PL169267B1

PL169267B1 - Sposób wytwarzania nowej racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej indolu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL169267B1
Application number: PL91296711A
Authority: PL
Inventors: Bertrand L Chenard
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-05-10
Filing date: 1991-03-04
Publication date: 1996-06-28
Also published as: ZA913494B; EP0554247B1; HUT62879A; FI109121B; CA2080475A1; DK0554247T3; EP0554247A1; SK280833B6; RU2068414C1; YU48528B; NO924310D0; CZ280560B6; US5306723A; FI925069L; CN1037439C; DE69132141T2; BR9106432A; MY107799A; KR0163355B1; CA2080475C

Abstract

1. Sposób wytw arzania nowej racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej indolu o wzorze wzór I lub wzór II lub wzór III w którym A oznacza wzory n je st 0 lub 1, m je st 0 l ub liczba calkowita od 1-6, kazdy R , R 1 i R2 oznacza niezaleznie wodór lub /C 1 -C3/-alkil, kazdy R3 i R4 oddzielnie oznacza wodór lub R3 i R4 razem oznaczaja etylen, X oznacza wodór, /C 1 -C3/-alkoksyl lub [/C1-C3/alkoksy]karbonyl, Y oznacza CH2 lub tlen, kazdy Z i Z1 oznacza niezaleznie wodór, /C1-C3/alkil, /C 1 -C3/alkoksyl, fluor, chlor lub brom, lub jego dopuszczalnej farmakologicznie kwasowej soli addycyjnej, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze wzór IV lub wzór V lub wzór VI PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej indolu. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania neuroochronnych /blokujących receptor aminokwasowy przeciwniedokrwienny i pobudzający/ analogów 5-/l-hydroksy-2-piperydynopropylo/-2/lH,3H/indolonu określonych poniższymi wzorami /I/, /II/ i /III/ i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, mających zastosowanie w leczeniu porażenia, uszkodzenia mózgu w wyniku urazu lub zwyrodnieniowych chorób CNS, takich jak choroba Alzheimera, demencja starcza typu Alzheimera, choroba Huntingtona i choroba Parkinsona.

Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 509 l64 i Carron i wsp., Drug.Res., tom 2l, str. 1992-l999 /l97l/ znany jest ifenprodil, racemiczny, tak zwany dl-erytro związek mający względny wzór przestrzenny

HO

169 267 który jest w sprzedaży jako środek obniżający ciśnienie, o użyteczności dzielonej przez wiele bliskich analogów. Wykazano również, że ifenprodil ma aktywność blokowania aminokwasowego receptora przeciwniedokrwiennego i pobudzającego, Gotti i wsp., J.Pharm.Exp.Therap., tom 247, str. 1211-1221 /1988/, Carter i wsp., loc.cit., str. 12221232 /1988/. Patrz również opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 322 361 i francuski opis patentowy nr 2 546 166. Celem, w istocie osiągniętym przez wynalazek, było znalezienie sposobu wytwarzania związków posiadających takie działanie neurochronne i równocześnie nie obniżających w sposób znaczący ciśnienia.

Niektóre pokrewne strukturalne 1-fenylo-3-/4-arylo-4-acetyloksypiperydyno/-1-propanole przedstawiono również jako użyteczne środki przeciwbólowe w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 294 804, a 1-[4-/amino- i hydroksy-alkilo/fenylo]-2-/4-hydroksy-4-tolilopiperazyno/-1-alkanole i alkanony przedstawiono jako posiadające aktywność przeciwbólową, przeciwnadciśnieniową psychotropową lub przeciwzapalną, Japanese Kokai 53-02, 474 /Sa 89: 43498 y, Derwent Abs. 14858A/ i 53-59,675 /CA 89: 146938 w, Derwent Abs. 48671A/ i 76,118,772/CA 86: 189738m/.

Ostatnio, w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 351 282 przedstawiono podobne związki, które obejmują związki o wzorze

R^a /B/ w którym każdy R^a i R^b oznacza niezależnie wodór lub /C1-C4/alkil, R^c oznacza benzyl, fenoksyl, benzyloksyl lub fenoksymetyl, a Z^a oznacza CH2, C/CH 3/2 lub CH2CH 2, jako mające aktywność typu neuroochronnego. Sposób wytwarzania tych związków polega na redukcji grupy karbonylowej.

Również aminoketonowe i aminoalkoholowe pochodne benzoksazolinonu i ich właściwości adrenergiczne i przeciwnadciśnieniowe są opisane w European Journal of Medicinal Chemistry, 25, 361-368, /1990/, C.A. 113: 191213 f.

Używane tu słownictwo jest ogólnie takie, jak w Rigandy i wsp., IUPAC Nomenclature of Organie Chemistry, 1979 Edition, Pergammon Press, New York, 2/1H,3H/-indolony są alternatywnie nazywane oksindolami.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej indolu o wzorze

H

Z

169 267 /11/ lub lub

/111/ w których A oznacza

9 n jest 0 lub 1, m jest 0 lub liczbą całkowitą od 1-6, każdy R, R i R oznacza niezależnie wodór lub /C1 -d/alkil, każdy R³ i R⁴ oddzielnie oznacza wodór R³ i R⁴ razem oznaczają etylen, X oznacza wodór, /C1-C 3/alkoksyl lub [/C1-C 3/alkoksy]karbonyl, Y oznacza CH2 lub tlen, każdy Z i Z¹ oznacza niezależnie wodór, /C1-C3/alkil, /Ct-C^^alkoksyl, fluor, chlor lub brom, lub ich dopuszczalnej farmakologicznie kwasowej soli addycyjnej.

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki, w których R² oznacza wodór lub metyl, najkorzystniej metyl, mające względną stereochemię w 1-hydroksypropylowej części łańcucha przedstawioną wzorem

która jest określana jako /1S*, 2S*/ albo /1R*, 2R*/.

169 267

Korzystnymi wartościami A są zwykle

[tworzący 2/1H,3H/-indolan lub oksindol], [tworzący 3,4-dihydro-2/1H/-chinolan],

[tworzący indol], [tworzący 2/2H/-benzoksazolan].

Różnica budowy związków znanych z opisu nr 351 282 i związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest następująca w każdym z wzorów. We wzorze I występuje dodatkowa grupa OH w pozycji 4 pierścienia piperydyny, we wzorze II występuje mostek -Smiędzy piperydyną i grupą fenylową, a we wzorze III R³ i R⁴ tworzą mostek etylenowy. Te właśnie różnice przesądzają o nowości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Sposób według wynalazku wytwarzania określonej wyżej pochodnej o wzorze I lub II lub III polega na redukcji związku o wzorze ·,

H

lub /VI/

H

w których to wzorach A, n, m, R, R¹, R², R3, r4, X, Y, Z i Z¹ mają podane wyżej znaczenie. Wyrażenie dopuszczalne farmakologicznie kwasowe sole addycyjne obejmuje, chociaż nie jest ograniczone, takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan,wodosiarczan, dwuwodorofosforan, mezylan, maleinian i bursztynian.. Sole takie są wytwarzane w znany sposób przez reakcję wolnej postaci zasadowej związku /I/, /II/ lub /III/ z odpowiednim kwasem, zwykle jednym równoważnikiem, w rozpuszczalniku. Te sole, które nie wytrącają się bezpośrednio, zwykle izoluje się przez odparowanie rozpuszczalnika i/lub dodanie substancji

169 267 nie będącej rozpuszczalnikiem. Z porównania właściwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku o wzorach /I/, /II/ i /III/ ze związkami znanymi z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 351 282 wynika, ze nowe związki mają nieoczekiwanie wyższą wartość IC50 w próbie powinowactwa oij adrenergicznego, a poza tym, nieoczekiwanie, nie powodują obniżenia ciśnienia krwi u leczonego pacjenta, co jest wadą znanych związków.

