CZ280560B6 - 5-(Hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1H,3H)-indolonové deriváty a odvozené deriváty jako neuroprotek tivní látky - Google Patents
5-(Hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1H,3H)-indolonové deriváty a odvozené deriváty jako neuroprotek tivní látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280560B6 CZ280560B6 CS911354A CS135491A CZ280560B6 CZ 280560 B6 CZ280560 B6 CZ 280560B6 CS 911354 A CS911354 A CS 911354A CS 135491 A CS135491 A CS 135491A CZ 280560 B6 CZ280560 B6 CZ 280560B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- piperidinopropyl
- racemic
- optically active
- indole derivative
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 (1-Hydroxy-2-piperidinopropyl) -2 (1H, 3H) -indolone derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 62
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XIPAOPZLHRIRRS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-5-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)C(Br)C)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XIPAOPZLHRIRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQWSLDAPYXRVNA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1CC(N2)CCC2C1 OQWSLDAPYXRVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BESQJFHKNJTFCI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 BESQJFHKNJTFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOIQAXZQXWZSE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(C#N)C=C2C=C1 XCOIQAXZQXWZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSGHVTVTQJQHO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-5-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)CC)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LDSGHVTVTQJQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLSOVOQQJSQXAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1CC(N2C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)CCC2C1 YLSOVOQQJSQXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOYNMBXSIVXMMB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl DOYNMBXSIVXMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECBJEBOKYUBCI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 3-phenylsulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N1C(C2)CCC1CC2SC1=CC=CC=C1 LECBJEBOKYUBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTRBGDYQFRDXFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2SC1=CC=C(Cl)C=C1 KTRBGDYQFRDXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSSJZKTVBGLHTH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1(O)CC1=CC=CC=C1 RSSJZKTVBGLHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZUZZWOTMMUTR-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1(O)C1=CC=CC=C1 ROZUZZWOTMMUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNACQREEIWUAE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylsulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1SC1=CC=CC=C1 ZRNACQREEIWUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFDFYOJQUOHCR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CCNCC1 MEFDFYOJQUOHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBUHNOOPFEPCD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-piperazin-1-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound OC1(CC=C(C=C1)C)N1CCNCC1 VXBUHNOOPFEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIRANXSRSKGFK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2C(=O)C(Cl)C BLIRANXSRSKGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJASCNDRPNTJK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-3-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=C2NC(=O)C(C)C2=C1 SWJASCNDRPNTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFWRGQTZLLUHO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-7-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC(C(=O)C(Cl)C)=CC2=C1NC(=O)C2 LSFWRGQTZLLUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKOQIIDCKDCMU-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 FLKOQIIDCKDCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRKGVHCDZGXQD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-1-hydroxyethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 NVRKGVHCDZGXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXWKNDRVZIRKY-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)acetyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 GMXWKNDRVZIRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAVSPQROINWDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-(2-chloropropanoyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)C(Cl)C)=CC2=C1NC(=O)O2 SAAVSPQROINWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOWFDRPKXUCRF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1-oxoethyl)-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 KOOWFDRPKXUCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHBBAMXYZRFBH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloropropanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)C(Cl)C)=CC=C21 BMHBBAMXYZRFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKESDHILSLVGCD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-phenylsulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2SC1=CC=CC=C1 LKESDHILSLVGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
5(1-Hydroxy-2-piperidinpropyl)-2(1H,3H)-indolo- nové deriváty a analogy těchto sloučenin, představující racemické nebo optické aktivní sloučeniny obecného vzorce I, II, nebo III, kde A má v patentových nárocích uvedený význam , n je 0 nebo 1, m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6, R, R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina, R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.odděleně znamenají vodík nebo společně znamenají ethylenovou skupinu, X je vodík, alkoxyskupina nebo alkoxykarbonylová skupina, Y je CH.sub.2 .n.nebo kyslík a Z a Z.sup.1 .n.je každý nezávisle vodík, alkyl, alkoxyskupina, fluor, chlor nebo brom. Dále jsou nárokovány některé meziprodukty použitelné při přípravě uvedených sloučenin.ŕ
Description
Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidino-propyl)-2-(lH, 3H)-indolový derivát, 5-(l-oxo-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indol jako meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek s jeho obsahem.
Oblast techniky
Vynález se týká nových racemických nebo opticky aktivních 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(lH, 3H)-indolových derivátu dále uvedených obecných vzorců, které projevují neuroprotektivní účinky, to znamená antiischemické účinky a schopnost blokovat excitační receptory aminokyselin. Do rozsahu vynálezu také náleží určité 5-(l-oxo-2-piperidinopropyl)-2-(lH, 3H)-indolové sloučeniny jako meziprodukty postupu přípravy shora uvedených sloučenin, farmaceutické prostředky obsahující shora uvedené racemické nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolové deriváty a použití těchto sloučenin pro přípravu léčiv k léčení infarktu neboli mrtvice, traumatických poškození mozku nebo degenerativních onemocnění centrálního nervového systému (neboli CNS), jako je například Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, Huntingtonova nemoc a Parkinsonova nemoc.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je znám ifenprodil, což je racemická sloučenina, která má následující stereochemický vzorec A:
(A) přičemž tato sloučenina představuje běžně se na trhu vyskytující hypotenzivní činidlo, a účinky této sloučeniny má také celá řada blízkých analogů, viz například patent Spojených států amerických č. 3 509 164 (autor Carron a kol.) a dále publikace Carron a kol., Drug Res., v. 21, str. 1992 až 1999 (1971). U tohoto ifenprodilu bylo také zjištěno, že projevuje antiischemický účinek a účinek projevující se v blokování excitačních receptorů aminokyselin, viz. například publikace Gotti a kol. J.Pharm. Exp. Therap., v. 247, str. 1211 až 1221 (1988); a dále Carter a kol., shora uvedená publikace, str. 1222 až 1232. Také je možno v tomto směru poukázat na publikovanou evropskou patentovou přihlášku č. 322361 a na francouzský patent č. 2546166.
Také jsou z dosavadního stavu techniky známy určité strukturně příbuzné 1-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxy-piperidino)-1-propanoly, které jsou používány jako analgetické prostředky, viz například patent Spojených států amerických č. 3 294 804, a také jsou známy z dosavadního stavu technicky určité l-[4-(amino- a hydroxyalkyl)fenyl]-2-(4-hydoxy-4-tolylpiperazin)-1-alkanoly a alkanony,
-1CZ 280560 B6 které projevují analgetický účinek, antihypertenzní účinek, psychotropní účinek a účinek proti zánětlivým onemocněním, přičemž v tomto směru je možno uvést například Japanesse Kokai 53-02.474 (CA 89 : 43498y; Derwent Abs. 14858A) a 53-59,675 (CA 89 : 14638w; Derwent Abs. 48671A).
Z poslední doby jsou známy například z publikované evropské patentové přihlášky č. 351, 282 sloučeniny, které se dají shrnout pod následující obecný vzorec B:
ve kterém znamená:
Ra a R^ každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Rc benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fenoxymethylovou skupinu, a
Za je CH2, C(CH3)2 nebo CH2CH2.
O těchto sloučeninách se uvádí, že projevují účinnost neuroprotektivního typu.
Nomenklatura použitá v popisu uvedeného vynálezu odpovídá obvyklé nomenklatuře podle Rigaudyho a kol. viz IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York, přičemž 1(1H, 3H)-indolony se podle této nomenklatury také označují jako oxindoly.
Podstata vynálezu
Cílem uvedeného vynálezu je nalezení takových sloučenin, které by projevovaly neuroprotektivní účinek v dostatečné míře, přičemž by tyto sloučeniny měly současně menší nebo nevýznamný hypotenzivní účinek.
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří racemické nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolové deri-
(III) ve kterých:
A znamená jednu ze skupin
n je 0 nebo 1, m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6,
R, R1 a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 a R4 každý zvlášť nezávisle představují atom vodíku, nebo R3 a R4 společně představují ethylenovou skupinu, X představuje atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku,
Y představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku, a
Za Z1 každý nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
-3CZ 280560 B6
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je uvedeným racemickým nebo opticky aktivním 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolovým derivátem sloučenina obecného vzorce I, ve kterém:
m znamená 0 nebo 1, η 9
Z a Z představují každý atom vodíku, a R znamena atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Z této skupiny je dále podle uvedeného vynálezu výhodný racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém znamená
R2 methylovou skupinu, přičemž tato sloučenina má obecný stereochemický vzorec:
Z této skupiny výhodných sloučenin je dále podle uvedeného vynálezu výhodný racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:
R3 a R4 každý zvláště nezávisle představují atom vodíku.
Z této skupiny výhodných sloučenin je dále podle uvedeného vynálezu výhodný opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(lH, 3H)indolový derivát shora uvedeného stereochemického vzorce, ve kterém m znamená 0.
Dále je podle uvedeného vynálezu výhodný racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát o shora uvedeném stereochemickém vzorci, ve kterém: R3 a R4 společně představují ethylenovou skupinu.
Podle uvedeného vynálezu je dále výhodný racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém: Z znamená atom vodíku,
Z1 znamená atom vodíku nebo atom chloru, a
R2 znamená methylovou skupinu.
Z této skupiny výhodných sloučenin je zejména výhodný racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát obecného vzorce II, který má relativní stereochemický vzorec:
-4CZ 280560 B6
ve kterém:
R a R1 je každý atom vodíku, a Y je skupina CH2.
Dále je podle uvedeného vynálezu výhodný opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)lový derivát shora uvedeného obecného vzorce III, symboly A, n, m, R, R1, R2, R3, R4 , X, Y, Z a Z jako bylo uvedeno shora.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží 5-( dinopropyl)-2-(1H,3H)-indol obecného vzorce IV:
racemický nebo -(1H,3H)-indove kterém mají stejný význam
-oxo-2-piperi-
(IV) nebo obecného vzorce V:
(V)
-5CZ 280560 B6 (VI)
ve kterých A znamená jednu ze skupin:
n je 0 nebo 1, m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6, v
R, R a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 a R4 každý zvlášť nezávisle představují atom vodíku.
nebo R3 a R4 společně představují ethylenovou skupinu,
X představuje atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku,
Y představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku, a
Za Z1 každý nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atomu chloru nebo atom bromu, jako meziprodukt postupu přípravy racemického nebo opticky aktivního 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I, II nebo III.
Ve výhodném provedení podle vynálezu představuje substituent R atom vodíku nebo methylovou skupinu, nejvýhodněji je tímto 2 substituentem R methylová skupina, přičemž relativní stereochemické uspořádání na 1-hydroxypropylové straně řetězce je možno znázornit následujícím způsobem:
OH i
CH3
-6CZ 280560 B6 a tyto sloučeniny je možno specifikovat jako sloučeniny s uspořádáním (1S*, 2S*) nebo (IR*, 2R*).
