CZ282652B6 - Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů - Google Patents
Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282652B6 CZ282652B6 CZ942125A CZ212594A CZ282652B6 CZ 282652 B6 CZ282652 B6 CZ 282652B6 CZ 942125 A CZ942125 A CZ 942125A CZ 212594 A CZ212594 A CZ 212594A CZ 282652 B6 CZ282652 B6 CZ 282652B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- formula
- indole
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 36
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 178
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 53
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 11
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- -1 alkylheteroaryl carbon Chemical compound 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RQCAREAVVCFQHW-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-n-hydroxyformamide Chemical compound ONC(=O)C#N RQCAREAVVCFQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- OZBZDFPXNRIJSJ-LJQANCHMSA-N 3-benzyl-5-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(C=3ON=C(CC=4C=CC=CC=4)N=3)C=C12 OZBZDFPXNRIJSJ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- DKYCKZKGIKYKKM-HXUWFJFHSA-N 3-benzyl-5-[[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CC1=NC(CC=2C=CC=CC=2)=NO1 DKYCKZKGIKYKKM-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- PBGPLEDRCGOGOZ-OAQYLSRUSA-N 4-benzyl-2-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]-1,3-thiazole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(C=3SC=C(CC=4C=CC=CC=4)N=3)C=C12 PBGPLEDRCGOGOZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- BGKBUFOMIBNPHX-GOSISDBHSA-N 3-benzyl-5-[3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1NC2=CC=C(C=3ON=C(CC=4C=CC=CC=4)N=3)C=C2C=1C[C@H]1CCCN1 BGKBUFOMIBNPHX-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- ZJEMBFIIWRKQIH-LJQANCHMSA-N 3-benzyl-5-[[3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1NC2=CC=C(CC=3ON=C(CC=4C=CC=CC=4)N=3)C=C2C=1C[C@H]1CCCN1 ZJEMBFIIWRKQIH-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 3
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 abstract 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical group FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- KNIIUQFAZYNNPQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1h-indol-3-ylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical class C1CCC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KNIIUQFAZYNNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- XRVPHGWCSXRKAY-CQSZACIVSA-N benzyl (2r)-2-(3-hydroxyprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OCC=C[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRVPHGWCSXRKAY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- XCHXWHMTDSCHBX-HHHXNRCGSA-N benzyl (2r)-2-[[5-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-1h-indol-3-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CCC1)CC=1C2=CC(=CC=C2NC=1)C=1SC=C(CC=2C=CC=CC=2)N=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XCHXWHMTDSCHBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDEZFSSAEVJNDS-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical class C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1CCCN1 QDEZFSSAEVJNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCTCDEAMCNSARD-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1h-indole Chemical class CN1CCCC1CC1=CNC2=CC=CC=C12 HCTCDEAMCNSARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSKUPGNXVRBFFV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-bromoaniline Chemical compound C1=C(Br)C(N)=CC=C1C1=NC(CC=2C=CC=CC=2)=NO1 FSKUPGNXVRBFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAOBPCUIRMFPU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-bromoaniline Chemical compound C1=C(Br)C(N)=CC=C1C1=NC(CC=2C=CC=CC=2)=CS1 ISAOBPCUIRMFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPPTZAGIYIEAEF-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-2-bromoaniline Chemical compound C1=C(Br)C(N)=CC=C1CC1=NC(CC=2C=CC=CC=2)=NO1 RPPTZAGIYIEAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMGCICYXYBGECY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-bromobenzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(N)C(Br)=C1 YMGCICYXYBGECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POESQIHWIIWNJL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1Br POESQIHWIIWNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- GLBKZCJTDIWDCT-OAHLLOKOSA-N benzyl (2r)-2-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=C[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLBKZCJTDIWDCT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- BCALDEFDJOQSCI-RUZDIDTESA-N benzyl (2r)-2-[[5-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1h-indol-3-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CCC1)CC=1C2=CC(=CC=C2NC=1)C=1ON=C(CC=2C=CC=CC=2)N=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BCALDEFDJOQSCI-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- QWWIMGBGSPVIGN-AREMUKBSSA-N benzyl (2r)-2-[[5-[(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CCC1)CC=1C2=CC(CC=3ON=C(CC=4C=CC=CC=4)N=3)=CC=C2NC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWWIMGBGSPVIGN-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KGGLRUUIPVNGRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-amino-3-bromophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 KGGLRUUIPVNGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIUWAOALZYWQBX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(Br)=C1 AIUWAOALZYWQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- FVYBAJYRRIYNBN-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-phenylethanimidamide Chemical compound ON=C(N)CC1=CC=CC=C1 FVYBAJYRRIYNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDRLLOPROKYBI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-bromophenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(Br)C(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(CC=2C=CC=CC=2)=NO1 CKDRLLOPROKYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOHSOXYJMSVOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-phenylpropan-2-one Chemical compound ClCC(=O)CC1=CC=CC=C1 NIOHSOXYJMSVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SXZSIXDQLJPEEE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-prop-1-enylacetamide Chemical compound FC(C(=O)NC=CC)(F)F SXZSIXDQLJPEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRILPQYDWEEED-LJQANCHMSA-N 4-benzyl-2-[3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]-1,3-thiazole Chemical compound C=1NC2=CC=C(C=3SC=C(CC=4C=CC=CC=4)N=3)C=C2C=1C[C@H]1CCCN1 VIRILPQYDWEEED-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- OZHIERXJQQBDTD-UHFFFAOYSA-M C1(=CC=CC=C1)[Rh](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[Rh](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)Cl OZHIERXJQQBDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDCUXKBGUTJBV-UHFFFAOYSA-O N-[4-(4-benzyl-1,3-thiazol-1-ium-1-yl)-2-bromophenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O=C(C(F)(F)F)NC(C(Br)=C1)=CC=C1[S+]1C=NC(CC2=CC=CC=C2)=C1 YTDCUXKBGUTJBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XRVPHGWCSXRKAY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-hydroxyprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OCC=CC1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRVPHGWCSXRKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHSGGMNWXBEI-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=CC1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ASNHSGGMNWXBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical class CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N diethyl dithiophosphate Chemical compound CCOP(S)(=S)OCC IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFNDVXUTYPXOPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 CFNDVXUTYPXOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AOZHOGDRJCVQLD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-bromophenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(Br)C(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(CC=2C=CC=CC=2)=CS1 AOZHOGDRJCVQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGURQQQNOCZMHP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-2-bromophenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(Br)C(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1CC1=NC(CC=2C=CC=CC=2)=NO1 KGURQQQNOCZMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I a mezirpodukty obecného vzorce II a III, ve kterých znamená: A přímou vazbu, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkyl nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.slkenyl; n je 0, 1 nebo 2; W, X, Y a Z každý nezávisle představuje kyslík, síru, dusík nebo uhlík, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje dusík; a R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.11.n., R.sub.13.n., R.sub.14.n. a R.sub.15.n. mají specifické významy. Uvedené sloučeniny jsou vhodné jako psychotherapeutika, přičemž jsou účinné jako serotoninové (5-HT.sub.1.n.) agonisty a je možno jich použít při léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti, histaminové cefalalgie, migrény, bolestí a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisících s vaskulárními poruchami, a kromě toho dalších poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise. Tyto sloučeniny je možno rovněž použít jako centrálně působící antiŕ
Description
Indolové deriváty, meziprodukty postupu jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů.
Oblast techniky
Vynález se týká indolových derivátů, meziproduktů používaných při postupu přípravy těchto indolových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto indolové deriváty a použití těchto indolových derivátů v lékařství. Tyto účinné sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení migrény ale i dalších jiných poruch, zejména poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky popisují se v patentu Spojených států amerických č. 4 839 377 a v publikované evropské patentové přihlášce č. 313397 3-aminoalkylindolové sloučeniny substituované v poloze 5. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení migrény.
V patentové přihlášce Velké Británie č. 040279 se popisují 3-aminoalkyl-lH-indol-5-thioamidové a karboxamidové sloučeniny. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení hypertenze, Raynaudovy nemoci a pro léčení migrény.
V evropské publikované patentové přihlášce č. 303506 se popisují 3-poly:hydro-pyridyl-5substituované-lH-indoly. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují agonisty 5-HTireceptoru a rovněž projevují vazokonstrikční účinek, přičemž kromě toho je možno tyto sloučeniny použít výhodně pro léčení migrény.
V publikované evropské patentové přihlášce č. 345777 se popisují N-piperidinyl:indolyl:ethylalkan-sulfonamidové deriváty. Tyto sloučeniny představují agonisty 5-HT!-receptorů a látky s vazokonstrikčním účinkem, přičemž je jich rovněž možno použít k léčení bolestí hlavy.
Ve zveřejněných evropských patentových přihláškách č. 438230, 494774 a 497512 se popisují pětičlenné heteroaromatické sloučeniny substituované indolem. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že mají účinnost podobnou jako agoníst receptorů 5-HTj, přičemž jsou tyto látky vhodné při léčení migrény a dalších jiných onemocnění, u kterých je indikován selektivní agonist těchto receptorů.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu představují indolové deriváty obecného vzorce I:
(I)
- 1 CZ 282652 B6 ve kterém znamená:
A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,
Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mRó,
W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíku,
R2, R3, R4 a R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR7, -NR7R8, -(CH2)sOR7, -SR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7CO2R8, -CONR7R8 nebo -CO2R7, jedna z dvojic R2 a R3, R3 a R4 nebo R4 a R5 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,
Ré představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -OR9,
R7, R8 a R9 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)mRi0, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,
R7 a R8 mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,
R10 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri 1 představuje atom vodíku, skupinu -ORJ2 nebo skupinu -NCHORi2,
Ri2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, všechny optické izomery sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
-2CZ 282652 B6
V alternativním výhodném provedení jsou indolovými deriváty podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I:
(I) ve kterém mají uvedený symboly stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Tímto uvedeným výhodným indolovým derivátem je cis-epimer.