cn

O

N ca

Ci (X cO

O

X»

CS

H co •rd c

co

CO <0* •rd

Φ c

N

O •H cn

1-4

0) c

Φ

Cl

Ό c0 ^5 o

-u o

co

O c

•H

O

O*

CN

CN cH •H in Ai tn > I Cd < Φ I E CC < H • cO

C Ai Ό -H Φ C -η Ό CS3 (U •H • 5

-o o cn a·

Ό

O cn — •H

Cu r-ł O o

N * •h m X o N * •H

Ci

CO C

O m

U

I-I

Ai

Φ

CO

CO¹ •H to

CO co

I

N CO Cl Ad CC Ai

CO

O

CN

ΓΌΟ σ\

CN

CC

Cl c

CO •H c

Φ

N cn

O

Ad cn

CO cn

Ad

TJ

Φ

N •H to o

m

U

I-d

Φ

CO

Ή to

O r-1

Λ

CN

N

I n ca Cl Ad cc 44

169 267

Należy zauważyć, że związki o wzorach /I/ do /VI/, które w centralnej części cząsteczki są 1 -alkanolami, posiadają jeden asymetryczny węgiel C-1, natomiast te, w których R jest różne od wodoru, mają drugie centrum asymetrii na węglu C-2 tego alkanolu. Podobnie, w tych związkach o wzorach /IV/ do /VI/, które są 1-alkanonami, w których R jest inny niż wodór, znajduje asymetryczny węgiel C-2. Dlatego też dla fachowców w dziedzinie chemii organicznej będzie oczywiste, że takie związki mogą być rozdzielane na izomery optyczne wykazujące równą, ale przeciwną skręcalność płaszczyzny światła spolaryzowanego. Na przykład wszystkie te związki są potencjalnie rozdzielane przez frakcjonowaną krystalizację ich diastereomerycznych soli addycyjnych z optycznie czynnym kwasem, co poniżej zilustrowano w przykładach. Alkohole są również potencjalnie rozdzielane przez chromatografię lub frakcjonowaną krystalizację estrów lub uretanów pochodzących z reakcji z aktywowanymi postaciami optycznie czynnych kwasów lub z optycznie czynnymi izocyjanianami, co również zilustrowano niżej w przykładach. Tak więc sposób według wynalazku nie powinien być uważany za ograniczony do wytwarzania form racemicznych omawianych związków.

Związki o wzorze /I/ lub /II/ lub /III/ określone wyżej otrzymuje się łatwo.

Wyjściowe ketony są zwykle wytwarzane przez przemieszczenie nukleofilowe odpowiednio podstawionego 2-chlorowco, 2-alkanosulfonyloksy, lub 2-arylosulfonyloksy-1-alkanonu z odpowiednią podstawioną pochodną piperydyny, np.

w którym X oznacza zwykle chlor, brom, mezyloksy lub toksyloksy. Tę reakcję prowadzi się zwykle w typowych warunkach przesunięcia nukleofilowego. Gdy dwa reagenty są dostępne w ilościach zbliżonych do równoważnika, to można stosować ilości zbliżone do molowych, natomiast gdy jeden jest łatwiej dostępnym to zwykle korzystne jest używanie go w nadmiarze w celu przesunięcia tej reakcji dwucząsteczkowej ku zakończeniu w krótszym okresie czasu. Reakcję zwykle prowadzi się w obecności co najmniej 1 równoważnika molowego zasady, pochodnej piperydyny jako takiej, jeżeli jest ona łatwo dostępna, ale zwykle trzeciorzędowa amina jest co najmniej porównywalna w sile zasadowej z nukleofilową piperydyną, i w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, takim jak etanol. W razie potrzeby reakcja jest katalizowana przez dodanie do 1 równoważnika molowego albo więcej soli jodkowej /np. NaJ, KJ/. Temperatura nie jest krytyczna, ale zwykle będzie nieco podwyższona w celu przesunięcia reakcji ku zakończeniu w krótszym okresie czasu, ale nie będzie tak wysoka, aby prowadzić do niepożądanego rozkładu. T emperatura w zakresie 50-120°C jest zwykle zadawalaj ąca. Dogodnie temperatura ta jest temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.

Używane poprzednio i gdziekolwiek w tym tekście wyrażenie rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji dotyczy dowolnego rozpuszczalnika, który nie oddziaływuje wzajemnie z substancjami wyjściowymi, reagentami, związkami pośrednimi lub produktami w sposób, który wpływałby szkodliwie na wydajność pożądanego produktu.

Otrzymane ketonowe związki wyjściowe dogodnie przekształca się w odpowiednie alkohole zgodnie ze sposobem według wynalazku na drodze redukcji NaBH4, zwykle w nadmiarze, w rozpuszczalniku protycznym, takim jak metanol lub etanol, zwykle w temperaturze w zakresie około 15-45°C.

Związki wyjściowe i reagenty potrzebne do syntezy związków według wynalazku są łatwo dostępne albo można je otrzymać sposobami znanymi z literatury, albo metodami zilustrowanymi w przykładach.

169 267

Związki o wzorach /I/, /II/ i /III/ mają selektywna aktywność neuroochronną opartą na ich aktywności przeciwniedokrwiennej i zdolności do blokowania pobudzenia receptorów aminokwasowych, natomiast jednocześnie zwykle mają obniżoną lub nie mają żadnej znaczącej aktywności obniżania ciśnienia. Aktywność przeciwniedokrwienną omawianych związków określa się według jednej lub kilku z metod, które szczegółowo zostały przedstawione przez Gottiego i wsp. i Cartera i wsp. cytowanych wyżej albo podobnymi metodami. Zdolność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do blokowania pobudzenia receptorów aminokwasowych została wykazana ich zdolnością do blokowania wywołanych kwasem N-metylo-D-asparaginowym /NMDA/ wzrostów cGMP w móżdżkach noworodków szczurzych według następującego postępowania. Móżdżki 10 szczurów Wistar w wieku 8-14 dni szybko odcięto i umieszczono w 4°C. Bufor Krebsa/wodorowęglan, pH 7,4 a następnie pocięto na odcinki 0,5 mm x 0,5 mm stosując siekacz tkankowy Mc Uvaina /The Nickle Laboratory Engineering Co., Comshall, Surrey, Angia/. Otrzymane kawałki móżdżków przeniesiono do 100 ml bufora Krebsa/wodorowęglanu w 37°C, który w sposób ciągły równoważono 95:5 O2/CO 2. Kawałki móżdżku inkubowano w ten sposób przez 90 minut z trzema wymianami buforu. Następnie bufor zdekantowano, tkankę odwirowano /1 min., 3200 obrotów na minutę i tkankę zawieszono ponownie w 20 ml buforu Krebsa/wodorowęglanu. Następnie pobrano 250 μ] porcje /około 2 mg/ i umieszczono w 1,5 ml próbkach microfuge. Do tych probówek dodawano 10 μl badanego związku z roztworu podstawowego, a następnie, po 10 minutowym okresie inkubacji, 10 μl 2,5 mM roztworu NMDA w celu zapoczątkowania reakcji. Końcowe stężenie NMDA wynosiło 100 μM. Do prób kontrolnych nie dodawano NMDA. Probówki inkubowano 1 minutę w 37°C we wstrząsanej łaźni wodnej, a następnie w celu zatrzymania reakcji dodano 750 μl roztworu 50 mM Tris-Cl, 5 mM EDTA. Probówki umieszczono natychmiast w łaźni z wrzącą wodą na 5 minut. Zawartość każdej probówki poddano następnie działaniu ultradźwięków przez 15 sekund stosując zestaw sondy sonikatora przy poziomie mocy 3. Usunięto 10 μΐ i oznaczano białko metodą Lawry, Anal.Biochem. 100:210-220 /1979/. Probówki wirowano następnie /5 min., 10.000 x g/, usunięto 100 μl supernatantu i oznaczano zawartość cyklicznego GMP/cGMP/, stosując próbę cGMP RIA New England Nuclear /Boston, Massachusetts/ według metody dostawcy. Wynik jest podawany jako pmol cGMP wytwarzanego na mg białka. Niepożądaną aktywność obniżania ciśnienia określono również znanymi metodami, a przykład według metod Carrona i wsp., również cytowanych wyżej.

