SE457082B - Foerfarande foer framstaellning av hydrokloriden av 1-/2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl//-amino-1-metylamino-2-nitroetylen - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av hydrokloriden av 1-/2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl//-amino-1-metylamino-2-nitroetylenInfo
- Publication number
- SE457082B SE457082B SE8403717A SE8403717A SE457082B SE 457082 B SE457082 B SE 457082B SE 8403717 A SE8403717 A SE 8403717A SE 8403717 A SE8403717 A SE 8403717A SE 457082 B SE457082 B SE 457082B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- hydrochloride
- base
- methylamino
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
15 20 25 30 35 457 082 meln (I) genom upplösning av basen med formeln (I) i etanol och utfällning av den bildade hydrokloriden genom tillsats av etylacetat för erhållande av ett 89,6%-igt ut- byte av hydrokloriden, räknat på den som utgångsmaterial använda basen.
Enligt den belgiska patentskiften 890 574 (sid. 2, raderna 5-7) uppvisar den på detta sätt erhållna hydrokloriden av föreningen med formeln (I) olämpliga filtrerings- och tork- ningsegenskaper ujadetta förfarande uppvisar icke de önsk- värda särdragen hos ett tillverkningsförfarande. b) Enligt exempel 1 i den belgiska patentskriften 890 574 framställes hydrokloriden av föreningen med formeln (I) ge- nom tillsats av koncentrerad klorvätesyra till en lösning av basen med formeln (I) i en vattenlösning av isopropanol och utfällning av den bildade hydrokloriden genom tillsats av en ytterligare mängd isopropanol för erhållande av ett 93,9%-igt utbyte av hydrokloriden, räknat på basen.
Således är utgångsmaterialet för båda förfarandena basen med formeln (I). Därför bör, med hänsyn till de för när- varande kända förfarandena,basen med formeln (I) först framställas med en för bildningen av hydrokloriden lämp- lig kvalitet.
Tre förfaranden för syntes av basen med formeln (I) be- skrives i den ovan anförda publicerade tyska patentansök- ningen 2 734 070 (exemplen 15,20 och 21). Av dessa är det i exempel 15 angivna resultatet det mest godtagbara, en- ligt vilket basen med formeln (I) framställes genom omsätt- ning av basen med formeln (II) med 1-metyltio-1-metylamino- -2-nitroetylen med formeln (III) (III) 10 15 20 25 30 35 457 082 under cirka 8 timmar i närvaro av vatten. Basen med formeln (I) med en smältpunkt av 69-70°C erhålles i ett 78%-igt utbyte, räknat på föreningen med formeln (II).
En avsevärd brist i denna beskrivning är att de exakta be- tingelserna för omkristallisationen icke anges, ehuru de är av avgörande betydelse både vad gäller utbytet och kvaliteten av basen med formeln (I).
Vid undersökning av detta reaktionsförlopp har det visat sig att vi, då vi följde det i exempel 15 ovan angivna för- farandet, icke kunde erhålla basen med formeln (I) med en kvalitet som medgav framställning av en hydroklorid under uppfyllande av de krav som ställs på ett tekniskt förfarande i industriell skala och på framställningen av farmaceutiska kompositioner.
De svårigheter som är förknippade med framställningen av basen med formeln (I) och respektive dess hydroklorid, vilka är användbara för farmaceutiska beredningar, liksom frånvaron av en tillfredsställande lösning på detta problem manifes- terar sig även genom det faktum att ett antal av ytterli- gare patentansökningar för framställning av dessa före- ningar har inlämnats, såsom den publicerade brittiska pa- tentansökningen 2 075 980A; de belgiska patentskrifterna 886 997 och 890 574; de spanska patentskrifterna 495,493; 497,386; 497,737; 502,940; 504,461; 507,360; 508,693; 511,830 och 512,315; liksom de publicerade europapatentansökningar- na 55 625; 55 626; 59 082; och 64 869. De förfaranden som avslöjas i nämnda patentskrifter och patentansökningar ger Gïfllertid icke någon tillfredsställande lösning på de svårigheter som är förknippade med storskaleproduktion av hydrokloriden av basen med formeln (I).
Syftet med föreliggande uppfinning är således att tillhanda- hålla ett förfarande för framställning av föreningen med formeln (I) och dess hydroklorid, vilket förfarande möjlig- gör framställning av dessa föreningar i gott utbyte och på ett enkelt sätt i industriell skala. 10 15 20 25 30 35 457 082 Det har nu oväntat visat sig att ovannämnda olägenheter kan elimineras genom omsättning av monohydrokloriden av basen med formeln (II) istället för basen med formeln (II) som utgângsmaterial med föreningen med formeln (III).
Vidare har det visat sig att vid användning av monohydro- kloriden av basen med formeln (II) som utgângsmaterial den för farmaceutiska kompositioner användbara hydroklori- den av föreningen med formeln (I) direkt kan erhållas. matta faktan kunde icke förväntas av fiera skal. A ana si- dan erhâlles enligt den publicerade tyska patentansökningen 2 734 070, som har anförts ovan, basen med formeln (I) ge- nom omsättning av basformeln av föreningen med formeln (II) med föreningen med formeln (III). Å andra sidan är det väl känt att ersättandet av metyltiogruppen med aminer - såsom exempelvis sker vid reaktionen mellan basen med formeln (II) med föreningen med formeln (III) i allmänhet utföres med _ aminbaserna och icke med hydrohaliderna därav /Houben~Weyl: ) Methoden der Organischen Chemie, Ed. E. Müller, Vol. IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, lgââ, sid 757 och i synner- het sid 758; exempel 14a-j angivna i den publicerade tyska § patentansökningen 2 734 070; exempel 1 i den brittiska pa- 2 tentskriften 2 038 322). Slutligen kunde man på basis av I de inom tekniken kända förfarandenaicke förvänta sig att omsättningen av monohydrokloriden av basen med formeln (II) med föreningen med formeln (III) direkt skulle re- sultera i bildningen av en föredragen form av hydroklori- den av föreningen med formeln (I).