Stručně je možno shrnout, že ve výhodném provedení podle uvedeného jsou substituentem A následující skupiny:
(tvořící 2(lH,3H)-indolon nebo oxindol) (tvořící 3,4-dihydro-2(lH)-chinolon);
(tvořící indol);
(tvořící 2(3H)-benzoxazolon
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží farmaceutické prostředky pro léčení infarktu, traumatických poškození mozku a CNS degenerativních onemocnění, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují racemické nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperi-dinopropyl)-2-(1H,3H)-indolové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, II nebo III společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží použití racemických nebo opticky aktivních 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl-2-(1H,3H)-indolových derivátu shora uvedeného obecného vzorce I, II nebo III pro přípravu léčiva k léčení infarktu, traumatických onemocnění mozku nebo CNS degenerativních onemocnění.
Shora uvedeným termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se míní následující soli, které ovšem nijak neomezují rozsah možných použitelných solí a které jsou uvedeny pouze jako příkladné : sůl s kyselinou chlorovodíkovou, sůl s kyselinou bromovodíkovou, sůl s kyselinou jodovodíkovou, sůl s kyselinou dusičnou, sůl s kyselinou hydrogensírovou, sůl s kyselinou dihydrogenfosforečnou, sůl s kyselinou methansulfonovou, sůl s kyselinou maleinovou a sůl s kyselinou jantarovou. Tyto soli se obvykle připraví reakcí volné bazické formy sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III se vhodnou kyselinou, v obvyklém provedení se použije jednoho ekvivalentu (míněno jako molární ekvivalent) a reakce se provede ve vhodném rozpouštědle. Takto vzniklé soli, které se obvykle přímo nevysráží z roztoku, se v obvyklém provedení získají zkoncentrováním roztoku a/nebo přídavkem ne-rozpouštědla.
-7CZ 280560 B6
V souvislosti se shora uvedenými sloučeninami je třeba poznamenat, že tyto sloučeniny obecných vzorců I až VI, které ve středové části molekuly představují 1-alkanoly, mají asymetrický C-l atom uhlíku, zatímco u sloučenin shora uvedených vzorců, ve kterých je substituent R jiný než vodík, se vyskytuje druhé asymetrické centrum na C-2 uhlíku uvedeného alkanolu. Podobně je možno uvést, že sloučeniny shora uvedených obecných vzorců IV až VI, které představují 1-alkanony, u kterých substituent R má jiný význam než atom vodíku, mají C-2 asymetrický atom. Pro odborníky pracující v daném oboru organické chemie je vzhledem se shora uvedenému zřejmé, že tyto sloučeniny je možno rozštěpit na optické isomery, které stáčejí rovinu polarizovaného světla ve stejné míře, ale v opačném smyslu. Například je možno uvést, že všechny uvedené sloučeniny je možno popřípadě rozštěpit pomocí frakční krystalizace jejich diastereomerních adičních solí v přítomnosti opticky aktivních kyselin, jak bude podrobně uvedeno v příkladech provedení. Uvedené alkoholy je možno také popřípadě rozštěpit chromatografickou metodou nebo frakční krystalizaci esterů nebo uretanů, získaných reakcí s aktivními formami opticky aktivních kyselin nebo s opticky aktivními isokyanatany, jak bude také uvedeno v následujících příkladech.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které mají shora uvedené obecné vzorce I, II a III se připraví jednoduchým způsobem.
Ketony představující prekurzory sloučenin podle vynálezu se obecně připraví nukleofilní výměnou vhodného substituovaného 2-halogen-, 2-alkansulfonyloxy- nebo 2-arylsulfonyloxy-l-alkanonu za pomoci vhodného substituovaného piperidinového derivátu, jako
| je například reakce: | |||
| O | ,---71 | ||
| 11 .X | OH | ||
| A | r v r - r-(CH^- | Jf | |
| | | R2 | ||
| z | |||
| H |
(IV) kde substituentem X je obvykle chlor, brom, mesyloxyskupina nebo tosyloxyskupina.
Tato shora uvedená reakce se provádí za podmínek, při kterých se všeobecně provádí typická nukleofilní výměna. Jestliže jsou shora uvedené reakčni látky k dispozici ve formě molárních ekvivalentů, potom je možno použít k tomuto postupu shora uvedené látky ve v podstatě molárním ekvivalentním množství. Ovšem jestliže je jedna z těchto sloučenin snadněji dostupná, potom je obvykle výhodné použít tuto sloučeninu v přebytku, přičemž účelem tohoto opatření je urychlit reakčni průběh této bimolekulární reakce a dokončit tuto reakci v kratším časovém intervalu. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti přinejmenším jednoho molárního ekvivalentu bazické látky, to znamená výhodně samotného piperidinového derivátu jestliže je snadno získatelný, ovšem
-8CZ 280560 B6 obvyklejší je použití terciárního aminu, který je přinejmenším srovnatelný pokud se týče bazické síly s uvedeným nukleofilním piperidinem. Obvykle se tato reakce provádí v inertním reakčnim rozpouštědle, jako je například ethanol. V případě potřeby je možno tuto reakci katalyzovat, což je možno provést za přídavku až jednoho molárního ekvivalentu jodidové soli (jako je například jodid sodný Nal nebo jodid draselný KI), nebo je možno použít i většího množství. V případě provádění shora uvedené reakce není teplota důležitá, ovšem obvykle se tato reakce provádí při poněkud zvýšené teplotě za účelem urychlení průběhu této reakce a dokončení přípravy konečného produktu v kratším časovém intervalu, ovšem na druhé straně nesmí být tato teplota příliš vysoká, aby nezpůsobovala nežádoucí rozklad použitých a připravovaných sloučenin. V obvyklém provedení je vhodná teplota v rozmezí od 50 do 120 °C. Výhodné se tato shora uvedená reakce provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Ve shora uvedeném textu byl použit termín inertní reakční rozpouštědlo, přičemž tímto termínem se míní libovolné rozpouštědlo, které nepůsobí na výchozí látky, reakční činidla, meziprodukty ani na produkty reakce takovým způsobem, že by tato vzájemná reakce nebo působeni mělo nepříznivý vliv na výtěžek požadovaného produktu.
Takto získaný výsledný ketonový meziprodukt se obvyklým způsobem převede na odpovídající alkohol, což se provede běžnou redukcí za pomocí borohydridu sodného NaBH4, který je použit obvykle v přebytku, přičemž tato reakce se provede v protickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, a obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 15 do asi 45 °C.
Výchozí látky a reakční činidla nutná k provedení syntetické přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou snadno dostupná, ať již to je ve smyslu získání těchto látek na trhu nebo přípravy pomocí obvyklých metod známých z dosavadního stavu techniky, přičemž tyto metody budou pro ilustraci uvedeny v příkladové části.
Sloučeniny obecných vzorců I, II a III projevují selektivní neuroprotektivní účinnost, to znamená že mají antiischemickou aktivitu a schopnost blokovat excitační receptory aminokyselin, přičemž současně mají sníženou nebo nevýznamnou hypotenzní účinnost. Antiischemickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno stanovit podle některé nebo více metod, které jsou známy z publikací podle dosavadního stavu techniky, viz shora citované publikace Gotti a kol., a Carter a kol. nebo je možno tuto antiischemickou účinnost stanovit některými jinými podobnými metodami. Nežádoucí hypotenzivní účinnost je možno také stanovit metodami, které jsou známy z dosavadního stavu techniky, jako je například metoda podle Carrona a kol. viz. shora uvedený odkaz.
Tato uvedená selektivní neuroprotektivní antiischemická účinnost a schopnost blokovat excitační receptory aminokyselin u uvedených sloučenin podle vynálezu představuje cenné vlastnosti, které je možno využít při léčení infarktu, traumatického poškození mozku a degenerativních CNS poruch (poruch v centrálním nervovém systému), jako je například Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, Parkinsonova nemoc a Huntingtonova
-9CZ 280560 B6 nemoc. Sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít pro shora uvedené účely, přičemž je významné také to, že při jejich použití nedochází k současnému nežádoucímu poklesu tlaku krve.
Při systematickém léčení shora uvedených onemocnění za použití neuroprotektivních množství sloučenin obecného vzorce I, II nebo III se dávka těchto sloučenin podle vynálezu obvykle pohybuje v rozmezí od asi 0,02 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti na den do asi 10 mg/kg/den (to znamená 1 až asi 500 miligramů za den pro průměrného člověka o hmotnosti 50 kilogramů) ve formě jedné nebo rozdělených dávek, což nezávisí na způsobu podávání těchto sloučenin. Rozumí se jako samozřejmé, že podle konkrétní specifické sloučeniny a podle přesné povahy léčeného onemocnění mohou být použité dávky i mimo shora uvedené rozmezí, což je nutno stanovit ošetřujícím lékařem. Ve výhodném provedení se tyto dávky podávají perorálním způsobem. Ovšem jestliže pacient není schopen polykat nebo je toto perorální podávání jakýmkoliv jiným způsobem ztíženo, potom se ve výhodném provedení používá parenterálního podávání těchto sloučenin podle vynálezu (i.m, i.v.) nebo se používá topického podávání.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují přinejmenším jednu účinnou látku, to znamená sloučeninu podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, II nebo III, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, což je například vehikulum nebo ředidlo. Tyto prostředky se obvykle připravují běžným způsobem, přičemž je možno použít pevného nebo kapalného vehikulu nebo ředidla podle vhodné metody určené k podávání těchto prostředků. Pro perorální podávání mohou být tyto prostředky ve formě tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, ve formě suspenzí, granulí, prášků a podobných jiných prostředků. Pro parenterální podávání je vhodné připravit roztoky nebo suspenze nebo podobné jiné formy vhodné pro injekce, a pro topické podávání je možno vhodně použít roztoků, pleťových prostředků, mastí, balzámů a podobných jiných prostředků .
Stanovení farmakologické účinnosti.