Takie selektywne, neuroochronne aktywności przeciwniedokrwienne i pobudzające blokowanie aminokwasowe zapewnia cenną użyteczną omawianym związkom w leczeniu porażenia, pourazowego uszkodzenia mózgu i zwyrodnieniowych chorób CNS /centralnego układu nerwowego/, takich jak choroba Alzheimera, dementacja starcza typu Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona bez znaczącego potencjalnie, równoczesnego, niepożądanego spadku ciśnienia krwi. W systematycznym leczeniu takich chorób neuroochronną ilością związków o wzorze /I/ lub /II/ lub /III/ dawka jest zwykle od około 0,02 do 10 mg/kg/dzienme /1-500 mg/dzień dla przeciętnego człowieka ważącego 50 kg/ w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych, bez względu na drogę podawania. Oczywiście w zależności od użytego związku i charakteru indywidualnej dolegliwości, lekarz prowadzący może przepisać dawkowanie poza podanym wyżej zakresem. Zwykle korzystna jest droga doustna. Jednak, jeżeli pacjent nie może połykać, albo przyjmowanie doustne jest z innych przyczyn upośledzone, to korzystną drogą podawania będzie podawanie pozajelitowe /domięśniowe, dożylne/ albo zewnętrzne.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się zazwyczaj w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden związek o wzorze /I/, /II/ lub /III/ wraz z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem lub rozczynnikiem. Takie kompozycje formuje się w znany sposób używając stałe lub ciekłe nośniki lub rozcieńczalniki w zależności od tego co jest odpowiednie dla wskazanego trybu podawania: do podawania doustnego w postaci tabletek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, zawiesin, granule, proszków i podobnych, do podawania pozajelitowego w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania i podobnych, a do stosowania zewnętrznego w postaci roztworów, płynów, maści, balsamów i podobnych.

169 267

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Przykłady XXX - XXXVIII dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.

Przykład I. 5-[2-/4-Benzylo-4-hydroskypiperydyno/propionylo]-2/1H,3Hy-indolon

5-/2-Chloropropionylo/-2/1H,3H/-indolon /2,5 g, 11,2 mmoli/, 4-hydroksy-4-benzylopiperydynę /2,1 g, 11,2 mmoli/ i trójetyloaminę /1,56 ml, 11,2 mmoli/ połączono w etanolu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, a fazy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu, a połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Surowy produkt chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluując najpierw nieprzereagowany 5-/2-chloropropionylo/-2/lH,3H/-indolon octanem etylu:heksanem 1:1. Kontynuowana elucja octanem etylu dała 3,6 g produktu jako jasno brązowej piany. Rekrystalizacja z octanu etylu/heksanu dała 1,23 g oczyszczonego produktu tytułowego. Mniej oczyszczone frakcje z kolumny i roztwory macierzyste z rekrystalizacji chromatografowano ponownie jak wyżej octanem etylu/heksanem 1:1, a następnie 3:1. Frakcje produktu roztarto z eterem/heksanem otrzymując dalsze 0,2 g produktu, co daje całkowitą wydajność 1,43 g, 34%; t.t. 188-192°C; NMR 8,22 /s, 1H/, 8,08 /d, J=8 Hz, 2H/, 7,99 /s,1H/, 7,31-7,13 /m, 5H/, 6,89 /d, J=8 Hz, 1H/, 4,03 /q, J=6,8 Hz, 1H/, 3,57 /s, 2H/, 2,72 /s, 2H/, 2,72-2,58 /m, 3H/, 2,46 /skręcone t, 1H/, 1,75-1,40 /m,4H/, 1,^^/d, J=6,8 Hz, 3H/, 1,23-1,19/m, 1H/.

Analiza: dla C 23H26N 2O 3:

Obliczono: C 72,99 H 6,92 N 7,44%

Znaleziono: C 72,68 H 6,77 N 7,280.. *

Przykład II. 5-[2&*-/4-Benzylo-4-hydroksypiperydyno/-1S*-hydroksypropylo]2/1H,3H/-indolon.

Produkt z przykładu I /0,75 g, 1,98 mmola/ rozpuszczono w 50 ml gorącego etanolu i pozwolono ostygnąć. Roztwór dodano w ciągu 1 -2 minut do zawiesiny borowodorku sodu /0,113 g, 2,98 mmola/ w etanolu /50 ml/ z 25 ml etanolu do płukania. Całość mieszano przez noc dodano wodę /2 ml/ i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Uwaga, do każdej popłuczki wodnej dodawano małą ilość ditionianu, żeby przeciwdziałać utlenianiu produktu powietrza. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem wapnia i odparowano do białego ciała stałego. Materiał ten rekrystalizowano z etanolu otrzymując 0,24 g produktu. Roztwory macierzyste chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu i otrzymano o 0,19 g więcej produktu co daje całkowitą wydajność 0,43 g, 57%; t.t. 228-229°C.NMR 7,66 /br s, 1H/, 7,31-7,10 /m, 7H/, 6,77 /d, J=8Hz, 1H/, 4,17 /d, J=10Hz, 1H/, 3,49 /s, 2H/, 2,84 /dt, J=2,5, 11Hz, 1H7, 2,76 ls, 2HJ, 2,65-2,40 /m, 4H/, 1,86-1,50 /m, 5H/, 1,15 /s, 1H/, 0,76 /d, J=6,5Hz, 3H/.

Analiza: dla C 23H28N 2O 3:

Obliczono: C72,6 1 H 7,42 NN 36%

Znaleziono: C 73,04 H 7,50 N 7,35%.

Przykład III. 5-[2S-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1S*-hydroksypropylo]/ 2/1H,3H/-indolon.

Sposobami z przykładów I i II 4/hydroksy-4-fenylopiperydynę przekształcono w tutułowy produkt z całkowitą wydajnością 38%. Produkt oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym i roztarcie z octanem etylu; t.t. 216-218°C; NMR 7,51 /d, J=9Hz, 3H ma w tym sygnale proton NH/, 7,36 /t, J=7,5Hz, 2H/, 7^4 ddt , 1=1,27 5,7Hz, HH/, 7,17 /dd, J=l,2, 7,5Hz, 1H/, 6,78 /d, J=8Hz, 1H/, 4,22 /d, ^11Ηζ, HH, 3,51 /s, HH/, 3,08 /dt, J=2 , 11Hz , HH, 2,7-2,48 /m, 5H/, 2,24-1,98 /m, 2H/, 1,83-1,70 /br d, 2H/, 1,49 /s, 1H/, 0,82 /d, J=7Hz, 3H/.

Analiza: dla C 22H 26N 2O 3:

Obliczono: C 72,11 H7,15 N 7,64%

Znaleziono: C 72,23 , H 730 N 7,30% *

Przykład IV.5-[2S -/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1S*-hydroksypropylo]-3-me/ tylO/2/1H,3H//indolon.

169 267

Sposobem z przykładów I i II 5-/2-chloropropionylo/-3-metylo-2/1H,3H/-indolon i 4-hydroksy-4-fenylopiperydynę przekształcono w tytułowy produkt z wydajnością 24%, t.t. 219220°C /z octanu etylu/.