Den förening med formeln (III) som användes vid förfarandet enligt uppfinningen är känd från litteraturen (publicerade brittiska patentansökningen 2 075 960A, sid 3, exempel 1).
Monohydrokloriden av basen med formeln (II), som användes vid förfarandet enligt uppfinningen, är en ny förening, vilken före omsättningen med föreningen med formeln (III) kan framställas i gott utbyte antingen separat eller in situ 10 15 20 25 30 35 457 082 utgående från den nya dihydrokloriden av basen med for- meln (II) eller, om så önskas, frán basen med formeln (II).
Det har visat sig att dessa föreningar med stor fördel kan framställas genom omsättning av hydrokloriden av 5-dimetyl- aminometyl-2-furfurylalkohol med formeln (IV) H c ' 3 \ N-Hzc Ü. C112 -OH -(Iv) / o H3C med cysteaminhydroklorid.
Således avser föreliggande uppfinning ett nytt förfarande för framställning av hydrokloriden av 1-{2-[5-dimetylamino- mety1-2-(furylmetyltio)-etyljß-amino-1-metylamino-2-nitro- etylen med formeln (I) och, om så önskas, för omvandling av denna förening till basen med formeln (I), vilket för- farande innebär att man a) omsätter monohydrokloriden av 2-[(2-aminoetyl)-tiometyI]- -5-dimetylaminometylfuran med formeln (II) med 1-metyltio- -1-metylamino-2-nitroetylen med formeln (III), eventuellt i närvaro av vatten och/eller ett organiskt lösningsmedel, eller b) omsätter hydrokloriden av 5-dimetylaminometyl-2-furfuryl- alkohol med formeln (IV) med cysteaminhydroklorid vid en temperatur mellan 20 och 120°C i frånvaro av lösningsmedel eller, om så önskas, under tillsats av ett inert organiskt utspädningsmedel och i närvaro av en katalytisk mängd av en mineralsyra och eventuellt en organisk syra (med ett pKa-värde av O-2) eller i närvaro av en katalytisk mängd av en substans, som under ovannämnda betingelser tillhanda- 10 15 20 25 30 35 457 082 håller en mineralsyra och eventuellt en organisk syra (med pKa-värde av 0-2), därefter, om så önskas, separe- rar den erhållna dihydrokloriden av basen med formeln (II) och/eller därur frigör monohydrokloriden av basen med for- meln (II) och omsätter den, eventuellt utan separation, med 1-metyltio-1-metylamino-2-nitroetylen med formeln (III) och, om så önskas, separerar och renar den medelst för- farandet a) eller b) framställda hydrokloriden av basen med formeln (I) och/eller, om så önskas, därur frigör basen_med formeln (I) och/eller, om så önskas, renar och omvandlar den till hydrokloriden därav.
En föredragen utföringsform av förfarandet a) enligt upp- finningen innebär att man omsätter hydrokloriden av basen med formeln (II), som har framställts separat, med före- ningen med formeln (III) viden temperatur mellan 20 och 9006.
Alternativt kan monohydrokloriden av basen med formeln (II) bildas in situ utgående från dihydrokloriden av basen med formeln (II) lämpligen genom neutralisation av en molekyl väteklorid, som är närvarande i dihydrokloriden, med ett alkaliskt medel, företrädesvis under användning av ett al- kalimetallvätekarbonat, alkalimetallkarbonat eller -hydroxid eller en lämplig organisk bas, och den in situ erhållna monohydrokloriden emsättes med föreningen med formeln (III).
Pörfarandet a) enligt uppfinningen kan företrädesvis ut- föras i närvaro av vatten och/eller ett organiskt lösnings- medel, exempelvis metanol.
En föredragen utföringsform av förfarandet b) enligt upp- finningen innbär att man omsätter hydrokloriden av före- ningen med formeln (IV) med cysteaminhydroklorid i när- varo av en katalytisk mängd av en mineralsyra, företrädes- vis klorvätesyra, utan tillsats av något lösningsmedel, om så önskas i närvaro av ett inert organiskt utspädningsme- del, eventuellt under användning av milt vakuum. Denna reak- tion utföres vid en temperatur mellan 20 och 120°C, före- trädesvis mellan 20 och 7506. En del av den katalytiska mängden av mineralsyran kan ersättas med en organisk syra 10 15 20 25 30 35 457 082 av liknande styrka (pKa-värde 0-2), företrädesvis med en sulfonsyra exempelvis med p-toluensulfonsyra.
Det vid förfarandet enligt uppfinningen bildade dihydro- kloridsaltet kan separeras på känt sätt, exempelvis ge- nom tillsats av en lägre alkanol, exempelvis etanol, el- ler en blandning av en lägre alkanol med en lägre alifa- tisk keton, exempelvis aceton, till den kylda reaktions- blandningen, varigenom dihydrokloriden av basen med for- meln (II)Lutfälles huvudsakligen i kristallin form och kan separeras genom filtrering.
På detta sätt kan dihydrokloriden av basen med formeln (II) erhållas exempelvis i ett utbyte av 87%.