Schopnost sloučenin podle uvedeného vynálezu blokovat excitační receptory aminokyselin je možno demonstrovat na jejich schopností blokovat elevace cGMP indikované N-methyl-D-aspartovou kyselinou (NMDA) v neonatálním malém mozku u krys, což je možno zjistit pomocí následujícího postupu. Malý mozek krys Wistar o stáří 8 až 14 dní se rychle vyjme a umístí do Krebs/hydrogenuhličitanového tlumicího roztoku o teplotě 4 ’C a o pH 7,4, přičemž potom se rozkouskuje na části 0,5 milimetru x 0,5 milimetru za použití přístroje na rozřezávání tkání Mcllvain (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, England). Takto získané kousky malého mozku se převedou do 100 mililitrů Krebs/hydrogenuhličitanového pufru o teplotě 37 °C, který je kontinuálně doplňován směsí O2/CO2 v poměru 95 : 5. Kousky malého mozku se inkubují tímto způsobem po dobu devadesáti minut se třemi změnami pufru. Tento pufr se potom dekantuje, tkáň se odstředí (odstředování po dobu 1 minuty při otáčkách 3 200 za minutu) a takto získaná tkáň se potom opětné suspenduje ve 20 mililitrech Krebs/-hydrogenuhličitanového pufru. Potom se odstraní 250 μΐ
-10CZ 280560 B6 alikvotního podílu (přibližně 2 miligramy) a tento podíl se umístí do 1,5 mililitrové mikroštěrbinové trubice. Do této trubice se potom přidá 10 μΐ testované sloučeniny ze zásobníku roztoku, přičemž po inkubační periodě 10 minut následuje přídavek 10 μΐ 2,5 mM roztoku NMDA. U kontrolních vzorků se NMDA nepřidává. Tyto uvedené trubice se potom inkubují po dobu jedné minuty při teplotě 37 °C v lázni s promíchávanou vodou, potom se přidá 750 μΐ 50 mM Tris-Cl, 5 mM EDTA roztoku za účelem zastavení reakce. Tyto trubice se potom okamžitě umístí do vroucí vody, respektive do lázně s vroucí vodou, kde se ponechají po dobu pěti minut. Na obsah těchto trubic se potom působí ultrazvukem po dobu 15 sekund za použití jednotky s ultrazvukovou sondou, která se nastaví na třetí stupeň výkonové hladiny. Potom se oddělí 10 mikrolitrů, přičemž se u tohoto podílu stanoví obsah proteinů metodou podle Lowryho, viz. Anal. Biochem. 100: 201 až 220 (1979). Tyto trubice se potom odstřeďují (po dobu 5 minut, 10 000 x g) potom se oddělí 100 μΐ kapaliny nad usazeninou a v tomto podílu se stanoví hladina cyklického GMP (cGMP), přičemž se použije metody podle cGMP-RIA-testu, který je přiložen k přístroji New England Nuclear (Boston, Massachussetts), na kterém byl test proveden. Hodnoty jsou uvedeny v pmolech cGMP vzniklých na miligram proteinu. Touto metodou je možno stanovit schopnost blokovat excitační receptory aminokyselin. Neurodegenerace buněčné kultury se stanoví v hodnotách IC50 (μΜ) nebo v procentu inhibování při koncentraci 1 μΜ.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, tzn. racemické nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1Η,3H)-indolové analogy a odvozené deriváty a postupy jejich přípravy a meziprodukty a postupy přípravy těchto meziproduktů budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů, které jsou pouze příkladné a nijak neomezují rozsah vynálezu. V závěru budou uvedeny výsledky farmakologických testů.
Příklad 1
Postup přípravy 5-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin)propinyl]-2(1H,3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly 5-(2-chlorpropionyl)-2-(1H, 3H)-indolon (v množství 2,5 gramu, což odpovídá 11,2 mmolu), dále 4-hydroxy-4-benzylpiperidin (v množství 2,1 gramu, což odpovídá 11,2 mmolu) a triethylamin (v množství 1,56 mililitru, což odpovídá 11,2 mmolu) spojeny v prostředí ethanolu a potom byla tato směs zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a potom byla zkoncentrována za použití sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu, přičemž takto vzniklé fáze byly odděleny. Získaná vodná vrstva byla potom extrahována za použiti ethylesteru kyseliny octové a spojené organické fáze byly potom promyty solankou, potom byl tento roztok sušen za pomoci síranu vápenatého a potom byl zkoncentrován. Takto získaný surový produkt byl potom podroben zpracovávání metodou mžikové chromatografie a koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu
-11CZ 280560 B6 v poměru 1 :1a nejdříve byl eluován nezreagovaný 5-(2-chlorpropionyl)-2(lH,3H)-indolon. Kontinuální eluci ethylesterem kyseliny octové bylo získáno 3,6 gramu produktu ve formě světle hnědé pěny. Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž bylo získáno 1,23 gramu vyčištěného požadovaného produktu, uvedeného v záhlaví tohoto příkladu. Méně čisté frakce z kolony a matečné louhy z rekrystalizace byly potom podrobeny opětnému chromatografickému zpracovávání, které bylo prováděné stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž jako elučního činidla bylo nejdříve použito směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 1 a potom bylo použito stejné směsi v poměru 3:1. Frakce produktu byly potom triturovány za pomoci eteru a hexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno dalších 0,2 gramu produktu, takže celkový výtěžek byl 1,43 gramu (což je 34 %).
| Teplota tání: | 188 | až 192 °C; | ||
| NMR 8,22 (s, | 1H) , | 8,08 | (D, J=8 Hz, 2H), | |
| 7,99 (s, | 1H) , | 7,31 | - 7,13 (m, 5H), | |
| 6,89 (d, | J=8 | Hz, 1H), | 4,03 | q, J=6,8 Hz, 1H), |
| 3,57 (s, | 2H) , | 2,72 | (s, 2H), | |
| 2,72-2,58 | (m, | 3H) , | 2,46 | (deformované t, 1H), |
| 1,75-1,40 | (m, | 4H) | 1,26 | (d, J=6,8 Hz, 3H), |
| 1,23-1,19 | (m, | 1H). | ||
| Analýza pro C2 | 3H26 | N2°3: |
vypočteno C = 72,99, H = 6,92, N = 7,40 % nalezeno C = 72,68, H = 6,77, N = 7,28 %.
Příklad 2
Postup přípravy 5[2S+-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin)-lS+-hydroxypropyl]-2(1H,3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl produkt připravený postupem podle příkladu 1 ( v množství 0,75 gramu, což odpovídá 1,98 mmolu) rozpuštěn v 50 mililitrech horkého ethanolu a potom byla tato směs ponechána ochladit. Takto získaný roztok byl potom přidán během intervalu 1 až 2 minut k suspenzi borohydridu sodného (v množství 0,113 gramu, což odpovídá 2,98 mmolu) v ethanolu (v množství 50 mililitrů), přičemž potom bylo provedeno propláchnutí této směsi 25 mililitry ethanolu. Potom byla takto získaná reakční směs míchána po dobu přes noc. K takto vzniklé reakční směsi byla potom přidána voda (v množství 2 mililitry) a použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Potom bylo přidáno malé množství dithioničitanu k celkovému podílu vodných proplachových podílů za účelem zabránění oxidace produktu vzduchem. Získaná organická vrstva byla potom oddělena, potom byla promyta vodou a potom solankou. Potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu vápenatého a potom byl tento podíl zkoncentrován za bílou pevnou látku. Tato pevná látka byla potom podrobena rekrystalování z echanolu, přičemž bylo získáno 0,24 gramu produktu. Matečný louh byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž
-12CZ 280560 B6 jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové a tímto způsobem bylo získáno dalších 0,19 gramu produktu, takže celkový výtěžek byl 0,43 gramu, což odpovídá 57 %.
| Teplota tá | ní: | 228 až 229 °C; | |||
| NMR 7,66 | (br | s, 1H), | 7,31 | - 7,10 (m, | 7H) , |
| 6,77 | (d, | J=8 Hz, 1H), | 4,17 | (d, J=10 H | z) , |
| 3,49 | (s, | 2H) , | 2,84 | (dt, J=2,5 | , 11 Hz, |
| 2,76 | (s, | 2H) , | 2,65 | - 2,40 (m, | 4H) , |
| 1,86 | - 1 | ,50 (m, 5H) | 1,15 | (s, 1H), | |
| 0,76 | (d, | J=6,5 Hz, 3H); | |||
| Analýza pr | o C | 23H28N2°3 : | |||
| vypočteno | c | = 72,61, H = 7,42, | N = 7( | ,36 % | |
| nalezeno | c | = 73,04, H = 7,50, | N = 7( | ,35 %. |
1H) ,
Příklad 3
Postup přípravy 5[2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-lS+-hydroxypropyl]-2(1H,3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2, přičemž byl 4-hydroxy-4-fenylpiperidin převeden na shora uvedený produkt s celkovým výtěžkem 38 %. Takto získaný produkt byl potom přečištěn metodou mžikové chromatografie na silikagelu a potom byl triturován za použití ethylesteru kyseliny octové.
Teplota tání: 216 až 218 °C;
NMR 7,51 (d, J=9 Hz, 3H měl NH proton v tomto záznamu),
7,36 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,24 (dt, J=1,2, 7,5 Hz,2H)
7,17 (dd, J=1,2, 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8 Hz, 1H)
4,22 (d, J=10 Hz, 1H),
3,08 (dt, J=2, 11 HZ, 1H),
2,24 - 1,98 (m, 2H),
1,49 (s, 1H),
3,51 (s, 2H),
2,7 - 2,48 (m, 5H),
1,83 - 1,70 (br, d, 2H),
0,82 (d, J=7 Hz, 3H),
Analýza pro C22H26N2°3 vypočteno C = 72,11, H = 7,15, nalezeno C = 72,23, H = 7,30,
N = 7,64 %
N = 7,30 %.
Příklad 4
Postup přípravy 5[2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-lS+-hydroxypropyl]-3-methyl-2(1H, 3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2, přičemž podle tohoto příkladu byly 5-(2-chlorpropionyl)-3-methyl-2(1H,3H)-indolon a 4-hydroxy-4-fenylpiperidin převedeny na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu ve výtěžku 24 %.
Teplota tání : 219 až 220 ’C (z ethylacetátu).
-13CZ 280560 B6
Příklad 5
Postup přípravy 5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-propionyl]-l-(p-toluensulfonyl)indolu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl 5-(2-brompropionyl)-1-(p-toluensulfonyl)indol (v množství 1,67 gramu, což odpovídá 3,37 mmolu, o čistotě 83 %) rozpuštěn v horském ethanolu (v množství 100 mililitrů) a potom byl přidán 4-hydroxy-4-fenylpiperidin (v množství 0,6 gramu, což odpovídá 3,39 mmolu) a triethylamin (v množství 0,94 mililitru, což odpovídá 6,74 mmolu). Tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zkoncentrována a potom byla převedena přímo ke zpracování chromatografickou mžikovou metodou na silikagelu. Jako elučního činidla bylo podle tohoto provedení použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:3, přičemž bylo odstraněno 0,1 gramu nebromovaného ketonu. Při pokračující eluci, která byla prováděna potom směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 1, bylo získáno 1,47 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě sklovité oranžové pevné látky (výtěžek 87 %) .
| NMR | 8,34 | (s, 1H), | 8,09 | (d, J=9 Hz | , 1H), |
| 8,00 | (d, J=8,5 Hz, 1H), | 7,77 | (d, J=8,5 | Hz, 2H), | |
| 7,61 | (d, J=3,5 Hz, 1H), | 7,45 | (d, J=9 Hz | , 2H), | |
| 7,33 | -7,29 (m, 2H), | 7,24 | - 7,21 (m, | 4H) , | |
| 6,72 | (d, J=3,5 Hz, 1H), | 4,18 | q, J=7 Hz, | 1H) , | |
| 2,88 | - 2,84 (m, 2H), | 2,73 | - 2,62 (m, | 2H) , | |
| 2,32 | (s, 3H), | 2,18 | - 2,06 (m, | 1H) , | |
| 2,05 | - 1,97 (m, 1H), | 1,77 | — 1,66 (m, | 1H) , | |
| 1,59 | - 1,54 (m, 1H), | 1,31 | (d, J=7 Hz | , 3H), | |
| IR | 1 679 | , 1 605, 1 375, 1 289, | 1 260, 1 169, 1 12 | 6, 994. | |
| FAB | HRMS ; | pro C29H31N2O4S (MH+) |
vypočteno : 503.2006; nalezeno m/e : 503.2023.