Przykład V. 5-[2-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/propionylo]-1-/p-toluenosulfonylo/indol

5-/2-Bromopropionylo/-1-/p-toluenosulfonylo/indol /1,67 g, 3,37 mmoli, 83% czystości/ rozpuszczono w gorącym etanolu /100 ml/ i dodano 4-hydroksy-4-fenylopiperydynę /0,6 g, 3,39 mmoli/ i trójetyloaminę/0,94 ml, 6,74 mmoli/. Mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono bezpośrednio poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym. Eluowanie octanem etylu:heksanem 1:3 usunęło 0,1 g niezbromowanego ketonu. Kontynuowanie elucji octanem etylu: heksanem dało 1,47g, 87% tytułowego produktu jako szklistego pomarańczowego ciała stałego. NMR 8,34 /s, 1H/, 8,09 /d, J=9Hz, 1H/, 8,00/d, J=8,5Hz, 1H/, 7,77 /d, J=8,5Hz, 2H/, 7,61 /d, J=3,5Hz, 1H/, 7,45 /d, 9Hz, 2H/, 7,33-7,29 /m, 2H/, 7,24-7,21 /m, 4H/, 6,72 /d, J=3,5Hz, 1H/, 4,18 /q, J=7Hz, 1H/, 2,88-2,84 /m, 2H/, 2,73-2,62 /m, 2H/, 2,32 /s, 3H/, 2,18-2,06 /m, 1H/, 2,05-1,97 /m, 1H/, 1,77-1,66/m, 1H/, 1,59-1,54/m, 1H/, 1,31 /d, J=7Hz, 3H/.

IR 1679 1605, Ώ75,1260,1169,1126,994. FabHRMS obliczono dla C29H31N2O4S /MH+/: 503,2006. Zaobserwowano m/e: 503,2023.

Przykład VI. 5-[2-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/propionylo]indol.

Produkt z poprzedniego przykładu /1,3 g, 2,75 mmola/ rozpuszczono w metanolu /50ml/ i dodano w całości wodorotlenek potasu /0,324 g, 5,79 mmoli/. Mieszaninę ogrzewano 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem wapnia i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu:heksanem i otrzymano 0,719 g, 75% tytułowego produktu jako szklistego ciała stałego; t.t. 60-70°C.

NMR8,52/s, 1H/, 8,49/brs, 1H/, 8,00/dd, J=1,5,8,5Hz, 1H/, 7,49-7,41 /m,3H/, 7,35-7,21 /m, 4H/, 6,67 /s, 1H/, 4,30 /q, J=6,5Hz, 1H/, 2,89-2,85 /m, 3H/, 2,66 /t, J=9,5Hz, 1H/, 2,32-2,07 /m, 2H/, 1,77-1,65 /m, 2H/, 1,38 /d, J=6,5Hz, 3H/,

IR /CHCls/ 3470, 2924, 1673, 1613, 1412, 1348, 1323, 1276, 1224, 115. FAB HRMS obliczono dla C 22H25N 2O4 /MH+/:349, 1918. Zaobserwowano m/e: 349, 1930.

Przykład VII. 5-[2S -/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1S -hydroksypropylo]indol.

Produkt z poprzedniego przykładu redukowano według postępowania z przykładu II. Tytułowy związek otrzymano jako puszyste, białe ciało stałe z wydajnością 15% po chromatografii na żelu krzemionkowym i rekrystalizacji z etanolu; t.t. 220,5-221°C. NMR 8,16 /br s, 1H/, 7,63 /s, 1H/, 7,54 /d, J=8,5Hz, 2H/, 7,38 /t, J=7,5Hz, 3H/. 7,30-7,19 /m, 3H/, 6,53 /s, 1H/, 4,39 /d, J=10Hz, 1H/, 3,08 /dt, J=2, 11,5Hz, 1H/, 2,90-2,62/m,4H/, 2,35-2,10/m, 2H/, 1,90-1,80/m, 2H/, 0,82 /d, J=6,5Hz, 3H/, IR/CHCL3/ 3475, 2922, 1731, 1376, 1250, 1201, 1038.

Analiza: dla C22H26N 2O2:

Obliczono: C 75,40 H7,48 N 7,99%

Znaleziono: C 74,99 H7,47 N7,91%

Przykład VIII. 5-[2-/4-Benzylo-4-hydroksypiperydyno/acetylo]-2/1H,3H/-indolon.

Mieszaninę 5-/chloroacetylo/-2/1H,3H/-indolonu /2,05 g, 9,78 mmoli/, 4-hydroksy-4benzylopiperydyny /1,87 g, 9,78 mmoli/, węglanu potasu /2,97 g, 21,49 mmoli/ i jodku potasu /0,08 g, 048 mmoli/ w acetonitrylu /200 ml/ ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono przez podkładkę z celitu. Przesącz odparowano i otrzymano pomarańczową piankę, którą chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu. Dało to 0,79 g oleistego, żółtego produktu. NMR 9,41 /br s, 1H/, 7,91 /d, J=8Hz, 1H/, 7,86 /s, 1H/, 7,28-714 /m, 5H/, 6,90 /d, J=8Hz, 1H/, 3,76 /s, 2H/, 3,52 /s, 2H/, 2,78-2,73 /m, 4H/, 2,43 /t, J=10,5Hz , 1H/.

IR/KBr/ 2920, 2815, 1710, 1685, 1685, 1615, 1240, 1115. FAB HRMS obliczono dla C22H25N2O3 /MH+/: 365, 1867. Zaobserwowano m/e: 365, 1883.

169 267

Przykład IX. 5-[2-/4-Benzylo-4-hydroksypiperydyno/-l-hydroksyetylo]-2/lH,3H/indolon.

Redukcję produktu z poprzedniego przykładu prowadzono według postępowania z przykładu II. Produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową i rekrystalizację z octanu etylu otrzymując tytułowy produkt jako brązowe ciało stałe z wydajnością l8%; t.t. l68,5-l69,5°C. NMR 8,40 /br s, lH/, 7,35-7,17 /m, 7H/, 6,80 /d, J=8Hz, lH/, 4,66 /dd, J=3,5, l0Hz, 1H/, 3,50 /s, 2H/, 2,89 /br d, J=llHz, 1H/, 2,77 /s, 2H/, 2,68-2,33 /m, 6H/, 1,83-1,67 /m, 2H/, 1,594,52 /m, 2H/, l,27 /br s, lH/.

IR/KBr/ 3420, 3170, 2945, 2820, 1705, l625, 1490, 1320, lll5, 830, 707. FAB HRMS obliczono dla C22H27N2O3 /Mik/: 367,2023. Zaobserwowano m/e: 367,206l.

Przykład X.

5-[2-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyiio/-l-hydiOksyetylo]-2/lH,3H/-indolon.

Sposobami z przykładów II i VIII 4-hydroksy-4-fenylopiperydynę przekształcono w tytułowy produkt z wydajnością 5% po chromatografii rzutowej i powtórzonej rekrystalizacji z chlorku metylenu/eteru; t.t. 192494°C.

IR/KBr/: 3410, 3180, 2930, 2825, 1717, 1490, 705.

Analiza: dla C2iH24N2O3-0,5 H2O

Obliczono: C 69,79 H 6,97 N 7,75%

Znaleziono: C 69,77 H 6,52 N 7,60%.

Przykład XI. 6-[2-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-l-hydroksyetylo]-2/3H/-benzoksazolon.