Den fria basen med formeln (II) kan frigöras ur sin di- ; hydroklorid, som erhålles vid ovannämnda reaktion antingen in situ eller efter separation av dihydrokloriden, genom tillsats av en lämplig basisk substans, exempelvis en al- kalimetallhydroxid, till dihydrokloriden. Av basen kan monohydrokloriden bildas på inom tekniken känt sätt. Al- ternativt kan emellertid det vid förfarandet enligt upp- finningen erhållna dihydrokloridsaltet av basen med for- meln (II) direkt omvandlas tillmonohydrokloriden av basen med formeln (II) utan frigöring av basen. Av den på detta sätt erhållna monohydrokloriden kan hydrokloriden av 1-(2-[B-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl]}-amino- -1-metylamino-2-nitroetylen med formeln (I) direkt fram- ställas enligt förfarandet a).
En annan föredragen utföringsform av förfarandet b) enligt I uppfinningen innebär att man till den blandning som inne- ¿ häller hydrokloriden av föreningen med formeln (IV) och cysteaminhydroklorid sätter en katalytisk mängd av en sub- stans, som under reaktionsbetingelserna tillhandahåller en I mineralsyra eller en mineralsyra och en organisk syra med med styrka liknande den hos mineralsyrorna, företrädesvis 10 15 20 25 30 35 457 082 en fosforhalid (exempelvis fosforoxiklorid) eller en orga- nisk eller oorganisk syrahalid (exempelvis tionylklorid, p-toluensulfonylklorid) eller aluminiumklorid, därefter omsätter komponenterna vid en temperatur av mellan 50 och 90°C i frånvaro av lösningsmedel under 2-3 timmar. På detta sätt kan dihydrokloriden av basen med formeln (II) erhållas i ett utbyte av 82-92%.
Vid förfarandet b) enligt uppfinningen kan, om så önskas, hydrokloridsaltet av föreningen med formeln (IV) omsättas med cysteaminhydrokloriden i närvaro av ett inert organiskt utspädningsmedel, som icke upplöser någon av utgångshydro- kloriderna. Användningen av dylikautspädningsmedel kan vara speciellt fördelaktig när förfarandet enligt uppfinningen användes för storskaleproduktion. Alifatiska, aromatiska eller halogenerade alifatiska kolväten kan lämpligen an- vändas som utspädningsmedel. Företrädesvis kan bensen, to- luen, dikloretan eller pertroleumeter (med en kokpunkt av 60-IOOOC) användas som utspädningsmedel för denna reaktion.
Av den på detta sätt erhållna dihydrokloriden av basen med formeln (II) kan monohydrokloriden av basen med for- meln (II) framställas och omsättas med 1-metyltio-1-me- tylamino-2-nitroetylen med formeln (III) pâ ovan angivet sätt.
Reaktionsblandningen, som erhålles som en följd av för- farandet enligt uppfinningen, innehåller i huvudsak hy- drokloriden av basen med formeln (I), vilken utkristalli- serar ur blandningen eventuellt efter tillsats av ett lämp- ligt lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning, exempel- vis vattenhaltig etanol eller en blandning av etanol med aceton till reaktionsblandningen.
Renheten hos hydrokloriden av basen med formeln (I), som_ erhålles vid reaktionen enligt uppfinningen, är minst 95%.
Om så önskas kan denna produkt ytterligare renas genom an- 10 15 20 25 30 35 457 082 vändning av kromatografi och/eller fraktionerad kristalli- sation.
Den hydroklorid av 5-dimetylaminometyl-2-furfurylalko- hol med formeln (IV) som användes vid förfarandet b) en- ligt uppfinningen är en känd substans (U. Am. Chem. Soc. §2, 464 (1947L]. Cysteaminhydrokloriden är kommersiellt tillgänglig. s Fördelarna med förfarandet enligt uppfininngen kan samman- fattas på följande sätt.
När det direkta syftet är att framställa hydrokloriden av basen med formeln (I) är det icke absolut nödvändigt att framställa och separera basen med formeln (I) i ett separat steg för bildning av hydrokloriden. Detta är speciellt fördel- aktigt eftersom framställningen av basen med formeln (I) i ren kristallin form enligt teknikens ståndpunkt är pro- blematisk.
Genom att använda förfarandet enligt uppfinningen erhålles hydrokloriden av basen med formeln (I) direkt i en fördel- aktig kristallin form.
Volymbehovet hos förfarandet enligt uppfinningen är mycket lågt, eftersom någon separat tillsats av lösningsmedel till reaktanterna icke kräves.
Baserat på dessa fakta är förfarandet enligt uppfinningen användbart för enkel användning av basen med formeln (I) och dess hydroklorid i gott utbyte, även i industriell skala.
Det nya dihydrokloridsaltet av basen med formeln (II), som framställes medelst förfarandet enligt uppfinningen, är en väldefinierad stabil förening, som kan lagras utan för- ändring och av vilken, om så önskas, basen med formeln (Il) 10 15 20 25 30 35 457 082 10 eller det nya monohydrokloridsaltet därav kan framställas när som helst, lämpligen StflD Förfarandet enligt uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande utföringsexempel.
Exempel 1 Framställning av 2-[12-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfuran-dihydroklorid (dihydroklorid av basen med formeln (IIH En blandning innehållande 9,08 g (0,08 mol) cysteamin-hydro- klorid och 15,32 g (0,08 mol) 5-dimetylaminometyl-2-furfu- rylalkoholhydroklorid sammansmältes under omröring vid 70- 7500, därefter tillsättes 0,75 ml koncentrerad klorväte- syra och blandningen omrördes ytterligare vid 80°C en timme och vid 90°C under 20 minuter under ett något reducerat tryck (40-so Kpa). efter kylning till 7o°c tillsättes 1s ml absolut etanol och reaktionsblandningen hålles 2 timmar vid rumstemperatur, därefter tillsättes 15 ml absolut ace- ton, blandningen hålles vid 0-4OC över natten, den kristal- lina fällningen filtreras och tvättas med en 1:1-blandning av etanol och aceton och torkas för erhållande av 20,19 g (87,2%) av den avsedda produkten med smältpunkten 160-162°C.