Výhodným indolovým derivátem podle vynálezu je indolový derivát obecného vzorce I, ve kterém znamená:
A přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, n je 1,
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2CH2OCH3,
Z je atom dusíku,
Y je atom uhlíku,
WaX každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík, a
Rh znamená atom vodíku nebo skupinu -OCH3.
Konkrétně je možno jako výhodné indolové deriváty podle vynálezu uvést následující sloučeniny:
(R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazoi-5-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-benzy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, a (R)-5-(3-benzyl-l, 2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, jehož podstata spočívá v tom, že tento prostředek obsahuje indolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I v účinném množství pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise, jehož podstata spočívá vtom, že tento prostředek obsahuje indolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I v množství účinném pro léčení uvedené poruchy, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití indolového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení nemoci vybrané ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití indolového derivátu výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce II:
(Π) ve kterém znamená:
A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,
W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíku,
R-2, R3, R» a R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR7, -NR7R8, -(CH2)sOR7, -SR7, -SO2NR7Rs, -NR7SO2R8, -NR7CO2R8, -CONR7Rg nebo -CO2R7, jedna z dvojic R2 a R3, R3 a R4 nebo R4 a R5 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,
R7 a R8 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)mRi0, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,
R7 a R8 mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,
R10 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-4CZ 282652 B6 m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3,
Rn představuje atom vodíku, skupinu -ORi2 nebo skupinu -NHCOR12,
R12 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,
Ri3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu.
V alternativním výhodném provedení je touto sloučeninou sloučenina následujícího obecného vzorce II:
(Π) ve kterém uvedené symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, představující meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu.
Touto uvedenou sloučeninou, představující meziprodukt je výhodně cis-epimer.
Výhodně jsou uvedenými sloučeninami obecného vzorce II, představujícími meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, sloučeniny, ve kterých:
A představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, n je 1,
Z znamená atom dusíku,
Y je atom uhlíku,
W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík,
Rn je atom vodíku nebo skupina -OCH3, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
-5CZ 282652 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce III:
(ΠΙ) ve kterém znamená:
A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,
W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíku,
R2, R3, R4 a R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR7. -NR7R8, -(CH2)sOR7, -SR7j -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7CO2R8, -CONR7R« nebo -CO2R7, jedna z dvojic R2 a R3, R3 a R4 nebo R4 a R5 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,
R7 a R8 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)mRio, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,
R7 a R8 mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,
R10 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3,
Rn představuje atom vodíku, skupinu -OR|2 nebo skupinu -NHCORi2,
Ri2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části l až 3 atomy uhlíku,
-6CZ 282652 B6
R13 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu,
R14 znamená atom halogenu,
R]5 představuje skupinu -COCF3, -SO2CH3, -SO2Ph nebo -CO2C(CH3)3, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, představující meziprodukt postupu podle vynálezu, zejména vhodný k přípravě sloučeniny obecného vzorce II.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je touto sloučeninou obecného vzorce III je cis-epimer.
Mezi výhodné meziprodukty výše uvedeného obecného vzorce III patří sloučeniny, ve kterých:
A představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, n je 1,
Z znamená atom dusíku,
Y je atom uhlíku,
W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík, a
Rh je atom vodíku nebo skupina -OCH3, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu patří, jak již bylo uvedeno, všechny optické isomery obecného vzorce I (jako jsou například R a S stereoisomery na libovolném chirálním místě) ajejich racemické, diastereomemí nebo epimemí směsi. V případě, že Rh znamená atom vodíku, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že Rh znamená skupinu -ORi2 nebo -NHCOR12 an je 0 nebo 1, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že Rh znamená skupinu -ORi2 nebo -NHCORÍ2 an je 2, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou v obecném vzorci I. V případě, že Rh znamená skupinu -OR(2 nebo -NHCOR|2 an je 0, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné cis epimery [(2S,3S) absolutní konfigurace v azetidinovém kruhu]. V případě, že Rn znamená skupinu -ORi2 nebo -NHCORi? an je 1, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu]. V případě, že Rn znamená skupinu -ORi2 nebo -NHCOR12 an je 2, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné cis epimery [(2R,5R) absolutní konfigurace v piperidinovém kruhu].
Pokud nebude uvedeno jinak, potom se termínem alkylová skupina stejně tak jako alkylovou částí obsaženou v jiných výše uvedených skupinách (jako je například alkoxyskupina), míní v textu uvedeného vynálezu lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, přičemž se může rovněž jednat o cyklickou alkylovou skupinu (jako je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina) nebo se může jednak o lineární nebo rozvětvenou
-7CZ 282652 B6 alkylovou skupinu obsahující cyklické části.
Do skupiny výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých A znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH2; dále sloučeniny, ve kterých n znamená 1; sloučeniny, ve kterých Rj představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2CH2OCH3; sloučeniny, ve kterých Z znamená atom dusíku; sloučeniny, ve kterých Y znamená atom uhlíku; sloučeniny, ve kterých W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík; přičemž R2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora. Z těchto výše uvedených výhodných sloučenin jsou v případě, že Rii představuje atom vodíku, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci I. Kromě toho jsou z těchto výše uvedených výhodných sloučenin v případě, že Rn představuje skupinu -ORj2 nebo -NHCOR12, výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci I. Dále jsou z těchto výše uvedených výhodných sloučenin, v případě, že Rh představuje skupinu -ORi? nebo skupinu -NHCORn, zejména výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu].
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv (drogová závislost), histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, přičemž tyto farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Při léčení těchto nemocí vybraných ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, se podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise (jako jsou například stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami), přičemž se při tomto postupu podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.
Při léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise (jako jsou například stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami), se podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží, jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce II:
-8CZ 282652 B6
ve kterém:
n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R;, R5 a Rn mají stejný význam jako bylo definováno výše, a
Rl3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu (ve výhodném provedení benzylovou skupinu). Z těchto výše uvedených sloučenin jsou v případě, že Rn představuje atom vodíku, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci II. Kromě toho jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Rn představuje skupinu -ORI2 nebo -NHCORi2 a n je 0 nebo 1, výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci II. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin, v případě, že Rn představuje skupinu -OR]2 nebo -NHCOR[2 a n je 2, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci II. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin, v případě, že Rn představuje skupinu -OR]2 nebo skupinu -NHCORI2 an je 0, zejména výhodné cis epimery [(2S,3S) absolutní konfigurace v azetidinovém kruhu]. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Rn znamená skupinu -ORi2 nebo -NHCOR]2 an je 1, zejména výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu]. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Rn znamená skupinu -OR]2 nebo -NHCOR|2 an je 2, zejména výhodné cis epimery [(2R,5R) absolutní konfigurace v piperidinovém kruhu]. Tyto sloučeniny obecného vzorce II jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží, jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce III:
(III) ve kterém:
n. A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, Rn a R13 mají stejný význam jako bylo definováno výše,
R14 představuje atom halogenu (to znamená fluor, chlor, brom nebo jod, ve výhodném provedení brom nebo jod), a
-9CZ 282652 B6
R15 představuje skupiny -COCF3, -SO2CH3, -SO2Ph, kde Ph znamená fenylovou skupinu, nebo -CO2C(CH3)3 [výhodně skupinu -COCF3], Z těchto výše uvedených sloučenin jsou v případě, že Ru představuje atom vodíku, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci III. Kromě toho jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Ru představuje skupinu ORj2 nebo -NHCOR12 an je 0 nebo 1, výhodné epimery s S absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci III. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin, v případě, že Ru představuje skupinu -OR[2 nebo -NHCORi2 a n je 2, výhodné epimery s R absolutní konfigurací na místě chirálního uhlíku označeném hvězdičkou ve výše uvedeném obecném vzorci III. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin, v případě, že Ru představuje skupinu -ORi2 nebo skupinu -NHCORi2 a n je 0, zejména výhodné cis epimery [(2S,3S) absolutní konfigurace v azetidinovém kruhu]. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Ru znamená skupinu -OR]2 nebo -NHCOR!2 an je 1, zejména výhodné cis epimery [(2S,4R) absolutní konfigurace v pyrrolidinovém kruhu]. Dále jsou z těchto výše uvedených sloučenin v případě, že Ru znamená skupinu -ORi2 nebo -NHCORi? an je 2, zejména výhodné cis epimery [(2R,5R) absolutní konfigurace v piperidinovém kruhu]. Tyto sloučeniny obecného vzorce III jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví postupem podle následujícího reakčního schématu I.