Sposobami z przykładów VIII i II 6-/2-chloiOacetylo/-2/lH/-benzoksazolon i 4-hydroksy4-fenylopiperydynę przekształcono w tytułowy produkt z wydajnością 25% po rekrystalizacji z etanolu/eteru; t.t. l75-l77°C. NMR/metanol-d4/ 7,51 /dd, J=l,5, 8,5Hz, 2H/, 7,35-7,29 /m, 3H/, 7,24-7,1 9 /m, 2H/, 7,05 /d, J=8Hz, l H/, 4,94-4,90 /m, lH/ - staje się dd, J=3,8,5Hz, z przemyciem D2O/, 2,96-2,90 /m, 2H/, 2,80-2,57 /m, 4H/, 2,19 /dq, J=4,5, 13Hz, 2H/, 1,74 /br d, J=l4,5Hz, 2H/. IR/KBr/ 3320, 3ll5, 2920_} 2830, 1785, 1750. ,

Przykład XII. 6-[2S -/4-Hydrcksy-4-fenylopipeIydyno/-1ίS*-hydroksypropylo]-2,4dihydro-2/1 H/-chinolon.

Sposobami z przykładów I i II 5-/2-chloropiOpionylo/-3,4-dihydro-2/1H/-chino]on i 4-hydroksy-4-fenylopiperydynę przekształcono w tytułowy produkt jako białe ciało stałe z wydajnością 28% po chromatografii rzutowej i rekrystalizacji z octanu etylu; t.t. 218-219°C. NMR 7,92 /s, 1H/, 7,52 /d, J=7,5Hz, 2H/, 7,38 /t, J=7,5Hz, 2H/, 7,28/t częściowo przesłonięty przez pik rozpuszczalnika NMR, J=7 Hz, 1H/, 7,20 /s, 1H/, 7,14 /d, J=8Hz, 1H/, 6,70 /d, J=8Hz, 1H/, 5,27 /br s, lH 4,22 /d, J=10Hz, 1H/, 3,09 /t, J=11Hz, 1H/, 2,96 /t, 7Hz, 2H/, 2,73-2,58 /m,6H/, 2,32-2,05 /m, 2H/, 1,86 /br, d, J=14Hz, 2H/, 1,57 /s, 1H/, 0,84 /d, J=6,5Hz, 3H/.

Analiza: dlaC23H2sN2O3:

Obliczono: C 72,60 H 7,42 N 7,36%

Znaleziono: C72J6 ^7,34 N7,29%.

Przykład XIII. 5-[2S_*-[3-/4-Ch]oIΌfenylotio/-8-a;kabicyk]o[3.2. ljoktylo-Sl-lSBhy'droksypropy lo/-2! lH^HZ-indolon.

Sposobami z przykładów I i II 3-/4-chlorofrny]otio/-8-akabicyklo[3.2.1]okton przekształcono w roztarty eterem produkt tytułowy z wydajnością 7% jako mieszaninę 1:1 z odpowiednim izomerem 1R , 2S ; t.t. 146-158°C.

Przykład XlV.6-[2S*-/3-Fenylotio-8-azalłicykto[3.2.1]oktyło-8/-1,S-hycłiOksyprc>py]o]-2,4-dihydro-2/-H/-chinolon.

Sposobami z przykładów I i II 6-/2-chlorcpropicnylo/-3,4-dihydIΌ-2/1H/-chinolcn i 3-fenylctio-8-akabicyk]c-[2.2.1]cktan przekształcono w tytułowy produkt z wydajnością 15%, t.t. 144-145°C /z octanu etylu/. *

Przykład XV. 5-Chlcrc-6-[2R -/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1S*-hydiOksypropy]o]-2/2H/-benkoksazc]on.

Sposobami z przykładów I i II 5-ch]od<c-6-/2-ch!oropr<cpionylo/-2/ 1l·^/-benzcksazc]on i 4-hydroksy-4-fenylopiperydynę przekształcono w tytułowy produkt z wydajnością 79%, t.t. 198-199°C /z etanolu/.

169 267

Przykład XVI. 5-[2S*-/3-HydiOksy-3-f'enylo-8-iixabicyk]o[3.2.11-oktylo-8/-1S*-hydroksypropylo]-2/1H,3H/-indolon.

Sposobami z przykładów I i II 3fhydroksyf3-fenylo-8-azabicyklo[3.2.1-oktan przekształcono w produkt tytułowy. *

Przykład XVII. 5-f2.S3/3-BCTzylo-3-hydroksy-8-axabicyklo|3.2.11-oktylo-8/-1S*--hydroksypropyIo/-2/1H.3H/-indok)n.

Sposobami z przykładów I i II 3-benzylo-3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2.1]oktan przekształcono w produkt tytułowy.

Przykład XVIII. Rozdział optyczny 5-[2S*-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1S*-hydIΌksypropylo]-2/1H.3H/-indolonu.

M e t o d a A. Mieszaninę /+/ kwasu kamforosulfonowego /232 mg, 1 mmol/ i tytułowy produkt z przykładu III /366 mg, 1 mmol/ mieszano w 25 ml etanolu. Przezroczysty, jednorodny roztwór otrzymano tuż przed rozpoczęciem wytrącania. Po odstaniu przez noc w temperaturze otoczenia sól oddzielono, zwilżono etanolem i suszono w strumieniu azotu. Otrzymano w ten sposób 460 mg soli rekrystalizowano czterokrotnie z etanolu. Otrzymany produkt ważył 260 mg miał t.t. 241-242,5°C i [a]Na = +19,0° /c = 0,295, metanol/, wskazując na tylko częściowe rozdzielenie.

Metoda B. Do mieszaniny CH2CI3 /25 ml/ i DMF /1 ml/ dodano tytułowy produkt z przykładu HI/0,366 g, 1 mmol/, dicykloheksylokarbondiimid /0,226 g, 1,1 mmola/, 1-hydroksybenzotriazol /0,148 g, 1,1 mmola/, 4-dimetyloaminopirydynę /0,134 g, 1,1 mmola/ i N-tbutyloksykarbonylo-L-alaninę /0,189 g, 1 mmol/. Całość mieszano przez noc w atmosferze azotu. Jednorodny roztwór rozcieńczono octanem etylu /25 ml/ i przesączono przez celit /TM/ w celu usunięcia dicykloheksylomocznika. Przesącz odparowano i rozpuszczono w octanie etylu /150 ml/. Drugie odsączenie usunęło jeszcze trochę mocznika będącego produktem ubocznym. Przesącz przemyto wodnym wodorowęglanem, wodą, 1N wodnym LiCl i solanką. Fazę organiczną osuszono siarczanem wapnia i odparowano do oleistej piany. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym /50x 100 mm/ /5,08x 10,16 cm upakowane z 50% octanem etylu/heksanem/ dała po elucji 75% octanem etylu/heksanem najpierw 0,1 g niemal czystego diastereomeru adduktu alaniny. Po tym następowało 0,2 g mieszaniny diastereomerów, a na koniec 0,1 g częściowo wzbogaconej próbki innego diastereomeru. Próbkę 0,2 g chromatografowano ponownie w taki sam sposób otrzymując dalsze 0,06 g pierwszego czystego diastereomeru. Połączone 0,16 g produktu rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu, otrzymując 0,094 g adduktu jako białego ciała stałego; t.t. 189-190°C. NMR/CDCl3/7,61 /brs, 1H-D2O wymywa/,7,48 Md . J=1,5 . 8Hz . 2H/, 7,37 /t, J=7,5Hz, 2H/, 7,34-7,18 /m, 3H/, 6,83 /d, J=8Hz, 1H/, 5,76 /d, J=10Hz, 1H/, 5,19 /br d, J=7Hz, 1H/, 4,37 /br t, J=7Hz, 1IH, 3,54 Zs, 2HZ, 3,06-2,90 /m, 2,84-2,52 /m, 31/7, 2,16-1,88 /m, 2H/, 1,82-1,69 /m, 2H/, F52 M, J=7Hz, 3H/J,4 0 Zs, HHA 0,7d /d, J=7H3, 3H/, ]a]_D= + 69,5°C, c=0,295 w metanolu.