Exempel 2 Framställning av 2-[12-aminoetyl)-Liometyl/-5-dinetylamino- metylfuran-dihydroklorid En blandning innehållande 14,7 g (0,13 mol) cysteamin- hydroklorid, 23,0 g (0,12 mol) S-dimetylaminometyl-2-fur- furylalkoholhydroklorid och 5 ml koncentrerad klorväte- syra upphettas till 6000 under omröring under nâgra minu- ter. Efter cirka 10 minuter bildas en smälta, som får svalna till rumstemperatur, omröres 6 timmar vid rumstem- 10 15 20 25 30 35 457 082 11 peratur och därefter får stå 60 timmar vid rumstemperatur.
Den kristallina blandningen suspenderas i 100 ml etanol, upplöses genom upphettning till kokpunkten, kyles snabbt under omröring, hålles 1 timme vid o-5°c, filtreras, tvät- tas med iskyletanol och torkas för erhållande av 25 g (72,5 %) av den avsedda produkten med smältpunkten 163-165°C efter omkristallisation ur 96%-ig etanol.
Exempel 3' Framställning av 2-[YZ-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfuran-dihydroklorid En blandning innehållande 19,0 g (0,167 mol) cysteaminhydro- klorid och 32,0 g (O,169 mol) 5-dimetylaminometyl-2-furfu- rylalkoholhydroklorid sammansmältes vid 67°C och därefter tillsättes 1,0 ml koncentrerad klorvätesyra. Temperaturen höjes till 90°C inom 16 minuter, en ytterligare mängd kon- centrerad klorvätesyra (0,5 ml) tillsättes och blandningen omröres vid denna temperatur under 40 minuter och kyles till 80OC, varefter 95 ml absolut etanol tillsättes. Den kristal- lina blandningen omröres omsorgsfullt, kyles, filtreras, tvättas med absolut etanol och torkas för erhållande av 40,1 (83,7% räknat på cysteaminhydrokloriden) av den avsedda pro- dukten med smältpunkten 159-161°C.
Exempel 4 Framställning av 2-[12-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfuran-dihydroklorid En blandning innehållande 29,4 g (O,26 mol) cysteaminhydro- klorid och 45,96 g (0,24 mol) 5-dimetylaminometyl-2-fur- furylalkoholhydroklorid smältes under omröring i ett vatten- bad, som hålles vid 70-75OC. Efter det att man har uppnått en inre temperatur av 60OC (cirka 30 minuter) tillsättes 3,6 ml klorvätesyra droppvis inom 10 minuter, därefter om- 457 082 12 röres blandningen 3 timmar vid 60°C och 1 timme vid 7o°c. so mi absolut etanol tillsättes och därefter får blandningen svalna till 40OC, 60 ml aceton tillsättes och blandningen omröres två timmar vid rumstemperatur och får därefter stå över natten vid 5-10°C. De utfällda kristallerna tillvaratas, tvättas med etanol och aceton och torkas vid luft för erhållande av 55,4 g (80,4%) av den avsedda produkten med smältpunkten 158-160oC.
Exemgel 5% Framställning av 2-[12-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfurandihydroklorid En blandning innehållande 9,08 g (0,08 mol) cysteaminhydro- klorid, 15,32 g (0,08 mol) 5-dimetylaminometyl-2-furfuryl- alkohol och 1 ml vatten upphettas till 30OC under omröring för erhållande av en homogen smälta och därefter tillsättes 0,6 ml koncentrerad klorvätesyra och en 1ös_ ning av 0,5 ml etylklorsulfid (framställd på nedan beskri- vet sätt) inom 10 minuter, varefter blandningen omröres 3 timmar vid GOOC och 1 timme vid 70°C. 20 ml absolut eta- nol tillsättes och därefter får blandningen svalna till 40OC, 20 ml aceton tillsättes och blandningen omröres vid rumstemperatur 2 timmar och får stå över natten vid 5-10OC.
Därefter följes det i exempel 4 beskrivna förfarandet för erhållande av 19,48 g (84,8%) av den avsedda produkten med smältpunkten 158-160oC.
Lösningen av etylklorsulfid framställes genom droppvis tillsats av 2,8 ml tionylklorid till 10 ml absolut etanol, som hâlles vid -ZOOC, varefter lösningen omröres 30 minuter vid -1o°c.
ExemEel 6 Pramställning av 2'[Y2-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfurandihydroklorid 10 15 20 25 30 35 457 082 13 En blandning innehållande 4,54 g (0,04 mol) cysteaminhydro- klorid och 7,66 g (0,04 mol) 5-dimetylaminometyl-2-furfu- rylalkoholhydroklorid smältes vid 70-75°C under omröring, 0,18 ml koncentrerad klorvätesyra tillsättes och blandnin- gen upphettas till 80OC, 0,5 g p-toluensulfonsyra till- sättes och blandningen omröres 1 timme vid 8000 och 20 minuter vid 90°C under något reducerat tryck (40-60 KPa).
Efter kylning upparbetas reaktionsblandningen på det i exempel 1 beskrivna sättet för erhållande av 9,83 g (85,4%) av den avsedda produkten med smältpunkten 158-160°C.
Exempel 7 Framställning av 2-[12-aminoetyl)-tiometylj-5-dimetylamino- metylfurandihydroklorid Det i exempel 6 beskrivna förfarandet följes med undantag av att 0,3 ml (85%-ig fosforsyra användes för p-toluensul- fonsyra för erhållande 9,8 g (85,3%) av den avsedda pro- dukten med smältpunkten 158-16o°c.