- 10CZ 282652 B6
Reakční schéma I
- 11 CZ 282652 B6
Reakční schéma I (pokračování)
(Rj = CH3)
- 12CZ 282652 B6
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit Mitsunobuho adiční reakcí, při které reagují sloučeniny obecného vzorce IV a V, ve kterých mají n, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, Rn, R12, Ri3, Ru a Ris stejný význam jako bylo definováno výše, za současné přítomnosti fosfínu a azodikarboxylátu ve vhodném rozpouštědle. Mezi vhodné fosfíny pro tuto reakci je možno zařadit trialkylfosfiny a triarylfosfiny, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají trifenylfosfiny. Mezi vhodné azodikarboxyláty je možno zařadit dialkylazodikarboxyláty, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají diethyldiazodikarboxyláty. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit methylenchlorid, ethery (jako je například tetrahydrofuran, diethylether a 1,4-dioxan), N,N-dimethylformamid a acetonitril. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu. Uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 65 °C, nejvýhodněji při teplotě okolo 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit reakcí, která je katalyzována přechodným kovem a při které dochází k cyklizaci sloučenin obecného vzorce III, ve kterém n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, Ru a Ri3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, Ru představuje atom halogenu (ve výhodném provedení atom bromu nebo jodu) a Rt5 znamená skupiny -COCF3, -SO2CH3, -SO2Ph nebo -CO2C(CH3)3, ve výhodném provedení znamená trifluormethylacetylovou skupinu (-COCF3), přičemž tato reakce probíhá ve vhodném inertním rozpouštědle za použití katalyzátoru pro přenos fází a bazické látky. Mezi vhodné katalyzátory je možno zařadit soli paládia, jako je například acetát paladnatý nebo chlorid paladnatý (ve výhodném provedení se používá acetát paladnatý) a soli rhodia, jako je například chlorid tris (trifenyl)rhodný. Mezi vhodná rozpouštědla pro tuto reakci je možno zařadit Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril a Nmethylpyrrolidon. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá Ν,Νdimethylformamid. Mezi vhodné katalyzátory pro přenos fází je možno zařadit tetraalkylamoniumhalogenidy, přičemž výhodné je použití tetra-n-butylamoniumchloridu. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit terciární aminy, hydrogenuhličitan sodný a uhličitan sodný. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá jako bazické látky triethylamin. Tato výše uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 60 °C do asi 180 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 80 °C do 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I-B (ve kterém Ri představuje skupinu -CH3) se připraví hydridovou redukcí sloučenin obecného vzorce II, ve kterém mají n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4 a R5 stejný význam jako bylo uvedeno shora a R]3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu (ve výhodném provedení benzylovou skupinu), přičemž se používá hydridového redukčního činidla v inertním rozpouštědle. Mezi vhodná hydridová redukční činidla je možno zařadit lithiumaluminiumhydrid, diboran, lithiumborohydrid a amid sodný. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá lithiumaluminiumhydrid. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá tetrahydrofuran. Tato výše uvedená redukce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 30 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při teplotě v rozmezí od asi 65 °C do asi 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I-A (ve kterém Ri představuje atom vodíku) se připraví katalytickou redukcí sloučenin obecného vzorce II, ve kterém n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R$ aR13 mají stejný význam jako bylo definováno výše, přičemž tato reakce se provádí pod atmosférou vodíku, ve výhodném provedení se tato reakce provádí za tlaku vodíku v rozmezí od asi 0,1 MPa do asi 0,3 MPa, nebo za použití vodíkového zdroje, jako je například mravenčan amonný nebo kyselina mravenčí, v inertním rozpouštědle. Mezi vhodné katalyzátory patří paládium na aktivním uhlí. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dimethylformamid, ethylester kyseliny octové a acetonitril. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo používá ethanol. Výše uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 25 °C.
- 13 CZ 282652 B6
Sloučeniny obecného vzorce I-C (ve kterých Ri není vodík) je možno rovněž připravit alkylací sloučenin obecného vzorce I-A (ve kterých R] znamená vodík), ve kterém mají R2, R3, R4, R5, Rh, W, X, Y, Z, A a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž se používá alkylačního činidla obecného vzorce:
RrLG kde LG představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu a Ri má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku, a bazické látky v inertním rozpouštědle. Mezi vhodné odštěpitelné skupiny je možno v tomto případě zařadit -I, -Br, -Cl, -OSO2Ph, -OSO2CH3 a -OSO2CF3. Mezi vhodná alkylační činidla je možno zařadit alkylhalogenidy (to znamená chloridy, bromidy nebo jodidy), dále alkyltosyláty, alkylmesyláty, alkyltrifláty (alkyltrifluormethylsulfonáty) α,β-nenasycené ketony, α,β-nenasycené estery, α,β-nenasycené amidy a α,β-nenasycené nitrily. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají alkylhalogenidy (zejména jodidy). Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, acetonitril, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, ethanol, propanol a methanol. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědla používá acetonitrilu. Tato výše uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 150 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 25 °C do asi 65 °C.
Sloučeniny obecného vzorce V se připraví podle následujícího reakčního schématu II.
- 14CZ 282652 B6
Reakční schéma II
(VII)
(VIII)
- 15CZ 282652 B6
Podle tohoto reakčního schématu je možno sloučeniny obecného vzorce VI připravit za použití Wittigovy reakce provedené ve vhodném rozpouštědle, při které se používá jako výchozích látek sloučenin obecného vzorce VII a VIII, ve kterých n a R13 jsou definovány stejně jako to bylo uvedeno výše. Substituentem Rié je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová 5 skupina nebo alkylarylová skupina. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce patří ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá tetrahydrofuranu jako rozpouštědla. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do asi 30 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty asi -78 °C.
io
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit hydridovou redukcí sloučenin obecného vzorce VI, ve kterém mají n, R13 a R|6 stejný význam jako bylo definováno výše, za použití hydridového redukčního činidla ve vhodném inertním rozpouštědle. Mezi vhodná hydridová reakční činidla patří v tomto případě lithiumaluminiumhydrid, lithiumborohydrid, borohydrid 15 sodný a diisobutylaluminiumhydrid. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá diisobutylaluminiumhydrid. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce je možno zařadit ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá jako rozpouštědlo tetrahydrofuran. Výše uvedená redukce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -100 °C do asi 0 °C, ve 20 výhodném provedení podle vynálezu při teplotě v rozmezí od asi -80 °C do asi -70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit za použití metod všeobecně známých z dosavadního stavu techniky, viz. například S. Kiyooka a kol., J. Org. Chem. 5409 (1989); a Y. Hamada a kol., Chem., Pharm. Bull., 1921 (1982).
Sloučeniny obecného vzorce VIII patří buďto mezi všeobecně na trhu dostupné látky, nebo je možno je připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, viz. například L. Fieser a M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, Vol. 1, str. 112(1967).
Sloučeniny obecného vzorce IV se připraví podle následujícího reakčního schématu III.
- 16CZ 282652 B6
Reakční schéma III
- 17CZ 282652 B6
Podle tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce IX připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4 aR5 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, s chlorem, bromem nebo jodem ve vhodném rozpouštědle za použití vhodné bazické sloučeniny. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá reakce s bromem. Mezi vhodná rozpouštědla patří v případě této reakce alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methylenchlorid, chloroform a chlorid uhličitý. Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako rozpouštědlo používá methanol. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit triethylamin, pyridin, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Ve výhodném provedení se podle uvedeného vynálezu používá jako bazická látka hydrogenuhličitan sodný. Tato výše uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 65 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém mají A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 a R]4 stejný význam jako bylo uvedeno shora, s chloridem kyseliny nebo se symetrickým anhydridem obecného vzorce:
R15CO2H ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti vhodné bazické látky. Ve výhodném provedení se podle uvedeného vynálezu jako chloridu kyseliny nebo anhydridu používá anhydridu kyseliny trifluoroctové. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce je možno zařadit methylenchlorid, chloroform a rovněž i ethery, jako je například tetrahydrofuran, diethylether a 1,4-dioxan. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědlo používá methylenchlorid. Mezi vhodné bazické sloučeniny k provedení této reakce patří triethylamin, pyridin a hydrogenuhličitan sodný. Ve výhodném provedení se jako bazické látky používá pyridin. Uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 65 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit pomocí metod běžně známých z dosavadního stavu techniky, viz. například publikovaná evropská patentová přihláška č. 0 438 230 A2.
Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých W znamená kyslík, X a Z představují dusík aY znamená uhlík je možno připravit vzájemnou reakcí následujících sloučenin obecného vzorce XII a XIII:
(ΧΠ)
ve kterých:
A, R4 a R14 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a (XIII)
- 18CZ 282652 B6
Ri7 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazické látky [viz. P. Sauerberg a kol., J. Med. Chem., 687 (1991); G.A. Showell, J. Med. Chem., 1086 (1991) a publikovaná evropská patentová přihláška č. 0 438 230 A2]. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce patří ethery, jako je například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, diethylether, methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý a alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Ve výhodném provedení se podle uvedeného vynálezu jako rozpouštědlo používá tetrahydrofuran. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit kovový sodík, hydrid sodný, hydrid draselný a tbutoxid draselný. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako bazické látky používá hydrid sodný. Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 101 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 66 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII představují buďto běžně na trhu dostupné látky, neboje možno je připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV:
(XIV) ve kterém mají AaRp stejný význam jako bylo definováno výše, buďto s chlorem, bromem, nebo jodem ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny. Ve výhodném možno zařadit alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methylenchlorid, chloroform a chlorid uhličitý. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako rozpouštědlo používá methanol. Mezi vhodné bazické látky používané při této reakci je možno zařadit triethylamin, pyridin, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Ve výhodném provedení se jako uvedené bazické látky používá hydrogenuhličitan sodný. Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 65 °C, přičemž nej výhodnější je teplota asi 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, viz. například C.L. Bell a kol., J. Org. Chem., 2873 (1964).