Příklad 6
Postup přípravy 5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propionyl]indolu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl produkt připravený postupem podle předchozího příkladu (v množství 1,3 gramu, což odpovídá 2,75 mmolu) rozpuštěn v methanolu (v množství 50 mililitrů), přičemž potom byl přidán hydroxid draselný (v množství 0,324 gramu, což odpovídá 5,79 mmolu) ve formě jednorázového přídavku. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod dobu 6 hodin, přičemž v další fázi byla ochlazena a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Takto vzniklé fáze byly odděleny a získaná vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Získané spojené organické vrstvy byly promyty solankou, přičemž potom byl tento podíl usušen a za pomoci síranu vápenatého a potom byl zkoncentrován. Takto vzniklý
-14CZ 280560 B6 zbytek byl potom podroben zpracovávání mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethyl-esteru kyseliny octové a hexanu, a tímto způsobem bylo získáno 0,719 gramu požadovaného produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu ve formě sklovité pevné látky (výtěžek byl 75 %).
Teplota tání : 60 až 70 ’C;
NMR 8,52 (s, 1H),
8,00 (dd, J=l,5, 8,5 Hz, 7,35-7,21 (m, 4H),
4,30 (q, J=6,5 Hz, 1H), 2,66 (t, J=9,5 Hz, 1H) , 1,77-1,65 (m, 2H),
IR (CHC13) 3 470, 2 924, 1 673, 1 224, 1 115.
FAB HRMS pro C22H25N2°4 : vypočteno (MH+) : 349.1918 nalezeno m/e : 349.1930.
8,49 (br s, 1H),
1H), 7,49 - 7,41 (m, 3H),
6,67 (s, 1H)
2,89 až 2,85 (m, 3H)
2,23 až 2,07 (m, 2H),
1,38 (d, J=6,5 Hz, 3H),
613, 1 412, 1 348, 1 323, 1 276,
Příklad 7
Postup přípravy 5-[2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-lS+-hydroxypropyl]indolu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl produkt připravený podle předchozího příkladu redukován, přičemž tato redukce byla provedena stejným způsobem jako je to uvedeno v postupu podle příkladu 2. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla získána tímto způsobem ve formě bílé pevné látky v podobě vaty (15% výtěžek) po provedení chromatografického zpracování na silikagelu a po rekrystalizací z ethanolu.
| Teplota tá | ní | : 220,5 až 221 ’C; | |||||
| NMR 8,16 | (br | s, 1H) | 7 | ,63 | (s, 1H), | ||
| 7,54 | (d, | J=8,5 Hz),2H) | 7 | ,38 | (t, J=7,5 | Hz, | 3H) , |
| 7,30 | - 7 | ,19 (m, 3H), | 6 | ,53 | (s, 1H), | ||
| 4,39 | (d, | J=10 Hz, 1H), | 3 | ,08 | (dt, J=2, | 11,5 | HZ, 1H |
| 2,90 | - 2 | ,62 (m, 4H) | 2 | ,35 | - 2,10 (m. | , 2H) | t |
| 1,90 | - 1 | ,80 (m, 2H), | 0 | ,82 | (d, J=6,5 | HZ , | 3H) , |
| IR (CHC13) | 3 475, 2 922, 1 731, | 1 | 376 , | , 1 250, 1 | 201, | 1 038. |
Analýza pro C22H26N2°2 :
| vypočteno | C = 75,40, | H = 7,48, | N = 7,99 | % |
| nalezeno | C = 74,99, | H = 7,47, | N = 7,91 | %. |
Příklad 8
Postup přípravy 5-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)acetyl]-2(lH,3H)-indolonu.
-15CZ 280560 B6
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směs obsahující 5-(chloracetyl)-2(lH,3H)-indolon (v množství 2,05 gramu, což odpovídá 9,78 mmolu), 4-hydroxy-4-benzyl-piperidin (v množství 1,87 gramu, což odpovídá 9,78 mmolu), uhličitan draselný (v množství 2,97 gramu, což odpovídá 21,4'9 mmolu) a jodid draselný (v množství 0,08 gramu, což odpovídá 0,48 mmolu) v acetonitrilu (v množství 200 mililitrů) zahřívána pod zpětným chladičem po dobu přes noc při teplotě varu. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a potom byla zfiltrována přes celitovou vrstvu. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován za vzniku oranžové pěny, a tato látka byla potom zpracovávána mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem bylo připra-
| vem | 0 0,79 | grai | mu olejově žluté pevné látky. | |||
| NMR | 9,41 | (br | , s, 1H), 7,91 | (d, J=8 | Hz | , 1H) |
| 7,86 | (s, | 1H), 7,28 | - 7,14 | (m, | 5H) , | |
| 6,90 | (d, | J=8 Hz, 1H), 3,76 | (s, 2H) | / | ||
| 3,52 | (s, | 2H), 2,78 | - 2,73 | (m, | 4H) , | |
| 2,43 | (t, | J=10,5 HZ, 2H), 1,86 | - 1,76 | (m, | 2H) , | |
| 1,50 | (br | d, J=12 Hz, 2H), 1,36 | (br s, | 1H) | • | |
| IR | (KBr) | : 2 | 920, 2 815, 1 710, 1 685, | 1 615, | 1 2 | 40, 1 |
| FAB | HRMS | pro ' | C22H25N2°3 ' |
vypočteno: 365.1867 pozorováno m/e : 365.1883.
Příklad 9
Postup přípravy 5-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-hydroxyethyl]-2(1H,3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že produkt, který byl připraven postupem podle předchozího příkladu, byl redukován, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 2. Takto získaný produkt byl potom přečištěn postupem mžikové chromatografie a potom byl tento produkt rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové. Tímto postupem byl získán produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu ve formě žlutohnědé pevné látky s 18% výtěžkem.
Teplota tam: 168,5 az 169,5 C.
| NMR | 8,40 | (br | s, | 1H) , |
| 6,80 | (d, | J=8 | Hz, 1H), | |
| 3,50 | (s, | 2H) | Λ | |
| 2,77 | (s, | 2H) | f | |
| 1,83 | - 1 | ,67 | (m, 2H), | |
| 1,27 | (br | s, | 1H) , | |
| IR | (KBr): | 3 4 | 20 , | 3 170, 2 945, 2 |
| 1 1 | 15, | 830, 707. | ||
| FAB | MRMS | pro | C22H | 27n2o3 (MH+) |
7,35 - 7,17 (m, 7H),
4,66 (dd, J=3,5, 10 Hz, 1H),
2,89 (br d, J=ll Hz, 1H),
2,68 - 2,33 (m, 6H),
1,59 - 1,52 (m, 2H),
20, 1 705, 1 625, 1 490, 1 320, vypočteno : 367.2023 nalezeno m/e : 367.2061.
-16CZ 280560 B6
Příklad 10
Postup přípravy 5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-hydroxyethyl]-2(1H,3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladech 8 a 2, přičemž podle tohoto provedení byl 4-hydroxy-4-fenylpiperidin převeden na požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu, přičemž po provedení mžikové chromatografické metody a po opakované rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu a eteru byl tento produkt získán s 5% výtažkem.
Teplota tání : 192 až 194 °C,
IR (KBr) : 3 410, 3 180, 2 930, 2 825, 1 715, 1 490, 705.
Analýza pro C21H24N2O3 . 0,5 H2O :
vypočteno C = 69,79, H = 6,97, N = 7,75 % nalezeno C = 69,77, H = 6,52, N =7,60 %.
Příklad 11
Postup přípravy 6-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-l-hydroxyethyl]-2(3H)-benzoxazolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladech 8 a 2, přičemž podle tohoto provedení byly 6-(2-chloracetyl)-2(lH)-benzoxazolon a 4-hydroxy-4-fenyl-piperidin převedeny na požadovanou sloučeninu, která je uvedena v záhlaví tohoto příkladu, přičemž po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a eteru byl tento produkt získán s 25% výtěžkem.
Teplota tání : 175 až 177 °C,
NMR (methanol-d4)
7,35 - 7,29 (m, 3H),
7,05 (d, J=8 Hz, 1H),
2,96 - 2,90 (m, 2H),
2,19 (dq, J=4,5, 13 Hz,2H)
IR (KBr) : 3 320, 3 115, 2 920
7,51 (dd, J=l,5, 8,5 Hz, 2H),
7,24 - 7,19 (m, 2H),
4,94 - 4,90 (m, 1H přešel na dd J=3, 8,5 Hz s proplachem D2O), 2,80 - 2,57 (m, 4H),
1,74 (br, d, J=14,5 Hz, 2H).
, 2 830, 1 785, 1 750.
Příklad 12
Postup přípravy 6-[2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-lS+-hydroxypropyl)-3,4-dihydro]-2(1H)-chinolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že byl použit stejný postup jako v příkladech 1 a 2 a při tomto provedení byly 5-(2-chlorpropionyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolon a 4-hydroxy-4-fenylpiperidin převedeny na požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné
-17CZ 280560 B6 látky, přičemž po zpracování mžikovou chromatografickou metodou a po rekrystalizaci z ethylesteru kyseliny octové byl tento produkt získán s 28% výtěžkem.
Teplota tání 218 až 219 C,
| 7,92 | (s, | 1H) , | 7,52 | (d, | J=7,5 Hz, 2H), | |
| 7,38 | (t, | J=7,5 H | z, 2H), | 7,28 | (t částečně nejasné | |
| překr | yto | NMR rozpouštědlovým | ||||
| pikem | 6 J= | =7 Hz, 1H), | ||||
| 7,20 | (s, | 1H) , | 7,14 | (d, | J=8 HZ, 1H), | |
| 6,70 | (d, | J=8 Hz, | 1H) , | 5,27 | (br | s, 1H), |
| 4,22 | (d, | J=10 Hz | , 1H), | 3,09 | (t, | J=ll Hz, 1H), |
| 2,96 | (t, | J=7 Hz, | 2H) , | 2,73 | - 2 | ,58 (m, 6H), |
| 2,32 | - 2 | ,05 (m, | 2H) , | 1,86 | (br | d, J=14 Hz, 2H), |
| 1,57 | (s, | 1H) , | 0,84 | (d, | J=6,5 Hz, 3H). |
Analýza pro C23H28N2°3 vypočteno C = 72,60, nalezeno C = 72,16,
H = 7,42,
H = 7,34,
N = 7,36 %
N = 7,29 %.
Příklad 13
Postup přípravy 5-[2S+-(3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo[3.2.1]— -okt-8-yl)-lS+-hydroxypropyl]-2(1H, 3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto přikladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2, přičemž podle tohoto provedení byl 3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan převeden na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, která byla po triturování za použití eteru získána s výtěžkem 7 %, přičemž tento produkt byl získán ve formě směsi s odpovídajícím 1R+, 2S+-isomerem,
Teplota tání : 146 až 158 °C.
Příklad 14
Postup přípravy 6-[2S+-(3-fenylthio-8-azabicyklo[3.2.l]-okt-8-yl)-lS+-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2, přičemž podle tohoto provedení byly 6-(2-chlorpropionyl)-3,4-dihydro-2(lH)-chinolon a 3-fenylthio-8-azabicyklo—[3.2.1]oktan převedeny na odpovídající požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, přičemž požadovaný produkt byl podle tohoto provedení získán s 15% výtěžkem.