Exemgel 8 Framställning av 2-[Y2~aminetyl)tiometyl]-5-dimetylamino- metylfurandihydroklorid En blandning innehållande 9,08 g (0,08 mol) cysteaminhydro- klorid och 15,32 g (0,08 mol) 5-dimetylaminometyl-2-furfu- rylelkehelnyarokloria smälees vid 7s°c, 0,2 ml tlonylklo- rid tillsättes och omröres 10 minuter vid 80°C, 50 minuter vid 80°C och 20;finuter vid 90°C under något reducerat tryck.
Efter kylning till 7o°c tillsättes 20 ml absolut etanol, blandningen upphettas till kokning, en ytterligare mängd absolut etanol (20 ml) och aceton (40 ml) tillsättes och blandningen får stå över natten vid SOC. Den kristallina fällningen tvättas med en 1:13blandning av etanol och ace- ton och torkas för erhållande 19,6 g (85,3%) av den avsedda produkten med smältpunkten 156-158OC. 10 15 20 25 30 35 457 082 14 Exemgel 9 Framställning av 2-[X2-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfurandihydroklorid Det i exempel 8 beskrivna förfarandet följes med undantag av att 1 g aluminumklorid användes i stället för tionyl- kloríd för erhållande av 21,1 g üH,9ä av den avsedda pro- dukten. _ Exemgel 10 Framställning av 2-[X2-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfurandihydroklorid En intim blandning innehållande 95,75 g (0,5 mol) 5-dime- tylaminometyl-2-furfurylalkoholhydroklorid, 64 g (0,52 mol) 92%-ig cysteaminhydroklorid och 9,3 ml koncentrerad klorväte- syra omröres i närvaro av 250 ml bensen 4 timmar vid 60-62°C.
Bensenen dekanteras, återstoden omröres med 235 ml absolut etanol nâgra minuter i vattenbad med temperaturen 8000, därefter tillsättes 235 ml aceton och blandningen omröres och får stå över natten vid o-4°c. Den kristaliina fäll- ningen filtreras, tvättas och torkas för erhållande av 124,5 g (86,7%) av den avsedda produkten med smältpunkten 161-164°C.
När 3,8 g av denna produkt omkristalliseras ur 6 ml etanol Och 67ml aceton tillsättes under kylning erhålles 3,59 g av ett analytiskt prov med smältpunkten 163-166°C.
Exemgel 11 Framställning av 2-[(2-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfurandihydroklorid Det i exempel 10 beskrivna förfarandet följes med undantag av att i stället för bensen dikloretan användes som utspäd- ningsmedel under omröring 3,5 timmar vid kokpunkten. Den 10 15 20 25 30 35 457 082 15 avsedda produkten erhålles i ett utbyte av 89%, smältpunkt 157-1e1°c.
Exemgel 12 Framställning av 2-[YZ-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfurandihydroklorid Det i exempel 10 beskrivna förfarandet följes med undantag av att i stället för bensen petroleumeter med en kokpunkt av 70-BOOC) användes som utspädningsmedel. Den avsedda pro- dukten erhålles i ett utbyte av 83% med smältpunkten 160- 162°c.
Exemgel 13 Framställning av 2-[(2-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfuranbas (basen med formeln (II)) utgående från dessdi- hydroklorid Till en blandning innehållande 38,6 g (0,134 mol) 2-[(2-ami- noetyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfurandihydroklorid och 19 ml vatten sättes 29 ml av en 40%-ig lösning av natrium- hydroxid och basen extraheras med etylacetat 3 x 30 ml).
De organiska skikten kombineras, lösningsmedlet avdrives och återstoden destilleras under reducerat tryck under använd- ning av en Vigreux-kolonn. Den avsedda produkten erhålles 1 ett utbyte av 22,88 g (79,4%); kokpunkt 116-12o°c (13,3 Pa).
Exemgel 14 Framställning av 2-[Y2-aminoetyl?tiometyl]~5-dimetylamino- metylfuranmonohydroklorid (monohydroklorid av basen med formeln (II)) Till en suspension innehållande 2,87 g (0,01 mol) 2-[12- aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylaminometylfurandihydroklorid 10 15 20 25 30 35 457 082 16 i 25 ml absolut etanol sättes en lösning av 1,0 g (0,01 mol) kaliumvätekarbonat i 4 ml vatten under omröring vid 20°C. Blandningen omröres 30 minuter, den utfällda kalium- kloriden avfiltreras och lösningen indunstas till torr- het. Aterstoden tritureras med eter, filtreras, tvättas med eter och torkas för erhållande av 2,42 g (96%) av den avsedda produkten med smältpunkten 115-116°C.
Exemgel 15 Framställning av 2-[X2-aminoetyl)-tiometyl]-5-dimetylamino- metylfuranmonohydroklorid En lösning av 21,4 g (0,1 mol) 2-[X2-aminoetyl)-tiometyl]- -5-dimetylaminometylfuranbas i 50ml.metanol sättes dropp- vis till en lösning av 28,7 g (0,1 mol) 2-[(2-aminoetyl)- tiometyl -5-dimetylaminometylfurandihydroklorid i 300 ml metanol, därefter omröres blandningen 10 minuter och in- dunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstoden tri- tureras med 100 ml eter, hâlles 2 timmar vid 0-4°C, filt- reras, tvättas med eter och torkas vid ZOOC för erhållan- de av 48 g (89%) av den avsedda produkten med smältpunkten 111-112°c.