Analiza: dla C30H39N3O6:

Obliczono: C^^0^2 HH,33 N7,82

Znaleziono: C 66,92 H 7,44 N 7,80.

Ten addukt N-t-butyloksykarbonylo-L-alaniny /4,467 g, 0,087 mmoła/rozpuszczono w 9 ml 0,32N roztworu metanolanu sodu /0,15 g na rozpuszczone w 20 ml metanolu/. Całość mieszano godziny i rozpuszczalnik usunięto w temperaturze otoczenia w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano wodnym wodorowęglanem i solanką. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem wapnia i odparowano. Surowy produkt chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym/2.54x5,08 cm/. Po napełnieniu kolumny 50% octanem etylu/heksanem całkowicie rozdzielony produkt prawoskrętny eluowano octanem etylu; 0,011 g/34%/. [ox]d =+45,3°. c = 0,19 w metanolu.

Przeciwny enancjomer otrzymano w podobny sposób z N-t-butylokarbonylo-D-alaniny, ale w reakcji sprzęgania użyto karbonylodiimidazolu. Karbonylodiimidazol /0,42 g, 2 mmole/ dodano w całości jednocześnie do mieszanego roztworu N-t-butyloksykarbonylo-D-alaniny /0,76 g, 2 mmole/ w chlorku metylenu /80 ml/. Całość mieszano 1 godzinę, następnie dodano w całości jednocześnie tytułowy produkt z przykładu III /0,366 g, 1 mmol/ i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i ekstrahowano wodnym

169 267 wodorowęglanem. Fazę organiczną osuszono, zatężono i chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym /5,08x 17,78 cm/. Eluowanie 25% octanem etylu/heksanem, a następnie 50% octanem etylu/heksanem dało 0,13 g pożądanego diastereomeru rekrystalizowanego z octanu etylu/heksanu dało 0,077 g oczyszczonego materiału; t.t. 187-188°C. [α]ο = -64,1°, c = 0,17 w metanolu. Hydrolizowano go metanolowym metanolanem sodu jak powyżej, otrzymując tytułowy produkt z wydajnością 85%; [a]D = -40,5°, c = 0,21 w metanolu. Kontynuowanie eluowania według powyższej chromatografii rzutowej dało inny diastereomer zanieczyszczony pierwszym produktem.

Przykład XIX. 7-FluoiO-5[2-/4-hycliOksy-4-fenylopiperydy no/propiony lu]-2/!H,3H/indolon.

Mieszaninę 7-fluoro-5-/2-chloropropionyk)/-2/1H,3H/-indolonu /1,0 g, 4,14 mmoli/, 4hydroksy-4-fenylopiperydyny /0,74 g, 4,17 mmoli/ i trietyloaminy /1,2 ml, 8,6 mmoli/ w bezwodnym dimetyloformamidzie ogrzewano 3 godziny w temperaturze pomiędzy 70 i 90°C. Mieszaninę wylano do 1N wodnego LiCl i ekstrahowano dwiema porcjami octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 1N HCl, wodą i solanką. Fazę organiczną osuszono siarczanem magnezu, odsączono i zatężono do 1,6 g zeerwonaweoo ciała stałego. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemronkawym /5Xxl00 mm/ 5,08x10,16 cm/50% octan etylu/heksan jako eluent/ otrzymując 0,58 g pożądanego produktu. Produkt ten oczyszczano dalej przez rekrystalizację z acetonitrylu/eteru otrzymując 0,2 g jasno żółtego ciała stałego; t.t. 197d99,5°C.

NMR/DMSO-/6 11,25/s, 1H/, 7,90 /d, J=11,6Hz, 1H/,7,82/s, 1H/, 7,42/d, J=7,2Hz, 2H/, 7,28 tt, J=7,4Hz, 2H/, *7,17 /t, J=7,2Hz, 1H/, 4J6 /s , 1H/, 4,25 /q, J=6,6Hz, 1H/, 336^6 /s , 221//, 2,88-2,63/m, 2H/, 2,60-2,55/m, 1H/, 2,49-2,38/m, 1H/, 1,88/dt, J=12,2,4,3Hz, 1H/, 1,77-1,49 /m, 3H/, 1,16 /d, J=6,6Hz, 3H/. Roztwory macierzyste chromatografowano ponownie otrzymując dalsze 0,15 g produktu do całkowitej wydajności 0,35 g /22%/.

Analiza: dla C 22H23FN 2O3:

Obliczono: C 69,09 H 6,0 6 N 7,32

Znaleziono: C68,36 H5,8 5 N7,31· *

Przykład XX. 7-Fluoro-5-[2S -/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1S*-hydiOksypropylo]-2/1H,3H/-indolon.

Borowodorek sodu /0,033 g, 0,872 mmola/ rozpuszczono w absolutnym etanolu /3 ml/ i ketonowy produkt z powyższej reakcji /0,3 g, 0,78 mmola/ dodano w całości, jednocześnie jako ciało stałe. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dalej 10 ml etanolu. Mieszaninę mieszano 2 godziny w atmosferze azotu. Nadmiar wodorku zamrożono wodą i mieszaninę odparowano Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazy rozdzielono a fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do szklistego ciała stałego. Materiał ten chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym /2,54x 10,16 cm/. Eluowano 50% octanem etylu/heksanem, a następnie 100% octanem etylu dało 0,2 g białego ciała stałego, Dalsze oczyszczanie przez rekrystalizację z aceton/rylu/octanu etylu dało 0,1 g /33%/ produktu jako białego proszku: t.t. 225-227°C. NMR/DMSO-d6/ 10,83 /br s. łm, 5,54 /d, J=7,3Hz, 2H/, 7,33 tt, J=7,6Hz, 2H/, 721 tt, J=7,3Hz, 1H/, Ijn t,, J=5,3Hz, 2H/, /bs <8,8 2 HH/,

4,26/d, J=9,3Hz, 1H/, 3,56/s, 2H/, 2,97 /t, J=10,6Hz, 1H/, 2,62-2,56/m, 4H/, 2,12-1,92 /m, 2H/, 1,63 /to d, , 2H, , 0J4 /d, J=6,6Hz , 3Η..

Analiza dla C22H25FN2O3:

Obliczono: C 68,73 H 6,55 N 7,29

Znaleziono: C 68,53 H2 6,31 N7,13.

Przykłady XXI-XXX. Metodami z poprzednich przykładów otrzymano następujące dodatkowe związki /podając wydajność w końcowym etapie, temperatura topnienia i rozpuszczalnik, z którego wyodrębniono/.

XXI. 6-{ 1S*-Hydroksy-8S [4-hydroksy-4-/4-metylofenylo/-piperydyno]propylo}-3,4-dihydro-2/1H/-chinolon; 4% t.t.wyższa niż 250^0 /etanol/.

XXII. 0-Ch]oro-5-[1S*-hydroksy-28s /4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/propylo]-2/1H,3H/-indolon; 1,7% t.t. 250-203°C /eter/.

169 267

XXIII. 5- [ 1S.*-Hydroksy-2iS^,-/3-feenlotio-8-azabicyklo[3.2.1]-oktylo-8/propylo-2/1H,3H/-indolon; 12%, t.t. 159-160°C /octan etylu/acetonitryl/.

XXIV. 5hdR—ίyd©roksy-2S-h3-fend-otio--8-az.abicγklo[3.2.1]htkΐdlo-8/propdltt2/1H,3H/-indolon; 7% t.t. 2^1-212°C /octan etylu/acetonitryl/.