Teplota tání : 144 až 145 °C (z ethylacetátu).
-18CZ 280560 B6
Příklad 15
Postup přípravy 5-chlor-6-[2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)1S+-hydroxypropyl]-2(3H)-benzoxazolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2, přičemž podle tohoto provedení byly 5-chlor-6-(2-chlor-propionyl)-2(1H)-benzoxazolon a 4-hydroxy-4-fenylpiperidin převedeny na požadovanou shora uvedenou sloučeninu, přičemž tento produkt byl získán s výtěžkem 79 %.
Teplota tání : 198 až 199 °C (z ethanolu).
Příklad 16
Postup přípravy 5-[2S+-(3-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo-[3.2.1]-okt-8-yl)-lS+-hydroxypropyl]-2(1H,3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2, přičemž podle tohoto provedení byl 3-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan převeden na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu.
Příklad 17
Postup přípravy 5-[2S+-(3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-8-yl)-lS+-hydroxypropyl]-2(1H,3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2, přičemž podle tohoto provedení byl 3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2.1]oktan převeden na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu.
Příklad 18
Postup optického rozštěpení 5-[2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-lS+-hydroxypropy1]-2(1H,3H)-indolonu.
Metoda A:
Při provádění postupu podle tohoto provedeni byla směs obsahující (+)-kafrsulfonovou kyselinu (v množství 232 miligramů, což odpovídá 1 mmolu) a produkt získaný postupem podle příkladu 3 (v množství 366 miligramů, což odpovídá 1 mmolu) míchána v 25 mililitrech ethanolu. Při provádění tohoto postupu vznikl předtím, než se začala z tohoto roztoku srážet sůl, čirý homogenní roztok. Potom byla tato směs ponechána stát při teplotě prostředí po dobu přes noc, získaná sůl byla oddělena, potom byla opláchnuta ethanolem a nakonec byla usušena proudem dusíku. Tímto způsobem bylo získáno 460 miligramů soli růžového zabarvení, přičemž tento produkt byl potom rekrystalován z ethanolu celkem čtyřikrát. Tímto způsobem byl získán výsledný produkt s výtěžkem 260 miligramů.
-19CZ 280560 B6
Teplota tání : 241 až 242,5 °C, [a)Na = +19,° °c (c = 0/295, methanol), což naznačovalo, že tento produkt byl pouze částečně rozštěpen.
Metoda B :
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl ke směsi obsahující CH2C12 (v množství 25 mililitrů) a dimethylformamid DMF (v množství 1 mililitr) přidán produkt připravený postupem podle příkladu 3 (v množství 0,366 gramu, což odpovídá 1 mmolu), dále dicyklohexylkarbodiimid (v množství 0,226 gramu, což odpovídá 1,1 mmolu), 1-hydroxybenzotriazol (v množství 0,148 gramu, což odpovídá 1,1 mmolu), 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,134 gramu, což odpovídá 1,1 mmolu) a N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alanin (v množství 0,189 gramu, což odpovídá 1 mmolu). Takto získaná směs byla potom promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu přes noc. Tímto způsobem byl získán homogenní roztok, který byl potom zředěn ethylesterem kyseliny octové (v množství 25 mililitrů) a potom byla tato směs zfiltrována přes celitovou vrstvu za účelem odstranění dicyklohexylmočoviny. Tímto způsobem byl získán filtrát, který byl potom zkoncentrován a potom byl tento filtrát vložen do ethylesteru kyseliny octové (v množství 150 mililitrů) . Druhou filtrací byl odstraněn další podíl stále ještě přítomného močovinového vedlejšího produktu. Takto získaný filtrát byl potom promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, potom 1 N vodným roztokem chloridu lithného LÍCI a potom solankou. Takto získaná organická fáze byla potom sušena za pomoci síranu vápenatého a potom bylo provedeno zkoncentrování, přičemž byla získána olejová pěna. Tato pěna byla potom zpracována mžikovou chromatografickou metodou prováděnou v koloně naplněné silikagelem (kolona měla rozměry 5 x 10 centimetrů a byla naplněna směsí 50% ethylesteru kyseliny octové a hexanu), přičemž po eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu o koncentraci 75 % hmot. bylo nejdříve získáno 0,1 gramu téměř čistého diastereomerního alaninového aduktu. Dalším zpracováváním bylo získáno 0,2 gramu směsi diastereomerů a nakonec bylo získáno 0,1 gramu částečně obohaceného vzorku dalších diastereomerů. Shora uvedený podíl 0,2 gramu shora uvedeného vzorku byl potom opětně podroben chromatografickému zpracovávání, které bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž podle tohoto provedení bylo získáno dalších 0,06 gramu prvního čistého diastereomeru. Takto získaný spojený podíl, to znamená 0,16 gramu produktu, byl potom podroben rekrystalování ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž bylo získáno 0,094 gramu požadovaného aduktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 189 až 190 °C,
NMR (CDC13):
| 7,48 | (dd, J; | =1,5, | 8 Hz, 2H), | 7,37 | (t, | J=7,5 HZ, 2H), |
| 7,34 | - 7,18 | (m, | 3H) , | 6,83 | (d, | J=8 Hz, 1H), |
| 5,76 | (d, J= | 10 Hz | , 1H), | 5,19 | (br | d, J=7 Hz, 1H), |
| 4,37 | (br t, | J=7 | Hz, 1H), | 3,54 | (s, | 2H) , |
| 3,06 | - 2,90 | (m, | 2H) , | 2,84 | - 2 | ,52 (m, 3H), |
| 2,16 | - 1,88 | (m, | 2H) , | 1,82 | - 1 | ,69 (m, 2H), |
-20CZ 280560 B6
1,52 (d, J=7 Hz, 3H), 1,40 (š, 9H) ,
0,78 (d, J=7 Hz, 3H).
[a]D = +69,5° (c = 0,295 v methanolu).
Analýza pro c3oH39N3°6 :
vypočteno C = 67,02, H = 7,31, N = 7,82, nalezeno C = 66,92, H = 7,46, N = 7,80.
Takto získaný t-boc-alaninový adukt (v množství 0,047 gramu, což odpovídá 0,087 mmolu) byl potom rozpuštěn v 9 mililitrech 0,32 N roztoku methoxidu sodného (v množství 0,15 gramu sodíku rozpuštěného ve 20 mililitrech methanolu). Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin a potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno při teplotě okolí za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom vložen do ethylesteru kyseliny octové a potom byla tato směs extrahována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Tímto způsobem byla získána organická fáze, která byla potom sušena za použití síranu vápenatého a potom byl tento podíl zkoncentrován. Takto získaný surový produkt byl potom zpracován postupem mžikové chromatograf ie v koloně naplněné silikagelem (o rozměrech 2,5 x 5 centimetrů). Po propláchnutí této kolony 50% směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu byl zcela rozštěpený pravotočivý produkt eluován ethylesterem kyseliny octové, přičemž bylo získáno 0,011 gramu produktu (výtěžek 34 %);
[a]D = +45,3° (c = 0,19 v methanolu).
Opačný enantiomer byl připraven podobným způsobem z N-terc.-butyloxykarbonyl-D-alaninu, ovšem při adiční reakci bylo podle tohoto provedení použito karbonyldiimidazolu. Tento karbonyldiimidazol (v množství 0,42 gramu, což odpovídá 2 mmolúm) byl přidán naráz ve formě jednorázového přídavku k míchanému roztoku N-terč.-butyloxykarbonyl-D-alaninu (v množství 0,76 gramu, což odpovídá 2 mmolům) v methylenchloridu (v množství 80 mililitrů). Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, přičemž potom byl a přidán produkt získaný postupem podle příkladu 3 (v množství 0,366 gramu, což odpovídá 1 mmolu) a tato látka byla také přidána najednou ve formě jednorázového přídavku, a získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Takto získaná směs byla potom zředěna methylenchloridem a potom byla extrahována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobem byla získána organická fáze, která byla usušena, potom byla zkoncentrována a získaný zbytek byl potom podroben zpracovávání mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (rozměr kolony 5 x 18 centimetru). Jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové v hexanu o koncentraci 25 % hmot., přičemž potom následovala eluce směsí ethylesteru kyseliny octové v hexanu o koncentraci 50 % hmot., přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,13 gramu požadovaného diastereomeru, který byl potom v dalším postupu rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a tímto způsobem bylo získáno 0,077 gramu vyčištěné látky.
Teplota tání: 187 až 188 °C,
-21CZ 280560 B6 [α]θ = -64,1° (c % 0,17 v methanolu).
Takto získaný produkt byl potom hydrolyžován methanolickým methoxidem sodným, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu s výtěžkem 85 %.
[a]D = -40,5° (c = 0,21 v methanolu).
Při pokračujícím eluování při provádění shora uvedené mžikové chromatografii byly získány další diastereomery, které byly kontaminované tímto prvním produktem.
Příklad 19
Postup přípravy 7-fluor-5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propionyl]-2-(1H,3H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směs obsahující 7-fluor-5-(2-chlorpropionyl)—2(1H,3H)-indolon (v množství 1,0 gram, což odpovídá 4,14 gramu), dále 4-hydroxy-4-fenylpiperidin (v množství 0,74 gramu, což odpovídá 4,17 mmolu) a triethylamin (v množství 1,2 mililitru, což odpovídá 8,6 mmolu) v bezvodém dimethylformamidu, zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 70 do 90 °C po dobu 3 hodin. Takto získaná směs byla potom nalita do 1 N vodného roztoku chloridu lithného LÍCI a potom byla tato směs extrahována dvěma podíly ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byly získány organické fáze, které byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou a nakonec solankou. Získaná organická fáze byla potom sušena za pomoci síranu hořečnatého, potom byla zfiltrována a potom byla zkoncentrována, přičemž bylo získáno 1,6 gramu červenavě zabarvené pevné látky. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn postupem mžikové chromatografie v koloně naplněné silikagelem (kolona měla rozměry 5 x 10 centimetrů, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové v hexanu o koncentraci 50 % hmot, a tímto postupem bylo získáno 0,58 gramu požadovaného produktu. Tento produkt byl potom v dalším postupu přečištěn takovým způsobem, že byl rekrystalován ze směsi acetonitrilu a eteru. Tímto způsobem bylo získáno 0,2 gramu mírně žluté pevné látky.
| Teplota tán | í : | 197 až | 199,5 °C, | |||
| NMR (DMSO-d | 6 ) | |||||
| 11,25 | (s, | 1H) , | 7,90 | (d, J=ll,6 Hz, | 1H) , | |
| 7,82 | (s, | 1H) , | 7,42 | (d, J=7,2 Hz, | 2H) , | |
| 7,28 | (t, | J=7,4 | HZ, 2H), | 7,17 | (t, J=7,2 Hz, | 1H) , |
| 4,76 | (s, | 1H) , | 4,25 | (q, J=6,6 Hz, | 1H) , | |
| 3,76 | (s, | 2H) , | 2,88 | - 2,63 (m, 2H) | f | |
| 2,60 | - 2 | ,55 (m, | 1H) , | 2,49 | - 2,38 (m, 1H) | f |
| 1,88 | (dt | , J=12, | 2, 4,3 HZ, | 1H), 1,77 | - 1,49 (m, 3H) | f |
| 1,16 | (d, | J=6,6 | HZ, 3H). |
Matečné louhy byly potom podrobeny opětně chromatografickému zpracovávání, přičemž tímto způsobem bylo získáno dalších 0,15
-22CZ 280560 B6 gramu produktu, takže celkový výtěžek byl 0,35 gramu (což znamená 22 %) .