Exemgel 16 Framställning av 1-[2-[5-dimetylaminoetyl-2-(furylmetyltio)- -etyl)}-amino-1-metyl-amino-2-nitroetylenhydroklorid (hyd- roklorid av basen med formeln (I)) En blandning innehållande 12,54 g (0,05 mol) 2-[X2-amino- etyl)-tiometyl]-5-dimety1aminometylfuranmonohydroklorid, 7,41 g (0,05 mol) 1-metyltio-1-metylamino-2-nitroetylen och 2,5 ml vatten smältes vid 70-75°C 2 timmar under om- röring. Gasutveckling observeras. Efter kylning upplöses reaktionsblandningen i 70 ml etanol, klaras först med ak- tivt träkol och därefter med Hyflo, pH-värdet hos den filt- 10 15 20 25 30 35 457 082 17 rerade lösningen inställes på 5 med en koncentrerad vat- tenlösning av klorvätesyra, lösningen kyldes till 0°C, försättes med groddkristaller och omröres vid OOC några timmar och får därefter stå över natten vid 0-4°C. Fäll- ningen avfiltreras, tvättas med absolut etanol och tor- kas vid SOOC under reducerat tryck för erhållande av 6,1 g (34,8%) av den avsedda produkten med smältpunkten 139- 141°c.
Av moderluten erhålles en ytterligare mängd om 3,8 g (21,7 %) av den avsedda produkten med liknande kvalitet och med smältpunkten 139-141OC.
Exemgel 17 Framställning av 1-{2-[B-dimetylaminometyl-2-(furylmetyl- tio)-etyl]}-amino-1-metylamino-2-nitroletylenhydroklorid En lösning av 1,0 g (0,01 mol) kaliumvätekarbonat i 4 ml vatten sättes till 2,87 g (0,91 mol) 2-[(2-amin0etyl)- tiometyl]-5-dimetylaminometylfurandihydroklorid (2,87 g, 0,01 mol). Efter omröring 10 minuter tillsättes 1,52 g (0,0102 mol) 1-metyltio -1-metylamino-2-nitroetylen, bland- ningen omröres 1 timme vid 40-SOOC, upphettas till 60OC inom 10 minuter och omröres 1 timme vid 6000 och 30 minu- ter vid 70°C. Efter kylning tillsättes 30 ml absolut eta- nol, den utfällda kaliumkloriden avfiltreras och filtra- tet indunstas till torrhet under reducerat tryck. Åter- stoden upplöses i 13,8 ml 96%-ig etanol, lösningens pH- värde inställes på 5,5-6 genom tillsats av några droppar av en vattenlösning av koncentrerad klorvätesyra, omröres 3 timmar vid OÛC och får stå över natten vid 0-4°C. Fäll- ningen filtreras och behandlas såsom beskrives i exempel 16 för erhållande av 1,77 g (50,5%) av den avsedda produk- ten med smältpunkten 138-140°C.
Av moderluten erhålles en ytterligare mängd om 0,19 g (5,4%) av den avsedda produkten med smältpunkten 138-14000. 10 15 20 25 30 35 457 082 18 Exemgel 18 Framställning av 1-{2-[5-dimety1aminoetyl-2-(furylmetyl- tio)-etyl]}-amino-1-metylamino-2-nitroetylenhydroklorid En lösning av 5,0 g (0,05 mol) kaliumvätekarbonat i 20 ml vatten sättes till 14,35 g (0,05 mol) 2-/Y2-aminoetyl)- tiometylj-5-dimetylaminometylfurandihydroklorid. Efter om- röring 10 minuter tillsättes 7,45 g (0,05 mol) 1-metyltio- -1-metylamino-2-nitroetylen, blandningen omröres 1 timme via 40-so°c, upphettae till eo°c inom 10 minuter, emröree 1 timme vid 60°C och 30 minuter vid 70OC. Därefter spädes reaktionsblandningen med 30 ml vatten, lösningen;pH-värde inställes på 5 genom tillsats av en 2N-vattenlösning av klorvätesyra och extraheras med 2 x 30 ml kloroform. Vat- tenskiktets pH-värde inställes på 10 genom användning av en 2N-vattenlösning av kaliumhydroxid och extraheras med 4 x 30 ml kloroform. Den kombinerade organiska fasen tor- kas över vattenfritt natriumsulfat och indunstas till torr- het under reducerat tryck. Aterstoden upplöses i 70 ml ab- solut etanol och klaras genom användning först av aktivt träkol och därefter av Hyflo. En vattenlösning av kon- centrerad klorvätesyra tillsättes droppvis till filtra- tet i syfte att inställa pH-värdet på 5,5-6 och därefter omröres blandningen (eventuellt efter tillsats av grodd- kristaller) 3 timmar vid OOC och får stå över natten vid 0-4°C. Fällningen avfiltreras och behandlas såsom beskrivas i exempel 16 för erhållande av 7,1 g (39%) av den avsedda produkten med smäitpunkten 139-141°c.
Av moderluten erhålles ytterligare 3,5 g (19%) av den av- sedda produkten med smäitpunktem 139-141°c.
Exemgel 19 Framställning av 1-[2-[É-dimetylaminoetyl-2-(furylmetyl- tio)-etyl]}-amino-1-metylamino-2-nitroetylenhydroklorid 10 15 20 25 457 082 19 2-[(2-aminoetyl)~tiometyl]-5-dimetylaminometylfuranmono- hydroklorid, som har framställts in situ i en mängd av 0,01 mol på det i exempel 17 beskrivna sättet, blandas med 1,48 g (0,01 mol) 1-metyltio-1-metylamino-2-nitro- etylen och omröres 8 timmar vid rumstemperatur, får stå 14 timmar vflirumstemperatur och omröres därefter 1 timme vid samma temperatur. 40 ml vatten tillsättes, lösningens pH-värde inställes på 5 genom tillsats av 2N-klorvätesyra, blandningen extraheras med 3 x 10 ml kloroform, därefter inställes vattenfasens pH-värde på 10 genom tillsats av en 2N vattenlösning av kaliumhydroxid och extraheras med 4 x 20 ml kloroform. Den kombinerade organiska fasen torkas och indunstas under reducerat tryck. Denkvarvaran- de råa basen upplöses i 4 volymer absolut etanol, klaras och filtreras. Etanollösningens pH-värde inställes på 5 genom tillsats av en vattenlösning av koncentrerad klorväte- syra vid OOC. Lösningen försätts med groddkristaller, om- röres 3 timmar vid OOC och får stå över natten vid 4°C.