Sloučeniny obecného vzorce XIV představují sloučeniny, které jsou běžně dostupné na trhu nebo je možno je připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, viz. například E. Ferber a kol., Chem. Ber., 839 (1939).
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, které jsou povahou bazické sloučeniny, jsou schopné tvořit širokou škálu nejrůznějších vzájemně rozdílných solí s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Vzhledem k tomu, že tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, je v praktických podmínkách velice často vhodné nejdříve isolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto farmaceuticky nepřijatelnou sůl zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v následné fázi převést tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tyto adiční soli s kyselinami odvozené od bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se snadno připraví zpracováváním této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrné krystalizaci nebo odpaření použitého rozpouštědla se připraví požadovaná sůl v pevné formě.
K přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako jsou například chloridy, bromidy, jodidy, dusičnany, sírany nebo hydrogensírany, fosforečnany nebo hydrogenfosforečnany, acetáty, laktáty, citronany nebo kyselé citronany, vínany nebo kyselé vínany, jantarany, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty [to znamená 1,1 '-methy len-bis(2-hydroxy-3-naftoáty)].
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, které jsou rovněž acidické povahy, to znamená například takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 obsahuje karboxylátovou skupinu, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, a zejména sodné a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. Těmito chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle uvedeného vynálezu, jsou takové látky, které tvoří netoxické bazické soli s výše uvedenými acidickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I. Mezi tyto netoxické bazické soli je možno zařadit takové látky, které jsou odvozeny od farmakologicky přijatelných kationtů, jakými jsou například sodík, draslík, vápník, hořčík, atd. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídajících acidických sloučenin vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a potom odpařením takto získaného výsledného roztoku do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku. V alternativním provedení je možno tyto látky rovněž připravit společným smícháním nižšího alkanolického roztoku acidické sloučeniny a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, přičemž potom následuje odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako to bylo uvedeno výše. V každém případě je výhodné použití stechiometrických množství reakčních činidel k zajištění úplného proběhnutí reakce a stejně tak k dosažení maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin (v tomto textu označované rovněž jako účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu) jsou vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotoninovými (5-HT,) agonisty, přičemž je možno jich použít pro léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti (zneužívání léků), histaminové cefalalgie, migrény, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisejícími s vaskulámími poruchami, dále bolestí a jiných dalších poruch souvisejících s deficitní serotonergní neurotransmisí. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít jako centrálně působících antihypertenziv a vazodilatátorú. Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno vyhodnotit jako látky účinné proti migréně pomocí testu, při kterém se určuje do jaké míry jsou tyto sloučeniny schopné simulovat sumatriptan při kontrahování pásku isolované vény safena od psa [viz. P.P.A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek je možno blokovat methiothepinem, což je známý serotoninový antagonist. Uvedený sumatriptan představuje známou látku, která je účinná při léčení migrény a která vyvolává selektivní zvýšení vaskulámí rezistence v karotidě u anestezovaného psa. Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno [viz. W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že toto je podstata účinnosti této látky.
Serotoninovou 5-HT, agonistickou účinnost je možno zjišťovat pomoci in vitro testu na receptorové vazby, jak je to uváděno pro 5-HT1A receptor jestliže se použije kortexu krys jako receptorového zdroje a [3H]-8-OH-DPAT jako radioaktivně značeného ligandů [viz. D. Hoyer a kol. Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)] a jak je to uváděno pro 5-HT|D receptor jestliže se použije bovinního caudátu jako receptorového zdroje a [3H]-serotoninu jako radioaktivně značeného ligandů [viz. R.E. Heuring a S.J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)]. 5HTi agonistická účinnost je definována danými činidly afinitami (hodnotami IC50) o hodnotách 250 nM nebo nižšími při provádění libovolného z uvedených testů.
-20CZ 282652 B6
Prostředky podle uvedeného vynálezu je možno připravit běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky, při kterém se používá jedné nebo více farmaceuticky přijatelných nosičových látek. Podle těchto metod je možno účinnou sloučeninu podle uvedeného vynálezu formulovat do formy prostředku pro perorální, bukální, intranasální, parenterální (jako je například intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní podávání) nebo rektální podávání nebo je možno je formulovat do formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací.
V případě orálního podávání mohou mít tyto farmaceutické prostředky formu například tablet nebo kapslí, které se připraví běžným způsobem spojením účinné látky s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako jsou například pojivá (například předem želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza), dále plniva (jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý), maziva (jako například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), rozvolňovací látky (jako je například bramborový škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu) nebo smáčecí činidla (jako je například laurylsulfát sodný). Tablety je možno opatřit povlakem, což je možno provést metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo je možno prostředky podle vynálezu připravit ve formě produktu v suché formě pro ředění nebo suspendování ve vodě nebo v jiném vhodném vehikulu před použitím. Tyto kapalné prostředky je možno připravit běžnými prostředky známými z dosavadního stavu techniky, přičemž se při jejich přípravě používá běžných farmaceuticky přijatelných aditiv, jako jsou například suspendační činidla (jako například sorbitolový sirup, methylceluloza nebo hydrogenovaný jedlý tuk), emulgační činidla (jako je například lecithin nebo akácie), nevodná vehikula (jako je například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol) a konzervační přísady (jako je například p-hydroxybenzoát methylnatý nebo propylnatý nebo kyselina sorbová).
V případě bukálního podávání mohou mít prostředky formu tablet nebo pastilek, které je rovněž možno připravit běžným způsobem.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno formulovat pro parenterální podávání pomocí injekcí, přičemž do skupiny těchto metod je možno zařadit i běžně prováděnou kateterizaci nebo infúzi. Prostředky, které jsou určeny pro injekce, mohou být ve formě jednotkové dávkové formy, jako jsou například ampule nebo obal na více dávek, které obsahují konzervační přísadu. Tyto prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí, přičemž se může jednat o emulze v olejovém nebo ve vodném vehikulu, a tyto prostředky mohou rovněž obsahovat formulační činidla, jako jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. V alternativním provedení mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu ve formě prášku, který se potom před použitím ředí nebo suspenduje se vhodným vehikulem, jako je například sterilní voda neobsahující pyrogenní látky.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž formulovat do formy prostředků pro rektální použití, jako jsou například čípky nebo klystýry, například prostředky obsahující běžné přísady pro čípky, jako je například kakaové máslo nebojiné glyceridy.
Pro intranasální podávání nebo pro podávání pomocí inhalování je možno účinné sloučeniny podle vynálezu běžným způsobem formulovat do formy roztoků nebo suspenzí, které se uvolňují z obalu s čerpacím mechanizmem (pumpou), ze kterého si pacient prostředek vymačkává nebo čerpá nebo se tento prostředek aplikuje ve formě aerosolového spreje z tlakového obalu nebo rozprašovače za použití vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo podobný jiný vhodný plyn.
V případě natlakovaného aerosolu může byt dávkovaná jednotka určena tak, že se nádoba opatří ventilem regulujícím uvolnění odměřeného množství. Tento natlakovaný obal nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné látky. Kapsle nebo náplně (připravené například za použití želatiny), které se používají v inhalátoru nebo v insuflátoru, mohou být formulovány jako
-21 CZ 282652 B6 práškové směsi obsahující sloučeninu podle uvedeného vynálezu a vhodnou práškovou základní látku, jako je například laktóza nebo škrob.
Vhodná dávka účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální aplikaci, určená pro průměrného dospělého člověka při léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 200 miligramů účinné látky na jednotkovou dávku, která může být podávána například jednou až čtyřikrát za den.
Aerosolové prostředky pro léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) v případě průměrného dospělého člověka se ve výhodném provedení připravují tak, aby odměřená dávka nebo vypuštěný podíl aerosolu obsahoval 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle uvedeného vynálezu. Celková denní dávka se u aerosolu pohybuje v rozmezí od 100 pg do 10 miligramů. Podávání je možno provést několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo osmkrát denně, přičemž se pokaždé použije například jedna, dvě nebo tři dávky.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech je blíže objasněna podstata uvedeného vynálezu, to znamená sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, postup jejich přípravy a nové meziprodukty používané při tomto postupu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.
Hodnoty teplot tání nejsou v těchto příkladech korigovány. NMR hodnoty jsou uváděny v dílech na milion dílů (δ) ajsou vztaženy na klíčový signál deuteria ve vzorku rozpouštědla. Hodnoty specifické otáčivosti byly měřeny při teplotě místnosti za použití sodíkové D čáry (589 nm). Pokud nebude uvedeno výslovně jinak, potom všechny hodnoty hmotového spektra byly zjišťovány za podmínek metody elektronového nárazu (El, 70 eV).
Při provádění těchto postupů bylo použito běžných reakčních látek, které nebyly dále přečišťovány. Pokud se v těchto příkladech uvádí chromatografická metoda, potom se míní sloupcová chromatografie, při které bylo jako náplně použito silikagelu s rozměrem částic v rozmezí od 32 do 63 pm, která byla prováděna pod tlakem dusíku (mžiková chromatografie). Pokud je uváděna teplota místnosti potom se míní teplota v rozmezí od 20 do 25 °C.
Příklad 1
Obecný postup hydridové redukce 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolů za vzniku 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indolů.