Analýza pro C22H 23 FN2O3 :
vypočteno C = 69,09, H=6,06, N=7,32,
C = 68,36, H = 5,85, M = 7,31.
Příklad 20
Postup přípravy 7-fluor-5-[2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-1S+-hydroxypropy1]-2(1H,3 H)-indolonu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl borohydrid sodný (v množství 0,033 gramu, což odpovídá 0,872 mmolu) rozpuštěn v absolutním ethanolu (v množství 3 mililitry) a potom byl k tomuto roztoku přidán ketonový produkt, získaný postupem podle shora uvedeného příkladu (v množství 0,3 gramu, což odpovídá 0,78 mmolu), přičemž tato látka byla přidána najednou ve formě jednorázového přídavku jako pevná látka. Takto získaná reakční směs byla dále zředěna 10 mililitry ethanolu. Potom byla tato směs promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Přebytkový hydrid byl rychle ochlazen vodou a takto získaná směs byla potom zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Takto získané fáze byly odděleny a organická vrstva byla potom promyta solankou, potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a potom byl zkoncentrován, čímž vznikla sklovitá pevná látka. Tato sklovitá pevná látka byla potom zpracována mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (kolona měla rozměry 2,5 x 10 centimetrů). K eluování bylo nejdříve použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu o koncentraci 50 % hmot, a potom bylo použito 100% ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto postupem bylo získáno 0,2 gramu pevné bílé látky. Další čištění bylo prováděno rekrystalizaci této látky ze směsi acetonitrilu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,1 gramu produktu ve formě bílého pevného prášku (výtěžek 33 %) .
Teplota tání : 225 až 227 °C;
NMR (DMSO-d6) :
10,83 (br s, 1H)
7,33 (t, J=7,6 Hz 2H) ,
7,07 (t, J=5,3 HZ, 2H),
4,82 (s, 1H),
3,56 (s, 2H),
2.62 - 2,56 (m, 4H),
1.63 (br d, J=12,9 Hz),
Analýza pro C22R25^R2°3 : vypočteno C = 68,73, H= nalezeno C = 68,53, H =
| 7,54 | (d, | J=7,3 Hz, | 2H) , |
| 7,21 | (t, | J=7,3 Hz, | 1H) , |
| 5,09 | (br | S, 1H), | |
| 4,26 | (d, | J=9,3 HZ, | 1H) , |
| 2,97 | (t, | J=10,6 Hz, | 1H) |
| 2,12 | - 1 | ,92 (m, 2H) | f |
| 2H), 0,74 | (d, | J=6,6 Hz, | 3H) . |
6,55, N = 7,29,
6,31, N = 7,13 %.
-23CZ 280560 B6
Příklady 21 - 30
Při provádění postupů podle těchto příkladů se postupovalo stejným způsobem jako v předchozích příkladech, přičemž se těmito metodami připravily další následující sloučeniny podle uvedeného vynálezu (v dále uváděných příkladech je kromě názvu těchto sloučenin uveden i výtěžek postupu v konečném stupni, teplota tání a rozpouštědlo, ze kterého byla tato sloučenina isolována).
Příklad 21
6-[lS+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-(4-methylfenyl)-piperidin)propyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolon;
výtěžek 4 %;
Teplota tání větší než 250 °C (ethanol).
Příklad 22
6-chlor-5-[lS+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-propyl]-2(1H,3H)-indolon;
výtěžek 1,7 %;
Teplota tání : 200 až 203 °C (eter).
Příklad 23
6-chlor-5-[lR+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propyl]-2(1H, 3H)indolon;
výtěžek 79 %;
teplota tání 198 až 199 C (ethanol).
Příklad 24
5-[lS+-hydroxy-2S+-(3-fenylthio-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-8-yl)propyl-2(1H,3H)-indolon;
výtěžek 12 %;
teplota tání : 159 až 160 °C (ethylacetát/acetonitril).
Příklad 25
5-[lR+-hydroxy-2S+-(3-fenylthio-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-8-yl)propy1-2(1H,8H)-indolon;
výtěžek 7 %;
teplota tání: 211 až 212 °C (ethylacetát/acetonitril).
Příklad 26
7-fluor-5-[lS+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propyl]-2-(1H,3H)-indolon;
výtěžek 33 %;
teplota tání : 225 až 227 °C (ethylacetát/acetonitril).
-24CZ 280560 B6
Příklad 27
4-chlor-5-[lS+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propy1]-2(1H, 3H)-indolon;
výtěžek 31 %;
teplota tání 231 až 233 °C (ethanol/ether).
Příklad 28
4-chlor-5-[lR+-hydroxy-2S+(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propy1]-2(1H,3H)-indolon;
výtěžek 14 %;
teplota tání : 213,5 až 218 C (ethanol/ether).
Příklad 29
5-[lS+-hydroxy-2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propyl]-7-methyl-2(1H,3H)-indolon;
výtěžek 14 %;
teplota tání : 227,5 až 230 °C (ethanol/dimethylsulfoxid).
Příklad 30
5-[lS+-hydroxy-2S+-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)propyl]-4-methyl-2(1H,3H)-indolon;
výtěžek 22 %;
teplota tání 241 až 242 °C (ethanol/dimethylsulfoxid).
Příprava 1
Postup přípravy 5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol.
Podle tohoto postupu přípravy byl hydrid sodný (v množství 8,4 gramu, což odpovídá 210 mmolu) promýván dvakrát hexanem a potom byl suspendován v tetrahydrofuranu (v množství 500 mililitrů). Potom byl k této reakční směsi přidán 5-kyanoindol (v množství 20 gramů, což odpovídá 140 mmolúm) v tetrahydrofuranu (v množství 200 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden opatrným způsobem po kapkách. Takto získaná výsledná směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a potom byl k této reakční směsi přidán p-toluensulfonylchlorid (v množství 26,7 gramu, což odpovídá 140 mmolům) v tetrahydrofuranu (v množství 200 mililitrů) . Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin, přičemž potom byla do této reakční směsi přidána voda. Tímto způsobem se vytvořily jednotlivé fáze, které byly odděleny a vodná fáze byla potom extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobem byly získány organické fáze, které byly spojeny a takto získaný spojený podíl byl potom promyt solankou, potom byl sušen pomocí síranu vápenatého a nakonec byl tento podíl zkoncentrován. Získaný zbytek byl potom rekrystalován z eteru, přičemž podle tohoto postupu bylo získáno 29,97 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví ve výtěžku 72 %.
Teplota tání : 129 až 131 ’C
-25CZ 280560 B6
| NMR | 8,04 | (d, | J=8 , | 5 | Hz | , 1H), | 7,85 | (d, | J=1 Hz, | 1H) , |
| 7,75 | (d, | J=9 | Hz | 2H) , | 7,67 | (d, | J=3,5 HZ | , 1H), | ||
| 7,53 | (m, | 1H) , | 7,23 | (m, | 2H) , | |||||
| 6,68 | (d, | J=3 , | 5 | HZ | , 1H), | 2,34 | (s, | 3H) , | ||
| IR | (CHCI | -> roztok) | 2 | 225, 1 597, | 1 453, | 1 | 380, 1 | 289, 1 | ||
| 1 | 169, 1 138, 1 | 123 , 1 | 089 | ', (pás), | 990. | |||||
| FSB | HRMS | (MH+: | ) : |
vypočteno pro ci6Hi3N2°2s 297.0669 nalezeno m/e : 297.0685.
Příprava 2
Postup přípravy 5-propionyl-l-(p-toluensulfonyl)indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl produkt získaný postupem podle předchozího postupu (v množství 11,4 gramu, což odpovídá 40 mmolům) rozpuštěn v suchém toluenu (v množství 760 mililitrů) a potom byl tento roztok rychle ochlazen na teplotu 0 °C. Potom byl k této reakční směsi přidáván ethylmagnesiumbromid (v množství 14 mililitrů, což odpovídá 42 mmolů, roztok o koncentraci 3 M) ve 40 mililitrech suchého toluenu, přičemž tento přídavek byl prováděn opatrným způsobem po kapkách. Takto získaná směs byla potom zahřáta na teplotu 58 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 24 hodin, přičemž potom byla tato reakční směs ochlazena a potom byla rychle přidána voda (v množství 60 mililitrů) za účelem rychlého zchlazení a 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (v množství 60 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom promícháván po dobu 0,5 hodiny. Tímto způsobem byly vytvořeny vrstvy, které byly odděleny, přičemž vodná vrstva byla extrahována třikrát ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze byly také spojeny, přičemž spojený podíl byl potom promyt solankou, potom byl sušen síranem vápenatým a potom byl tento roztok zkoncentrován. Získaný zbytek byl potom rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto způsobem bylo získáno 6,8 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto provedení ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 64 %, teplota tání : 162 až 164 ’C.
| NMR 8,16 | (d, | J=1,5 | Hz, 1H), | 8,01 | (d, | J=8,5 Hz, 1H) |
| 7,94 | (dd | , J=l, | 5 8,5 Hz, 1H), | 7,75 | (d, | J=8,5 Hz, 2H) |
| 7,62 | (d, | J=3,5 | Hz, 1H), | 7,23 | (d, | J=8,5 Hz, 2H) |
| 6,72 | (d, | J=3,5 | Hz, 1H), | 3,02 | (q. | J=7 Hz, 2H), |
| 2,33 | (s, | 3H) , | 1,21 | (t, | J=7 Hz, 3H). | |
| Příprava 3 |
Postup přípravy 5-(2-brompropionyl)-l(p-toluensulfonyl)indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl produkt připravený podle předchozí přípravy (v množství 2,0 gramy, což odpovídá 6,12 mmolu) rozpuštěn v chloroformu (v množství 60 mili
-26CZ 280560 B6 litrů) a potom byl tento roztok přidáván po kapkách k suspenzi bromidu mědnatého (v množství 2,1 gramu, což odpovídá 9,4 mmolu) v ethylesteru kyseliny octové (v množství 60 mililitrů). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla ochlazena a potom byla zfiltrována přes celitovou vrstvu a potom byla tato reakční směs zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,70 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě hnědé pevné látky.
Výtěžek 69 %,
NMR analýza tohoto produktu ukázala, že se jedná o směs produktu a výchozího materiálu v poměru 83/17, přičemž tato směs byla použita pro adiční reakci bez dalšího čištění.