XXV. 7-Fluoro-5-[1&*-hydroksy-2& /4hhydroksy-4]fenylopiperydyno/propylo]h 2/1H,3H-indolon; 33% t.t. 225-227°C /octan etylu/acetonitryl/·

XXVI. 4-Chloro-5-[1S--hydroksy-2S*/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/propylo]2/1H,3H/-indolon;31%; t.t 231-233°C /etanol/eter/.

XXVII 4-Chloro-5-[1R--hydroksy-2S*/4-h ydroksy-4-fenylopiperydyno/propylo]2/1H,3H/-indolon; 14% t.t. 213,5-218°C /etanol/eter/.

XXVIII 5-[1S--Hydroksy-2S*-h4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-propylo]-7-metdlo-2/1H,3H/hindolon; 14% t.t. 227,5-230°C /etanol/dimetylosulfotlenek/.

XXIX 5-[ 1 ST-Hydroksy^i/ -/4-hydroksy-4-fenylopiperydynoZ-propylo]44-metylo-2/1H,3H/-indolon; 22% t.t. 241-242°C /etanol/dimetylosulfotlenek/.

Przykład XXX. 5-Cyjano-1-/p-toluenosulfonylo/indol.

Wodorek sodu /8,4 g, 210 mmoli/ przemyto dwukrotnie heksanem, a następnie zawieszono w tetrahydrofuranie /500 ml/. Dodano kroplami 5hCyjanoindol /20 g, 140 mmoli/ w tetrahydrofuranie /200 ml/. Otrzymaną mieszaninę mieszano 1 godzinę w temperaturze otoczenia, a następnie dodano chlorek p-toluenosulfonylu /26,7 g, 140 mmoli/ w tetrahydrofuranie /200 ml/. Mieszaninę reakcyjną mieszano dalsze 3 godziny a następnie dodano wodę. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono nad siarczanem wapnia i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z eteru i otrzymano 29,97 g, 72% tytułowego produktu; t.t. 129-131°C.

NMR 8,04 /d, J=8,5Hz, 1H/, 7,85 /d, J=1Hz, 1H/, 7,75 /d, J=9Hz, 2H/, 7,67 /d, J=3,5Hz, 1H/, 7,53 /m, 1H/, 7,23 /m, 2H/, 6,68 /d, J=3,5Hz, 1H/, 2,34 /s, 3H/. IR /roztwór CHCb/ 2225, 1597, 1453, 1380, 1289, 1266, 1169, 1138, 1123, 1089/wyskok/, 990. FAR HRMS obliczono dla C ióH 13N 2O2S /MH+/: 297,0669. Zaobserwowano m/e: 297,0685.

Przykład XXXI. 5·]Propionylo-l-/p-toluenosulfonylo/indol.

Produkt z poprzedniego przykładu /11,4 g 40 mmoli/ rozpuszczono w suchym toluenie /760 ml/ i zamrożono do 0°C. Dodano kroplami bromek etylomagnezowy /14 ml, 42 mmole 3M/ w 40 suchego toluenu. Mieszaninę ogrzewano 24 godziny do 58°C, ochłodzono i zamrożono wodą/60 ml/ i 1N HCl /60 ml/ podczas mieszania 0,5 godziny. Fazy rozdzielono, a fazę wodną ekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem wapnia i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując 6,8 g, 64% tytułowego produktu jako żółtego ciała stałego; t.t 162-164°C. NMR 8,16 /d, J= 1,5Hz, 1H/, 8,01 /d, J=8,5Hz, 1H/, 7,94 /dd, J=1,5, 8,5Hz, 1H/, 7,75 /d, J=8,5Hz, 2H/, 7,62 /d, J=3,5Hz, 1H/, 7,23 /d, J=8,5Hz, 2H/, 6,72 /d, J=3,5Hz, 1H/, 3,02 /g, J=7Hz, 2H/, 2,33 /s, 3H, 1,21 /t, J=7Hz, 3H/.

Przykład XXXII. 5-/2-Rromopropionylo/-1]/p]toluenosulfonylo/indol.

Produkt z poprzedniego przykładu 72,0 g 6,12 mmoli/ rozpuszczono w chloroformie /60 ml/ i dodano kroplami do zawiesiny bromku miedziowego /2,1 g, 9,4 mmoli/ w octanie etylu /60 ml/. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono przez podkładkę z elitu i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu, otrzymując 1,70 g, 69% tytułowego produktu jako brązowego ciała stałego. Analiza NMR tego materiału wykazała, że jest to mieszanina 83/17 produktu i materiału wyjściowego, którą używano w reakcji sprzęgania bez dalszego oczyszczania. Sygnały NMR produktu: 8,22 /d, J=1,5Hz, 1.11/, 8,04-7,91 /m, 2H/, 7,77-7,73 /m, 2H/, 7,62 /d, J=4Hz, 1H/, 7,24-7,19/m, 2H/, 6,73 /d, J=4Hz, 1H/, 5,31 /q, J=6,5Hz, 1H/, 2,32 /s, 3H/, 1,87 /d, J=6,5Hz, 3H/.

Przykład XXXIII. O]Metanosulfonylotropina.

Tropinę /14,2 g, 100 mmoli/ rozpuszczono w CH 2Cl2 /210 ml/ i dodano trietyloaminę /23 ml, 160 mmoli/. Dodano szybko kroplami chlorek metanosulfonylu 79,3 ml, 120 mmoli/, co spowodowało, że roztwór chlorku metylenu wrze łagodnie pod chłodnicą zwrotną. Całość mieszano przez dalszą jedną godzinę. Następnie ekstrahowano zimnym 0,5 molowym wodorot169 267 lenkiem sodu, wodą i solanką i suszono przez filtrację przez papier rozdzielający fazy i zatężono do 13,8 g /65%/ tytułowego produktu jako żółtego ciała stałego. NMR 4,88 /t, J= 5Hz, 1H/, 3,10-3,05 /m, 2H/, 2,94 /s, 3H/, 2,22 /s, 3H/, 2,20-2,10 /m, 2H/, 2,02-1,88 /m, 6 H/.

Przykład XXXIV. 3-Fenylotio-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan.

NaH /60% w oleju, 2,77 g, 69 mmoli/ przemyto heksanem /3x/, a następnie zawieszono w tetrahydrofuranie /300 ml/. Dodano kroplami w ciągu 5 minut tiofenol /6,5 ml, 63 mmole/ w tetrahydrofuranie /25 ml/. Mleczno białą zawiesinę, która się utworzyła z wydzielaniem wodoru, mieszano 10 minut, a następnie dodano w całości jednocześnie O-metanosulfonylotropinę/13,8 g, 63 mmoli w 25 ml tetrahydrofuranu/. Mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i przesączono przez ziemię okrzemkową z przemyciem eterem. Przesącz rozcieńczono octanem etylu i przemyto zimnym 1N NaOH, wodą i solanką, osuszono /CaSO.4 i zatężono, otrzymując 11,48 g /78%/ tytułowego produktu jako żółtego ciała stałego. NMR 7,50-7,18 /m, 5H/, 3,32-3,21 /m, 1H/, 3,15-3,09 /m, 2H/, 2,25 /s, 3H/, 2,02-1,94 /m, 2H/, 1,79-1,72 /m, 4H/, 1,60-1,51 /m, 2H/; ¹³C-NMR 134,8, 132,3, 128,8, 126,9, 61,16, 39,21, 38,38, 37,72, 26,42.

Tą samą metodą 4-chlorotiofenol przekształcono w 3-/4-chlorofenylotio/-8-metylo-azabicyklo[3.2.1]oktan.

Przykład XXXV. 3-Fenylotio-8-/2,2,2-trichloroetkksykaroony!o/-8-aaabicyklo-[3.2.1]oktan.

Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu /11,48 g, 49,3 mmoli/ i K2CO 3 /0,75g, 5,4 mmoli/mieszano z benzenem /200 ml/ i szybko dodano chloromrówczanu 2,2,2-trichloroetylu /7,5 ml, 54,4 mmoli/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 2 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, przesączono i odparowano. Pomarańczową, oleistą pozostałość rozpuszczono w CH2CU przemyto nasyconym NaHCO3, a następnie solanką, osuszono /CaSO^/ i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym /heksan, a następnie eluowanie 5% octanem etylu/heksanie/, otrzymując najpierw nieprzereagowany tiofenol z pierwszej reakcji a następnie tytułowy produkt jako żółty olej /13 g, 67%/. NMR 7,42-7,23 /m, 5H/, 4,72 /AB q, J=12 Hz, 2H/, 4,35-4,30 /m, 4H/, 2,73 /heptet, J=6 Hz, 1H/, 2,05-1,68 /m, 6H/. Olej ten zestalono po roztarciu z heksanem, t.t 83-84,5^.

Analiza: C 48,47 H4,58 N3,49

Obliczono: C 48,68 H4,60 N3,55.

Tą samą metodą analog 4-chloro z poprzedniego przykładu przekształcono w 3-/4-chlorofonnlotio/-/-/2,2,2-trichlorootoksykarboeylo/-/-azabicyklo[3.2.1]oytan.

Przykład XXXVI. 3-Fonnlotio-8-azkaicyklo[3.2.1]oktae.

Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu /13,0 g, 33 mmoli/ rozpuszczono w kwasie octowym /400 ml/ i dodano pył cynkowy /11 g, 168 mmoli/. Mieszaninę ogrzewano przez noc do temperatury 100°C, następnie zatężono a pozostałość podzielono pomiędzy CH 2Cl2 i nasycony NaHCO3. Otrzymaną emulsję klarowano przez przesączenie przez ziemię okrzemkową. Fazy rozdzielono i fazę organiczną suszono przez filtr papierowy rozdzielający fazy i zatężono, otrzymując 6, 1 g /84%/ tytułowego produktu jako żółtego oleju, który zestalał się podczas stania, NMR 7,38-7,36 /m, 2H/, 7,29-7,20 /m, 3H/, 3,52 /s, 2H/, 3,36 /heptet, J=6Hz, 1H/, 1,94-1,54 /m, 8H/, ¹³C-NMR 134,0, 132,43, 128,83, 127,06, 54,93,40,81, 39,01, 28,98.

Tą samą metodą analog 4-chloro z poprzedniego przykładu przekształcono w 3-/4-chlorofenylotio/-8-azkbicnklo-[3.2.1]oktan.

Przykład XXXVII. 8-/2.2.2-Trichloroetoksykarbonylo/-3-endo-hydroksy-3-egzo-fenylo-/-azabicyklo[3.2.1]oktan.

8-/2,2,2-Trichloroetoksnkarbonylo/-8-azabicyklo-[3.2.1]oktanoeu-3 /5,0 g, 16,6 mmoli/ rozpuszczono w eterze /450 ml/ i dodano kroplami, w ciągu 5 minut, podczas mieszania bromek fonylomagnozown /7,2 ml, 21,6 mmoli/, 3M w eterze/. Wytworzył się biały osad i całość mieszano 30 minut. Dodano nasycony chlorek amonowy i mieszaninę odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i ekstrahowano solanką. Fazę organiczną suszono dalej przez filtr papierowy rozdzielający fazy i zatężono, otrzymując tytułowy produkt lepki żółty olej /5,94 g, 94%/. Materiał ten używano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

169 267

Homologiczną pochodną 3-egzo-benzylową otrzymano w podobny sposób, zastępując bromkiem benzylomagnezowym bromek fenylomagnezowy.

Przykład XXXVIII. 3-endo-Hydroksy-3-egzOffenylo-8-azabicyklo[3.2.1-oktan. Cały produkt tytułowy z poprzedniego przykładu rozpuszczono w tetrahydrofuranie /100 ml/ i dodano do mieszaniny pyłu cynkowego /45 g, 688 mmoli/ i 1M wodnego fosforanu jednopotasowego /45 ml/. Całość mieszano 3 dni. Następnie dodano wodę /100 ml/ a pH doprowadzono do około 10 przez dodanie stałego węglanu sodu. Mieszaninę przesączono przez celit /TM/ i zatężono, otrzymując 1,85 g /58%/ tytułowego produktu jako białego ciała stałego. Integracja widma NMR dla protonów mostkowych tego produktu wykazała, że była to mieszanina 92:8 pożądanego produktu /δ 3,6/ i jego izomer 3-endo fenylowy / δ 3,85/. Mieszaninę tę używano jako taką w reakcjach sprzęgania, gdyż rozdzielenie sprzężonych produktów jest łatwe. ⁿC-NMR /300 MHz, CDCb/δ: 150,42, 128,15, 126,57, 124,52, 73,33, ÓMÓ, 46,62, 29,29. Izomer w mniejszej ilości wykazał alifatyczne sygnały ^BC przy δ 54,92, 50,99, 30,33, 30,16.

Homologiczną pochodną 3-egzo-benzylową wytwarza się w podobny sposób.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej indolu o wzorze n

f lub °2^S^

169 267

1 7 n jest 0 lub 1, m jest 0 lub liczbą całkowitą od 1-6, każdy R, R i R“ oznacza niezależnie wodór lub /C1-C3/-alkil, każdy R^{2 3} i R⁴ oddzielnie oznacza wodór lub R³ i R⁴ razem oznaczają etylen, X oznacza wodór, /CrC3/-alkoksyl lub [/Cp-C.3/alkoksy]karbonyl, Y oznacza CH2 lub tlen, każdy Z i Zi oznacza niezależnie wodór, /Ci-C3/alkil, /Ci-C/alkoksyl, fluor, chlor lub brom, lub jego dopuszczalnej farmakologicznie kwasowej soli addycyjnej, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze /IV/ lub lub

H /V/ /VI/
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze M, w którym m jest 0 lub 1, każdy Z i Zi oznacza wodór, r2 oznacza wodór lub metyl, a r3, r4 i A mają znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje się związek o wzorze /IV/, w którym m, Z, Z1 R²i r4 mają wyżej podane znaczenie.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze przestrzennym

169 267 w którym m, R³ i R⁴ mają znaczenie podane w zastrz. 2, stosuje się związek o wzorze /IV/ o takiej samej konfiguracji przestrzennej, w którym R“ oznacza metyl, Z i Z¹ oznaczają atomy wodoru, a m, R³ i Rmają znaczenie podane w zastrz. 2.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym każdy r3 i r4 oznacza wodór, a m ma znaczenie podane w zastrz. 3.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się optycznie czynny związek, w którym m jest 0.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym r3 i r4 razem wzięte oznaczają etylen, a m ma znaczenie podane w zastrz. 3.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze /II/, w którym Z oznacza wodór, Z¹ oznacza wodór lub chlor, R² oznacza metyl, a A, r3 i r4 mają znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje się związek o wzorze /V/, w którym Z, Zl r2, A, r3 i r4 mają wyżej podane znaczenie.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze przestrzennym w którym każdy R i Rl oznacza wodór, Y oznacza CH2, a n i Z¹ mają znaczenie podane w zastrz. 7, redukuje się związek o wzorze /V/, w którym R, Rl Y, n, Z i Zl mają wyżej podane znaczenie.
9. SposóS według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadky wytwarzania zwiazku o wzorze /III/, w którym A, n, R, Rl r2, R³, r4, Z i Zl mają znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje się związek o wzorze /VI/, w którym A, n, R, Rl, r2, R, r4, z i Zl mają wyżej podane znaczenie.