Při provádění tohoto postupu byl k promíchávané směsi obsahující lithiumaluminiumhydrid (v množství 0,152 gramu, což představuje 4,00 mmoly neboli 2 ekvivalenty) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 mililitrů) přidán při teplotě 0 °C rychlým způsobem roztok 3-(Nbenzyloxykarbonylpyrrolidin-l-ylmethyl)-ΙΗ-indolu (v množství 2,00 mmoly) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 mililitrů). Takto získaná výsledná reakční směs byla ochlazena, přičemž postupně byla ktéto reakční směsi přidána voda (0,25 mililitru), 15 % vodný roztok hydroxidu sodného (0,25 mililitru) a potom další podíl vody (0,75 mililitru). Vzniklá reakční směs byla promíchávána při teplotě 25 °C po dobu 30 minut, načež byla zfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Tento zbytek byl zpracován v chromatografické koloně za použití silikagelu (v množství přibližně 50 gramů) a jako elučního činidla roztoku methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1, přičemž je možno použít i jiného rozpouštědlového systému, čímž byl získán požadovaný 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.
-22CZ 282652 B6
Tímto shora uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
(A) Postup přípravy (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lHindolu.
K. přípravě uvedené sloučeniny byl použit (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-benzyloxykarbonyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol. Požadovaná titulní sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování produktu za použití 5 % triethylaminu v ethylesteru kyseliny octové a konečný produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 71 %.
Teplota tání: 146,0 - 148,0 °C.
| 13C NMR (CDC13) δ: | ||||
| 169,8, 157,1, | 139,3, 137,3, | 129,2, | 128,5, | 128,0, |
| 126,4, 125,7, | 123,2, 121,2, | 117,6, | 114,8, | 113,2, |
| 111,5, 66,6, | 57,5, 40,8, | 38,1, | 31,4, | 29,6, |
| 21,9. |
LRMS (m/z, relativní intenzita):
387 (M+, 4) 303 (34), 155 (30), 147(17), 115 (18), 85 (63), 84(100), 83 (57).
[a]25 = +68° (CHC13, c=l,0).
Analýza pro vypočteno: nalezeno:
C24H25N3S
73,54 % C
73,50 % C
1/4 H2O:
6,56 % H
6,53 % H
10,72 %N
10,57 %N (B) Postup přípravy (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)lH-indolu.
K. přípravě uvedené sloučeniny byl použit (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol. Požadovaná titulní sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování produktu v koloně, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě červenohnědé pevné látky.
Výtěžek: 34 %.
Ή NMR (CDC13)5:
8,48 (s, IH),
7,91 (dd, J=8a2Hz, IH),
7,12 (s,lH),
3,28-3,15 (m, 2H),
2,53 (m, IH),
2,26 (q, J=8 Hz, IH),
1,74- 1,54 (m, 2H).
8,36 (s, IH),
7,34 - 7,25 (m, 6H),
4,13 (s,2H),
2,77-2,68 (m, IH),
2,46 (s, 3H),
1,92- 1,74 (m, 2H),
HRMS, vypočteno pro C23H24N4O : 372,1945, nalezeno 372,1978.
(C) Postup přípravy (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indolu.
-23 CZ 282652 B6
K přípravě uvedené sloučeniny byl použit (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(Nbenzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol. Požadovaná titulní sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování produktu v koloně, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě béžové pryskyřicové látky.
Výtěžek: 24 %.
'HNMR (CDC13) δ:
8,10 (br s, 1H),
7,34-7,18 (m, 6H),
7,04 (brs, 1H),
4,01 (s, 2H),
2,66 -2,55 (m, 1H),
2,42 (s, 3H),
1,68- 1,50 (m, 2H).
7,47 (s, 1H),
7,08 (dd, J=8a2Hz, 1H),
4,25 (s, 2H),
3,22 - 3,07 (m, 2H),
2,54-2,43 (m, 1H),
2,24 (q, J=8 Hz, 1H),
HRMS, vypočteno pro C24H26N4O : 386,2070, nalezeno 386,2074.
Příklad 2
Obecný postup katalytické redukce 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolů k přípravě 3- (pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolů.
Při provádění tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indo! (v množství 2,00 mmoly) a 10% paládium na uhlíku (0,20 gramu) v absolutním ethanolu (15 mililitrů), protřepávána pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) po dobu v rozmezí 4 až 24 hodin, což závisí na použitém substrátu. Výsledná reakční směs byla potom zfiltrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl zpracován ve chromatografické koloně na silikagelu (v množství přibližně 10 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 8:2: 0,2, ovšem je možno použít i jiného rozpouštědlového systému, čímž byl získán požadovaný odpovídající 3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.
Tímto shora uvedeným způsobem byla připravena následující sloučenina.
(A) Postup přípravy (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu byl použit (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Požadovaná titulní sloučenina byla získána po chromatografickém zpracování získaného produktu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1 jako elučního činidla, přičemž produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky.
Výtěžek: 12%.
'HNMR(CDCI3) δ:
9,1 (br s, indol NH),
7,74 (dd, J=l,6a8,5 Hz, 1H),
7,02 (s, 1H),
4,22 (s, 2H),
3,41 -3,29 (m, 1H),
8,17 (d, J=l,4 Hz, 1H),
7,35-7,21 (m, 6H),
6,67 (s, 1H),
3,5 (br s, NH),
3,03 - 2,73 (m, 4H),
-24CZ 282652 B6
1,94-1,61 (m, 3H),
1,49- 1,38 (m, IH).
13C NMR (CDC13) δ:
169,9, 157,0, 139,2,
126,4, 125,5, 123,8,
111,7, 59,2, 46,0,
137,4, 129,2, 128,5,
121,2, 117,3, 114,3,
38,1, 31,5, 31,1,
127,7,
113,3,
24,9.
HRMS, vypočteno pro C23H23N3S : 374,1615, nalezeno: 374,1691.
Příklad 3
Obecný postup přípravy 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolů pomocí paládiem katalyzované cyklizace l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-(2-halogenfenyi)-N-trifluoracetylamino)propenů.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N(2-halogenfenyl)-N-trifluoracetylamino)propen (v množství 2,00 mmoly), tetrabutylamoniumchlorid (v množství 2,00 mmoly) a acetát paladnatý (v množství 0,089 gramu, což představuje 0,40 mmolu neboli 0,2 ekvivalentu) v roztoku triethylaminu (8 mililitrů) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (4 mililitry), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom odpařena za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové (25 mililitrů) a vodu (25 mililitrů). Získaná ethylacetátové vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (25 mililitrů). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 50 gramů), kde jako elučního činidla bylo použito 40% ethylacetátu v hexanech, přičemž je ovšem možno použít i jiného vhodného rozpouštědlového systému, čímž byl získán požadovaný 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.
Tímto shora uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
(A) Postup přípravy (R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indolu.
Při přípravě uvedené sloučeniny bylo použito (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrroIidin-2-yl)-3-(N(2-brom-4-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu. Získaný produkt byl chromatograficky zpracován v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátového gradientu v hexanech [1 : 3 až 2 : 5], čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pěny.
Výtěžek: 58 %.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
509 (MH+, 37), 508 (M+, 100), 462 (5), 372 (8), 304 (33),
FAB HRMS, vypočteno pro [C31H30N3O2S . H]+: 509,2139, nalezeno: 509,2106.
Analýza pro C31H30N3O2S . 1/2 C4H8O2 (ethylacetát):
vypočteno: 71,71 % C 6,20 % H 7,60 % N nalezeno: 71,55 %C 5,82 % H 7,64 %N.
(B) Postup přípravy (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2y lmethyl)-1 H-indolu.
Při přípravě uvedené sloučeniny bylo použito (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N(2-brom-4-(3-benzy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu. Získaný produkt byl chromatograficky zpracován v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito stejného rozpouštědlového systému jako je uvedeno výše, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pryskyřice.
Výtěžek: 74 %.
Rf = 0,41 (hexan-EtOAc v poměru 50 : 50).
HRMS, vypočteno pro C30H29N4O3: 493,2288, nalezeno: 493,2240.
(C) Postup přípravy (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indolu.
Při přípravě uvedené sloučeniny bylo použito (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N(2-brom-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu. Získaný produkt byl chromatograficky zpracován v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito stejného rozpouštědlového systému jako je uvedeno výše, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červenohnědé pryskyřice.
Výtěžek: 61 %.
Rf = 0,063 (hexan-EtOAc v poměru 50 : 50).
HRMS, vypočteno pro C31H31N4O3: 507,2396, nalezeno: 507,2387.
Příklad 4
Obecný postup přípravy l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-2-halogenfenyl)-N-trifluoracetylamino)propenů Mitsunobuho adiční reakcí 2-halogen-N-trifluoracetylanilinů s 1-(Nbenzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenem.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropen (R nebo S nebo racemát v množství 2,00 mmoly), dále 2-halogen-N-trifluoracetylanilin (v množství 2,5 mmolú, což představuje 1,25 ekvivalentu) a trifenylfosfin (v množství 0,655 gramu, což představuje 1,25 ekvivalentu) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 mililitrů), při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidán diethylazodikarboxylát (v množství 0,39 mililitru, což představuje 2,48 mmolú neboli 1,25 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaný roztok byl potom pomalu ohřát na teplotu 25 °C, což bylo provedeno během 2 hodin, načež potom byl tento roztok promícháván při teplotě 25 °C pod atmosférou dusíku po dobu dalších 12 hodin. Tento reakční roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován v chromatografícké koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 150 gramů), kde keluování bylo použito vhodného rozpouštědlového systému, čímž byl získán požadovaný l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2yl)-3-(N-(2-halogenfenyl)-N-trifluoracetylamino)propen.