NMR záznam produktu:
| 8,22 | (d, | J=l,5 HZ, | 1H) | 8,04 | - 7 | ,91 | (m, 2H), |
| 7,77 | - 7 | ,73 (m, 2H) | 9 | 7,62 | (d, | J=4 | Hz, 1H), |
| 7,24 | - 7 | ,19 (m, 2H) | 9 | 6,73 | (d, | J=4 | Hz, 1H), |
| 5,31 | (q, | J=6,5 HZ, | 1H) , | 2,32 | (s, | 3H) | 9 |
| 1,87 | (d, | J=6,5 Hz, | 3H) . |
Příprava 4
Postup přípravy o-methansulfonyltropinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl tropin (v množství 14,2 gramu, což odpovídá 100 mmolům) rozpuštěn v methylenchloridu CH2C12 (v množství 210 mililitrů) a potom byl přidán k této reakční směsi triethylamin (v množství 23 mililitrů, což odpovídá 160 mmolům). Potom byl k této reakční směsi přidán methansulfonylchlorid (v množství 9,3 mililitrů, což odpovídá 120 mmolům), přičemž tento přídavek byl proveden rychle po kapkách, což způsobilo, že tento methylenchloridový roztok počal mírně vřít za použití zpětného chladiče. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny, potom byla tato směs extrahována za pomoci chladného 0,5 molárního roztoku hydroxidu sodného, potom byla provedena extrakce vodou a potom solankou, přičemž potom bylo provedeno sušení filtrací přes papír pro separaci fází a potom zkoncentrování, přičemž tímto způsobem bylo získáno 13,8 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky (výtěžek 65 %).
NMR 4,88 (t, J=5 Hz, 1H) 2,94 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H)
3,10 - 3,05 (m, 2H),
2,22 (s, 3H),
2,02 - 1,88 (m,6H).
Příprava 5
Postup přípravy 3-fenylthio-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu.
Při provádění postupu podle této přípravy byl hydrid sodný (ve formě suspenze o koncentraci 60 % v oleji, v množství 2,77
-27CZ 280560 B6 gramu, což odpovídá 69 mmolům) promyt hexanem (celkem 3x) a potom byl tento hydrid sodný suspendován v tetrahydrofuranu (v množství 300 mililitrů). Potom byl k této směsi přidán thiofenol (v množství 6,5 mililitru, což odpovídá 63 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 25 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 5 minut. Takto vzniklá mléčně bílá suspenze byla promíchávána po dobu 10 minut, přičemž se z ní uvolňoval vodík a potom byl k této reakční směsi přidán 0-methansulfonyltropin (v množství 13,8 gramu, což odpovídá 63 mmolu) ve 25 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu přes noc, potom byla tato reakční směs ochlazena a potom byla zfiltrována přes křemelinu, přičemž promývání bylo prováděno eterem. Takto získaný filtrát byl potom zředěn ethylesterem kyseliny octové a potom bylo provedeno promytí této látky chladným 1 M roztokem hydroxidu sodného, vodou a nakonec solankou, potom byla tato látka sušena (za použití síranu vápenatého CaSO4) a potom byla zkoncentrována. Při provádění tohoto postupu bylo získáno 11,48 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky (výtěžek 78 %).
| NMR | 7,50 | - 7,18 | (m, | 5H) , | 3,32 | - 3,21 | (m, | 1H) , |
| 3,15 | - 3,09 | (m, | 2H) , | 2,25 | (s, 3H) | / | ||
| 2,02 | - 1,94 | (m, | 2H) , | 1,79 | - 1,72 | (m, | 4H) , | |
| 1,60 | - 1,51 | (m, | 2H) , | |||||
| 13c | - NMR | 134,8 | , 13 | 2,3 , | 128,8 , 126, | ,9 , 61, | 16 | , 39,21 |
| 37,72 | , 26 | ,42. |
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl 4-chlorthiofenol převeden na 3-(4-chlorfenylthio)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan.
Příprava 6
Postup přípravy 3-fenylthio-8-/2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1.]oktanu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl produkt získaný postupem podle předchozího postupu (v množství 11,48 gramu, což odpovídá 49,3 mmolu) a uhličitan draselný K2CO3 (v množství 0,75 gramu, což odpovídá 5,4 mmolu) smíchány s benzenem (v množství 200 mililitry) a k této reakční směsi byl potom rychlým způsobem přidán 2,2,2-trichlorethylchlormravenčan (v množství 7,5 mililitru, což odpovídá 54,4 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 2 hodin, přičemž potom byla tato reakční směs ochlazena, potom byla zfiltrována a nakonec zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán oranžový olejový zbytek, který byl rozpuštěn v methylenchloridu CH2C12, potom byl tento roztok promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou, přičemž potom byla tato látka sušena (za pomoci síranu vápenatého CaSO4) a potom byla zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom přečištěn postupem mžikové
-28CZ 280560 B6 chromatografie prováděné na silikagelu (přičemž jako elučního činidla bylo použito hexanu a potom směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu o koncentraci 5 % hmot., přičemž tímto postupem byl nejdříve získán nezreagovaný thiofenol z předchozí reakce a potom požadovaná sloučenina uvedená záhlaví tohoto provedení ve formě žluté olejové látky v množství 13 gramů (výtěžek 67 %).
NMR 7,42 - 7,23 (m, 5H), 4,72 (AB q, J=12 Hz, 2H),
4,35 - 4,30 (m, 4H), 2,73 (heptet, J=6 Hz, 1H),
2,05 - 1,68 (m, 6H).
raci
Takto získaný olej byl potom převeden do hexanem.
tuhého stavu trituTeplota tání až 84,5 C
Analýza C = 48,47, vypočteno C = 48,68,
H = 4,58,
H = 4,60,
N = 3,49,
N = 3,55.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl 4-chlor analog látky z předchozího postupu přípravy převeden na 3-(4-chlorfenylthio)-8-(2,2,2-trichlorethoxy-karbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan.
Příprava 7
Postup přípravy 3-fenylthio-8-azabicyklo[3.2.1Joktanu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl produkt připravený podle shora uvedené přípravy (v množství 13,0 gramů, což odpovídá 33 mmolům) rozpuštěn v kyselině octové (v množství 400 mililitrů) a potom byl přidán zinečný prach (v množství 11 gramů, což odpovídá 168 mmolům). Takto získaná reakčni směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu přes noc, přičemž potom byla tato reakčni směs zkoncentrována a získaný zbytek byl potom rozdělen mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaná výsledná emulze byla potom přečištěna filtrací přes křemelinu. Vzniklé fáze byly potom odděleny a organická vrstva byla potom usušena průchodem přes filtrační papír pro oddělování fází a potom byla tato látka zkoncentrována, přičemž tímto způsobem bylo získáno 6,1 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto provedení ve formě žlutého oleje (výtěžek 84 %), který byl potom převeden do tuhého stavu tak, že byl tento olej ponechán stát.
NMR 7,38 - 7,36 (m, 2H), 3,52 (s, 2H),
1,94 - 1,54 (m, 8H).
7,29 - 7,20 (m, 3H),
3,36 (heptet, J=6 Hz, 1H), 13C - NMR 134,0
39,01
132,43
28,98.
128,83
127,06
54,93 , 40,81
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl 4-chlor analog látky z předchozího postupu přípravy převeden na 3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan.
-29CZ 280560 B6
Příprava 8
Postup přípravy 8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-3-endohydroxy-3-exo-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl 8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on (v množství 5,0 gramů, což odpovídá 16,6 mmolu) rozpuštěn v eteru (v množství 450 mililitrů) a potom byl k této reakční směsí přidán fenylmagnesiumbromid (v množství 7,2 mililitru, což odpovídá 21,6 mmolu, 3 M roztok v eteru), přičemž toto přidávání bylo provedeno opatrným způsobem po kapkách během intervalu 5 minut a za míchání. Tímto způsobem se vytvořila bílá sraženina a získaná směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. K této reakční směsi byl potom přidán nasycený roztok chloridu amonného a takto vzniklá směs byla zkoncentrována. Tímto způsobem vzniklý zbytek byl potom vložen do methylenchloridu a potom byla provedena extrakce této látky solankou. Takto byla získána organická fáze, která byla potom sušena tak, že byla vedena přes filtrační papír na separaci fází, a potom byla tato reakční směs zkoncentrována, přičemž byl získán požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohoto příkladu ve formě hustého žlutého oleje.
Výtěžek : 5,94 gramu, tj. 94 %.
Tato látka byla potom použita bez dalšího přečišťování pro následující reakci.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl také připraven homologický 3-exo-benzylový derivát, přičemž při tomto postupu byl benzylmagnesiumbromid nahrazen fenylmagnesiumbromidem.
Příprava 9
Postup přípravy 3-endo-hydroxy-3-exo-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu.
Podle tohoto příkladu provedení byl produkt, který byl připraven podle shora uvedeného postupu rozpuštěn v tetrahydrofuranu (v množství 100 mililitrů) a potom byla tato reakční směs přidána ke směsi zinkového prachu (v množství 45 gramů, což odpovídá 688 mmolu) a 1M vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného (v množství 45 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 dní. K tomuto reakčním roztoku byla potom přidána voda (v množství 100 mililitrů) a hodnota pH byla potom upravena na asi 10 přídavkem pevného uhličitanu sodného. Takto připravená směs byla potom zfiltrována přes celitovou vrstvu a potom byla tato látka zkoncentrována, přičemž bylo získáno 1,85 gramů požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 58 %). Integrací NMR spektra pro koncový proton můstku u tohoto produktu bylo zjištěno, že se jedná o směs požadovaného produktu (δ 3,6) a jeho 3-endo fenylisomeru (δ 3,85) v poměru 92 : 8. Tato směs byla potom použita ve stavu v jakém byla získána pro provedení adiční reakce, protože separace adičních produktů byla snadná.
-30CZ 280560 B6 13C-NMR (300 MHz, CDC13) δ:
150,42 , 128,15 , 126,57 , 124.52 , 73,33 , 54,45 , 46,62 , 29,29. Doprovodný isomer vykazoval 13C záznamy alifatických skupin při δ :
54,92 , 50,99 , 30,33 , 30,16.
Homologický 3-exo-benzylový derivát byl připraven podobným způsobem.
Výsledky farmakologických testů.
Popis testu na neurodegeneraci buněčné kultury provedeného in vivo je uveden v popisné části. Tento test byl proveden s některými vybranými sloučeninami podle uvedeného vynálezu.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
| Hodnoty IC5Q (μΜ) nebo % inhibice při 1 μΜ | |
| Sloučenina podle příkladu č. | Neurodegenerace buněčné kultury |
| 2 | 0,175 |
| 3 | 0,023 |
| 4 | 0,085 |
| 7 | 0,61 |
| 9 | 0,32 |
| 10 | 84 % |
| 11 | 0,20 |
| 12 | 0,025 |
| 13 | 0,038 |
| 14 | 0,022 |
| 18 | 0,054 0,047 |
| 20 | 0,045 |
| 21 | 0,008 |
| 22 | 0,25 |
| 23 | 0,095 |
| 24 | 0,035 |
| 25 | 0,045 |
| 26 | 0,45 |
| 27 | 0,40 |
| 28 | 0,20 |
| 29 | 0,090 |
-31CZ 280560 B6
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát obecného vzorce I, II nebo III:ve kterých :A znamená jednu ze skupin n je 0 nebo 1 m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6,Ί oR, R a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R3 a R4 každý zvlášt nezávisle představují atom vodíku, nebo R3 a R4 společně představují ethylenovou skupinu, X představuje atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku,Y představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku, aZ a Z1 každý nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
- 2. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém : m znamená 0 nebo 1,Z a Z představuji každý atom vodíku, aR znamena atom vodíku nebo methylovou skupinu.