Fällningen avfiltreras, tvättas med etanol och torkas för erhållande av 1,05 g (29,9%) av den avsedda produkten med smältpunkten 139-141°C.
Ur moderluten isoleras 0,9 g (26%) av den avsedda produk- ten med smältpunkten 138-1400C.
Av den underxmparbetningsförfarandet erhållna råbasen med formeln (I) kan en kristallin produkt erhållas på känt sätt, exempelvis genom omkristallisation ur 4-metyl-2-pen- tanon; smältpunkt 67-68°C.
Claims (4)
1. Förfarande för framställning av hydrokloriden av 1-{2-[5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl]} -amino -1-metylamino-2-nitroetylen med formeln (I) h on-N02 H c 3 _ _ (I) \\\N_H2C I O eng-s-(cH2)2-sn-c Nu CH3 _ c. H3 och, om så önskas, för omvandling av denna förening till basen med formeln (I), k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) omsätter monohydrokloriden av 2-[(2-aminoetyl)-tiometyl]- -5-dimetylaminometylfuran med formeln (II) H30 \\\\y_H2c ll 0 Ü-cH2_s-(cH2)2-xH2 (II) C/ H3 med 1-metyltio-1-metylamino-2-nitroetylen med formeln (III) CH3_5\\\\ C=CHNO * /// 2 (III) CH -YH 3 _ eventuellt i närvaro av vatten och/eller ett organiskt lös- ningsmedel, eller b) omsätter hydrokloriden av 5-dímetylaminometyl-2-furfuryl- alkohol med formeln (IV) H C 3 \.\T-II2C I / H3C l ca,-on o (IV)e 10 15 20 25 30 35 457 082 21 med cysteaminhydroklorid vid en temperatur av 20-120oC utan tillsats av ett lösningsmedel, om så önskas under tillsats av ett inert organiskt utspädningsmedel, i närvaro av en katalytisk mängd av en mineralsyra och eventuellt en organisk syra (med ett pKa-värde av 0-2) eller i när- varo av en katalytisk mängd av en substans, som under ovan angivna betingelser tillhandahåller en mineralsyra och eventuellt en organisk syra (med ett pKa-värde av 0-2), därefter, om så önskas, separerar den erhållna dihydroklo- riden av basen med formeln (II) och/eller därur frigör monohydrokloriden av basen med formeln (II) och omsätter denna, eventuellt utan separation, med 1-metyltio-1-me- tylamino-2-nitroetylen med formeln (III), och, om så önskas, separerar och renar den medelst förfa- randet a) eller b) framställda hydrokloriden av basen med formeln (I) och/eller om så önskas, därur frigör ba- sen med formeln (I) och/eller, om så önskas, renar och omvandlar den till hydrokloriden därav.
2. Förfarande enligt krav 1, förfarande b), k ä n n e - t e c k n a t därav, att man använder p-toluenšulfonsyra som organisk syra med en styrka liknande den hos en mine- ralsyra.
3. Förfarande enligt krav 1, förfarande b), k ä n n e - t e c k n a t därav, att man använder tionylklorid som en förening som tillhandahåller en katalytisk mängd av en mineralsyra.
4. Förfarande enligt något av kraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man omsätter monohydrokloriden av basen med formeln (II) med 1-metyltio-1-metylamino-2- nitroetylen med formeln (III) vid en temperatur mellan 20 och 90oC. ° ....__._._.._. ___ ...._.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU251483A HU193496B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for production of basic tioether and it salts i |
| HU251583A HU193497B (en) | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Process for preparing sanitidine hydrogen halogenides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8403717D0 SE8403717D0 (sv) | 1984-07-13 |
| SE8403717L SE8403717L (sv) | 1985-01-16 |
| SE457082B true SE457082B (sv) | 1988-11-28 |
Family
ID=26317525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8403717A SE457082B (sv) | 1983-07-15 | 1984-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av hydrokloriden av 1-/2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl//-amino-1-metylamino-2-nitroetylen |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR910007966B1 (sv) |
| AR (1) | AR242029A1 (sv) |
| AT (1) | AT389873B (sv) |
| CA (1) | CA1279328C (sv) |
| CS (1) | CS248717B2 (sv) |
| DK (1) | DK162525C (sv) |
| ES (1) | ES534363A0 (sv) |
| FI (1) | FI88157C (sv) |
| MX (1) | MX159694A (sv) |
| NO (1) | NO842904L (sv) |
| SE (1) | SE457082B (sv) |
| SU (1) | SU1384197A3 (sv) |
| YU (1) | YU45634B (sv) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| BE886997A (fr) * | 1980-01-08 | 1981-07-08 | Glaxo Group Ltd | Procede de preparation de la ranitidine et produits intermediaires de cette preparation |
| FI811376L (fi) * | 1980-05-13 | 1981-11-14 | Crc Ricerca Chim | Foerfarande foer framstaellning av n-/2-///5-(dialkylamino)-metyl-2-furanyl/-metyl/-tio/etyl/-n'-alkyl-2-nitro-1,1-etendiaminer och deras mellanprodukter |
| ES495493A0 (es) * | 1980-09-30 | 1981-11-01 | Inke Sa | Ÿprocedimiento para la obtencion de la n-2-5-(dimetilamino)metil-2-furanil metil tio-n-metil-2-nitro-1,1-etenodiaminaÿ. |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| ES8200101A1 (es) * | 1980-12-03 | 1981-10-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-( ( (5-( (dimeti-lamino)metil)-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina |
| ES497737A0 (es) * | 1980-12-13 | 1981-11-16 | Parellada Llauger Miguel | Procedimiento para la obtencion de la n-(2-((5-((dimetilami-no)metil)furfuril)tio)etil)-n'- metil -2- nitro-1,1- eteno- diamina |
| DE3170348D1 (en) * | 1980-12-30 | 1985-06-05 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of a furan derivative |
| ATE13057T1 (de) * | 1980-12-30 | 1985-05-15 | Glaxo Group Ltd | Verfahren zur herstellung eines furanderivates. |