Tímto shora uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny.
(A) Postup přípravy (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-(2-brom-4-(4-benzyl-l,3thiazol-2-yl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu.
-26CZ 282652 B6
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 4-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-brom1 -trifluoracetylaminobenzenu a (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenu. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem za použití libovolného 1-5% gradientu v methylenchloridu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 97 %.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
686 (MH2 +, 100), 685 (MH, 60), 684 (M+, 90), 640 (23), 578 (15), 441 (17), 371 (20).
FAB HRMS vypočteno pro [C33H29BrF3N3O3S . H]+ [s 79Br a 32S]: 684,1145, nalezeno: 684,1157.
(B) Postup přípravy (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-(2-brom-4-(3-benzyl-
1.2.4- oxadiazol-5-yl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2brom-1-trifluoracetylaminobenzenu a (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenu. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem za použití 5% vhodné látky v methylenchloridu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hustého žlutého oleje.
Výtěžek: 88 %.
Rf = 0,32 (CHClj).
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
669 (M+, 25).
(C) Postup přípravy (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-(N-(2-brom-4-(3-benzyl-
1.2.4- oxadiazol-5-ylmethyl)fenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5ylmethyl)-2-brom-l-trifluoracetylaminobenzenu a (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)3-hydroxypropenu. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem za použití 5% vhodné látky v methylenchloridu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hustého žlutého oleje.
Výtěžek: 90 %.
Rf = 0,75 (CHC13-CH3OH v poměru 20:1).
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
683 (M+, 18).
Příklad 5
Postup přípravy (R)-1 -(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenu.
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval ethylester kyseliny (R)-3(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propenové (v množství 3,03 gramu, což představuje 10,00 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 mililitrů) při teplotě -78 °C, přidán pod atmosférou dusíku po kapkách roztok diisobutylaluminiumhydridu (1,0 M roztok v hexanech, v množství 22,0 mililitrů, což představuje 22,0 mmolů neboli 2,2 ekvivalentu). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut. Takto získaný výsledný reakční roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti,
-27CZ 282652 B6 což probíhalo po dobu 2 hodin. Potom byl ktéto reakční směsi přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů) a tato vodná směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (tři podíly po 50 mililitrech). Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za. sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován v chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi diethyletheru a hexanů v poměru 1:1, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě čistého bezbarvého oleje.
Výtěžek: 1,41 gramu (5,40 mmolů, 54 %).
‘HNMR(CDClj) δ:
7,40 - 7,25 (m, 5H),
5,20 - 5,00 (m, 2H),
4,06 (br d, >13,7 Hz, 3H),
2,03 - 1,68 (m, 4H).
5,75 - 5,53 (m, 2H),
4,38 (brm, 1H),
3,45 (brt, >7,0 Hz, 1H), [a]25 = +34° (MeOH, c=l,0);
HRMS vypočteno pro C15H19NO3: 261,1365, nalezeno: 261,1356.
Příklad 6
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propenové.
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval N-karbobenzyloxypyrrolidin-2-karboxaldehyd (v množství 1,17 gramu, což představuje 5,00 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C přidán (karboethoxymethylen)trifenylfosforan (v množství 2,09 gramu, což představuje 6,00 mmolů, neboli 1,2 ekvivalentu) ve formě pevné látky, přičemž tento přídavek byl proveden po částech. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin, načež byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Vzniklá reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován v chromatografieké koloně na silikagelu (v množství přibližně 100 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito 20% diethyletheru v hexanech, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě čistého bezbarvého oleje.
Výtěžek: 1,11 gramu (3,65 mmolů, 73 %).
'HNMR(CDC13) δ: 7,34 - 7,25 (m, 5H), 5,88 - 5,74 (m, 1H), 4,60-4,43 (m, 1H), 3,55 -3,40 (m, 2H), 1,90- 1,75 (m, 3H),
6,89-6,76 (m, 1H),
5,18-5,05 (m, 2H),
4,17 (q, >7,1 Hz, 2H),
2,11 -2,00 (m, 1H),
1,28 (t, >7,1 Hz, 3H).
13C NMR (CDCb) δ:
(Poznámka: vzhledem k pomalé dusíkové inverzi byly při NMR spektroskopické analýze patrné dva konformery produktu)
166,3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6,
120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1,
31,6, 30,8, 23,6, 22,8, 22,6,
128,4, 127,9,
57,7, 46,8, 46,4,
15,3, 14,2.
-28CZ 282652 B6
Příklad 7
Obecný postup syntézy 2-halogen-N-trifluoracetylanilinů reakcí 2-halogenanilinů s anhydridem trifluoroctové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 2-halogenanilin (v množství 2,00 mmoly) a pyridin (v množství 0,18 mililitru, což představuje 2,22 mmolu neboli 1,1 ekvivalentu), přidán při teplotě 0 °C apod atmosférou dusíku anhydrid kyseliny trifluoroctové (v množství 0,31 mililitru, což představuje 2,19 mmolu neboli 1,1 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. V dalším postupu byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (15 mililitrů) a tato vodná směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (tři podíly po 15 mililitrech). Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku. V případě potřeby je možno tento zbytek zpracovat v chromatografické koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 50 gramů) aeluci provést ethylacetátovým gradientem v hexanech, čímž se získá odpovídající 2-halogen-N-trifluoracetylanilin.
Tímto shora uvedeným postupem byly připraveny následující sloučeniny.
(A) Postup přípravy 4-(4-benzyl-l,3-thiazol-l-yl)-2-brom-(l-trifluoracetylaminobenzenu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit 4-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-2bromanilin. Extrakční zbytek byl triturován ve směsi diethyletheru a hexanů v poměru 1 : 1 v množství 10 mililitrů, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 92 %.
Teplota tání: 102,0 - 104,0 °C.
13C NMR (CDC13) δ:
164,9, 158,0, 138,7, 134,1, 132,6, 130,1, 129,1,
128,6, 126,6, 121,8, 115,2, 114,4, 38,0.
Analýza pro CigHiiFsBr^OS: vypočteno: 48,99 % C 2,74 % H 6,35 % N nalezeno: 48,72 % C 2,58 % H 6,29 % N.
(B) Postup přípravy 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-brom-l-trifluoracetylaminobenzenu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2bromanilin. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně stejným způsobem jako je uvedeno shora, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 81 %.
Teplota tání: 152,0 - 153,0 °C.
‘HNMR (CDC13)5:
8,64 (br s, 1H),
8,38 (d, J=2 Hz, 1H),
7,40 - 7,26 (m, 5H),
8,53 (d, J=8 Hz, 1H),
8.13 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H),
4.14 (s, 2H).
LRMS (m/z relativní intenzita):
426 (M+, 85).
-29CZ 282652 B6 (C) Postup přípravy 4-(3-benzy 1-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-2-brom-l-trifluoracetylaminobenzenu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5ylmethyl)-2-bromanilin. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně stejným způsobem jako je uvedeno shora, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté prysky řicové látky.
Výtěžek: 90 %.
’HNMR (CDClj) δ:
8,59 (brs, 1H),
8,22 (d, J=8 Hz, 1H),
7,24 - 7,32 (m, 5H), 4,01 (s, 2H).
8,36 (br s, 1H),
7,42 (s, 1H),
4,10 (s, 2H),
LRMS (m/z, relativní intenzita):
440 (M+, 90).
Příklad 8
Postup přípravy 4-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-bromanilinu.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 4-amino-3-brombenzothioamidu (v množství 1,66 gramu, což představuje 7,18 mmolů) a l-chlor-3-fenylacetonu [viz. Tarhouni R. a kol., Tetrahedron Letters, 835 (1984)] (v množství 1,36 gramu, což představuje 8,07 mmolů neboli 1,1 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (18 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 2,5 hodiny. Takto získaná výsledná reakční směs byla odpařena za použití sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (20 mililitrů) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrů). Získaná ethylacetátová vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (dva podíly po 20 mililitrech). Získané organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku. Zbytková pevná látka byla potom zpracována chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 175 gramů), přičemž eluce byla provedena gradientem ethylacetátu v hexanech (v poměru 1 : 4 až 1 : 1), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 68 %.
Teplota tání: 110 - 115 °C.
| l3C NMR (CDC13) δ: | ||||
| 166.8, 157,1, 126.9, 126,4, | 145,6, 139,1, 125,4, 115,3, | 130,7, 113,2, | 129.1, 109.2, | 128,6, 38,0. |
| Analýza pro C | ^H^Br^S: | |||
| vypočteno: | 55,66 % C | 3,79 % H | 8,11 %N | |
| nalezeno: | 55,36 % C | 3,71 %H | 7,92 % N. |
-30CZ 282652 B6
Příklad 9
Postup přípravy 4-amino-3-brombenzothioamidu.
Podle tohoto příkladu byl do promíchávaného roztoku, který obsahoval 4-amino-3-brombenzonitril (v množství 6,92 gramu, což představuje 35,1 mmolu) a diethyldithiofosforečnan (v množství 17,7 mililitru, což představuje 105 mmolů neboli 3 ekvivalenty) při teplotě 0 °C vháněn plynný chlorovodík mírným způsobem po dobu 30 minut. Získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařováním za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl suspendován v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (25 mililitrů) a takto získaná vodná směs byla potom extrahována ethylacetátem (tři podíly po 25 mililitrech). Získané organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografíckým postupem za použití silikagelu (v množství přibližně 300 gramů), přičemž eluce byla provedena gradientem acetonu v methylenchloridu (v poměru 1 : 50 až 1 : 20), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě amorfní žluté pevné látky.