- 3. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém znamenáR2 methylovou skupinu,-33CZ 280560 B6
- 4. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém:R3 a R4 každý zvláště nezávisle představují atom vodíku.
- 5. Opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém m znamená 0.
- 6. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém:R3 a R4 společně představují ethylenovou skupinu.
- 7. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl-2-(1H,3H)-indolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, ve kterém:Z znamená atom vodíku,Z1 znamená atom vodíku nebo atom chloru, aR2 znamená methylovou skupinu.
- 8. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát podle nároku 7 obecného vzorce II, který má relativní stereochemický vzorec:H ve kterém:R a R1 je každý atom vodíku, aY je skupina CH2.
- 9. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce III, ve kterém mají symboly A, n, m, R, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z a Z1 stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1.
- 10.5-(l-Oxo-2-piperidinopropyl)-2-(lH, 3H)-indol obecného vzorce IV:nebo obecného vzorce V:(V) nebo obecného vzorce VI:(VI) ve kterých A znamená jednu ze skupin:n je 0 nebo 1, m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6,R, R a R jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,R3 a R4 každý zvlášť nezávisle představují atom vodíku,-35CZ 280560 B6 nebo R3 a R4 společně představují ethylenovou skupinu,X představuje atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku,Y představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku, aZ a Z1 každý nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, jako meziprodukt pro přípravu racemického nebo opticky aktivního 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(lH,3H)-indolového derivátu obecného vzorce I, II nebo III podle nároku 1.
- 11. Farmaceutický prostředek pro léčení infarktu, traumatických poškození mozku a CNS degenerativních onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
- 12. Farmaceutický prostředek pro léčení infarktu, traumatických poškození mozku a CNS degenerativních onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát obecného vzorce II podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
- 13. Farmaceutický prostředek pro léčení infarktu, traumatických poškození mozku a CNS degenerativních onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát obecného vzorce III podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
- 14. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení infarktu, traumatických onemocnění mozku nebo CNS degenerativních onemocnění.
- 15. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát obecného vzorce II podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení infarktu, traumatických onemocnění mozku nebo CNS degenerativních onemocnění.
- 16. Racemický nebo opticky aktivní 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát obecného vzorce III podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení infarktu, traumatických onemocnění mozku nebo CNS degenerativních onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52233290A | 1990-05-10 | 1990-05-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS135491A3 CS135491A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ280560B6 true CZ280560B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=24080448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911354A CZ280560B6 (cs) | 1990-05-10 | 1991-05-08 | 5-(Hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1H,3H)-indolonové deriváty a odvozené deriváty jako neuroprotek tivní látky |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5306723A (cs) |
| EP (1) | EP0554247B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0699423B2 (cs) |
| KR (1) | KR0163355B1 (cs) |
| CN (1) | CN1037439C (cs) |
| AT (1) | ATE192149T1 (cs) |
| AU (1) | AU642994B2 (cs) |
| BR (1) | BR9106432A (cs) |
| CA (1) | CA2080475C (cs) |
| CZ (1) | CZ280560B6 (cs) |
| DE (1) | DE69132141T2 (cs) |
| DK (1) | DK0554247T3 (cs) |
| EG (1) | EG19647A (cs) |
| ES (1) | ES2146578T3 (cs) |
| FI (1) | FI109121B (cs) |
| GR (1) | GR3034005T3 (cs) |
| HU (1) | HU221193B1 (cs) |
| IE (1) | IE911569A1 (cs) |
| IL (1) | IL98056A (cs) |
| MY (1) | MY107799A (cs) |
| NO (1) | NO301979B1 (cs) |
| PH (1) | PH29902A (cs) |
| PL (1) | PL169267B1 (cs) |
| PT (1) | PT97602B (cs) |
| RU (1) | RU2068414C1 (cs) |
| SK (1) | SK280833B6 (cs) |
| TW (1) | TW198720B (cs) |
| WO (1) | WO1991017156A1 (cs) |
| YU (1) | YU48528B (cs) |
| ZA (1) | ZA913494B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5594007A (en) * | 1991-04-18 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
| CA2108557A1 (en) * | 1991-04-18 | 1992-10-19 | Bertrand L. Chenard | Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
| HUT70528A (en) * | 1991-07-17 | 1995-10-30 | Pfizer | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof |
| FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5319096A (en) * | 1992-04-03 | 1994-06-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use |
| US6255322B1 (en) | 1992-06-19 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
| JP2695292B2 (ja) * | 1992-10-30 | 1997-12-24 | フアイザー・インコーポレイテツド | 神経保護性３，４−ジヒドロ−（１ｈ）−キノロン化合物 |
| US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| ES2201106T3 (es) * | 1994-08-18 | 2004-03-16 | Pfizer Inc. | Derivados neuroprotectores de 3-(piperidinil-1)-croman-4,7-diol y 1-(4-hidrofenil)-2-(piperidinil-1)-alcanol. |
| GB9510459D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines |
| ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610736B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
| TW427978B (en) * | 1996-02-03 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| IL126882A0 (en) * | 1996-05-13 | 1999-09-22 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines as insecticides |
| GB9623944D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
| GB9624114D0 (en) * | 1996-11-20 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Pesticidal bicyclic amine derivatives |
| GB9624611D0 (en) * | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine compounds |
| EA199900502A1 (ru) | 1996-11-26 | 2000-02-28 | Зенека Лимитед | 8-азабицикло[3.2.1]октан-, 8-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-, 9-аза-3-оксабицикло[3.3.1]нонан- и 9-аза-3-тиабицикло[3.3.1]нонанпроизводные, их получение и их применение в качестве инсектицидов |
| CA2220649C (en) | 1996-12-03 | 2007-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| EP0846683B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Hydroxy-piperidine derivatives |
| WO2000064422A2 (en) * | 1999-04-27 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel treatment of neurotraumatic conditions with raf inhibitor |
| US6432976B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists |
| US6489477B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-03 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists |
| US6369076B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-04-09 | Merck & Co. Inc. | 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists |
| JP2003512422A (ja) | 1999-10-29 | 2003-04-02 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法 |
| US6476041B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists |
| US6495561B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-17 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists |
| US6291499B1 (en) | 1999-10-29 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists |
| US6380205B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists |
| US6316474B1 (en) | 1999-10-29 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists |
| CZ20032258A3 (cs) | 2001-02-23 | 2004-01-14 | Merck & Co., Inc. | N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny |
| EP1390034A4 (en) * | 2001-04-03 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | NMDA / NR2B NONARYL-HETEROCYCLO AMIDYL N-SUBSTITUTE ANTAGONISTS |
| WO2003062235A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Eli Lilly And Company | Modulators of acetylcholine receptors |
| US6713490B2 (en) * | 2002-04-26 | 2004-03-30 | Pfizer, Inc. | 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists |
| WO2005035523A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Pfizer Japan Inc. | Fused lactam compounds |
| WO2006075004A2 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Neurosearch A/S | 3, 8 - substituted 8-aza-bicyclo[3.2.1] octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| US20220218640A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-14 | Rob Dickerman | Amino acid delivery system |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3294804A (en) * | 1961-01-27 | 1966-12-27 | Sterling Drug Inc | 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine |
| FR5733M (cs) * | 1966-09-27 | 1968-01-22 | ||
| JPS51118772A (en) * | 1975-04-09 | 1976-10-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing carbostyryl derivatives |
| US4082755A (en) * | 1977-02-14 | 1978-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes |
| WO1980000152A1 (fr) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | Sandoz Ag | Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation |
| PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
| US4358456A (en) * | 1980-05-03 | 1982-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives |
| DE3045688A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS57142972A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| FR2534580A1 (fr) * | 1982-10-13 | 1984-04-20 | Synthelabo | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent |
| FR2546166B1 (fr) * | 1983-05-19 | 1985-10-25 | Synthelabo | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| EP0322361A3 (de) * | 1987-12-23 | 1990-01-24 | Ciba-Geigy Ag | Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2098248T3 (es) * | 1989-05-17 | 1997-05-01 | Pfizer | Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos. |
-
1991
- 1991-03-04 AU AU74565/91A patent/AU642994B2/en not_active Ceased
- 1991-03-04 DK DK91905608T patent/DK0554247T3/da active
- 1991-03-04 KR KR1019920702794A patent/KR0163355B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 RU RU9192016415A patent/RU2068414C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 HU HU9203515A patent/HU221193B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 PL PL91296711A patent/PL169267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 AT AT91905608T patent/ATE192149T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 BR BR919106432A patent/BR9106432A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-04 WO PCT/US1991/001470 patent/WO1991017156A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-04 EP EP91905608A patent/EP0554247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-04 CA CA002080475A patent/CA2080475C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 JP JP3505475A patent/JPH0699423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 US US07/941,118 patent/US5306723A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 DE DE69132141T patent/DE69132141T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 ES ES91905608T patent/ES2146578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 TW TW080102540A patent/TW198720B/zh active
- 1991-04-24 PH PH42344A patent/PH29902A/en unknown
- 1991-05-03 IL IL9805691A patent/IL98056A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 MY MYPI91000778A patent/MY107799A/en unknown
- 1991-05-08 PT PT97602A patent/PT97602B/pt active IP Right Grant
- 1991-05-08 ZA ZA913494A patent/ZA913494B/xx unknown
- 1991-05-08 SK SK1354-91A patent/SK280833B6/sk unknown
- 1991-05-08 EG EG27191A patent/EG19647A/xx active
- 1991-05-08 CZ CS911354A patent/CZ280560B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-09 YU YU81091A patent/YU48528B/sh unknown
- 1991-05-09 CN CN91103022A patent/CN1037439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-09 IE IE156991A patent/IE911569A1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-09 FI FI925069A patent/FI109121B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-11-09 NO NO924310A patent/NO301979B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-24 GR GR20000401691T patent/GR3034005T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280560B6 (cs) | 5-(Hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1H,3H)-indolonové deriváty a odvozené deriváty jako neuroprotek tivní látky | |
| US5498610A (en) | Neuroprotective indolone and related derivatives | |
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| EP0912552B1 (en) | 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine d4 receptor antagonists | |
| RU2160259C2 (ru) | Производные бензилпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| EP0624156A1 (en) | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CN1436185A (zh) | 凝血酶受体拮抗药 | |
| CZ282652B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| CZ281763B6 (cs) | Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy | |
| CZ47497A3 (en) | Phenol derivatives and pharmaceutical composition based thereon | |
| PL195027B1 (pl) | Tricykliczny związek, jego zastosowanie i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna | |
| CN1721416A (zh) | 取代亚甲基吡喃酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| BG106141A (bg) | Заместени бензолактамови съединения | |
| EP0553218A1 (en) | Indole derivatives | |
| WO1997017337A1 (en) | Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives | |
| JPS63211279A (ja) | 三環式ケトン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050508 |