| ATE11536T1 (de) * | 1981-02-20 | 1985-02-15 | Glaxo Group Limited | Verfahren zur herstellung eines furanderivats. |
| ES8300325A1 (es) * | 1981-05-02 | 1982-11-01 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado delalcohol furfurilico |
| AR229878A1 (es) * | 1981-05-07 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar ranitidina |
| ES502940A0 (es) * | 1981-06-10 | 1982-11-01 | Lafarquim | Procedimiento para la obtencion de derivados de furil metil mercaptano y sus sales de interes farmacologico |
| ES507360A0 (es) * | 1981-11-20 | 1982-11-16 | Especialidades Latinas Medic U | Procedimiento de obtencion de n-(2-5-dimetilamino,metil-2-furanil-metil-tio-etil-n'-metil-s-nitro-etano-diamina. |
| ES508693A0 (es) * | 1982-01-13 | 1982-11-01 | Barisintex Sa | "procedimiento para la obtencion de derivados de aminoalkilfuranos". |
| ES511830A0 (es) * | 1982-04-30 | 1983-02-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-2-(5-(dimetilanmino)metil-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1-eteno- diamina. |
| ES8302686A1 (es) * | 1982-05-19 | 1983-02-01 | Tabah Papo Marcelo | Procedimiento para la obtencion de un nuevo derivado furanico de interes terapeutico. |
-
1984
- 1984-07-13 AR AR84297205A patent/AR242029A1/es active
- 1984-07-13 FI FI842822A patent/FI88157C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 AT AT0227284A patent/AT389873B/de active
- 1984-07-13 DK DK345284A patent/DK162525C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 CA CA000458870A patent/CA1279328C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-13 SU SU843798790A patent/SU1384197A3/ru active
- 1984-07-13 SE SE8403717A patent/SE457082B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 YU YU122484A patent/YU45634B/sh unknown
- 1984-07-14 KR KR1019840004164A patent/KR910007966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-16 NO NO842904A patent/NO842904L/no unknown
- 1984-07-16 MX MX202037A patent/MX159694A/es unknown
- 1984-07-16 ES ES534363A patent/ES534363A0/es active Granted
- 1984-07-16 CS CS845492A patent/CS248717B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK162525C (da) | 1992-03-30 |
| NO842904L (no) | 1985-01-16 |
| FI842822A (fi) | 1985-01-16 |
| YU122484A (sv) | 1986-10-31 |
| FI842822A0 (fi) | 1984-07-13 |
| ATA227284A (de) | 1989-07-15 |
| AR242029A1 (es) | 1993-02-26 |
| DK345284D0 (da) | 1984-07-13 |
| ES8602732A1 (es) | 1985-12-01 |
| YU45634B (sh) | 1992-07-20 |
| SE8403717L (sv) | 1985-01-16 |
| KR910007966B1 (ko) | 1991-10-04 |
| MX159694A (es) | 1989-08-07 |
| DK162525B (da) | 1991-11-11 |
| DK345284A (da) | 1985-01-16 |
| FI88157B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88157C (sv) | 1993-04-13 |
| SU1384197A3 (ru) | 1988-03-23 |
| CS248717B2 (en) | 1987-02-12 |
| KR850001187A (ko) | 1985-03-16 |
| CA1279328C (en) | 1991-01-22 |
| AT389873B (de) | 1990-02-12 |
| ES534363A0 (es) | 1985-12-01 |
| SE8403717D0 (sv) | 1984-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169267B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej indolu PL PL PL PL PL PL | |
| HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
| EP0124476B1 (de) | Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
| CZ2007455A3 (cs) | Zpusob izolace a cištení montelukastu | |
| EP2736905A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| EP0060668B1 (en) | N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| SE449862B (sv) | Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition | |
| FI80025B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande n-piperazinylalkanoylanilider. | |
| CA2146261A1 (en) | Sulfonamide derivatives of benzenefused, hydroxy substituted cycloalkyl and heterocyclic ring compounds | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| EP0294695A2 (en) | New polyoxygenated labdane derivatives, a process for their preparation, and their use as medicaments | |
| IL43749A (en) | Cyclopropylmethylamine derivatives of n-containing heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL205444B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego | |
| SE457082B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av hydrokloriden av 1-/2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl//-amino-1-metylamino-2-nitroetylen | |
| WO2018210354A1 (zh) | 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体 | |
| WO2003039439A2 (de) | Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPS59512B2 (ja) | ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
| HU229135B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| SU880251A3 (ru) | Способ получени производных тиохромана или их солей | |
| FI63936C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 4-amino-2-(4-(fenylsubstituerad alkoxi)piperidino)kinazoliner anvaendbara saosomantihypertensiva medel | |
| US3102123A (en) | Analogues of griseofulvin and process by which they are prepared | |
| JPS6355512B2 (sv) | ||
| CN111039838B (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 | |
| SE501501C2 (sv) | 1-(2-metyl)-1-oxo-3-rodanidopropyl-prolin och ett förfarande för framställning av 1-/(2S)-3-merkapto-metyl-1-oxopropyl/-L-prolin | |
| EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8403717-5 Effective date: 19940210 Format of ref document f/p: F |