Výtěžek: 1,02 gramu (25 %).
'HNMR (CDC13)ó:
9,41 (br s, NH),
8,11 (d, J=2,l Hz, 1H),
6,72 (d, J=8,7 Hz, 1H),
9,13 (br s, NH),
7,78 (dd, J=2,l a 8,6 Hz, 1H),
6,03 (s, 2NH).
Chromatografie v tenké vrstvě TLC: RBf = 0,15 [1 % diethyletheru v methylenchloridu].
Příklad 10
Obecný postup přípravy 2-halogen-4-(l,2,4-oxadiazol-5-yl)anilinů nebo 2-halogen-4-( 1,2,4oxadiazol-5-ylmethyl)anilinů kondenzační reakcí odpovídajících alkylesterů 4-amino-3-halogenbenzoové kyseliny nebo alkylesterů 2-(4-amino-3-halogenfenyl)octové kyseliny s fenylacetamidoximem.
Podle tohoto postupu byl hydrid sodný (v množství 87 miligramů 60% disperze v oleji, což představuje 2 mmoly) přidán do promíchávaného roztoku fenylacetamidoximu (v množství 0,33 gramu, což představuje 2,2 mmolu neboli 1,1 ekvivalentu) [viz. C.L. Bell a kol., J. Org. Chem., 2873 (1964)] v bezvodém tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů), přičemž takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Potom byl přidán roztok alkylesterů 4-amino-3-halogenbenzoové kyseliny nebo alkylesterů 2-(4-amino-3-halogenfenyl)octové kyseliny (v množství 1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu THF (v množství 5 mililitrů), načež byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, načež byla přidána voda (10 mililitrů). Tato výsledná vodná reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem (tři podíly po 25 mililitrech). Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl potom zpracován chromatografíckým způsobem na silikagelu (v množství 20 gramů), přičemž eluce byla provedena chloroformem, čímž byl získán odpovídající 2-halogen-4-(l,2,4-oxadiazol-5-yl)anilin.
Tímto shora uvedeným postupem byly připraveny následující sloučeniny.
-31 CZ 282652 B6 (A) Postup přípravy 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-bromanilinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit methylester kyseliny 4-amino-3brombenzoové. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě červenohnědé pevné látky.
Výtěžek: 33 %.
Teplota tání: 144 - 145 °C.
*H NMR (CDClj) δ:
8,18 (d, J=2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H),
7,39 - 7,25 (m, 5H), 6,77 (d, J=8 Hz, IH),
4,09 (s, 2H).
LRMS (m/z, relativní intenzita):
330 (M+, 90).
(B) Postup přípravy 4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-2-bromanilinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit ethylester kyseliny 2-(4-amino-3bromfenyl)octové. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě žluté pryskyřicovité látky.
Výtěžek: 41 %.
'HNMR (CDClj) δ:
7,34 - 7,24 (m, 6H), 7,00 (dd, J=8 a 2 Hz, IH),
6,69 (d, J=8 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H),
4,01 (s, 2H).
LRMS (m/z, relativní intenzita):
334 (M+, 15).
Příklad 11
Obecný postup bromace anilinů za účelem přípravy 2-bromanilinů.
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi obsahující anilin (v množství 2,00 mmoly) a hydrogenuhličitan sodný (v množství 0,21 gramu, což představuje 2,50 mmolu neboli 1,25 ekvivalentu) v methanolu (10 mililitrů) přidán při teplotě 0 °C brom (0,113 mililitru, což představuje 2,19 mmolu neboli 1,1 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom odpařena za použití sníženého tlaku a zbytek byl přemístěn do nasyceného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného (10 mililitrů). Tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (tři podíly po 15 mililitrech). Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 50 gramů), přičemž eluování bylo provedeno vhodným rozpouštědlovým systémem, čímž byl získán odpovídající 2-bromanilin.
Tímto shora uvedeným postupem byly připraveny následující sloučeniny.
-32CZ 282652 B6 (A) Postup přípravy 4-amino-3-brombenzonitrilu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit 4-aminobenzonitril. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem, přičemž k eluování bylo použito gradientu ethylacetátu v hexanech (v poměru 1 : 5 do 1 : 3), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 71 %.
'HNMR (CDC13) δ:
7,65 (d, J=2,1 Hz, IH), 7,34 (dd, J=2,1 a 8,1 Hz, IH),
6,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,6 (br s, 2NH).
Chromatografie v tenké vrstvě TLC: Rf = 0,25 [ethylacetát/hexany v poměru 1 : 3], (B) Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-amino-3-brombenzoové.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl použit methylester kyseliny 4-aminobenzoové. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem, přičemž k eluování bylo použito ethylacetátu v hexanech (v poměru 1 : 4), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek: 36 %.
'HNMR (CDCI3) δ:
8,09 (d, J=2 Hz, IH), 7,75 (dd, J=9 a 2 Hz, IH),
6,71 (d, J=9 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H),
3,84 (s, 3H).
HRMS (m/z, relativní intenzita):
230 (M+, 100).
(C) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-(4-amino-3-bromfenyl)octové.
Při prováděni postupu podle tohoto provedení byl použit ethylester kyseliny 2-(4-aminofenyl)octové. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem, přičemž k eluování bylo použito ethylacetátu v hexanech (v poměru 1 : 4), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle hnědého oleje.
Výtěžek: 25 %.
'HNMR(CDCI3) δ:
7,33 (d, J=2 Hz, IH), 7,02 (dd, J=8 a 2 Hz, IH),
6,76 (dd, J=8 Hz, 1H), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H),
1,23 (t, J=7 Hz, 3H).
LRMS (m/z, relativní intenzita):
258 (M+, 100).
Farmakologické testy
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin jsou vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotoninovými (5HTi) agonisty, přičemž je možno jich použít pro léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti (zneužívání léků), histaminové cefalalgie,
-33 CZ 282652 B6 migrény, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisejícími svaskulámími poruchami, dále bolestí a jiných dalších poruch souvisejících s deficitní serotonergní neurotransmisí. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít jako centrálně působících antihypertenziv a vazodilatátorů. Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno vyhodnotit jako látky účinné proti migréně pomocí testu, při kterém se určuje do jaké míry jsou tyto sloučeniny schopné simulovat sumatriptan při kontrahování pásku isolované vény safena od psa [viz. P.P.A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek je možno blokovat methiothepinem, což je známý serotoninový antagonist. Uvedený sumatriptan představuje známou látku, která je účinná při léčení migrény a která vyvolává selektivní zvýšení vaskulámí rezistence v karotidě u anestezovaného psa. Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno [viz. W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že toto je podstata účinnosti této látky.
Serotoninovou 5-HT] agonistickou účinnost je možno zjišťovat pomoci in vitro testu na receptorové vazby, jak je to uváděno pro 5-HTiA receptor jestliže se použije kortexu krys jako receptorového zdroje a [3H]-8-OH-DPAT jako radioaktivně značeného ligandu [viz. D. Hoyer a kol. Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)] a jak je to uváděno pro 5-HTm receptor jestliže se použije bovinního caudátu jako receptorového zdroje a [3H]-serotoninu jako radioaktivně značeného ligandu [viz. R.E. Heuring a S.J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)]. 5HTi agonistická účinnost je definována danými činidly afinitami (hodnotami IC50) o hodnotách 250 nM nebo nižšími při provádění libovolného z uvedených testů.
Výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
| Příklad | 5-HT1A(nm) | 5-HT!D (nm) |
| IA | 2,6 | 3,6 |
| 2A | 15,0 | 4,5 |
| IB | 4,5 | 9,7 |
| IC | 17,0 | 24,0 |
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Indolové deriváty obecného vzorce I: (I) ve kterém znamená:A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR6,W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíku,R?, R3, R4 a R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR7, -NR7R8, - (CH2)sOR7, -SR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7CO2R8, -CONR7Ra nebo -CO2R7, jedna z dvojic R2 a R3, R3 a Rt nebo R4 a R5 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,Ré představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -OR9,R7, R8aR9 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)mRi0, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,R7 a Rg mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,R10 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,-35CZ 282652 B6Rn představuje atom vodíku, skupinu -OR12 nebo skupinu -NCHORi2,Ri2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, všechny optické izomery sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
- 2. Indolový derivát podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I:
- 3. Indolový derivát podle nároku 2, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer.
- 4. Indolový derivát podle nároku 1, přičemž v této sloučenině znamená:A přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, n je 1,Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2CH2OCH3,Z je atom dusíku,Y je atom uhlíku,W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík, aRn znamená atom vodíku nebo skupinu -OCH3.
- 5. Indolový derivát podle nároku 4, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I:-36CZ 282652 B6
- 6. Indolový derivát podle nároku 5, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer.
- 7. Indolový derivát podle nároku 1, přičemž tato sloučenina je vybrána ze souboru zahrnujícího:(R)-5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, a (R)-5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.
- 8. Farmaceutický prostředek pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje indolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 9. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje indolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení uvedené poruchy, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 10. Indolový derivát podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení nemoci vybrané ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami.
- 11. Indolový derivát podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.
