 gramu, což představuje 2,50 mmolu neboli 1,25 ekvivalentu) v methanolu (10 mililitrů) přidán při teplotě 0 °C brom (0,113 mililitru, což představuje 2,19 mmolu neboli 1,1 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom odpařena za použití sníženého tlaku a zbytek byl přemístěn do nasyceného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného (10 mililitrů). Tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (tři podíly po 15 mililitrech). Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 50 gramů), přičemž eluování bylo provedeno vhodným rozpouštědlovým systémem, čímž byl získán odpovídající 2-bromanilin.

Tímto shora uvedeným postupem byly připraveny následující sloučeniny.

-32CZ 282652 B6 (A) Postup přípravy 4-amino-3-brombenzonitrilu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit 4-aminobenzonitril. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem, přičemž k eluování bylo použito gradientu ethylacetátu v hexanech (v poměru 1 : 5 do 1 : 3), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 71 %.

'HNMR (CDC1₃) δ:

7,65 (d, J=2,1 Hz, IH), 7,34 (dd, J=2,1 a 8,1 Hz, IH),

6,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,6 (br s, 2NH).

Chromatografie v tenké vrstvě TLC: R_f = 0,25 [ethylacetát/hexany v poměru 1 : 3], (B) Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-amino-3-brombenzoové.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit methylester kyseliny 4-aminobenzoové. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem, přičemž k eluování bylo použito ethylacetátu v hexanech (v poměru 1 : 4), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oranžového oleje.

Výtěžek: 36 %.

'HNMR (CDCI3) δ:

8,09 (d, J=2 Hz, IH), 7,75 (dd, J=9 a 2 Hz, IH),

6,71 (d, J=9 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H),

3,84 (s, 3H).

HRMS (m/z, relativní intenzita):

230 (M+, 100).

(C) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-(4-amino-3-bromfenyl)octové.

Při prováděni postupu podle tohoto provedení byl použit ethylester kyseliny 2-(4-aminofenyl)octové. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem, přičemž k eluování bylo použito ethylacetátu v hexanech (v poměru 1 : 4), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle hnědého oleje.

Výtěžek: 25 %.

'HNMR(CDCI3) δ:

7,33 (d, J=2 Hz, IH), 7,02 (dd, J=8 a 2 Hz, IH),

6,76 (dd, J=8 Hz, 1H), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H),

1,23 (t, J=7 Hz, 3H).

LRMS (m/z, relativní intenzita):

258 (M+, 100).

Farmakologické testy

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin jsou vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotoninovými (5HTi) agonisty, přičemž je možno jich použít pro léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti (zneužívání léků), histaminové cefalalgie,

-33 CZ 282652 B6 migrény, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisejícími svaskulámími poruchami, dále bolestí a jiných dalších poruch souvisejících s deficitní serotonergní neurotransmisí. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít jako centrálně působících antihypertenziv a vazodilatátorů. Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno vyhodnotit jako látky účinné proti migréně pomocí testu, při kterém se určuje do jaké míry jsou tyto sloučeniny schopné simulovat sumatriptan při kontrahování pásku isolované vény safena od psa [viz. P.P.A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek je možno blokovat methiothepinem, což je známý serotoninový antagonist. Uvedený sumatriptan představuje známou látku, která je účinná při léčení migrény a která vyvolává selektivní zvýšení vaskulámí rezistence v karotidě u anestezovaného psa. Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno [viz. W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že toto je podstata účinnosti této látky.

Serotoninovou 5-HT] agonistickou účinnost je možno zjišťovat pomoci in vitro testu na receptorové vazby, jak je to uváděno pro 5-HTi_A receptor jestliže se použije kortexu krys jako receptorového zdroje a [³H]-8-OH-DPAT jako radioaktivně značeného ligandu [viz. D. Hoyer a kol. Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)] a jak je to uváděno pro 5-HTm receptor jestliže se použije bovinního caudátu jako receptorového zdroje a [³H]-serotoninu jako radioaktivně značeného ligandu [viz. R.E. Heuring a S.J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)]. 5HTi agonistická účinnost je definována danými činidly afinitami (hodnotami IC50) o hodnotách 250 nM nebo nižšími při provádění libovolného z uvedených testů.

Výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka

Příklad	5-HT_1A(nm)	5-HT_!D (nm)
IA	2,6	3,6
2A	15,0	4,5
IB	4,5	9,7
IC	17,0	24,0

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Indolové deriváty obecného vzorce I: (I) ve kterém znamená:

A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,

Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH₂)_mR6,

W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíku,

R?, R₃, R4 a R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR₇, -NR₇R₈, - (CH₂)_sOR₇, -SR₇, -SO₂NR₇R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR₇CO₂R8, -CONR₇R_a nebo -CO₂R₇, jedna z dvojic R₂ a R₃, R₃ a Rt nebo R4 a R₅ mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

Ré představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -OR₉,

R₇, R₈aR₉ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH₂)_mRi₀, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,

R₇ a R_g mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,

R10 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

-35CZ 282652 B6

Rn představuje atom vodíku, skupinu -OR₁₂ nebo skupinu -NCHORi₂,

Ri₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, všechny optické izomery sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
2. Indolový derivát podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I:
3. Indolový derivát podle nároku 2, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer.
4. Indolový derivát podle nároku 1, přičemž v této sloučenině znamená:

A přímou vazbu nebo skupinu -CH₂-, n je 1,

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH₂CH₂OCH₃,

Z je atom dusíku,

Y je atom uhlíku,

W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík, a

Rn znamená atom vodíku nebo skupinu -OCH₃.
5. Indolový derivát podle nároku 4, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I:

-36CZ 282652 B6
6. Indolový derivát podle nároku 5, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer.
7. Indolový derivát podle nároku 1, přičemž tato sloučenina je vybrána ze souboru zahrnujícího:

(R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, a (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.
8. Farmaceutický prostředek pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje indolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje indolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení uvedené poruchy, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
10. Indolový derivát podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení nemoci vybrané ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami.
11. Indolový derivát podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.
12. Sloučenina obecného vzorce II:

-37CZ 282652 B6 ve kterém znamená:

A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,

W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíku,

R₂, R₃, R4 aR₅ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR7, -NR₇R₈, -(CH₂)_sOR₇, -SR₇, -SO₂NR₇R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR₇CO₂R8, -CONR₇R₈ nebo -CO₂R₇, jedna z dvojic R₂ a R₃, R₃ a R4 nebo R4 a R₅ mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R₇ a R₈ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu - (CH₂)_mR₁₀, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,

R₇ a R₈ mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,

R_to představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3,

Rn představuje atom vodíku, skupinu -ORi₂ nebo skupinu -NHCOR₎₂,

Ri₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,

R₁₃ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxy?ipiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

-38CZ 282652 B6 (II)
13. Sloučenina podle nároku 12, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce II:

jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
14. Sloučenina podle nároku 13, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
15. Sloučenina podle nároku 12, přičemž touto sloučeninou je sloučenina, ve které:

A představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH₂-,

Q je 1,

Z znamená atom dusíku,

Y je atom uhlíku,

WaX každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík,

Ru je atom vodíku nebo skupina -OCH₃, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
16. Sloučenina podle nároku 15, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce II:

jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
17. Sloučenina podle nároku 16, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer, jako πτ: postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.

-39CZ 282652 B6 (III)
18. Sloučenina obecného vzorce III:

ve kterém znamená:

A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,

W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíku

R₂, R₃, R4 a R₅ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR₇, -NR₇R₈, - (CH₂)_SOR₇, -SR₇, -SO₂NR₇R₈, -NR₇SO₂R₈, -NR.CO.Rg, -CONR₇R₈ nebo -CO₂R₇, jedna z dvojic R₂ a R₃, R₃ a R, nebo R4 a R₅ mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R₇ a R_g každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu - (CH₂)_mRio, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,

R₇ a R₈ mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,

R10 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3,

Rn představuje atom vodíku, skupinu -ORi₂ nebo skupinu -NHCORi₂,

R₎₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,

-40CZ 282652 B6

Ru představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu,

Ri4 znamená atom halogenu,

Ri5 představuje skupinu -COCF3, -SO2CH3, -SO₂Ph nebo -CO₂C(CH₃)3, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
19. Sloučenina podle nároku 18, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce III: jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
20. Sloučenina podle nároku 19, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
21. Sloučenina podle nároku 18, přičemž touto sloučeninou je sloučenina, ve které:

A představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH₂-, n je 1,

Z znamená atom dusíku,

Y je atom uhlíku,

W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík, a

Ru je atom vodíku nebo skupina -OCH3, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
22. Sloučenina podle nároku 21, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce III:

-41 CZ 282652 B6 (III) jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
23. Sloučenina podle nároku 22, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.