- 12. Sloučenina obecného vzorce II:-37CZ 282652 B6 ve kterém znamená:A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíku,R2, R3, R4 aR5 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR7, -NR7R8, -(CH2)sOR7, -SR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7CO2R8, -CONR7R8 nebo -CO2R7, jedna z dvojic R2 a R3, R3 a R4 nebo R4 a R5 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,R7 a R8 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu - (CH2)mR10, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,R7 a R8 mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,Rto představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3,Rn představuje atom vodíku, skupinu -ORi2 nebo skupinu -NHCOR)2,Ri2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,R13 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxy?ipiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.-38CZ 282652 B6 (II)
- 13. Sloučenina podle nároku 12, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce II:jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 14. Sloučenina podle nároku 13, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 15. Sloučenina podle nároku 12, přičemž touto sloučeninou je sloučenina, ve které:A představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH2-,Q je 1,Z znamená atom dusíku,Y je atom uhlíku,WaX každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík,Ru je atom vodíku nebo skupina -OCH3, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 16. Sloučenina podle nároku 15, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce II:jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 17. Sloučenina podle nároku 16, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer, jako πτ: postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.-39CZ 282652 B6 (III)
- 18. Sloučenina obecného vzorce III:ve kterém znamená:A přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0, 1 nebo 2,W, X, Y a Z každý nezávisle představuje atom kyslíku, síry, dusíku nebo uhlíku, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden z těchto členů W, X, Y nebo Z představuje atom dusíkuR2, R3, R4 a R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR7, -NR7R8, - (CH2)SOR7, -SR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR.CO.Rg, -CONR7R8 nebo -CO2R7, jedna z dvojic R2 a R3, R3 a R, nebo R4 a R5 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh obsahující jeden heteroatom ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,R7 a Rg každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu - (CH2)mRio, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,R7 a R8 mohou společně tvořit alkylový kruh obsahující 4 až 7 atomů uhlíku,R10 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená 1, 2 nebo 3, s znamená 0, 1, 2 nebo 3,Rn představuje atom vodíku, skupinu -ORi2 nebo skupinu -NHCORi2,R)2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,-40CZ 282652 B6Ru představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu,Ri4 znamená atom halogenu,Ri5 představuje skupinu -COCF3, -SO2CH3, -SO2Ph nebo -CO2C(CH3)3, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části výše uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedená substituovaná fenylová skupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 19. Sloučenina podle nároku 18, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce III: jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 20. Sloučenina podle nároku 19, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 21. Sloučenina podle nároku 18, přičemž touto sloučeninou je sloučenina, ve které:A představuje přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, n je 1,Z znamená atom dusíku,Y je atom uhlíku,W a X každý nezávisle představují kyslík, síru, dusík nebo uhlík, aRu je atom vodíku nebo skupina -OCH3, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 22. Sloučenina podle nároku 21, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce III:-41 CZ 282652 B6 (III) jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 23. Sloučenina podle nároku 22, přičemž touto sloučeninou je cis-epimer, jako meziprodukt postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84664092A | 1992-03-05 | 1992-03-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ212594A3 CZ212594A3 (en) | 1995-06-14 |
| CZ282652B6 true CZ282652B6 (cs) | 1997-08-13 |
Family
ID=25298499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942125A CZ282652B6 (cs) | 1992-03-05 | 1993-03-03 | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5594014A (cs) |
| EP (1) | EP0629199B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07121943B2 (cs) |
| KR (1) | KR0179073B1 (cs) |
| CN (4) | CN1032309C (cs) |
| AT (1) | ATE218566T1 (cs) |
| AU (1) | AU666716B2 (cs) |
| BR (1) | BR9306012A (cs) |
| CA (1) | CA2117643C (cs) |
| CZ (1) | CZ282652B6 (cs) |
| DE (1) | DE69331988T2 (cs) |
| DK (1) | DK0629199T3 (cs) |
| EG (1) | EG20416A (cs) |
| ES (1) | ES2176199T3 (cs) |
| FI (1) | FI930968A7 (cs) |
| HU (1) | HU219489B (cs) |
| IL (1) | IL104941A (cs) |
| MX (1) | MX9301197A (cs) |
| MY (1) | MY109298A (cs) |
| NO (1) | NO302617B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ249755A (cs) |
| PL (1) | PL172388B1 (cs) |
| PT (1) | PT629199E (cs) |
| RU (1) | RU2124012C1 (cs) |
| SK (1) | SK281938B6 (cs) |
| TW (1) | TW288010B (cs) |
| UA (1) | UA39866C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993018032A1 (cs) |
| YU (1) | YU14893A (cs) |
| ZA (1) | ZA931539B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| CZ281763B6 (cs) | 1992-04-07 | 1997-01-15 | Pfizer Inc. | Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy |
| WO1995006636A1 (en) * | 1993-08-31 | 1995-03-09 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9420503D0 (en) * | 1994-10-11 | 1994-11-23 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| US6288091B1 (en) | 1995-12-29 | 2001-09-11 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use |
| PT871619E (pt) | 1995-12-29 | 2003-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de fenil-tiazol com propriedades anti-virus do herpesc |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| EA200300379A1 (ru) | 2000-11-27 | 2003-08-28 | Пфайзер Продактс Инк. | Селективные агонисты рецептора ep4 в лечении остеопороза |
| IL158448A0 (en) * | 2001-04-20 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Heterocyclylalkoxy- alkylthio-and-alkylaminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| ITRM20020255A1 (it) * | 2002-05-09 | 2003-11-10 | Polifarma Spa | Tautomero enolico dell'acido 3-indolilpiruvico, suoi sali e usi terapeutici. |
| ES2199086B1 (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| EP4100403A4 (en) * | 2020-02-04 | 2024-01-03 | Mindset Pharma Inc. | 3-PYRROLIDINE-INDOLE DERIVATIVES AS SEROTONERGIC PSYCHEDELIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES |
| PL243119B1 (pl) * | 2020-04-16 | 2023-06-26 | Univ Jagiellonski | Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe nadające się do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz zaburzeń psychiatrycznych |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
| CA2282890C (en) * | 1990-06-07 | 2001-07-31 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
| KR0179053B1 (ko) * | 1990-10-15 | 1999-03-20 | 알렌 제이.스피겔 | 인돌 유도체 |
| US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| TW263508B (cs) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer |
-
1993
- 1993-02-09 TW TW082100871A patent/TW288010B/zh active
- 1993-03-03 EP EP93906214A patent/EP0629199B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-03 SK SK1052-94A patent/SK281938B6/sk unknown
- 1993-03-03 PT PT93906214T patent/PT629199E/pt unknown
- 1993-03-03 AU AU37330/93A patent/AU666716B2/en not_active Ceased
- 1993-03-03 DK DK93906214T patent/DK0629199T3/da active
- 1993-03-03 DE DE69331988T patent/DE69331988T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 KR KR1019940703076A patent/KR0179073B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 JP JP5515745A patent/JPH07121943B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 UA UA94095775A patent/UA39866C2/uk unknown
- 1993-03-03 BR BR9306012A patent/BR9306012A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-03 CA CA002117643A patent/CA2117643C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 RU RU94040914/04A patent/RU2124012C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-03 EG EG12893A patent/EG20416A/xx active
- 1993-03-03 ES ES93906214T patent/ES2176199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-03 CZ CZ942125A patent/CZ282652B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-03 US US08/284,662 patent/US5594014A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 MX MX9301197A patent/MX9301197A/es unknown
- 1993-03-03 AT AT93906214T patent/ATE218566T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-03 PL PL93305051A patent/PL172388B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-03 WO PCT/US1993/001667 patent/WO1993018032A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-04 MY MYPI93000388A patent/MY109298A/en unknown
- 1993-03-04 CN CN93104036A patent/CN1032309C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 IL IL104941A patent/IL104941A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 HU HU9300593A patent/HU219489B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 ZA ZA931539A patent/ZA931539B/xx unknown
- 1993-03-04 YU YU14893A patent/YU14893A/sh unknown
- 1993-03-04 FI FI930968A patent/FI930968A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-05-03 NZ NZ249755A patent/NZ249755A/en unknown
-
1994
- 1994-09-02 NO NO943261A patent/NO302617B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-17 CN CN95118795A patent/CN1044909C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-17 CN CN95118796A patent/CN1044910C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-17 CN CN95118794A patent/CN1082815C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-31 US US08/777,835 patent/US5717102A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282652B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| AU670579B2 (en) | Indole derivatives as 5-HT1 agonists | |
| AU671836B2 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
| US20020049187A1 (en) | Non-peptidyl vasopressin V1a antagonists | |
| CZ280560B6 (cs) | 5-(Hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1H,3H)-indolonové deriváty a odvozené deriváty jako neuroprotek tivní látky | |
| JPH11506472A (ja) | ５―ｈｔ１ａおよび／または５―ｈｔ１ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニストとしてのベンジル（イデン）―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法 | |
| CZ282653B6 (cs) | Acylaminoindolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy | |
| CA2195924C (en) | 3-aza and 3-oxa-piperidone tachykinin antagonists | |
| JPH0841046A (ja) | 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| EP0636131A1 (en) | Heteroaromatic 5-hydroxytryptamine receptor agonists | |
| US6380233B1 (en) | Indole derivatives as 5-HT1 agonists | |
| CS268187B2 (en) | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production | |
| IL118910A (en) | Intermediates for the synthesis of indole derivatives | |
| JPH04210970A (ja) | ベンズアミド誘導体及びその中間体 | |
| IL121326A (en) | N-substituted pyrolidin-2-yl methyl indole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060303 |